TWI278451B - Isoquinoline derivatives - Google Patents

Description

1278451 玖、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於以下通式之異邊琳衍生物

R NIY 其中 Y 為〉C=0或-CH2-; Z 為>〇〇或-CH2-; R1為氫；或下式之基團 其中 R3 為-(CH2)n-CO-NR6R7; -(CH2)n-COOR8 ； -CHR9-COOR8 ； -(CH2)n-CN ; -(CH2)p-OR8 ； -(CH2)n-NR6R7 ； -(CH2)n-CF3 ; -(CH2)n-NH-COR9 ； -(CH2)n-NH-COOR8 ； -(CH2)n-四氫呋喃基； -(CH2)p-SR8 ； -(CH2)p-SO-R9 ;或 -(CH2)n-CS-NR5R6 ； -6 - 84741 1278451 R4 為氫，CVC6-燒基，-(CH2)p-OR8，-(ch2)p-SR8，或 苄基； R5 為氫 ’ Ci-CVfe 基，-(CH2)p_OR8，_(ch2)p-SR8，或 —V/— 4+ ο 卞基， R6與R7互相獨立為氫或^-匕-烷基； R8為氫或CVCV烷基； R9 scvcv烷基； m 為1，2或3 ; η 為0，1或2 ;及 ρ 為1或2 ; R2各為獨立選自鹵素、鹵素_(Cl_C6)·烷基、氰基、Ci-(V 燒氧基或_素-(CVC6)·燒氧基； 以及其醫藥上可接受鹽。 【先前技術】 頃發現通式I之化合物為選擇性單胺氧化酶B抑制劑。 α單胺氧化酶（MAO, EC 14.3.4)為含黃素酵素，對内源性 單胺神經介質如多巴胺、血清素、腎上腺素或正腎上腺素 及微量胺如苯基乙胺以及許多胺異型生物質之氧化脫胺基 作用回應。酵素以由不同基因編碼及在組織分布、結構及 基質特殊性方面不同之二種形式，ΜΑ〇-Α& Μα〇_β存在（α· W. Bach等人，Proc· Natl· Acad Sci USA 1988，％ 4934_4938)。MA0_A對血清素、辛巴胺、腎上腺素或正腎 上腺素具有較高親合性；而％八〇3之天然基質為苯基乙胺 及酪胺。一般認為多巴胺被二個對碘氧基苯〒醚氧化。 84741 1278451 MAO-Β被廣泛地分布於若干器官包括腦内（Α· Μ· Cesura and A。Pletscher，Prog· Drug Research 1992，38，171-297) 〇 腦MAO-B作用隨著年紀增加。此項增加歸因於與年紀相關 之神經膠質增殖病（C. J· Fowler等人，J· Neural. Transm· 1980, 49, 1-20)。此外，MAO-Β作用在患有阿茲海默氏病之 病人腦中顯然較高（P. Dostert等人，Biochem· Pharmacol· 1989，38，555-561)，頃發現在老人斑周圍之星形細胞會高 度表現（Saura 等人，Neuroscience 1994，70，755-774)。在此 下文中，因為.第一單胺藉MAO之氧化脫胺基作用產生 NH3、醛及H202、具有成立或潛在毒性之劑，所以可提出 有原理使用選擇性MAO-Β抑制劑供治療痴呆與帕金森氏 病。MAO-Β之抑制造成多巴胺之酶失活之減少，因此可延 長神經介質於多巴胺神經元内之可行性。與年紀及阿茲海 默氏與帕金森氏病相關之變性過程，由於增加的MAO作用 及後續H202藉MAO-Β之增加的形成，亦可歸因於氧化應 力。因此，MAO-Β抑制劑可藉減少氧基之形成並升高單胺 於腦中之準位而作用。 假設MAO-Β於上述神經失調之含意，有相當大興趣獲得 可控制此酶作用之有效又選擇性抑制劑。若干已知MAO-B 抑制劑之藥物學，例如，敘述於D· Bentu0-Ferrer等人in CNS Drugs 1996，6, 217-236。然而，不可逆又非選擇性MAO抑 制劑作用之主要限制為，當消化食用酪胺時，由於引起高 血壓之危險，需要觀察飲食預防措施以及與其他藥物交互 作用之可能性（D_ M. Gardner等人，J. Clin. Psychiatry 1996, 84741 1278451

^νΓΓο-ΒΪ ΐ Π ^ Ϊ " ^ # ^ ΜΑ〇# f，J #J J 具有高選擇性且無對酶且有【有=〇:Β抑制劑，其 類型之不利副作用 有料擇性《不可逆财〇抑制劑 【發明内容】 發明 < 目的為式〗化合物及其醫藥上可 合物作為醫藥上活性物質及其製造。本發明之;; 以根據本發明之化合物為基礎之藥物及其製造以及化合物 用於控制或預防由單胺氧化酶Β抑制劑媒介作用之疾病二八 別供對應藥物之製造。 刀 、下列j專利申請案所用之一般術語之定義應用與是否所 迷術語單獨或組合出現無關。須知，如說明書及所附申許 專利範園所用’除非上下文另予指明’單數形式包括複‘ 本發明所用之術語“Cl_C6_烷基，，（“低碳烷基，，）意指具有^ 至6個碳原子，較佳為具有1至4個碳原子之直鏈或支鏈飽和 烴基.，如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁 基、第三丁基等。 術語“il素，，意指氟、氯、溴及碘。 鹵素-(CVC6)-烷基”或“ _素-(CrC6)-烷氧基，，意指本文 所走義之低碳燒基或低碳燒氧基，經一個或多個本文所定 義之鹵原子於任何位置取代。_代烷基之例包括但不限 於，1，2_二氟丙基、丨，2•二氯丙基、三氟甲基、2,2,2_三氟 乙基、2,2,2-三氯乙基、及ι，ι，ΐ-三氟丙基等。“由代燒氧基，， 84741 1278451 包括三氟甲氧基。 “CVC6-烷氧基”意指_〇氺基，其中R為本文所定義之低碳 境基。燒氧基之例包括但不限於，甲氧基、乙氧基、異丙 氧基等。 化合物之“醫藥上可接受鹽，，意指醫藥上可接受之鹽類， 其通常安全、無毒、且生物上或其他方面無不宜處，及其 具有母體化合物之所欲藥理活性。此等鹽係自無機或有機 酸或驗衍生。 該鹽包括： (1) 用操機酸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等形成之 紅加成鹽，或用有機酸如醋酸、苯績酸、苯甲酸、樟腦 磺酸、檸檬酸、乙烷磺酸、反丁烯二酸、葡庚糖酸、葡 糖&L谷胺故、乙醇酸、經基莕酸、2_幾基乙燒磺酸、乳 酸、順丁烯二酸、蘋果酸、扁桃酸、〒烷磺酸、黏康酸、 孓萘磺酸、丙酸、水楊酸、琥珀酸、二苯甲醯基_L_酒石 t、酒石酸、對甲苯磺酸、三甲基醋酸、2,2,2_三氟醋 較等形成之酸加成鹽；或 (2) 田存在於母體化合物之酸部分由金屬離子如鹼金屬離 子、鹼土金屬離子或鋁離子更換；或與有機或無機鹼協 斤开y成之鹽。可接受有機驗包括二乙醇胺、乙醇胺、 ^甲基遷原葡糖胺、三乙醇胺、胺基丁三醇等。可接受 斤機驗包括氫氧化錯、氫氧化_、氫氧化_、碳酸納及 氫氧化納。 /、、所有百樂上可接受鹽之參考物包括具有相同酸加成 84741 1278451 鹽之溶劑加成形式(溶劑化物)或結晶形式(多晶形)。 “異構物，，為具有相同分子式但其原子黏合之本I或序列 或其原子之空間排列不同之化合物。其原子之空間排列不 ^異構物稱為“立體異構物”。互相非鏡像之立體異構物 %為“非對映異構物”，而其為可重疊鏡像之立體異構物稱 為“對映異構物，，’有時稱為光學異構物。鍵合至四個非相 同取代基之碳原子稱為“對掌中心”。 “對掌化合物”意指具有一個對掌中心之化合物。其具有 二個相反對掌悻之對映異構形式並可作為各個對映異構物 或作為對映異構物之混合物存在。含有等量各個相反對掌 性之對映異構形式稱為“外消旋混合物，，。當對掌中心存在 時，亙體異構物可具有對掌中心之絕對組態戊或s)。絕對 組態意指取代基接附至對掌中心之空間排列。接附至對掌 中心之取代基在考慮下根據Sequence Rule 〇f Cahn， and Prelog分等級（Cahn等人，Angew，Chem·，1966, 78? 413; Cahn and Ingold J. Chem. Soc.(倫敦），1951，612; Cahn等 人，Experientia，1956, 12, 81; Cahn，J·，Chem· Educ·, 1964, 11，116)。 “純粹”意指至少約80莫耳❹/〇，更佳為至少約9〇莫耳％，最 佳為至少約95莫耳％所欲對映異構物或立體異構物存在。 在本發明之化合物中，以某些式I化合物或其醫藥上可接 受鹽較佳。 其中Y或Z之至少一個為>c=〇之化合物較佳。 其中R4或R^CVC6-烷基之式I化合物亦佳。其中汉4或化5 84741 -11- 1278451 為甲基之該等化合物特佳。 式I之另較佳化合物為該等化合物，其中R1為下式之基

，其中R3，R4及R5具有本文先前所提供之 特佳者為具有下式之式I化合物

其中 R1為氫；或下式之基團

其中 R3 為-(CH2)n-CO-NR6R7; -(CH2)n-COOR8 ; -CHR9-C〇OR8 ; -(CH2)n-CN ； -(CH2)p-OR8 ； _(CH2)n_NR6R7 ; -(CH2)n-CF3 ; -(CH2)n-NH-COR9 ； -（CH2)n-NH-C〇OR8 ; -(CH2)n-四氫吱喃基； 84741 -12- 1278451 -(CH2)p-SR8 ； -(CH2)p-SO-R9 ;或 -(CH2)n-CS-NR5R6 ； R4 為氫，CrCr燒基，-(ch2)p-or8，-(Ch2)p-Sr8，或 苄基； R 為鼠 ’ C1-C6-燒基 ’ -(CH2)p-OR8，-(CH2)P-SR8，或 芊基； R6與R7互相獨立為氫或Cl_C6·烷基； R 為鼠或Ci_C6 - 基； R 為C1 - C 6 -燒基， m 為1，2或3 ; η 為0，1或2 ;及 Ρ 為1或2 ; r2為鹵素、鹵素-(CVC6)-烷基、氰基、CVC6-烷氧基或商 素气^-匕)-烷氧基； 以及其醫藥上可接受鹽。 更隹者為式Ι-A之化合物，其中R1為式a之基團而R3為 -(CH2)n-CO-NR6R7; -(CH2)n-COOR8; -(CH2)n-CN或-(CH2)p-OR8 ;及其中R6與R7互相獨立為氫或匕-匕-烷基，R8為氫或 Ci-Cr烷基，n為〇，丄或]及p為1或2。在此式I-A化合物之基 團中特佳者為該等化合物，其中！^為_(CH2)n-CO-NR6R7， 及其中R6與R7互相獨立為氫或Cl_C6_燒基，及η為〇，1或2。 該等化合物之例如下： 2-[6_(3-氟-苄氧基）-1-氧基-3,4-二氫-1Η-異喳啉-2-基]-乙醯 84741 -13- 1278451 胺， 2-[6-(3 -氣-卞氧基）-1 -乳基-3，4 -二鼠-1Η -異邊p林-2 -基]-丙酉盈 胺， 2-[6-(4-氟-苄氧基）-1-氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-丙醯 胺， 2_[6-(3,4-二氣-卞氧基）-1-氧基- 3,4-二氯-1H-異峻p林-2-基]_ 丙St胺，及 2-[6-(3 -氣-卞氧基）-1 -氧基-3，4 -二鼠-1Η -異邊淋-2 -基]-丙酉盈 胺。 較佳者為式I化合物，其中R4與R5具有不同意義。此等化 合物具有對掌中心，因此，以外消旋形式或二個對映異構 物形式存在。以純對映異構物特佳。 式Ι-A化合物之對映異構物，其中R3為-(CH2)n-CO-NR6R7 ，及其中R6與R7互相獨立為氫烷基，及η為0, 1或2， 為該較佳化合物。 下列化合物為其例： 2-(R)-[6-(3 -鼠-卞氧基）_1·氧基- 3,4 -二氯-1Η -異林-2 -基]_ 丙醯胺， 2-(R)-[6_(4 -氣-卞氧基）-1·氧基- 3,4 -二鼠-1Η -異ρ奎淋-2 -基]_ 丙醯胺， 2-(S)-[6-(4 -氣-卞氧基）-1-氧基- 3,4 -二氯-1Η -異峻淋-2 -基]·» 丙醯胺， 2-(R)_[6-(2,6·二氣-卞氧基）-1-氧基- 3,4 -二氮-1Η-異口奎 ρ林 _2_ 基]-丙醯胺，及 84741 -14- 1278451 2-(S)-[6-(4-氟-节氧基）-1-氧基-3，4-二氫-1H-異峻淋-2- 基]-3 ·經基-丙酿胺。 亦佳者為具有下式之式I化合物

其中 R1為氫；或下式之基團

R3 為-(CH2)n-CO-NR6R7; -(CH2)n-COOR8 ; -CHR9_COOR8 ; _(CH2)n_CN ; -(CH2)p_OR8 ; -(CH2)n-NR6R7 ； .-(CH2)n.CF3 ； -(CH2)n-NH-COR9 ； (CH2)n_NH_COOR8 ; -(CH2)n -四氯咬喃基； -(CH2)p-SR8 ； -(CH2)p-SO-R9 ;或 -(CH2)n-CS_NR5R6 ; R4 為氫，CrCr燒基，-(CH2)p-0R8，-(CH2)p_SR8，或 84741 -15- 1278451 卞基； R 為氯，Ci_C6-乾基 ’ -(CH2)p-OR8 ’ -(CH2)p-SR8，或 苄基； R6與R7互相獨立為氫或^-匕-烷基； R8為氫或Ci-cv燒基； R 為Ci-C6 -燒基； m 為1 5 2或3 ; n 為〇，1或2 ;及 Ρ 為1或2 ; R2為鹵素、鹵素-(cvc6)-烷基、氰基、Ci-CV烷氧基或鹵 素-(Ci-Cd-烷氧基； 以及其醫藥上可接受鹽。 為式I-B之較佳化合物為該等化合物，其中R1為式a之基 團而 R3為气CH2)n-CO-NR6R7; -(CH2)n-COOR8; -CHR'COOR8 ;_(CH2)n-CN，-(CH2)n_CF3，-((：Ιί2)ρ_ΟΙ18或-((^Η2)η_四氫吱 喃基，及其中R6與R7互相獨立為氫或Ci_C6_燒基，R8為氫或 CVC6-燒基，η為〇，丨或2及？為i或2。在此式I-B化合物之基 團中特佳者為該等基團，其中R3為_(CH2)n_c〇_NR6R7，及 其中R6與R7互相獨立為氲或Ci-C6_烷基 ，及η為0，1或2。 該等化合物之例如下： 2-[6-(3-氟-苄氧基）_3,4_二氫-川-異喹啉_2_基]-丙醯胺， 2-[6-(4_氟-苄氧基）_3,4_二氫-1Η-異喹啉_2_基]•乙醯胺， 2-[6-(3-氟-苄氧基）-3,4-二氫-1Η-異喹啉基]-乙醯胺，及 2-[6-(4-氟-芊氧基）-3,4-二氫_1Η_異喹啉_2_基卜丙醯胺。 84741 -16- 1278451 另特佳式I-Β化合物之基團為該等基團， -(CH2)p-OR8，及其中RSgCVCV烷基及ρ為1或2。 此外，本發明係關於具有下式之式I化合物

其中 R1為氫；或下式之基團

其中 R3 為-(CH2)n-CO-NR6R7; (CH2)n-COOR8 ; -CHR9-COOR8 ; -(CH2)n-CN ； _(CH2)p，OR8 ; -(CH2)n-NR6R7 ； -(CH2)n-CF3 ； -(CH2)n-NH-COR9 ； -(CH2)n-NH-COOR8 ； -(CH2)n-四氫吱喃基； -(CH2)p-SR8 ； -(CH2)p-SO-R9 ;或 -(CH2)n-CS-NR5R6 ； 84741 -17- 1278451 R4 為氫，CrCr燒基，-(ch2)p-or8，_(CH2)p_SR8，或 芊基；. R5 為氫，Ci-Cr、虎基，-(CH2)p-〇R8，_(CH2)p-SR8，或 节基； R6與R7互相獨立為氫或心-匕-烷基； R8為氫或CVC6-烷基； R 為 Ci-C^-fe 基， m 為1，2或3 ; η 為0，1或2 ;及 Ρ 為1或2 ; R為鹵素、鹵素-(Ci_C6)-抗基、氯基、Ci-C6-燒氧基或鹵 素 _(Ci_C6)-fe 氧基； 以及其醫藥上可接受鹽。 更佳者為式Ι-C之化合物，其中R1為式a之基團而R3為 -(CH2)n-CO_NR6R7; -(CH2)n-COOR8; -(CH2)n-CN或-(CH2)p-OR8 ’及其中R6與R7互相獨立為氫或Cl-C6-烷基，R8為氫或 CrCV垸基，n為〇，及ρ為1或2。在此式I-A化合物之基 團中特佳者為該等基團，其中&3為_(CH2)n_c〇-NR6R7，及 其中R與R7互相獨立為氫*Ci_C6_烷基，及n為〇，1或2。 其例為下列化合物： 2_(RH6_(4_氟·苄氧基）-1，3·二氧基-3,4-二氫-1Η_異喳啉-2- 基]"丙i龜胺，及 2-〇[6_(4-氟-苄氧基）-1，3-二氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2- 基]-丙si胺。 84741 -18 · 1278451 此外，本發明之範圍亦具有下式之式i化合物

其中 R1為氫；或下式之基團

R3 為-(CH2)n-CO-NR6R7; -(CH2)n-COOR8 ； -CHR9-COOR8 ； _(CH2)n-CN ; -(CH2)p_OR8 ; -(CH2)n-NR6R7 ； -(CH2)n-CF3 ； -(CH2)n-NH-COR9 ； -(CH2)n-NH-COOR8 ； -(CH2)n-四氫吱喃基； -(CH2)p-SR8 ； -(CH2)p-SO-R9 ;或 -(CH2)n-CS-NR5R6 ； R4 為氫，CVCV烷基，-(CH2)p-OR8，-(ch2)p-sr8，或 苄基； R5 為氫，CVC6-烷基，-(CH2)p-OR8，-(CH2)p_SR8，或 84741 -19- 1278451 苄基； R6與R7互相獨立為氫或（^-(：6-烷基； R 為氫或Ci-C6_燒基； R 為 Ci_C6_fe 基； m 為1，2或3 ; n 為〇，1或2 ;及 P 為1或2 ; R為鹵素、鹵素-(CVC6)-烷基、氰基、C^CV烷氧基或鹵 素_(<^-06)-烷氧基； 以及其醫藥上可接受鹽。 更佳者為式I-；□之化合物，其中Ri為式a之基團而仏3為 -(CH2)n-CO_NR6R7; _(CH2 VCOOR8 ·，-((：Η2)ηΤΝ 或-(CH2 )P-0R8 •’及其中R6與R7互相獨立為氫或Cl_C6_烷基，R8為氳或 Ci-CV烷基’ η為〇，；[或2及4 i或2。在此式I-A化合物之基 團中特佳者為該等基團，其中以3為_(CH2)n-C〇-NR6R7，及 其中R6與R7互相獨立為氫或Ci_C6_烷基，及11為〇，1或2。 例如，以下列化合物特佳·· 2-(S)_[6-(4-氟-爷氧基>3•氧基_3,心二氯]仏異喹啉_2_基]_ 丙醯胺，及 2-(R)-[6-(4-氟-宇氧基）_3_氧基_3,4_二氯_iH-異七林冬基]- 丙癒胺。 通式1之化合物及其醫藥上可接受鹽可藉以下製成 a)反應下式之化合物 84741 -20- 1278451

(R2)r 與下式之化合物

III 其中R2如前所定義，以得下式之化合物 (R\

j〇0H 及反應此化合物與下式之化合物

IV 其中R3，R4及R5如前所定義，以得下式之化合物

必要時，將式I-A2化合物内之官能基R3轉化成另一官能 基， 及必要時，將式I化合物轉化成醫藥上可接受鹽；或 b)還原下式之化合物 84741 -21 - 1278451 Ο

γ。' 其中R2如前所定義，以得下式之化合物

I-B， 及反應此化合物與下式之化合物 其中R ’ R及R5如前所定義’以得下式之化合物

义:： I-B， 必要時，將式I-B2化合物内之官能基…轉‘ 基， g吨 及必要時，將式I化合物轉化成醫藥上可接受鹽。 此外，通式I之化合物及其醫藥上可接受鹽亦可拉 J J稽以下製 成，即，反應下式之化合物 H0

、〇

84741 -22-

V

III 1278451 與下式之化合物

、Br 其中R如前所定義，以得下式之化合物 (R2)' 0 0

、〇, v v 々〇

VI 及反應此化合物與下式之化合物

H2N - R1 VII 其中R如莉所足義，以得下式之化合物

I'C 必要時，將式Ι-C化合物内之官能基R1轉化 基， g吨 及必要時’將式I化合物轉化成醫藥上可接受鹽。 通式I之化合物及其醫藥上可接受鹽亦可藉以下製成 即，反應下式之化合物

與下式之化合物 84741 -23- 1278451

其中R2如前所定義，以得下式之化合物

IX 及在溴化後反應此化合物與下式之化合物

H2N-R1 VII 其中R1如前所定義，以得下式之化合物

I-D

必要時，將式Ι-D化合物内之官能基Ri轉化成另 基， 及必要時’將式I化合物轉化成醫藥上可接受鹽。 下製 、或者，通式I之化合物及其醫藥上可接受鹽亦可藉以 成’即，氧化下式之化合物 曰

0H

成為下式之對應醛 84741 -24 - 1278451 (R2)'t。

OCH, IXa 及在還原劑存在下反應此化合物與下式之化合物

H2N_R1 VII 其中R1如前所定義，以得下式之化合物

0 必要時，將式Ι-D化合物内之官能基R1轉化成另 R1 (R2)m

I-D 基 官能 及必要時，將式I化合物轉化成醫藥上可接受鹽。 通式I之化合物亦可立體選擇性製成，即，反應下式之化 合物

R 10

X 學活性胺 其中r2如前所定義而RlG為氫或羥基'與下式之光 基衍生物 父1 - H2N lCH2)n^^NH2 其中R4及R5如前所定義’並還原以得下式之化合物 84741 -25- 1278451

其中R為氫或氧基，其係在鈀（II)鹽存在下，在壓力下與 一氧化故反應以得下式之化合物

其中R11為氫或氧基。 · 【實施方式】 、根據本發明’通式LA之化合物可在氫溴酸48%内藉回流 式X之衍生物以得類型π之化合物而製成。式^心之^•苄氧 ，=，心一氫_2Η-異喹啉―1-酮衍生物（其中R1為氫）係在鹼如 、酸呷存在下與適當溴化苄111偶合而得。反應較佳在溫度 為 C下於;容劑如Ν，Ν’-二甲基甲酸胺内實施。用氫化鈉與 ，又規電子試劑於溶劑如Ν，Ν，—二甲基甲醯胺内之處理 可得式厂八2之化合物（圖式1)。 84741 -26- 1278451 圖太1

通式XIII之化合物（其中X表示-CH=)可在硫酸存在下藉 力口熱5-甲氧基-1-陰丹酮χΐν與疊氮化鈉於苯内製備（圖式 2)〇 圖式2

式1_八5之化合物（其中R3為_(CH2)n_C〇〇R8，其中R8表示氯） 可藉反應通式1-八4之衍生物與鹼如氫氧化鋰於溶劑如四氫 呋喃與水之混合物内製備（圖式3)。

式1_八6之化合物（其中R3為_(CH2)n 卜As -CONR6R7)可藉反應對 84741 -27- 1278451 應酸與通式vm之胺製備。酸係用丨，^羰基-二咪唑（CDI) 於N，N’-二甲基曱騷胺（DMF)内活化並加入酷酸铵或胺（圖 式4)。

八 i L(CH2)rCOOH.0XX? RS ^(R,

CDI, DMF 有些式I_A7之化合物（其中R3為_(CH2)p_〇H)可自式^^尤 對應酯用·氫硼化鋰於四氫呋喃内之還原而製備（圖式5)。 圖式5

|βΑ4 ι-α7 式I-As之化合物（其中R3為_(CH2)p_〇R8，其中y表示

CrCV烷基）可在烷化劑如R8Br存在下自對應醇用氳化鈉之 烷化而製備（圖式6)。

Ό" 圖式6

、 〜令、物可藉3_羥基苯基-醋酸XV 用甲酉于與硫酸《酯化以及在驗如碳酸抑存在下用適當爷基 漠《酸形成製造。用麵酷酸與試劑如酷酸銀内之選擇區 /、化及酉曰用例如氫化二異丁基铭⑼BAH)之還原成醛導致 84741 -28- 1278451 式Xa之化合物。用對應α-胺基醯胺於溶劑如甲醇内及在氰 基氫硼化鈉存在下之還原胺化可得所需中間體Xlla供羰化 用。羰化-環化反應較佳在約106°C下於溶劑如醋酸乙酯内 在驗如三乙胺或酷酸鋼及Pd觸媒如雙（三苯膦）氯化免II存 在下實施以得式I-A2之化合物（圖式7)。 圖式7

1% Pd( PPh3)2CI2, Et3N, 106。0, 60 巴 C0 Et3N, EtOAc

式I-A7之一些化合物（其中R4與R5為甲基）可在碘甲烷存 在下自丙酯Ι-Α8用鹼如雙（三甲基甲矽烷基）醯胺鋰之烷化 製備以得異丁酸酯Ι-Α1()，其係用氫氧化鋰皂化以得酸 Ι-Αη。對應胺在活化劑如PyBOP與HOBt存在下之偶合提供 β，β-二甲基化醯胺（圖式8)。 84741 -29- 1278451 圖式8

，氫化獲得之對掌性或非對掌性苯紛A“或自外消旋材料 製備，分別如圖式9所示。苯酚中間體使用鹼如碳酸氫鉀或

Mitsunobu條件之烷化可使用不同烷化劑獲得許多化合物 之可能性。

通式I-Bii化合物（其中 -Ai之衍生物製造以得類^工 卜 丨 為氳）可藉用氫化鋰鋁處理式 七之化合物。式I—Bii化合物 84741 -30- 1278451 之6-苄氧基-3,4-二氫-1H_異喳啉衍生物（其中Rl為氫）係用 氯化鋼與式IV之親電子試劑於溶劑如二曱基甲醯胺内處雙 以得式I_B2之化合物（圖式10): 圖式10

式^之化合物（其中 R、_(CH2)n_COOH，-(CH2)n_CONR6政7 _(CH2)p_〇H或-(CH2)p_OR8)可用圖式3至6所述之類似方法 製備。例如.，式之化合物（其中R3為-(CH2)p_〇h)可自式 對應酯用氫硼化鋰於四氫呋喃内之還原製備（圖式

圖式11

式1 C之化口物可藉開始式v之1，3-異二氲色原酮衍生物 84741 -31- 1278451 製備。圖式12說明式V之化合物自式IXX之酸之合成。 圖式12

式VI之6-苄氧基-1，3-異二氫色原酮衍生物係在鹼如碳酸 鉀存在下用適當苄基溴III偶合而製備。式Ι-C之化合物可在 鹼性條件下或在適當溶劑内加熱將式VI之化合物與式VII 之胺（或其鹽酸鹽）反應而得（圖式13)。 84741 32- 1278451 (R2)m,

圖式13

I-C 式I-Cii化合物可藉由5-(4-氟-苄氧基）-2-碘-苯基]-醋酸 甲酯XVIII之皂化（參考圖式7)製備成對應酸。此酸係用1，1’-羰基二咪唑（CDI)於N，N’-二甲基甲醯胺（DMF)内活化並加 入對應α-胺基酸胺。當使用α-胺基酸胺之鹽酸鹽時，一當 量鹼如吡啶需要加入反應混合物内。所得化合物XXVII適 於羰化-環化反應，其最好在溫度為106°C下於溶劑如醋酸 乙酯内在鹼如三乙胺或醋酸鈉及Pd觸媒如雙（三苯膦）氯化 鈀II存在下實施（圖式I4)。

圖式14

COI, DMF N^^NH2，Py(1 當量)

84741 -33 - 1278451 式Ι-D之化合物可在鹼如碳酸甲存在下將式VIII之化合物 與苄基溴III偶合以得式IX之化合物。在溴化後，此化合物 係與適當式VII之胺反應並環化成式Ι-D之化合物（圖式1 5)。 圖式15

式VII之化合物可根據圖式16製備。 圖式16

ch3o

XXIX

84741 -34 1278451 或者，式Ι-D之化合物可根據圖式17製備。 圖式17

製備式Ι-D之化合物之另一方法顯示於圖式18。5-羥基-1-陰丹酮係用適當苄基溴在鹼如碳酸甲存在下烷化。5-苄氧 基-2-辟基蔭-1-酮XXXIX係藉改良經報導程序（Chakravarti and Swaminathan，J. Ind. Chem. Soc·，1934，11，101)使用亞 硝酸異戊酯於甲基纖維素及HC1内而得。二酸係藉回流異亞 硝基化合物與甲苯-對磺醯氯及氫氧化鈉、加入更多氫氧化 鈉並延長反應時間可直接提供在反應過程形成之中間腈之 水解。二酸與乙醯氯之回流提供苄基高鄰苯二酸酐VI。將 絕對甲醇内之懸浮液回流2小時以得所欲單甲酯XXXXI之 選擇區形成。酸用乙硼烷-二甲基硫化物錯合物於溶劑如 THF内之還原成醇而醇用Μη02於CHC13内或較佳使用 Swern條件之氧化可得醛XXXXII，其需要用對應α-胺基醯 安於溶劑如甲醇内並在氰基氫硼化鈉存在下之還原胺化以 得前驅體ΧΧΧΧΙΙΙ供最後環化步騾。環化作用可藉加熱 ΧΧΧΧΙΙΙ於甲苯内及較佳用狄恩-史塔克（Deam-stark)獲得 以除去反應所形成之甲醇（圖式1 8)。 84741 -35 - 1278451 圖式18

式I化合物之醫藥上可接受鹽可根據本身已知方法並考 慮欲轉化成鹽之化合物之本質而容易製成。無機或有機 酸，例如，鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸或檸檬酸、 甲酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸、醋酸、琥珀酸、酒石酸、 甲烷磺酸、對甲苯磺酸等適於式I鹼性化合物之醫藥上可接 受鹽之形成。含有驗金屬或驗土金屬如鋼、4甲、药、4美等、 驗性胺或驗性氨基酸之化合物適於酸性化合物之醫藥上可 接受鹽之形成。 如前所述，式I化合物及其醫藥上可接受鹽為單胺氧化酶 B抑制劑並可用於治療與預防MAO-B抑制劑會有益之疾 病。其包括急性與慢性神經病、認識力失調及記憶不足。 84741 -36- 1278451 可治療神經病為，例如，神經系統之外傷性或慢性變性過 程，例如，阿茲海默氏病、其他類型痴呆、最低認識力損 害或帕金森氏病。其他指示包括精神病如抑豢、憂鬱、驚 懼發作、社會恐懼症、精神分裂症、飲食與新陳代謝病如 肥胖症以及預防與治療由濫用酒精、尼古丁及其他上癮藥 物所引起之戒斷症候群。其他可治療指示可為報酬不足症 候群（G.M. Sullivan，國際專利申請案WO 01/34172 A2)、由 癌症化學療法造成之末梢神經病變（G. Bobotas，國際專利 申請案WO 97/33572 A1)、多發性硬化（R.Y. Harris，國際專 利申請案WO 96/40095 A1)及其他神經發炎病。 式I化合物及其醫藥上可接受鹽特別可用於治療與預防 阿茲海默氏病及老人痴呆。 使用下面方法試驗化合物之藥理活性： cDNA編碼人類 MAO-A與 MAO_B係使用 E. -J· Schlaeger and Κ· Christensen所述之程序暫時轉移感染入EBNA細胞 内（無血清懸浮液培養基内生長之哺乳動物細胞之暫時基 因表現；細胞學技術，15: 1-13, 1998)。在轉移感染後，細 胞係利用Polytron均化器於pH 8.0，含有0·5 mM EGTA及0·5 mM苯基甲烷磺醯氟之20 mM Tris HC1緩衝劑内均化。細胞 膜係藉離心在45,000 xg下獲得，在用pH 8·〇，含有0.5 mM EGTA之20 mM Tris HC1緩衝劑二清洗步驟後’隔月吴取後再 懸浮於以上緩衝劑内而等份在-8 0 °C下儲存’直到使用為 止。 MAO-A與MAO-B酶活性係使用自M. Zhou及N· Panchuk- 84741 -37- 1278451

Voloshina所述之方法（單步驟螢光法供單胺氧化酶活性之 連續測定，分析生物化學，253 : 169-174, 1997)採用之分光 光度檢定於96-井盤内檢定。簡言之，隔膜等份係在37°C下 使用或不使用各種濃度之化合物於pH 7.4之0.1 Μ磷酸鉀緩 衝劑内培育30分鐘。在此期間後，酶反應係藉加入ΜΑΟ基 質酿胺與1 U/ml馬-夢卜過氧化酶（Roche Bio chemicals)及80 μΜ N-乙酉盛基-3,7-二經基吩崎口井（Amplex Red，Molecular Probes)—起開始。樣品進一步在37°C下於最後體積為200 μΐ 内培育30分鐘，然後在波長為570 nm下使用SpectraMax盤 讀取器（Molecular Devices)測定吸收率。基底（非特殊性）吸 收率係在對MAO-A 10 μΜ氯吉靈或對MAO_B 10 μΜ L-去 異戊烯基存在下測定。 IC5〇值，即，抑制ΜΑΟ-Β酶活性50%所需之式I試驗化合 物之濃度，係藉使用電腦程式調整數據至4各參數邏輯方程 式自使用雙倍9種抑制劑濃度所得之抑制曲線測定。 本發明化合物為特殊性MAO-B抑制劑。上述檢定測量之 式I化.合物之IC5〇值範圍為10 μΜ或以下，通常為1 μΜ或以 下，理想為0.03 μΜ或以下，更佳為0.1 μΜ或以下。 下表說明較佳化合物之若干特殊性IC5G值。 化合物 IC50 值 MAO-B (UM) IC50 值 MAO-A (μΜ) 6-(3-氣-卞乳基)-3,4_二氮_2H-異峻淋-1_@同（實例1) 0.104 5.24 2-[6-(3-鼠-卞氧基)-1-氧基-3,4-二鼠-1H-異0奎淋-2_ 基]-乙醯胺（實例6) 0.008 0.33 2-[6-(3 -氣-卞乳基)-1氧基-3,4-二氮-1H-異林-2- 基]-丙醯胺（實例7) 0.012 >10 1278451 化合物 ~ IC50 值 MAO-B (HM) 1。50值 ΜΑΟ-Α (μΜ) 6-(3-氣-卞氧基)-2-(2-¾基-1-甲基-乙基)-3,4-二氯 JH-異喹啉-1-酮（實例8) 0.074 >10 [6-(3-氟-苄氧基)-1•氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-乙腈（實例12) 0.154 - 6-(3•氟·卞氧基)-2-(2_甲氧基-1-甲基-乙基)-3,4·二氯 -2H-異喹啉-1-酮（實例Η) 0.063 4.22 3-[6_(3_ 氣-卞氧基)-1氧基-3,4-二氯-1H-異 林-2- 基]-丙醯胺（實例I9) 0.392 - 2-(R)-[6-(4-氣-卞乳基)-1-氧基-3,4-二氯-1H-異p奎琳 冬基]-丙醯胺（實例2〇) 0.012 >10 2-(S)-[6-(4_氟·苄氧基)小氧基_3,4-二氫-1H-異喹啉 -2-基]-丙醯胺、(實例21) 0.018 >10 2-(S)-[6-(4-氣_卞氧基)_1_氧基-3，4-二氯_ 1 H_異峻淋 _2_基]_3_羥基-丙醯胺（實例22) 0.020 >10 2- [6-(4-氣-卞乳基)-1-氧基-3，4-二氯_ 1H-異峻淋-2-基]-異丁醯胺（實例30) 1.13 - 2-[6-(3_氣_卞氧基)-3,4-二氯-1H-異峻淋-2-基]-丙酉盈 胺（實例32) 0.013 >10 2-[6·(4-氟-苄氧基)_3,4_二氫_1H_異喹啉-2-基]-丙醯 胺（實例37) 0.012 3.43 2-(2-乙氧基-乙基)-6-(3·氟-爷氧基)_1，2,3,4_四氮-異 喹啉（實例39). 0.097 >10 6-(4-氟-卞氧基)-2-(四氯·咬喃-2_基甲基)-1，2,3,4-四 氫-異喹啉（實例42) 0.075 5.92 2-(R)-[6-(4-氟-爷氧基)-1，3-二氧基-3，4-二氫-1H-異 喹啉_2_基]-丙醯胺（實例45) 0.058 >10 2-(S)-[6-(4-|l-苄氧基)_3_ 氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉 冬基]-丙醯胺（實例47) 0.015 >10 式i化合物及其醫藥上可接受鹽可用作例如醫藥製劑形 式之藥物。醫藥製劑可例如以錠劑、糖衣錠劑、糖衣丸、 硬與軟明膠膠囊、溶液、乳液或懸浮液形式之口服。然而， 投藥亦可例如以栓劑形式之直腸方式或例如以注射溶液形 84741 -39- 1278451 式之非經腸方〜式進行。 或ί 物及其醫藥上可接受鹽可用醫藥上惰性之無機 5有機載❹工供醫藥製劑之製造。乳糖、玉米澱粉或並 街生物、滑石、硬脂酸或其鹽等可用作，例如，鍵劑、择 衣錠劑、糖衣丸及硬明膠膠囊之載劑。適當軟明膠膠囊^ ?劑為’例如’植物油、臘、脂肪、半固態與液態多元醇 等场視有效物貝之性質而定，然而，在軟明膠膠囊之情 況下通常不需要義。製造溶液及糖漿之適當_為，例 令水夕元S|、薦糖、轉化糖、葡萄糖等。佐劑如醇、 多元醇、、甘油醇植物油等可料式I化合物之水溶性鹽之注 射水溶液’但原則上不需要。適t栓劑用之載劑為，例如， 天然或硬化油、臘、脂肪、半固態與液態多元醇等。 此外’醫藥製劑亦可含有防腐劑、溶化劑、濕潤劑、乳 化劑、加甜劑、著色劑、加味劑、改變渗透恩力之鹽、緩 衝劑、：€蔽劑或抗氧化劑。纟亦可含有丨他治療上有價值 如前所述，含有式〗化合物之藥物或其醫藥上可接受鹽及 治療上惰性賦形劑亦為本發明之目的，作為製造該藥物之 万法，其包括將一種或多種式Ϊ化合物之藥物或其醫藥上可 接受鹽，必要時，一種或多種其他治療上有價值物=與二 種或多種治療上惰性載劑一起形成植物製劑劑量形式。 劑里可在廣泛限制内改變，當然，在各特殊情況下，將 適合於各個f求。itf，口服或非經腸投藥之彳效劑量為 0.01-20毫克/公斤/日之間’對所有所述之指示較佳=為 84741 -40_ 1278451 0.1-10毫克/公沂/日之間。體重70公斤之成人用之每日劑量 為0.7-1400¾克/日之間，較佳為7與7〇〇毫克/日之間。 提供下列貫例例示本發明。其不應視為限制本發明之範 圍，但僅作為其代表性。 實例1 芊氲某ν3·4_二氤-2H-昱啐4 _1-乳 a) 匕甲氧-基二i._2H-異崦嗾-Ksia 硫酸（82·6毫升）在〇°C下小心加入5_甲氧基_丨_陰丹酮（25 克，154¾莫耳)於苯（4〇〇毫升）内，接著加入疊氮化鈉（18 克’ 277·4耄莫耳）。所得混合物在60°C下加熱24小時。在室 溫下冷卻後，蒸發苯，所得混合物用水稀釋並用二氯甲燒 萃取。在有機層用MgSCU乾燥、過濾及蒸發後，在藉層析 術（Si〇2 ’酷故乙酯/正己燒1:1至4:1 v: v梯度）純化後，可得 白色固體之產物（13.2克，49%)。 MS: m/e= 177.2 (M+) b) 匕與某-L4·二新,[-異株-1-酮 6甲氧基_3,4_二氮_2H -異峻琳-1_酉同（10克，56·4毫莫耳） 溶解於氫溴酸48%於水（126毫升）中並在95 t：下回流72小 時。在冷卻至〇 後，加入氫氧化铵飽和溶液，混合物用酷 酸乙醋萃取。在有機層用MgS〇4乾燥、過濾及蒸發後，殘 餘物係藉層析術（Si〇2，CH2Cl2/MeOH 1:0至9:1 v:v梯度）純 化’可得棕色固體之標題醇（6克，65%)。 MS: m/e= 162.2 (M-H+)。 c) ^^_茉氫甚、-14-二氤-211_異4 4-1-酮 84741 -41 - 1278451 將6-羥基-3:4-二氫-2H_異喹啉-1-酮（0.400克，2·44毫莫 耳）、3-氟芊基溴（〇·5〇9克，2.69毫莫耳）、碳酸鉀（0_372克， 2·69晕莫耳）及Ν，Ν-二甲基甲醯胺（5毫升）之混合物加熱至 90°C歷8小時。加入水，所得沉澱物用二乙醚洗滌，然後在 真空下乾燥以得標題化合物（0.580克，87%)。 MS: m/e= 272.3 (M+H+) 〇 實例2 氟·苄氧暮氲某_3,4_二氤昱+ 4-2-某1-丙醢 乙酯 6_(3-氟_苄氧基）_3,4_二氫-2H-異喹啉-1-酮（0.100克， 〇.369毫莫耳）與氫化鈉（55%，22毫克，0.51毫莫耳）於N，N-一甲基甲醯胺内之混合物在7 0 °C下加熱1小時。然後，加入 2-溴丙酸乙酯（〇·〇72毫升，〇·55毫莫耳），所得混合物在80°C 下加為1¾夜。在冷卻至室溫後，加入水，反應物用二氯甲 燒萃取。在有機層用MgS04乾燥、過濾及蒸發後，殘餘物 係藉層析術（Si〇2，己烷/醋酸乙酯1:〇至3:2 v:v梯度）純化以 得白色固體之標題化合物（0·095克，69〇/〇)。MS:m/e= 372.3 (M+H+) 〇 實例3 氣-爷氧皋）小氣某ί二氣杏n某μ丙酸 2-[6-(3_氟_苄氧基）_；[•氧基-3,4_二氫_1H•異喹啉_2_基卜丙 酸乙酯（0.087克，0.234毫莫耳）（實例2)與氫化鋰（〇·〇〇62 克，0.258¾莫耳）於水與四氫呋喃（1:1 ν:ν，9毫升）内之混 合物在主溫下揽拌2小時。蒸發thF，混合，物用〇·ι N HC1酸 84741 -42- 1278451 化至pH 3-4。在用醋酸乙酯之萃取、有機層用Mgs〇4乾燥、 過濾及蒸發後，可得白色固體（〇 〇8〇克，99〇/〇)。MS: m/e = 342.1 (]V[-H+)。 實例4 苄氧皋）-丄1_11某_3-4_ 二新.-1H_1 蝽 基 1-酷酸 乙酉旨 如實例2所述，將6-(3-氟-苄氧基）-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酉同（0.300克，1·1毫莫耳）使用醋酸溴乙酯代替2_溴丙酸乙酯 (0.183毫升，1,66毫莫耳）轉化成標題化合物（〇27〇克， 68%)。MS: m/e= 358·3 (Μ+Η+) 〇 實例5 1~立-(3-氟_苄氧皋）-〗_氣某_34_二氤_11^異4毗_2_甚卜酷鹼 如實例3所述，將6_(3_氟-芊氧基）小氧基_3,4-二氫-1H_ 異喹啉-2-基]-醋酸乙酯（0·270克，〇·775毫莫耳實例4)轉化 成標題化合物，其係獲得作為白色固體（〇·247毫克，99%)。 MS: m/e= 328.1 (Μ-Η+)。 實例ό _2-『6-(3-氟-芊氣某氫某_3·4-二i,-lH·異4峨_2-莘1-乙酼胺 [6-(3 -氟-卞氧基氧基_3,4 -二氮_1Η·異哇琳_2_基]-醋 酸（0.245毫克，0.744毫莫耳）與1，1，_羰基-二咪唑（0·229毫 克，1.41毫莫耳）於Ν，Ν、二甲基甲醯胺（6毫升）内之混合物在 室温下攪掉〇·5小時。加入醋酸铵（0.917克，11莫耳），並擾 拌混合物2小時。加入水，混合物用醋酸乙酯萃取。乾燥並 蒸發溶劑留下固體，其係用醋酸乙酯與醚再結晶。MS: m/e 84741 -43- 1278451 =329.3 (M+l·^) 〇 實例7 氧基..^4-二氡二喳丙醯胺 如實例6所述，將2_[6_(3_氟_苄氧基）_^氧基_3,4_二氫_1H_ 異喹啉-2-基卜丙酸（0·080克，〇.232毫莫耳）（實例3)轉化成 才禾題化合物’其係獲得作為白色固體（0.069毫克，87%)。 MS: m/e= 343.3 (Μ+Η+)。 實例8 羥基 1-甲某-乙甚H_異口杏 口株_ 1 _酉同 2_[6-(3-氟氧基）小氧基_3,4_二氫_1Η•異喹琳_2_基]丙 酸（參照實例3) (0.029克，0.058毫莫耳）稀釋於四氫咬喃（〇·5 毫升）中並在-20°C下加入乙硼烷-甲基硫化物錯合物（〇〇17 毫升，0.175毫莫耳）。混合物自-2(TC至室溫攪拌2小時。加 入甲醇，溶劑在真空下蒸發。所得形成之固體係藉層析術 (Si02 ’ CH2Cl2/MeOH至9:1 v:v梯度）純化，以得白色固體之 標題化合物（0.018克，94%)。]^8:111化=33 0.4 (]\4+11+)。 實例9 U3 -氟-卞乳基）_2_(2-轉某-乙基）-3,4 -二着,- 2H-耳1?杏^林_1商同 如實例8所述，將6-(3-氟-芊氧基）-1-氧基_3,4-二氣 異喹啉-2-基]-醋酸（0.030克，0.091毫莫耳）（實例5)轉化成 標題化合物（0.018毫克，62%)。MS: m/e= 316.3 (M+H+)。 實例10 氟：苄氧基)二1 氧基_3 H皇_ 1S:.異查也_2_甚1 - $硫昨 84741 -44- 1278451 a) 芊氣基）-3,4-二輯 如實例lc所述，自6_羥基-3,4-二氫_2H-異喹啉-1.(0.200 克’ 122毫莫耳）、4-氟苄基溴（0.151毫升，1.22毫莫耳）、 碳酸鉀及N，N-二甲基甲醯胺（0.237克，72%)之混合物製備 6-(4_氟_^：氧基）-3,4-二氫-2Η-異 4：淋-1-酮。MS: m/e= 271.2 (M+) 〇 b) 2dU4-氣-芏氣某VI-費.某_3,4-二氤·1Η-異44-2-篡卜 透__酸乙酯 如實例2所述，將6-(4-氟-苄氧基）-3,4_二氫·2Η_異喹啉-1-酮（0.200克，0.737毫莫耳）轉化成標題化合物（0.240克， 88%) ° MS: m/e= 372.3 (Μ+Η+) ° c) 2^「6-(4_氣_卞氣基VI -氣某_3,4_二I· 1H-異p杏啦-2 -某丙酸 如實例3所述，將2-[6·(4-氟-苄氧基）-1-氧基-3,4-二氫-1H- 異喹啉-2-基]-丙酸乙酯（0.240克，0.65毫莫耳）轉化成標題 化合物（0.153克，69%)。MS: m/e= 344.3 (M+H+)。 d) 2"[6"(4" ^ 乱基1 乳基-3，4 -二毅· -1 Η-異？杏 p床-2·基 1 _ 丙酉盡胺 如實例6所述’將2_[6_(4_氟·爷氧基）-1-氧基-3,4 -二氫-1Η-異喹啉-2-基]-丙酸（〇·1〇〇克，0.291毫莫耳）轉化成標題化合 物（0.088克，88%)。MS: m/e= 343.3 (Μ+Η+)。 實例11 二氣-字氣某）-1-乳基-3,4-二氮-1H-異π杳p株—2-某1- 丙醯胺_ a) 6 - n,i-氣-芊氫某)-3,4-二氫-2H-異崦啦·1-酮 84741 -45- 1278451 如實例lc所—述，自6-羥基-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮（〇·2〇〇 克，1·2毫莫耳）、354-氟苄基溴（0.158毫升，1.22毫莫耳）、 碳酸鉀及Ν，Ν-二甲基甲醯胺（0.184克’ 51°/〇)之混合物製備 6j3,4-氟-苄氧基）-3,4_ 二氫-2Η-異喹啉-1-酮。MS: m/e = 322.3 (M+H+)。 1^24643-4-氣-芊氫某）-1-氫基-3_4-二氤_111-異4 4-2-篡]^ 雨酸乙酯 如實例2所述，將6-(3,4-氟-苄氧基）-3,4_二氫-2H-異喹啉 -1-酮（0.170克，0.588毫莫耳）轉化成標題化合物（0.132克， 58%) ° MS: m/e= 390.3 (M+H+) ° c) 2_「6_(3,4_氟-芊氫某）-1_氫基-3,4-二氤_111-異崦4-2-某]^ 丙酸 如實例3所述，將2-[6·(4-氟-苄氧基）-1-氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-丙酸乙酯（0.130克，0.334毫莫耳）轉化成標題 化合物（0.110克，92%)。]^8:111化=3 62.3 (乂+11+)。 d) 之二16-(3,4_二氟_芊氲某）_1_氫某_3,4-二氤-11^_旦4啉_2>1 基1 -丙酉盛胺 如實例6所述，將2·[6-(3,4-氟-苄氧基）-1-氧基-3,4-二氫 -1H-異喹啉-2-基]-丙酸（0·100克，0.277毫莫耳）轉化成標題 化合物（0.078克，78%)。MS: m/e= 361.2 (Μ+Η+)。 實例12 氟-节氧基上1j二氣某_3·4_二氤_1H_異44-2-莘1-乙腈 如實例2所述，將6-(3-氟-苄氧基）-3,4-二氫-2H-異喳啉-K 酬⑶·200克’ 0·74毫莫耳）使用2-溴乙腈（0.06毫升，0.96毫莫 84741 -46- 1278451 耳）代替2-溴丙.酸乙酯轉化成標題化合物（0·090克’ 40%)。 MS: m/e= 31L2 (M+H+)。 實例13 2-「1_氫某-6-(4-三蠢.甲某-支氧基）-3..，士二氱-1H-異..?U木-2二 基1 -丙Si脖 a) 6-(4-三惫.甲某-芊ϋ.某氫-2H_異峰啉-1-，.亂 如實例1 c所述，自6-經基-3，4·二氫- 2H-異ρ奎淋_ 1 -酬（〇.200 克，1.22毫莫耳）、4-氟苄基溴（0.381毫升，1_59毫莫耳）、 碳酸鉀及N，N-二甲基甲醯胺（0.365克，93%)之混合物製備 6-(4-三氟甲基-苄氧基）-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮。MS: m/e =322.3 (M+H+)。 b) 2-Γ1-氫某-6_ί4-三氯甲某-芊氲某V3.4-二氤-1H-異 -2 -某1-丙酸乙酉旨 如實例2所述，將6-(4-三氟甲基-苄氧基）-3,4-二氫-2H-異 喹啉_1_酮（0.170克，0.558毫莫耳）轉化成標題化合物（0.132 克，58%)。MS: m/e= 390.3 (M+H+)。 c) 2-Π-氧某-6^4_三氧甲基·芊氫某V3.4-二氤_1H-篡吟4 二2 -某1 一丙酸 如實例3所述，將2-[1-氧基-6-(4-三氟甲基-苄氧基）-1_氧 基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]_丙酸乙酯（0.130克，〇·33毫莫 耳）轉化成標題化合物（0.110克，91%)。MS: m/e = 394.3 (M+H+) 〇 d) 芊氲篡 V3.4-二 + 4 :2 -革1 -丙6¾胺_ 84741 -47- 1278451 如實例6所述，將2-[6-(4-三氟甲基-苄氧基）-1-氧基-3，‘ 二氫-1H-異喹啉-2-基]-丙酸（〇·〇5〇克，0.127毫莫耳）轉化成 標題化合物（〇·〇2〇克，40%)。MS: m/e= 393.2 (M+H+)。 實例14 甲氮某-1-甲篡-乙某 V3,4-二 ft p 杳 _ 1 _ g 同 甲基碘（0.009毫升，0.152毫莫耳）加入6-(3-氟-芊氧 基）_2-(2-羥基-1-甲基-乙基）_3,仁二氫_2H-異喹啉-1-酮 (0·020克，〇.〇61毫莫耳）與氫化鈉（55%，2.2毫克，0.067毫 莫耳）於N，Nf-二甲基甲醯胺（0.2毫升）之混合物内 〇力口入水， 反應物係用醋酸乙酯萃取。在有機層用MgS04乾燥、過濾 及蒸發後，殘餘物係藉層析術（Si〇2，己烷/醋酸乙酯9:1 v:v) 純化以得白色固體之標題化合物（〇〇〇95克，43%)。MS: m/e =344.4 (M+H+)。 實例15 氣-芊曼茱 二氤 _1H-異 4 4レ2-基l- 丙醯胺 實例7所得之外消旋化合物係藉對掌性HPLC (Chirlapac AD，20% EtOH/庚烷，280毫微米，流量1.0毫升）分離。尖 峰 A :保持時間 55.33 分鐘。MS: m/e= 343.3 (M+H+)。[>]d = +125.48 (c=〇.3539 克/100 毫升）） 實例16 氳-芊氯某 V2-(2-甲氲某-△莘二 慕 如實例2所述，將6-(3-氟-宇氧基）_3,4-二氫-2H-異+啉小 84741 •48- 1278451 酮（0.100克，0'37毫莫耳）使用（2_溴乙基）_甲醚（0·055毫升， 0-59毫莫耳）代替2-溴丙酸乙酯轉化成標題化合物（〇_〇52 克，42%)。MS: m/e= 330.3 (Μ+Η+)。 實例17 1^.卜(3_氟_苄氧茱）_1_氧芊_3.4_二氰_11^_置11争4_2 —某1_而睛 如只例2所述’將6-(3-氟-爷氧基）_3,4_二氫-2H-異p奎口林-1_ 酉同（0.100克，〇·37毫莫耳）使用3_溴丙腈（〇〇79毫升，0 59毫 莫耳）代替3-溴丙酸乙酯轉化成標題化合物（〇〇48克，4〇0/〇)。 MS: m/e= 325.4 (Μ+Η+)。 實例1 8 氟氧皋 Vi-氣某_3·4_二 g _1H墓邊4_2_某^ 如實例6所述，將6-(4-氟-苄氧基氧基_3,4_二氫_1H-異喹啉-2-基]-醋酸（0·200克，0.607毫莫耳）（實例1〇c)轉化 成標題化合物（0.140 克，70%)。MS·· m/e= 329.4 (M+H+)。 實例19 氳4氧茱）小氡某_3·4-二新.-1Η-昱啐, a) U.6_(3_.iL -卞乳基）_ 1 _現基 _3氫-1H_I 呤 4 _2_ 莘卜今 酸乙酿 如實例2所述，將6-(3-氟-苄氧基）_3,4-二氫_2札異4淋小 酮（0.100克，0.37毫莫耳）使用3-溴丙酸乙酯（0·075毫升，〇·59 毫莫耳）代替2-溴丙酸乙酯轉化成標題化合物（〇〇45克， 33%)。MS: m/e= 372.3 (Μ+Η+)。 b) UK3·氣 _爷氧基）_1_ 氧棊-3,4^·二氤某卜 丙酸 84741 -49- 1278451 如實例3所述，將3-[6-(3-氟-芊氧基）-1-氧基_3,4-二氫-1H_ 異喹啉-2-基]-丙酸乙酯（0.040克，0.108毫莫耳）轉化成標題 化合物（0.033 克，89%)。MS: m/e 二 342.1 (M-H+)。 c) 氣-芊氣某 VI-氳某-3·4_ 二氤-1H-显 + 4 如κ例6所述’將3-[6-(3 -氣-爷氧基）-1-氧基_3,4 -二氮 異喹啉-2-基卜丙酸乙酯（0.030克，0.087毫莫耳）轉化成標題 化合物（0.024 克，80%)。MS: m/e= 343.3 (Μ+Η+)。 實例20 —『6-(4 -疏-卡氮某）_1_氣某- 3,4 -二氣- lFT-異口奋口林-2 -某1 _ 通醯胺 a) £1^經某-苯某V酷醢甲酯 3-羥基苯基醋酸（111克，735.84毫莫耳）在氬氣下溶解於 1000毫升甲醇内，然後加入硫酸（31 ·5毫升，588.6毫莫耳）。 將综色混合物在此溫度下加熱（7 0 °C ) 3小時，然後冷卻至室 溫。混合物在旋轉式蒸發器内濃縮，然後冷卻至〇°C。攪拌 加入250毫升水及70克NaHC03，直到pH約為7為止。加入250 毫升水並加入500毫升醋酸乙酯。繼續攪拌20分鐘。分離有 機相’水層用2 5 0毫升醋酸乙酯萃取。經硫酸鍰乾燥並在旋 轉式蒸發器内濃縮留下帶棕色油（118克，97%)，其係在系 下乾燥。MS: m/e= 165 (M-H+)。 b) [(3-(4-氣-芊氫某V苽某V酷酸甲酯 (3-羥基-苯基）-醋酸甲酯（157克，610.1毫莫耳）在氬氣下 溶解於510毫升丙酮内，然後加入碳酸鉀（109.6毫升，793.23 84741 -50- 1278451 毫莫耳），10分鐘後，接著加入78.9毫升4_氟苄基溴（78.9毫 升’ 640.6毫莫耳）。無色混合物在回流（50。〇在此溫度下加 熱48小時，然後冷卻至室溫。反應物經濾器漏斗過遽，滤 液在旋轉式蒸發器内濃縮以得油，其被溶解於17〇毫升二氯 甲fe及200¾升飽和NHUCl溶液内。分離有機相，水層用二 氯甲烷萃取。經硫酸鎂乾燥並在旋轉式蒸發器内濃縮留下 在泵下乾燥之帶棕色油（160克，96%)。MS: m/e = 275 (M+H+) 〇 c) 氤-芊氫某V2-碘-茉某1-醋酸甲酯 [3-(4-氟-芊氧基苯基]-醋酸甲酯（157.4克，572毫莫耳， 1·〇)在氬氣下溶解於1·57升醋酸内，然後以份方式加入碘 (145.2克，572.4毫莫耳）及醋酸銀（95_5克，572.45毫莫耳）， 反應物在室溫下攪拌隔夜。反應所形成之點化銀係藉過濾 除去並用醋酸洗條。濾液洗入冰水内，沉澱物藉過遽收集 並用水洗滌。固體溶解於醋酸乙酯内，溶液用水、飽和鹽 水、2 M NaOH溶液及飽和硫代硫酸鈉溶液連續洗滌。經硫 酸鎂乾燥並在旋轉式蒸發器内濃縮留下結晶之黏性油 (209.7克，92%) 〇 MS: m/e= 399 (M-H+) ° d) Γ5_(4-1,-芊氲某V2-碘-芙某1-乙縮醛 [5-(4-氟-苄氧基）-2-碘-苯基]-醋酸甲酯（12·6克，3 1.4毫莫 耳）在氬氣下溶解於126毫升二氯甲烷内，然後在-78°C下滴 入氫化異丁鋁（29_1毫升，34.8毫莫耳）。反應混合物在-78°C 下攪拌6小時，直到TLC指示反應終止為止。加入NH4C1之 飽和溶液，使反應混合物來到室溫。加入二氯甲烷，分離 84741 -51 - 1278451 岛相水層用一氯甲萃取。經硫酸鎂乾燥並在旋轉式 蒸發器内濃縮以得不用純化使用於次一步騾之醛（12克， 100%) 〇

在設有磁性攪拌器與惰性氣體供應器之500毫圓底燒瓶 中，H_D-苯胺-NH2HC1(4.49克，36·1毫莫耳）在氬氣下溶解 於175毫升甲醇，然後12克分子篩（〇·4毫微米）内，接著加入 氰基氫硼化鈉（1.65克，26.25毫莫耳）。攪拌無色混合物2〇 分鐘’加入[5_(本氟-爷氧基）_2_碘—苯基]_乙縮醛（121克， 32.8¾莫耳）於175毫升甲醇内之溶液。淡黃色反應物在室溫 下攪拌隔夜。旋轉式蒸發器内之過濾與濃縮留下固體，其 係透過矽膠管柱使用己烷/醋酸乙酯1/1與]^^(^12/]^^011 9/1 作為洗提物純化以得二種餾份之（7.25克，50%)白色固體純 粹與1克其他較不純粹化合物，其係使用醋酸乙酯結晶以得 550毫克白色固體（全部7.8克，55%產率）。MS: m/e= 443.2 (M+H+) 〇 f) 2(R)_[6-(4_氟·芊氫篡）_1_氲某-3·4_二氤-1H-異唸畔J- 某1-丙縫胺 — 熱壓器在氬氣流下裝入2_(R)-{2-[5-(4-氟-芊氧基）-2-碘-苯基]•乙基胺基卜丙醯胺（7.25克，16.3毫莫耳）、三乙胺（4.57 毫升，32.7毫莫耳）、雙（三苯膦）氯化鈀II (115.1毫克，0.164 毫莫耳）以及100毫升醋酸乙酯之助。然後，密封熱壓器， 在緩慢攪拌（150 rpm)下抽空二次至0.2巴並用8巴氬氣加 壓，然後用20巴一氧化碳加壓三次並通風，最後用60巴一 84741 -52- 1278451 氧化碳加壓。ί覺拌（500 rpm)反應混合物並在1〇5〇c下加熱並 在60巴恆定全部壓力下實施羰化作用歷22小時。在冷卻 後，將熱壓器通風，CO氣壓係藉抽空至約〇·2巴並加壓8巴 氬氣4次交換。所得透明溶液係用醋酸乙酯洗滌過濾並加入 N^Cl飽和溶液，水相於分離式漏斗内用醋酸乙酯萃取，然 後，組合的有機相用250毫升去離子水洗滌並藉旋轉式蒸發 減少至全部重量為5.1克。自醋酸乙酯/Et2〇〜3/1及隨後用4 愛升fe乙酉曰之再結晶可得4.28克，76%白色固體。]y[|§ · m/e =343_2 (M+H+) 〇 [a]D=+141.3 (c=0.1.〇941 克/100 毫升）（CH2C12) 實例21 2-(S)-[6-(lz,.·氟-芊氧基）_1 氧某 _3,4-二氣-1H-昱 +啦_2-其]_ 丙醯胺 a) 之--(8)_{2二[.5-14-氛_卞乳基）-2-破-笨某1-乙甚脖莘}丙_ _ 如實例20e所述，自H-L-苯胺_NH2HC1 (0.370克，2.9毫莫 耳）、氰基氫棚化鋼（136毫克，2·16毫莫耳）及[5-(4-氟-爷氧 基）-2.-蛾-苯基]-乙縮醛（1克，2.7毫莫耳）於30毫升甲醇内之 溶液之混合物製備標題化合物（500毫克，42%)。MS: m/e = 443.2 (M+H+)。 b) 2-(SV「6-(4-氟二芊氣某）-1-氣甚-3·4_ 二氣 H_ I 岭琳 基1-丙醯胺 如實例20f所述，自2-(S)-{2-[5-(4•氟-苄氧基）_2_碘-苯 基]-乙基胺基}_丙縫胺（5 00毫克，1.13毫莫耳）、三乙胺 (0.229毫升，2.26毫莫耳）、雙（三苯膦）氯化鈀π (79毫克， 84741 -53 - 1278451 0.113毫莫耳）於5毫升醋酸乙酯内之混合物製備標題化合物 (250毫克 ’ 65。/。）。MS: m/e= 343·2 (M+H+)。 [a]D=-145.01 (c=〇j〇482 克/1〇〇 毫升）（CH2Cl2) 實例22 氟-y 棄篡-3·心二翁 | 4 4 ^ 基1 - 3 -我某-丙疏胺 a) 氢基V2·碘-茉某1_Λ其脖某}3-輕^^ 丙醯胺 如實例20e所·述，自L-絲氨酸醯胺鹽酸鹽（417毫克，2.9 耄莫耳）、氰基氫硼化鈉（136毫克，2.16毫莫耳）及[5-(4_氟_ 芊氧基）-2-碘-苯基]-乙縮醛（丨克，2·7毫莫耳）於31毫升甲醇 内之溶液之混合物製備標題化合物（8 80毫克，71.7%)。MS: m/e= 459.2 (M+H+)。 b) •氟-芊氧基）_ι_氫基-3,4_二 昱呤琳-?_ 某1 _ 3 -我某-丙硫_ 如實例20f所述，自2(S)-{2-[5-(4-氟-芊氧基）-2-碘-苯基]_ 乙基胺基}-3_經基-丙酸胺（150毫克，0.327毫莫耳）、三乙胺 (0.091毫升，0.655毫莫耳）、雙（三苯膦）氯化鈀Π (3 ·5毫克， 0.005毫莫耳）於5毫升醋酸乙酯内之混合物製備標題化合物 (37毫克，32%)。MS: m/e= 359.2 (Μ+Η+)。 實例23 2-(S)-『6-(4氣-宰氮某）·1·氣某-3,4_二氤- IfT·異峰？床_2- 基1 · 4 -甲基疏燒某·丁驢胺 a) 2(S)-{2-「5_(4-ii‘-字氣基）-2 -破·笨基 乙甚私：甲華^ 84741 -54- 1278451 被燒某·丁酿月‘· 如實例20e所述，自H-甲硫氨酸-NH2HC1 (548.3毫克，2.97 毫莫耳）、氰基氫硼化鈉（136毫克，2·16毫莫耳）及[5-(4-氟-苄氧基）-2-碘-苯基]-乙縮醛（1克，2.7毫莫耳）於31毫升甲醇 内之溶液之混合物製備標題化合物（648毫克，48%)。MS: m/e= 503.2 (M+H+)。 b) HS)_f6_(4·氟 _ 芊氣基）_1_ 氳某-3·4_ 二氤 _1 Η-異 + 揪-2-基Iiir甲某硫烷某-丁醯脖 如實例20f所.述，自2-(8)_{2-[5_(4_氟_苄氧基）-2-碘·苯 基乙fe胺基}-4 -甲基硫燒基-丁驢胺（164毫克，0.327毫莫 耳）、三乙胺（〇·〇91毫升，0.655毫莫耳）、雙（三苯膦）氯化鈀 11 (3.5毫克，0.005毫莫耳）於5毫升醋酸乙酯内之混合物製 備才jfr 通化合物（100毫克 ’ 76%)。MS: m/e = 403·4 (Μ+Η+)。 實例24

基蕤篡-而si胺 a) 2XEM2-「5-(4_i二苄氧皋H碘-茉某！_乙某胺甚卜 丙醯胺 如實例20e所述，自D(+)絲氨酸醯胺鹽酸鹽（1〇〇毫克，〇 71 毫莫耳）、氰基氫硼化鈉（32.6毫克，〇·52毫莫耳）及 芊氧基）-2_碘-苯基]-乙縮醛（240毫克，〇·648毫莫耳）於7毫升 甲醇内之溶液之混合物製備標題化合物（118毫克，4〇〇/^。 MS: m/e= 459.4 (Μ+Η+)。 b) 氟._ι^ 氧氲某 _3 4_ 二箭 2 84741 -55- 1278451 基1-3-蕤某-丙 如實例20f所述’自2_(r)-{2-[5-(4-氟-苄氧基）-2_碘-苯 基l·乙醯胺基}-3-羥基-丙醯胺（115毫克，0.251毫莫耳）、三 乙胺（0.070毫补，〇·5〇2毫莫耳）、雙（三苯膦）氯化鈀π (3·5 毫克，0·005毫莫耳）於4·5毫升醋酸乙酯内之混合物製備標 題化合物（30毫克，34%)。MS: m/e= 359·2 (Μ+Η+)。 實例25 2^(SVr6-(4-氣-字氣基 VI-氬基-3·4-二氤-1H-昱 4 4 -2-基1-4_甲甚-成酸 a) 2(SV(2_[5-(4 -氣-字氣基）-2•破·茉某1-乙基脸某^_4_甲基- 戊酸醯脖 如實例20e所述，自L-亮氨酸醯胺鹽酸鹽（188毫克，1.13 毫莫耳）、氰基氫硼化鈉（51.6毫克，0.821毫莫耳）及[5_(4_ 氟-字氧基）-2-蛾-苯基]-乙縮酸（3 80毫克，1.03毫莫耳）於12 毫升甲醇内之溶液之混合物製備標題化合物（373毫克， 77%)。MS: m/e= 485.2 (M+H+)。 b) 2-/S)_[6_(4 -亂-卡氣某 Vl_氮某-3·4_二氧杏琳 _9_ 基1-4_甲某麵戍酸驢月g 如實例20f所述，自2-(S)-{2-[5_(4-氟·苄氧基）_2_碘-苯 基]-乙基胺基}_4-甲基-戊酸酿胺（370毫克，0.764毫莫耳）、 三乙胺（0.213毫升，1.53毫莫耳）、雙（三苯膦）氯化鈀η (5.4 名克’ 0.008:¾吴耳）於7毫升酷乙酉旨内之混合物製備標題 化合物（120毫克，41°/。）。MS: m/e= 385.3 (M+H+)。 實例26 84741 -56- 1278451 2-(S)-[6-i4,氣，卞氣某）-1-氧某-3,4_二氣 辱 p杏说 _2·甚 丁醯胺 a) 2(S)-{2-『5-(4-氟·字氣某）-2-破-苯基 1- L ai _ 芊}_丁 _ 胳 如實例20e所述，自L胺基丁酸胺HC1 (411毫克，2.97毫莫 耳）、氰基氫糊化鈉（136毫克，2.16毫莫耳）及[5-(4_氟-爷氧 基）-2-碘-苯基]乙縮醛（1克，2_7毫莫耳）於31毫升甲醇内之 溶液之混合物製備標題化合物（280毫克，22%)。MS: m/e = 457.3 (M+H+)。 b) 2-(8)-[6-(4-亂-卡乳某）-1-乳某-3,4-二毅_17:[-異 口夺琳-2_ 基1-丁醯胺 如實例2〇f所述，自2-(S)-{2_[5-(4_氟-苄氧基）_2_碘-苯 基]•乙酸胺基卜丁醯胺（138毫克，0.293毫莫耳）、三乙胺 (0.082毫升，0.586毫莫耳）、雙（三苯膦）氯化鈮π (41毫克， 0.0059毫莫耳）於2.5毫升醋酸乙酯内之混合物製備標題化 合物（50毫克，48%)。MS: m/e = 357.2 (Μ+Η+)。 實例27 2:iR).46-(4-氟-签— 氧基 VI-氩基-3·4-二新‘Η- I τι争咐 基1-3 -笨某-丙酉篮胺 a) 氧基）-2_碑-茉某1-乙某賒茱n苹早_ 丙酿胺 如實例20e所述，自H-苯基笨胺-NH2HC1 (22〇·6毫克，1：1 Φ莫耳）、氰基氫棚化飾（50.3毫克，〇·8毫莫耳）及[5_(4_氣_ +氧基）-2-蛾-笨基]-乙縮酸（370毫克，ι·〇毫莫耳）於丨1.5毫 升甲醇内之溶液之混合物製備標题化合物（293毫克， 84741 -57- 1278451 56.5%)。MS: in/e= 519·3 (M+H+)。 b) -氣-字氣基）-1_氫某-3,4-二 i · 1H-異峰淋-2 - 某1-3-茉某-丙醯 如實例20f所述’自2-(R)_{2-[5-(4-氟·爷氧基）_2-破-苯 基]-乙基胺基}-3-苯基-丙醯胺（280毫克，0.540毫莫耳）、三 乙胺（0.109毫升，1·〇8毫莫耳）、雙（三苯膦）氯化鈀II (8.1毫 克，0.012毫莫耳）於10毫升醋酸乙酯内之混合物製備標題化 合物（72毫克，32%)。MS: m/e=419.3 (M+H+)。 實例28 2(S)_「6-(4-籲.-字乳基）-1-氮某-3·4-二氣-1H-異口奋？林-2· 基1-3-甲某-丁醯胺 a) 2-(S)-(2_「5-(4•氳·芊氫基）_2_碘·茉11-乙某脖其甲某 -丁醯胺 如實例20e所述，自H-纈氨酸_NH2HC1 (172_3毫克，1.12 毫莫耳）、氰基氫硼化鈉（52毫克，0.821毫莫耳）及[5-(4-氟-亨氧基）-2_碘-苯基]-乙縮酸（3 8〇毫克，]_〇3毫莫耳）於12毫升 甲醇内之溶液之混合物製備標題化合物（332毫克，71%)。 MS: m/e= 471.0 (M+H+)。 b) 氟-苄氧某Vi-曼其-3,4_二氤·1H_昱呤咐， 基基·丁醯聆 如實例20f所述，自苄氧基>2_碘_苯 基]-乙基胺基卜3_甲基· 丁醯胺（330毫克，〇·7〇2毫莫耳）、三 乙胺（0.142毫升，L403毫莫耳）、雙(三苯膦）氯化鈀π (5毫 克，0.007¾莫耳）於7毫升醋酸乙酯内之混合物製備標題化 84741 -58- 1278451 合物（210毫克—，81%)。]^18:111化=371.3(]^+11+)。 實例29 2(S)_「6-(4-氣二莖氫 1 -3,4-二氤 _1H- I 某1-3-茇某-丙Sil a) 2-(8)_{2_『5-(4_亂_下乳某）_2_破_笨某1_乙基胺某丨 -丙醯胺 如實例20e所述，自L-苯基苯胺醯胺（180毫克，13毫莫 耳）、氰基氫硼化鈉（50.3毫克，0.8毫莫耳）及[5-(4-氟_罕氧 基）-2-破-苯基]-乙縮酸（370毫克，1.0毫莫耳）於π·5毫升甲 醇内之溶液之混合物製備標題化合物（171毫克，33.5%)。 MS: m/e= 519.2 (Μ+Η+)。 b) 2^i_SV「6-(4-氟-芊氧基）-ΐ_ϋ·某 _3.4_二氤-1H-1 唆 某1-3-策某-丙醯胺 如實例20f所述，自2_(S)-{2-[5-(4·氟-苄氧基）-2-碘·苯 基]-乙基胺基}-3 -苯基-丙酿胺（175毫克，0.338毫莫耳）、三 乙胺（0.068毫升，0.675毫莫耳）、雙（三苯膦）氯化鈀π (5」 毫克.，0_007毫莫耳）於7毫升醋酸乙酯内之混合物製備標題 化合物（43毫束，31%)。MS: m/e= 419.3 (M+H+)。 實例30 2·ιΙ6_(4-顧芊氣某VI-氣某-3.4-二氤-ΙΗ-異崦毗-2-某1-異丁 醯胺 a) 2^6-(4-氟-宇氫基）-1-氲某_3.4-二氤-1!^-異？杏4-2-某~1-2- i基-丙酸乙酯 2·[6-(4-氟-苄氧基）-1-氧基_3,4_二氫-1H·異喹啉-2-基]-丙 84741 -59- 1278451 酸乙酯（實例r〇b，365毫克，0.983毫莫耳）溶解於THF (3.5 毫升）内並在78°C下加入雙（三甲基甲矽烷基）醯胺鉀（7·8毫 升，3.9毫莫耳）、15分鐘後，接著加入甲基碘（〇·368毫升， 5-89愛莫耳）。反應混合物在- 78C下擾掉5小時。加入氯化 銨，反應物用二氯甲烷萃取。有機相經硫酸鈉乾燥並蒸發。 粗產物係藉柱式層析術純化（己烷對己烷/醋酸乙酯丨：丨）以 得 288毫克（76%)。MS: m/e= 3 86_2 (M+H+)。 b) 2^卜（4_氟_芊氲某）_1_氣某-3.4_二氤-1^1口杏4-2-某1-2- 甲某-两酸 2_[6_(4_氟-苄氧基）_ι_氧基_3,4_二氫_1H異喹啉-2_基]_2_ 甲基·丙酸乙酯（220毫克，0_571毫莫耳）與氫氧化鋰（274毫 克’ 11.41毫莫耳）於水及二噚烷（1:1 v:v，5毫升）内之混合 物在50°C下攪拌隔夜。蒸發二噚烷，混合物係用0.1 N HC1 酸化成pH 3-4。在用醋酸乙酯萃取、有機層用硫酸鎂之乾 燥、過濾及蒸發後，可得白色固體（196克，96%)。MS: m/e =356.1 (M-H+) 〇 c) 氲某 VI-氫某-3.4-二氤-1H-異 4 4-2-某 昱 丁醯胺 -60- 1278451 醋酸乙酯萃取。有機相用碳酸氫鈉10%及HCl 0_1 M連續洗 滌。乾燥及蒸發溶劑留下用醋酸乙酯與醚再結晶之固骨# (120毫克 ’ 69%)。MS: m/e= 357.2 (M+H+)。 實例3 1 2-「6-(2-氟·字氫基•氫某-3,4-二氤-1H-異π奎啦_2-芊 a) 2-(6 -經基-1-氯某 _3·4 -二-1H-異 林-2-某啼.^ 2-[6-(4-氟-苄氧基）_1_氧基·3,4-二氫-1H-異喹啉_2_基]_丙 醯胺（實例10)(3克，8.76毫莫耳）溶解於乾乙醇（15〇毫升）及 在氬氣流下加入鈀/炭10% (93毫克，0.0876毫莫耳）。抽空 氬氣並用氫取代。將反應混合物攪拌隔夜並在抽空氫及由 氬氣取代後，打開系統，過濾反應物以除去鈀並濃縮。在 濃縮後，可得白色固體之化合物（2· 17克，100%)。MS·· m/e =232·8 (M_H+) 〇 b) 2_「6-(2 -氣-字氣某）-1•氯某_3.4 -二氣-1H-異p套琳~-2 -某1_ 丙醯胺 2-(6-羥基-1-氧基-3,4-二氫-1H-異喳啉-2-基）-丙醯胺（50 毫克.，0.213毫莫耳）溶解於乾丙酮（1毫升）内，加入碳酸鉀 (3 8.3毫克，0.276毫莫耳），接著加入2_氟苄基溴（42.36毫 克，0.224毫莫耳）。將混合物攪拌隔夜。加入水及呈現沉澱 物。過濾沉澱物，可得白色固體之標題化合物（58毫克’ 79%)。MS: m/e= 343·2 (M+H+) 〇 實例32 2-Γ6-Π-# -羊 1 某 Vl-i 某-3·4-二黌-1Η-異 4啦 如實例31b所述，使用乙基-3-氯苄基溴取代2_氟苄基溴， 84741 -61 - 1278451 將2-(6-經基-ί-氧基-3,4-二氫-1H-異4淋_2_基）_丙酸胺（50 毫克，0.213毫莫耳）轉化成標題化合物（41毫克，54%)。MS: m/e= 359.1 (M+H+) 0 實例33 2(RV「6-〔2/-二氣-芊氧其氣基-3,4-二氪口备呲-2- 基1 -丙醯胳

a) 2(RV(6_勒甚氣某- 3,4 -一氣-1H_-異峰说-2-幕）_雨驗胺 如實例31&所述，將2(1〇-[6-(4-氟-苄氧基）-1-氧基-3,4-二 I 氫-1H-異喹琳-2-基]-丙醯胺（1.54克，4.49毫莫耳）轉化成標二 題化合物（0.894毫克，84%)。MS: m/e= 232·8 (M-H+)。 ―: b) 「6-(2,4 -二就-卡乳基1 _ 乳基-3,4二氣-1 Η -異 口套 口株 - 2 -某丙西薇月g 如實例31b所述，使用2,4-二氟苄基溴取代2-氟苄基溴， 將2(R)-(6-經基-1-氧基- 3,4·二氫-1H-異峻琳-2 -基）-丙S龜胺 (40¾克’ 0.171¾莫耳）轉化成標題化合物（40毫克，65%)。 MS: m/e= 361.3 (M+H+)。 ▲ 實例34 200-f6-(2-氩-字1基VI-氧莘-3·4-二氤-1H·墓崦呲-2-某卜 丙醯胺 如實例31b所述，使用2_氟芊基溴，將2(R)-(6-羥基-1-氧 基-3,4-二氫-1H-異喹啉·2-基）·丙醯胺（40毫克，0.171毫莫耳） 轉化成標題化合物（49毫克，83%)°MS: m/e= 343.2 (Μ+Η+)。 實例35 84741 -62- 1278451 基1麵丙酉&胺 如實例31b所述，使用2,3-二氟苄基溴取代2-氟苄基溴， 將2(R)-(6-羥基-卜氧基-3,4-二氫_1H-異喹啉-2-基丙醯胺 (40毫克，0.171毫莫耳）轉化成標題化合物（40毫克，65%)。 MS: m/e= 361.2 (M+H+) 〇 實例36 2(RV「6_(2.6-A氟二茶氫基V卜氣基·3·4-二氤-1H_異邊4-2- 基"I _丙酉蠢胺 如實例31b所述，使用2,6-二氟苄基溴取代2-氟苄基溴， 將2(R)-(6_羥基-1-氧基-3,4-二氫-1H_異喹啉-2-基）-丙醯胺 (40毫克，0.171毫莫耳）轉化成標題化合物（20毫克，33%)。 MS: m/e= 361.3 (M+H+) 〇 實例37 2(RV「6-(3-氰基-芊氫某VI·—氯基_3·4-二氤-1H_墓4呲-2- 基1 -丙酉蠢胺 如實例31b所述，使用α-溴-間甲苯腈取代2-氟苄基溴，將 2(R)_(6-羥基-1-氧基-3,4-二氫-1Η_異喹啉-2-基）-丙醯胺（40 毫克，0.171毫莫耳）轉化成標題化合物（50毫克，84%)。MS: m/e= 350.3 (M+H+)。 實例38 2(RVr6-m-二氣-芊氫某 氣某-3.4-二氤-ΙΗ-異口杏 4-2-基1 -丙臟胳 如實例31b所述，使用3,4-二氟苄基溴取代2-氟苄基溴， 將2(R)-(6_羥基_1_氧基-3,4-二氫-1H-異喳啉-2_基）-丙醯胺 84741 -63- 1278451 (80毫克，0.342毫莫耳）轉化成標題化合物（9〇毫克，73%)。 MS: m/e= 361.3 (M+H+) 〇 實例39 2(R)-[6-(3 ·5_ 二氣-卞乳某1 -氣某-3,4-二_ 1 H_ 異邊啦-2_ 某1-丙醯胺 如實例31b所述，使用3,5-二氟苄基溴取代2-氟苄基溴， 將2(R)_(6_輕基_1_氧基-3,4 -二氫_1 H-異ρ奎琳-2 -基）-丙酿胺 (40毫克，0.171毫莫耳）轉化成標題化合物（53毫克，86%)。 MS: m/e=361_? (M+H+) 〇 實例40 2(10-「6-(3-1.-芊氯基）_1-氮某_3,4-二氤-1只二異4毗_2-其]_ 丙醯胺 如實例31b所述，使用3-氟苄基溴取代2-氟苄基溴，將 2(11)-(6-#里基-1-氧基-3,4-二氫-111-異0奎琳-2-基）-丙酸胺（8〇 毫克，0.342毫莫耳）轉化成標題化合物（97毫克，83%)。MS: m/e= 343.2 (M+H+)。 實例41 氧-芩氣基 VI-氣基-3,4-二氫-1H_異 44-2-莘]_ 丙醯脖 a) 2(SV〔6-蕤某-1-氫某二氫-1H-異4淋-2-某V丙_聆 如實例31a所述’將2(S)-[6-(4-氟-字氧基）-1-氧基-3,4-二 氩-1Η-異喹啉-2-基]-丙醯胺（200毫克，0.584毫莫耳）轉化成 標題化合物（0_130毫克，1〇〇°/〇。MS: m/e= 235.3 (M_H+)。 b) 2(8、-[6-门-氧-芊1某）-1-氧某-3,4二二^二1只-異4?林-9_ 84741 -64- 1278451 基上通jj胺 ' 如實例31b所述，使用3-氟芊基溴取代2-氟苄基溴，將 2(S)_(6-羥基-1-氧基_3,4_二氫_1H-異喹啉-2-基）-丙醯胺（45 愛克’ 0.192毫莫耳）轉化成標題化合物（66毫克，1〇〇%)。 MS: m/e= 343.2 (M+H+) ° 實例42 2iaH^L3,4-二蠢.:氧某 yi_氫篡 _3>4_二新 jh-i ,备呲_2_ 基1 -兩疏q念 如貫例31、b所.述，使用3,4-二氟苄基溴取代2-氟苄基溴， 將2(S)-(6-羥基-1_氧基_3,4-二氫-1H·異喹啉-2-基）-丙醯胺 (27¾克，〇·ιΐ5毫莫耳）轉化成標題化合物（2〇毫克，48。/〇)。 MS: m/e= 361.3 (M+H+)。 實例43 G-氟-字氬幕1 ·2·3,4-四氣-異g杏说 將6-(3 -氟-苄氧基）_3,4_二氫-2H-異4淋_1_酮（1.2克， 4·423毫莫耳）與氫化鋁鋰（0·337克，8·84毫莫耳）於四氫呋喃 (24亳升）内之混合物加熱至60。(：歷8小時。加入水，氫氧化 鈉與混合物之15%水溶液係用醋酸乙酯萃取。在有機層用 MgSCU之乾燥、過濾及蒸發後，可得油（114克，99%)。Ms: m/e= 258·0 (M+H+) 〇 實例44 2-『6-(3.：_^-苄氣某）-3,4_二紐-1：»-異4 4-2_某1_丙__ 2-溴-丙醯銨（0.142毫克，0.936毫莫耳）加入6-(3-氟-苄氧 基）-1，2,3,4-四氫-異喹啉（〇·2〇〇克，〇·78毫莫耳）與碳酸卸 84741 -65- 1278451 (0·215毫克，1，56毫莫耳）於丙酮内之混合物中，所得混合 物在室溫下揽拌隔夜。混合物在過滤與蒸發後藉層析術純 化（Si〇2，己烷/EhO 3··2 ν··ν)以得白色固體之標題化合物 (0.189克，74%)。MS: m/e= 329.3 (Μ+Η+)。 實例45 2_:,[ 6 _ (3 -亂-下乳基）_ 3，4 -二新‘ _ 1H-異口杳淋-2_果1_巧酸乙酿 如實例44所述，使用2-溴丙酸乙酯（0.182毫升，139毫莫 耳）取代2-溴丙醯胺，將6-(3-氟-苄氧基）-1，2,3,4-四氫-異喹 琳（0_300克，1.16毫莫耳）轉化成標題化合物（〇·338克， 81%) ° MS: m/e= 358.3 (Μ+Η+) 〇 實例46 齐氟·苄氧基）_3,4-二氳_ih_異口套啉-2-某1-Γ」sfe脉 a) ^"(心氟-字氣基^^^心㈣氣-異口套淋 如實例43所述，自6-(4_氟_罕氧基）_3,4_二氫-2H-異喹啉 _1_酮（2克，7.37毫莫耳）與氫化鋁鋰（0.559克，14.74毫莫耳） 於四氫呋喃内之混合物製備標題化合物（1.86克，98%)。MS: m/e= 258.0 (M+H+)。 b) 氟-爷..氢.，基氤-1H-篡崦呲-2-某1_乙醯胺 如實例44所述，使用2_溴乙醯胺（ο.βΐ毫克，1·39毫莫耳） 取代2-溴丙醯胺，將6-(4-氟-苄氧基）_ι，2,3,4-四氫-異喹啉 (〇·3〇〇克，ι·ΐ6毫莫耳）轉化成標題化合物（0.338克，81%)。 MS: m/e= 315.3 (Μ+Η+)。 實例47 _氤-茶氩基）-3，4_二氣_ ί κ•耳口备淋_皋Ί -乙醒胺 84741 -66- 1278451 如實例44所-述，使用2-溴乙醯胺（〇·19ι毫克，1·39毫莫耳） 取代2-溴丙醯胺，將6_(3_氟_苄氧基四氫-異喹啉 (0·300克，1.16毫莫耳）轉化成標題化合物（〇 218克，60%)。 MS: m/e= 315.3 (M+H+) 〇 實例48 芏—氧基）_3,4_二新啐啤_9_芊1-而醯胺 如實例44所述，使用％溴·丙醯胺（〇〇71克，〇·47毫莫耳） 取代2-溴丙醯胺，將6_(4-氟_苄氧基各四氫_異喹啉 (0.100克，0.39毫莫耳）轉化成標題化合物（〇 〇99克，77%)。 MS: m/e= 329.4 (M+H+)。 實例49 苄氧基）_3,4-二新_1H-墓崦嗾_夂莘1-而8蠢胺 如實例44所述，使用2-溴丙醯胺（〇.142克，0.93毫莫耳）， 將6_(4-氟_苄氧基）-1，2,3,4_四氫-異喹啉（0.200克，〇·78毫莫 耳）轉化成標題化合物（〇· 170克，67°/。）。MS: m/e = 329.3 (M+H+) 〇 實例50 1^6_(3_氟-_^_氧基）_3,4_二新._1化異4^未-2_篡卜而醯胺 如實例44所述，使用3-溴丙醯胺（0.071克，0.47毫莫耳） 取代2->臭丙酿胺’將6-(3-氟_爷氧基）-ΐ，2,3,4-四氫-異？奎淋 (〇·100克，0.39毫莫耳）轉化成標題化合物（0.089克，70%)。 MS: m/e= 329.3 (Μ+Η+) 〇 實例5 1 2ιζ·_(2-乙乳基-乙基）-6-(3 -氟-草氧某）_ι,2,3,4-四氣-異4 4 84741 -67- 1278451 如實例44所ϋ，使用2-溴乙基乙醚（〇·〇72克，0_47毫莫耳） 取代2 -溪丙醒胺’將6-(3·氣-罕氧基）-1，2,3,4-四氯-異p奎淋 (0.100克，0·39毫莫耳）轉化成標題化合物（0.075克，59%)。 MS: m/e= 330〇4 (M+H+) 〇 實例52 6-(4_蠢_苄氧篡甲氫某-乙某νΐ·2,3·4_四fc._異4呲 如實例44所述，使用2_溴乙基甲醚（0.044毫升，0.47毫莫 耳）取代2-溴丙醯胺，將6-(4-氟-芊氧基）-1，2,3,4-四氫-異喹 啉（0.100克，0..39毫莫耳）轉化成標題化合物（0·054克， 44%) 〇 MS: m/e= 316.3 (Μ+Η+) ° 實例53 LL4-氟·羊1某VU4,4,4-三氣-丁某）-1·2·3·4_四氦_昱口争啤 如實例44所述，使用1_溴_4,4,4_三氟丁烷（0.089克，0.47 毫莫耳）取代2-溴丙醯胺，將6-(4-氟-苄氧基）-1，2,3,4-四氫-異峻淋（0.100克，0.39毫莫耳）轉化成標題化合物（0.065克， 46%) ° MS: m/e= 368.3 (M+H+) ° 實例54 6-(4-氟-芊氫某V2二（四氫-呋喃-2某甲某）-1.2.3.4_四 如實例44所述，使用四氫呋喃溴（0.077克，〇·47毫莫耳） 取代2-溴丙酿胺’將6-(4-亂-爷氧基）_ 1，2,3，4-四氫-異ρ奎淋 (〇· 100克，0.39毫莫耳）轉化成標題化合物（0.029克，22%)。 MS: m/e= 342.3 (M+H+)。 實例55 2-(2 -乙氣某-乙某）-6-(4 -就-卞氣基）-1·2·3,4 -四 <氣-气十。什 84741 • 68 - 1278451 如實例44所述，使用2-溴乙基乙醚（0β072克，〇·47毫莫耳） 取代2-溴丙醯胺’將6-(4-氟-芊氧基）-12,3,4-四氫-異喹啉 (〇·!〇〇克，0.39毫莫耳）轉化成標題化合物（0.048克，39%)。 MS: m/e= 330.6 (M+H+) 〇 實例56 氟-芊氣基）-3,4-二氤+ 甲莘一两 酸甲酿_ 如實例21所述，使用（S)-3-溴-2-甲基丙酸甲酯（〇·〇84克， 0.47毫莫耳)取代2-溴丙醯胺，將6-(4-氟-字氧基）-ΐ，2,3,4-四氫-異喹啉（0.100克，0.39毫莫耳）轉化成標題化合物 (0.022克，6%) 〇 MS: m/e= 358.3 (Μ+Η+) 〇 實例57 2二（R)_「6_(4_ 疏-卡乳基）-1,3-二氣某-3,4-二氣-1H-異 p夺啦 _2_ 基1 ·丙1盛胺 a) 「5_Γ4-ϋ -芩氫某V2-碘-茉某1-酷醢 [5-(4 -氟-爷氧基）-2-ί典-苯基]酸甲酉旨（實例20c，3克， 7.49毫莫耳）與氫氧化鋰（215毫克，8.99毫莫耳）於水及THF (1 ·· 1 v:v，40毫升）内之混合物在室溫下擾拌2小時。蒸發 THF，混合物用0· 1 N HC1酸化成pH 3-4。在用醋酸乙酉旨之 萃取、有機層用硫酸鎂之乾燥、過濾及蒸發後，可得白色 固體（2.9克，100〇/〇)。！^8:111化=3 84.9 (]\/1-11+)。 b) -ί2_「5-(4 -氣-卞乳基）·2_破-本基Ί乙驗胺果}-丙酿月夸 [5-(4 -氟-爷氧基）-2 -破-苯基]-醋^1(300毫克’ 0.777毫莫耳） 與l，lf-羰基_二咪唑（138毫克，0.855毫莫耳）於N，N’_二甲基- 84741 -69- 1278451 甲酸胺（2耄升）内之混合物在50 C下攪拌〇·5小時。加入H-D-苯胺-NH2HC1 (145毫克’ 1·16毫莫耳），混合物在5(rc下攪 拌2小時。加入水及沉澱產物。過濾固體（317毫克，89 5%)。 MS: m/e= 457.3 (M+H+)。 c) lz(R)-[6-(4·氟-苄氳基.)-1,3-二氧基 二薪 二2 -基1 _丙b盡胳 如實例20f所述，自2-(R)-{2-[5_(4_氟-苄氧基）_2_碘-苯 基]-乙縫胺基}-丙酿胺（50毫克’ 0.109毫莫耳）、三乙胺 (0.030毫升丄0.218毫莫耳）、雙（三苯膦）氯化鈀„ (1.5毫克， 0.0022毫莫耳）於1毫升醋酸乙酯内之混合物製備標題化合 物（10毫克，25%)。MS: m/e= 357.2 (M+H+)。 實例58 2i_S)-[6-(4-氣-芊氣基二氣基-3·4_二新-1H_ 昱呤咐-9- 基1 -丙驢胺 a) 2-(S)-{2-『5-(4•氣-茶氣某）-2-破-笨基1-乙疏胺某丨-内g裔柄 [5-(4-氟-苄氧基）-2·碘-苯基]-醋酸（實例45a，355毫克， 0.919毫莫耳）與1，1’-羰基·二咪唑（164毫克，1.01毫莫耳）於 N，N’_二甲基甲醯胺（2毫升）内之混合物在50°C下攪拌1.5小 時。加入H-L-苯胺-NH2HC1 (145毫克，1·16毫莫耳），混合 物在50°C下攪拌隔夜。加入水及沉澱產物。過濾固體（368 毫克，88%)。MS: m/e= 457.2 (M+H+)。 b) 2(8)-『6-(4-氣-:^:氧某）-1<>3-二乳基-3,4_二说-11~1-異口杳啦 -2 基-丙酉薇将 如實例20f所述，自2(S)-{2-[5-(4-氟-苄氧基）-2_碘-苯基]_ 84741 -70- 1278451 乙醯胺基卜丙—醯胺（555毫克，1.22毫莫耳）、三乙胺（〇·383 - 毫升，2.43毫莫耳）、雙（三苯膦）氯化鈀Π (17毫克，〇〇244 ΐ莫耳）於10毫升醋酸乙酯内之混合物製備標題化合物（43 毫克，10%)。MS: m/e= 357.1 (Μ+Η+)。 實例59 2(S)-[6-(4-·,-字氫某）-3 -氣基-3,4 -二翁.異呤说 某 ~|_ 丙醯胺 a) 芊氧篡v陰丹-1-酮 , 5-羥基-1-陰丹酮（20克，134.9毫莫耳）溶解於乾队^_二甲… 基甲酿胺（120毫升）内，加入4-氟苄基溴（18·2毫升，148.4 耄莫耳）’接著加入無水碳酸鉀（2 4.2克，175.4毫莫耳），攪 拌混合物12小時至ll(TC。加入水，過濾所得沉澱物並乾燥 (34.6克，1〇〇%)。MS: m/e= 256.1 (M+)。 b) K4-氟-芊氣某V陰丹_ι,2-二酮2·月亏 亞硝酸異戊酯（4.05毫升，29.2毫莫耳）在室溫下加入5_(4-氟-苄氧基）-陰丹-1-酮（15克，58.5毫莫耳）於甲基纖維素（210 ( 毫升).與HCl(c〇nc)(15.6毫升，187毫莫耳）内之懸浮液中。 在若干分鐘（〜10)後，固體出現而加入另一部分亞硝酸異戊 酯（4.05毫升，29.2毫莫耳）。攪拌混合物另外30分鐘、澆在 冰水上以及將產物過濾、用水及稀釋的Et0H洗滌並在泵下 乾燥（15.2克，91%)。MS: m/e= 284·1 (M-Η)。 c) 21£效甲基- 4-(4 -氟-字氧某）·茉甲酿 5-(4-氟-字氧基）-陰丹-丨，二酮2-肟（6克，22.2毫莫耳）溶 解於NaOH之10%水溶液（60毫升，155.8毫莫耳）内。混合物 84741 -71 - 1278451 在60°C下加熱V並在1小時内緩慢加入對甲苯績醯氯（21.24 克’ 111.4毫莫耳）。將反應混合物回流4小時。反應物用濃 縮HC1酸化，過濾沉澱物並在泵下乾燥（4.42克，65%)。MS: m/e= 303。0 (M-Η) 〇 d) -6-(4-氟-芏氣基異色原烷-13_二_ 2-羧甲基_4-(4-氟-苄氧基）-苯甲酸（3.4克，11.1毫莫耳）懸 浮於乙醯氯（23.8毫升，33.5毫莫耳）内並回流4小時。然後， 將淡棕色沉澱物過濾出並用醚洗滌。濃縮母液並懸浮於冷 二乙醚内，再過濾其餘化合物（2·85克，90%)。MS: m/e = 286.1 (M+): e) 氣基甲氣某蕤甚甲甚-苹f舱 6_(4-氟-苄氧基）-異色原烷-i，3-二酮（ι·3克，4.5毫莫耳） 溶解於甲醇（10毫升）内並在密閉管内加熱至9〇。〇。在2小時 後’過濾沉澱物（1·2克，83%)。MS: m/e=316.7 (M-Η)。 f) 氣基V2-羥基甲某甚1-酷鹼甲酯 4-(4-氟_苄氧基）-2-甲氧基羰基甲基-苯甲酸（1·15克，3.6 毫莫耳）溶解於THF (28毫升）内，並在〇它下加入乙硼烷-二 甲基硫化物錯合物（〇·69毫升，7.26毫莫耳）。反應物在室溫 下攪拌2小時並在〇。〇下另外加入乙硼燒-二甲基硫化物錯 合物（0·69毫升，7.26毫莫耳）。反應混合物在室溫下攪拌7 小時。極緩慢地加入甲醇並攪拌混合物2〇分鐘。過濾及濃 縮於旋轉式蒸發器内留下固體，其係透過矽膠柱使用己烷/ 醋酸乙酯3/1至1/2作為洗提物純化（〇·927克，71.4%)。MS: m/e= 304 (M+)。 84741 -72- 1278451 g) α:(4_氟-主氣某）_2_甲醯某某1-醋_甲巧 [5-(4-氟-苄氧基）_2_羥基甲基_苯基]_醋酸甲酯（〇85〇克， 2.79毫莫耳）溶解於CHCl3 (25毫升）内，並加入Μη〇2 (2·15 克’ 22.34¾莫耳）及將混合物回流2小時，並另外加入Μη〇2 (0.270克’ 2.79¾莫耳）’將混合物再回流3〇分鐘。氯仿之 過遽及蒸發可得不必純化而用於次一步驟之酸（〇.746克， 85%)。MS: m/e= 304 (M+)。 h) 二^甲_某-乙基胺某V甲某惫·_;氧某V 塞基1-酷_甲喷 H_L·苯胺_NH2HC1 (0.222克，1·78毫莫耳）在氬氣下溶解 於3毫升甲醇内，然後加入〇·5〇〇克分子篩（〇·4毫微米），接 著加入氰基氰硼化鈉（0.075克，1.19毫莫耳）。攪拌混合物 20分鐘並加入[5_(4_氟_苄氧基>2_甲醯基-苯基]_醋酸甲酯 (〇·450克，ι·48毫莫耳）於3毫升甲醇内之溶液。淡黃色反應 物在室溫下攪拌隔夜。過濾及濃縮於旋轉式蒸發器内留下 固體，其係透過矽膠柱使用己烷/醋酸乙酯1/1&MeC12/Me〇H 9/1作.為洗提物純化以得白色固體（〇16〇克，29%)。MS: m/e =375.4 (M+H+)。

基J -丙si _ [2_ [(1 (S)·胺甲驢基-乙基胺基）_甲基]-5-(4-氟-苄氧基）_苯 基l·醋酸甲酯（0.150克，0.401毫莫耳）在140°C下用狄恩-史 塔克收集器於甲苯内回流以除去反應所形成之甲醇。在5小 寺後 了仔產物。曱麥係藉蒸發除去而化合物於齡中結晶 84741 -73- 1278451 (0.115克，84%)。]^8:111化=343.4 (]^+^1+)。 實例60 2-(ΙΟ-Γ6-(4 -氟-茶氫某）-3-氫基- 3,4-二氣-1H-異p杏g林_2 -莘卜 g醯胺 a) [U(1-(RV胺甲醯某-乙某脖某V甲某氣-爷氣等）_ 裴基1·醋酸甲g旨 如實例59h所述，自[5-(4-氟·苄氧基）-2-甲醯基-苯基]_醋 酸甲酯（680毫克，2.25毫莫耳）、H_D·苯胺-Nh2HC1 (0.354 克’ 2·8毫莫耳）、500毫克分子蒒（0.4毫微米）及氰基氫硼化 鈉（0.113克，1.8毫莫耳）於5毫升甲醇内之混合物製備標題 化合物（249毫克，30%)。MS: m/e= 375.4 (Μ+Η+)。 b) L(RM6_(4·氟-芊氣基）-3-氣某-3·4-二新j -1 Η-異 口杏说 _2- 某Ί -丙酿胺 如實例59i所述，自[2_[(1-(r)_胺甲醯基-乙基胺基）_甲 基卜5_(4-氟-苄氧基）-苯基]-醋酸甲酯製備標題化合物 (0.158克 ’ 74%)。MS: m/e= 343.4 (M+H+)。

-實例A 以傳統方式製造具有以下組合物之錠劑： 有效成分 复克/键劑 100 粉狀乳糖 95 白色玉米殿粉 35 聚乙晞P比洛燒酮 8 羧甲基澱粉鈉 10 84741 -74- 1278451 硬脂酸鎂 ' 2 錠劑重量 250

實例B 以傳統方式製造具有以下組合物之錠劑： 亳克/键劍 有效成分 200 粉狀乳糖 100 白色玉米澱粉 64 聚乙烯吡咯烷酮 12 羧甲基澱粉鈉 20 硬脂酸鎂 4 錠劑重量 400

實例C 製造具有以下組合物之膠囊： 臺克/膠嚢 有效成分 50 結晶乳糖 60 微晶纖維素 34 滑石 5 硬脂酸鎂 1 膠囊填充重量 1UQ_ 具有適當顆粒大小之有效成分、結晶乳糖及微晶纖維素 互相均勻混合、篩選，然後摻合滑石與硬脂酸鎂。最後混 合物裝填入適當大小之硬明膠膠囊内。 84741 -75- 1278451

' f例D 注射溶液可具有以下組合物並以一般方式製造： 有效物質 1。0毫克 1 N HC1 20。0微升 醋酸 〇。5毫克 NaCl 8.0毫克 苯酉分 10.0毫克 1 N NaOH q.s. ad pH 5 h2o q.s. ad 1 毫升 84741 -76-

Claims (1)

1. 78號專利申請案 利範圍替換本(9 拾、申請專利範園： \μ^ά 6) 曰修(更)正本丨 一種以下通式之化合物，

   其中 Υ 為>0=0或-CH2-;

   Ζ 為〉C=0或-CH2-; R1為氫；或下式之基團 其中 R3 為-(CH2)n-CO-NR6R7; -(CH2)n-COOR8 ； -CHR9-COOR8 ； -(CH2)n-CN ； (CH2)p，OR8 ; -(CH2)n_NR6R7 ; -(CH2)n-CF3 ;或 -(CH2)n-四氫吱喃基； R4 為氫，Ci_C6-燒基，-(CH2)p_OR8，-(CH2)p-SR8，或 芊基； R5 為氫，CrCc燒基，-(CH2)p-OR8，-(cH2)p_SR8，或 84741-950310.doc 1278451 R6與R7互相獨立為氫或^-匕-烷基； R8為氫或CVCV烷基； R9 為（^-(：6-烷基； m 為1，2或3 ; η 為0，1或2 ;及 ρ 為1或2 ; R2各為獨立選自鹵素、鹵素-(CVCd-烷基、CVCV烷氧 基或鹵素_(Ci_C6) -燒氧基； 以及其醫藥上可接受鹽。 2.如申請專利範圍第1項之化合物，其中 Y 為〉C = 0或-CH2-; Z 為〉C = 0或-CH〗-， R1為氫；或下式之基團

   其中 R3 為-(CH2)n-CO-NR6R7; -(CH2)n_COOR8 ; -CHR9-COOR8 ; -(CH2)n_CN ; -(CH2)p-OR8 ； -(CH2)n-NR6R7 ； -(CH2)n-CF3 ;或 -(CH2)n-四氫咬喃基； R4為氫或CVCV烷基； 84741-950310.doc -2- 1278451 R5為氫或CVCV烷基； R6與R7互相獨立為氫或^-匕-烷基； R8為氫或CVCV烷基； R9 為(^-(：6-烷基； m 為1，2或3 ; η 為0，1或2 ;及 ρ 為1或2 ; R2各為獨立選自鹵素、鹵素-(CVC6)-烷基、CVCV烷氧 基或鹵素烷氧基； 以及其醫藥上可接受鹽。 3. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中Y或Z中至少一個為 >c=o。 4. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R4或烷 基。 5. 如申請專利範圍第1項之化合物，其具有下式

   其中 R1為氫；或下式之基團

   84741-950310.doc 1278451 R3 為-(CH2)n-CO-NR6R7; -(CH2)n-COOR8 ; -CHR9-COOR8 ; _(CH2)n_CN ; -(CH2)p_OR8 ; -(CH2)n-NR6R7 ; -(CH2)n-CF3 ;或 _(CH2)n_四氫咬喃基； R4 為氫，Ci-CV烷基，-(CH2)p-OR8，_(CH2)P-SR8，或 苄基； R5 為氫，燒基，-(CH2)p-OR8，-(CH2)P-SR8，或 爷基； R6與R7互相獨立為氫或CVC6-烷基； R8為氫或Ci-cv烷基； R 為Ci-C6-燒基； m 為1，2或3 ; n 為〇，1或2 ;及 Ρ 為1或2 ; R2為各獨立選自鹵素、鹵素_(Cl-c6)-烷基、Cl-C6-烷氧 基或鹵素-(CrCd-烷氧基； 以及其醫藥上可接受鹽。 6·如申請專利範圍第5項之化合物，其中Rl為式a之基團而 R 為-(CH2)n-CO-NR6R7 ; -(CHOn-cooRS ; _(CH2)n_CN或 -(cH2)p-〇r8 ;及其中R6與R7互相獨立為氫或^·^烷基， 8 产 R為氫或Ci_C6-燒基，_〇，1或2及？為}或2。 84741-950310.doc -4- 1278451 7 如申凊專利範圍第6項之化合物，其中R3為_(CH2)n-CO-NR6R7 及其中R6與R7互相獨立為氫燒基，及η為〇，1 或2。 、、、 8·如申請專利範圍第7項之化合物，該等化合物係選自以下 所扭成之群： [6 (3-氟-苄氧基）_1_氧基-3,4·二氫_ιη_異峻琳_2_基]-乙 酿胺， 2·[6_(3-氟-苄氧基氧基_3,4_二氫-1Η_異喳啉_2_基卜丙 醯胺， 2·[6-(4·氟-苄氧基）_丨_氧基_3,4_二氫_1Η•異喹啉_2_基卜丙 酿胺， 2_[6气3,4-二氟·苄氧基）-1•氧基-3,4-二氳_ιΗ_異喹啉-2-基]-丙酸胺，及 2_[6-(3_氟_芊氧基）-；u氧基_3,‘二氫_1Η_異喹啉_2_基]•丙 醯胺。 9·如申請專利範圍第7項之化合物，其係選自以下所組成之 群之對映異構物： 2-W-[6-(3氟·爷氧基）]_氧基·3,4_二氫_1Η_異喳啉冬 基]•丙酿胺， 2 (RH6-(4-氟-卞氧基氧基·3,4_二氫]仏異峻啉冬 基]-丙酸胺， 2-(外[6-(4备爷氧基）小氧基_3，心二氫_ιη•異喹啉_2_ 基]-丙酸胺， 2-(SH6_(4·氟-爷氧基）小氧基·Μ_二氫-ιη_異喹啉_2· 84741-950310.doc 1278451 基]-丙醯胺，及 2_(R)_[6-(2,6_二說-卞氧基）-1-氧基- 3,4 -二氮-1H -異峻淋 -2 -基]-3-罗至基·丙酿胺。 10.如申請專利範圍第1項之化合物，其具有下式

   其中 R1為氫；或下式之基團

   其中 R3 為-(CH2)n-CO-NR6R7; _(CH2)n-COOR8 ; -CHR9_COOR8 ; _(CH2)p-OR8 ; _(CH2)n-NR6R7 ; -(CH2)n_CF3 ;或 -(CH2)n-四氫吱喃基； R4為氫或（VCV烷基； R5為氫或CVCV烷基； R6與R7為氫； R8為氫或CVCV烷基； R9 SCi-CV烷基； m 為1，2或3 ; 84741-950310.doc -6- 1278451 n 為〇，1或2 ;及 Ρ 為1或2 ; k為卣素； 以及其醫藥上可接受鹽。 U·如申請專利範圍第10項之化合物，其中R1為式a之基團而 R 為-(CH2)n-CO-NR6R7; -(CH2)n-COOR8; -CHR9-COOR8 ; _(cH2)n_CF3，兴ch2)p-〇R8或-(CH2)n_四氫味喃基；及其中 R6與R7為氫，R8為氫或（VCV烷基，n為〇，1或2及ρ為1 或2 〇 2.如申請專利範圍第11項之化合物，其中R3為-(CH2)n-CO-NR6R7 及其中R6與R7為氫，及!^ 〇，1或2。 13 •如申請專利範圍第12項之化合物，該等化合物係選自以 下所組成之群： 2-[^(3-氟-苄氧基）_3,仁二氫·1Η_異喳啉_2_基]_丙醯胺， 2-[^(4•氟-苄氧基>3,4-二氫_1Η_異喹啉_2_基]-乙醯胺， 2_[6_(3-氟·苄氧基）-3,4-二氫-1Η-異喳啉_2_基]-乙醯胺， 及 [6 (4氟-下氧基）_3,4_二氫-1Η-異喹啉-2_基]-丙醯胺。 14·如申請專利範圍第11項之化合物，其中R3為 一(CH2)p_or8，及其中烷基及。 15·如申請專利範園第1項之化合物，其具有下式

   84741-950310.doc -7- 1278451 其中 R1為氫；或下式之基團

   其中 R3 為-(CHOn-CO-NI^R7; R為氣或Ci-Crfe基； R5為氫或（VCV烷基； R6與R7互相獨立為氫或^-匕-烷基； m為1，2或3 ;及 n 為0 ’ 1或2 ; R2為鹵素； 以及其醫藥上可接受鹽。 •如申請專利範圍第15項之化合物，其中R3為_(CH2)n-CO-NR6R7 ’及其中R6與R7互相獨立為氳aCl-C6-烷基，及η為0，1 或2。 17 •如申請專利範圍第16項之化合物，該等化合物係選自以 下所組成之群： 2_(R)-[6_(4-氟-苄氧基）二氧基_3,4_二氫_1Η_異喳啉 -2-基]_丙醯胺，及 2·⑻-[6-(4-氟4氧基H，3c氧基-3,4-二氫._異唆琳 -2-基]-丙醯胺。 18·如申請專利範圍第1項之化合物，其具有下式 84741-950310.doc 1278451

   I-D 其中 Rl為氫；或下式之基團 七* » 其中 R3 為-(CH2)n_CO_NR6R7; R4為氣或Ci-Cr燒基； R5為氫或CVCV烷基； R6與R7互相獨立為氫SCVCV烷基； m 為1，2或3 ;及 η 為0，1或2 ; R2為鹵素； 以及其醫藥上可接受鹽。 19·如申請專利範圍第18項之化合物，其中R3為_(CH2)n_CO-NR6R7 ，及其中R6與r7互相獨立為氫或Cl_C6_烷基，及^為〇，i 或2。 2〇·如申請專利範圍第19項之化合物，該等化合物係選 下所組成之群： 、以 (S)[6-(4 -氟-爷氧基）-3氧基-3,4 -二氫異峻味2 基]-丙醯胺，及 84741-950310.doc -9- 1278451 2-(R) -[6·(4-氟-节氧基）-3 -氧基-3,4 -二氫-1 Η-異峻琳-2- 基]-丙醯胺。 21. —種製造如申請專利範圍第1項之式I化合物及其醫藥上 可接受鹽之方法，該方法包括 a)使下式之化合物

   與下式之化合物反應

   III ，以得下式之化合物 (R2)m

   工-Αι ，及使此化合物與下式之化合物反應

   84741-950310.doc 10- 1278451 ，必要時，將式I-Α2化合物内之官能基R3轉化成另一官 能基， 及必要時，將式I化合物轉化成醫藥上可接受鹽；或 b)還原下式之化合物

   及使此化合物與下式之化合物反應

   IV 以得下式之化合物

   Λ ι·β2

   能 必要時，將式I-A2化合物内之官能基R3轉化成另一官 基 及必要時，將式I化合物轉化成醫藥上可接受鹽，或 c)使下式之化合物 84741-950310.doc -11- V 1278451

   與下式之化合物反應 (R2) ΙΠ 其中R2如前所定義， 以得下式之化合物

   ，及使此化合物與下式之化合物反應 VI H2N-R1 VII ，其中Rl如前所定義，以得下式之化合物

   I-C ，必要時，將式Ι-C化合物内之官能基Rl轉化成 能基， 及必要時，將式I化合物轉化成醫藥上可接受鹽 d)使下式之化合物 84741-950310.doc 12 1278451

   氧化為與下式之對應醛 0

   及在還原劑存在下使此化合物與下式之化合物反應 h2n-r1 VII 其中R1如前所定義，以得下式之化合物

   ，必要時，將式Ι-D化合物内之官能基R1轉化成另一官能 基， 及必要時’將式I化合物轉化成醫藥上可接受鹽。 22. —種製造如申請專利範圍第i項之式j化合物之對映異構 物之方法，該方法包括 使下式之化合物

   84741-950310.doc 1278451 其中R如刖所定義而R10為氫或經基，與下式之光學活性 胺基衍生物反應

   又 XI f NH2 其中R4及R5如前所定義，並還原以得下式之化合物

   ，其中R11為氫或氧基，其係、在峰)鹽存在下，在壓力下 與一氧化碳反應以得下式之化合物

   i-ac3 其中R為氫或氧基。 23. 24. 25. 一種用於治療與預防由單 之藥物，含有一種^ 氧化抑制劑媒介之疾 項之化1物3夕種如申請專利範圍第1至20項中 -叙化合物及醫藥上可接受賦形劑。 ’、中 -種用於治療與預防阿 含有一種或多種如中請氏錢老人㈣之藥物 化合物及醫藥上可接受賦形：。園罘1至20項中任-項 如申請專利範園第丨項之化合 治療與預防由單胺氧仆# "，及其醫藥上可接受鹽 …匕㈣抑制劑媒介之疾病。 84741-950310.doc 1278451 26. —種如申請專利範圍第1項之式HI：合物及其醫藥上可接 受鹽之用途，用於製造藥物供治療與預防由單胺氧化酶B 抑制劑媒介之疾病。 27·如申請專利範圍第26項之用遠’其中疾病為阿茲海默氏 病或老人矣呆。 84741-950310.doc 15-