JP2022504650A - シャペロン介在性オートファジー調節剤として有用なベンゾオキサゾールおよび関連化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、2018年10月10日に出願された、米国仮特許出願第62/743,920号の優先権を主張する。
本発明を詳細に記載する前に、本開示で使用されるある特定の用語の定義を提供することが有用であり得る。化合物は、標準的な命名法を使用して記載される。別段の定義がない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語および科学用語は、本発明が属する分野の当業者によって一般的に理解される意味と同じ意味を有する。文脈によって明確に禁忌を示されない限り、各化合物名は、化合物の遊離酸または遊離塩基の形態、ならびに化合物のすべての薬学的に許容される塩を含む。
本開示は、式Iの化合物および塩を提供する。「式I」という用語は、文脈によりそうではないと明らかに指示されない限り、式Iの薬学的に許容される塩を含む。ある特定の状況において、式Iの化合物は、化合物が異なる立体異性体型で存在し得るように、立体中心、立体軸などの1つ以上の不斉元素、例えば、不斉炭素原子を含有し得る。これらの化合物は、例えば、ラセミ体または光学活性体であり得る。2つ以上の不斉元素を有する化合物については、これらの化合物はさらに、ジアステレオマーの混合物であり得る。不斉中心を有する化合物については、すべての光学異性体およびそれらの混合物が包含されることが理解されるべきである。加えて、炭素-炭素二重結合を有する化合物は、Z型およびE型で生じ得、化合物のすべての異性体型が本開示に含まれる。これらの状況において、単一の鏡像異性体、すなわち、光学活性体は、非対称合成、光学的に純粋な前駆体からの合成、またはラセミ体の分割によって得ることができる。ラセミ体の分割はまた、例えば、分割剤の存在下での結晶化、またはキラルHPLCカラムを使用するクロマトグラフィーなどの従来の方法によって達成することができる。
(1)R1、R3、およびR4は、すべて水素である。
(2)R5、R6、R8、およびR9は、すべて水素である。
(3)R1、R3、R4、R5、R6、R8、およびR9は、水素である。
(4)R1、R2、およびR4は、すべて水素であり、R3は、クロロである。
(5)R2は、クロロである。
(6)R7は、-NR20COR21または-NR20SO2R21である。
R21は、C1~C6アルキルまたはCF3である。
R20およびR21可変基
本開示はまた、式Iの化合物および塩、ならびに可変基が以下の定義の組み合わせを有するその下位式のいずれかを含む。式I-AおよびI-Bは、本開示に含まれる特定の実施形態である。
R2は、クロロであり、
R7は、ハロゲン、ヒドロキシル、C1~C4アルキル、C1~C4アルコキシ、トリフルオロメチル、およびトリフルオロメトキシから独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択的に置換され、-NR20COR21および-NR20SO2R21から選択される1つの置換基で任意選択的に置換される、フェニルであり、
R20は、水素またはメチルであり、
R21は、C1~C6アルキルまたはCF3である。
R2は、クロロであり、
R7は、ヒドロキシル、ハロゲン、C1~C2ハロアルキル、およびC1~C2ハロアルコキシから独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択的に置換される、フェニルである。
R2は、クロロであり、
R7は、-NR20COR21および-NR20SO2R21から選択される1つの置換基で置換される、フェニルであり、
R20は、水素であり、R21は、C1~C6アルキル、またはC1~C2ハロアルキルから選択される。
R2は、クロロであり、
R7は、-NR20COR21または-NR20SO2R21であり、
R20は、水素であり、R21は、C1~C6アルキル、C1~C2ハロアルキル、およびフェニルから選択され、これらのフェニルの各々は、1つ以上のハロゲンで任意選択的に置換される。
本開示は、式Iの化合物を調製するのに有用な中間体化合物を含む。そのような中間体は、式II
X、Y、R1~R6およびR8~R9は、式Iの化合物およびその下位式について記載される定義のいずれかを有するが、好ましくは、水素またはC1~C4アルキルである。
RAは、アミノもしくはブロモであるか、または
RAは、フェニル、ナプチル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、トリアゾリル、キノリニル、もしくはイソキノリニル基であり、これらの各々は、1つのアミノ置換基もしくはブロモ置換基で置換される。
本明細書に開示される化合物は、適切な化学物質として投与されることができるが、好ましくは薬学的組成物として投与される。したがって、本開示は、式Iの化合物などのCMA調節剤の化合物または薬学的に許容される塩と、少なくとも1つの薬学的に許容される担体とを含む薬学的組成物を提供する。ある特定の実施形態では、薬学的組成物は、約0.1mg~約2000mg、約10mg~約1000mg、約100mg~約800mg、または約200mg~約600mgの式Iの化合物、および任意選択的に約0.1mg~約2000mg、約10mg~約1000mg、約100mg~約800mg、または約200mg~約600mgの追加の活性剤を単位剤形で含有する剤形にある。
本開示はまた、シャペロン介在性オートファジー(CMA)の選択的な活性化を必要とする対象においてそれを行う方法であって、対象においてCMAを活性化するのに有効な量の式Iの化合物を対象に投与することを含む方法を提供する。
実施例1~14は、代表的な化合物の詳細な合成方法を提供する。本開示の残りの化合物は、有機化学合成の技術分野の当業者には容易に明らかになる出発物質および反応条件の変化を使用して、これらの方法によって作製することができる。別段の指定がない限り、すべての出発物質は、市販されている試薬グレードの化合物である。1Hスペクトルは、CDCl3またはDMSO中のBruker400MHz NMR分光計で得た。
以下の略語は、実施例および本明細書全体で使用される。
DCM ジクロロメタン
DIPEA N,N-ジイソプロピルエチルアミン
EtOAc 酢酸エチル
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
LCMS 液体クロマトグラフィー質量分析
MTBE メチルtert-ブチルエーテル
NMR 核磁気共鳴
PPA フェニルプロパノールアミン
RT 室温
TEA トリエタノールアミン
TFAA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
TLC 薄層クロマトグラフィー
化合物1を、以下の合成スキームに従って調製する。追加の式Iの化合物は、以下の合成スキームを介して作製することができる。
ステップ1.4-(6-クロロベンゾ[d]オキサゾール-2-イル)アニリンの合成
ステップ.12-(4-ブロモフェニル)-5-クロロベンゾ[d]オキサゾールの合成
本開示は、当業者の化学者には容易に明らかになる出発物質および反応条件の日常的な変動を使用して、実施例1~14に例示される方法によって調製され得る追加の式Iの化合物を提供する。
光活性化可能なCMAレポーターアッセイは、CMA標的モチーフを有するリボヌクレアーゼAの21個のアミノ酸の配列を、光活性化可能なタンパク質mCherry1または光スイッチ可能なタンパク質Dendra2のN末端マルチクローニング部位に挿入することによって構築した。
すべての動物作業は、Albert Einstein College of Medicine Institutional Animal Care and Use Committeeによって設定されたガイドラインに従って承認され、実行する。
ヒト、ラット、およびマウスの肝臓ミクロソームにおけるミクロソーム安定性を決定する。0.5mg/mLのミクロソームタンパク質および1mMのNADPHと共に、3μMの最終濃度での化合物を0、5、15、30、および60分間インキュベートした。陰性対照として、試験化合物を、NADPH不在下でミクロソームと共にインキュベートする。試料をメタノールでクエンチし、2500rpmで25分間遠心分離してタンパク質を沈殿させる。上清をLC-MS/MSによって分析する(N=3)。Inピーク面積比(化合物のピーク面積/内部標準のピーク面積)を時間に対してプロットし、線の勾配は消失速度定数[k=(-1)(傾斜)]を決定する。半減期(分単位のt1/2)、インキュベーション体積(μL/mgタンパク質中のV)およびインビトロ固有クリアランス(μL/分/mgタンパク質中のCLint)を、以下の式に従って算出する。
Claims (26)
- 式I
Xが、O、C(R10R11)、C=O、N(R12)、S、またはS=Oであり、
Yが、CR10またはNであり、
R1、R2、R3、およびR4が、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、C1~C6アルキル、およびC1~C6アルコキシから独立して選択され、
R5、R6、R8、またはR9が、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、C1~C6アルキル、およびC1~C6アルコキシから独立して選択され、
R7が、-NR20COR21または-NR20SO2R21であるか、あるいは、
R7が、フェニル、ナプチル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、トリアゾリル、キノリニル、またはイソキノリニル基であり、
これらの各々が、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、-CHO、-COOH、アミノ、およびC1~C6アルキル(任意の炭素-炭素単結合が炭素-炭素二重または三重結合によって任意選択的に置き換えられ、任意のメチレン基がO、S、またはNR22によって任意選択的に置き換えられ、かつハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、およびオキソから独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択的に置換される)6から独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択的に置換され、これらの各々が、-N(R20COR21および-N(R20)SO2R21から選択される1つの置換基で任意選択的に置換され、
R10およびR11が、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、C1~C6アルキル、C1~C6アルコキシ、(C3~C6シクロアルキル)C0~C2アルキル、C1~C2ハロアルキル、およびC1~C2ハロアルコキシから独立して選択され、
R12が、水素、C1~C6アルキル、または(C3~C6シクロアルキル)C0~C2アルキルであり、
R20が、水素またはC1~C6アルキルであり、
R21が、各出現時に水素、C1~C6アルキル、C1~C2ハロアルキル、単環式アリール、およびヘテロアリールから独立して選択され、その単環式アリールおよびヘテロアリールの各々が、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C1~C6アルキル、C1~C6アルコキシ、C1~C2ハロアルキル、およびC1~C2ハロアルコキシから独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択的に置換され、
R22が、水素、C1~C6アルキル、または(C3~C7シクロアルキル)C0~C2アルキルであり、但し、前記化合物が、N-(4-(6-クロロベンゾ[d]オキサゾール-2-イル)フェニル)イソブチルアミドではないことを条件とする、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩。 - R1、R3、およびR4が、すべて水素である、請求項1に記載の化合物または塩。
- R2が、クロロである、請求項1または2に記載の化合物または塩。
- R1、R2、およびR4が、すべて水素であり、R3が、クロロである、請求項1に記載の化合物または塩。
- R5、R6、R8 、およびR9が、すべて水素である、請求項1~4のいずれかに記載の化合物または塩。
- Yが、Nであり、Xが、Oである、請求項1~5のいずれか一項に記載の化合物または塩。
- Yが、Nであり、Xが、Sである、請求項1~5のいずれか一項に記載の化合物または塩。
- R7が、-NR20COR21または-NR20SO2R21である、請求項1~7のいずれかに記載の化合物または塩。
- R7が、-NR20COR21またはNR20SO2R21であり、
R20が、水素またはメチルであり、
R21が、C1~C6アルキルまたはCF3である、請求項1~7のいずれか一項に記載の化合物または塩。 - R7が、フェニル、ナプチル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、トリアゾリル、キノリニル、またはイソキノリニル基であり、これらの各々が、
ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、-CHO、-COOH、アミノ、およびC1~C6アルキル(任意の炭素-炭素単結合が炭素-炭素二重または三重結合によって任意選択的に置き換えられ、任意のメチレン基がO、S、またはNR22によって任意選択的に置き換えられ、かつハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、およびオキソから独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択的に置換される)で任意選択的に置換され、
-N(R20)COR21および-N(R20)SO2R21から選択される1つの置換基で任意選択的に置換される、請求項1~7のいずれかに記載の化合物または塩。 - R7が、フェニルであって、
ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、-CHO、-COOH、アミノ、およびC1~C6アルキル(任意の炭素-炭素単結合が炭素-炭素二重または三重結合によって任意選択的に置き換えられ、任意のメチレン基がO、S、またはNR22によって任意選択的に置き換えられ、かつハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、およびオキソから独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択的に置換される)から独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択的に置換され、
-N(R20)COR21および-N(R20)SO2R21から選択される1つの置換基で任意選択的に置換される、フェニルである、請求項1~7のいずれか一項に記載の化合物または塩。 - R21が、各出現時に、水素、C1~C6アルキル、C1~C2ハロアルキル、C3~C7シクロアルキル、フェニル、ピラジニル、ピリジル、およびトリアゾリルから独立して選択され、そのフェニル、ピラジニル、ピリジル、およびトリアゾリルの各々が、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C1~C6アルキル、C1~C6アルコキシ、C1~C2ハロアルキル、およびC1~C2ハロアルコキシから独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択的に置換される、請求項1~8および10~11のいずれか一項に記載の化合物または塩。
- R7が、
ハロゲン、ヒドロキシル、C1~C4アルキル、C1~C4アルコキシ、トリフルオロメチル、およびトリフルオロメトキシから独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択的に置換され、
-NR20COR21および-NR20SO2R21から選択される1つの置換基で任意選択的に置換される、フェニルである、請求項1~7のいずれか一項に記載の化合物または塩。 - R1、R3、R4、R5、R6、R8、およびR9が、水素であり、
R2が、クロロであり、
R20が、水素またはメチルであり、
R21が、C1~C6アルキルまたはCF3である、請求項13に記載の化合物または塩。 - Yが、Nであり、Xが、OまたはSであり、
R1、R3、R4R5、R6、R8、およびR9が、水素であり、
R2が、クロロであり、
R7が、ヒドロキシル、ハロゲン、C1~C2ハロアルキル、およびC1~C2ハロアルコキシから独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択的に置換される、フェニルである、請求項1に記載の化合物または塩。 - Yが、Nであり、Xが、OまたはSであり、
R1、R3、R4、R5、R6、R8、およびR9が、水素であり、
R2が、クロロであり、
R7が、-NR20COR21および-NR20SO2R21から選択される1つの置換基で置換されるフェニルであり、
R20が、水素であり、
R21が、C1~C6アルキル、またはC1~C2ハロアルキルから選択される、請求項1に記載の化合物または塩。 - Yが、Nであり、Xが、OまたはSであり、
R1、R3、R4R5、R6、R8、およびR9が、水素であり、
R2が、クロロであり、
R7が、-NR20COR21または-NR20SO2R21であり、
R20が、水素であり、
R21が、C1~C6アルキル、C1~C2ハロアルキル、およびフェニルから選択され、これらのフェニルの各々が、1つ以上のハロゲンで任意選択的に置換される、請求項1に記載の化合物または塩。 - 前記化合物が、
2-([1,1’-ビフェニル]-4-イル)-6-クロロベンゾ[d]オキサゾール、
N-(4-(6-クロロベンゾ[d]オキサゾール-2-イル)フェニル)アセトアミド、
N-(4-(6-クロロベンゾ[d]オキサゾール-2-イル)フェニル)-2,2,2-トリフルオロアセトアミド、
N-(4-(6-クロロベンゾ[d]オキサゾール-2-イル)フェニル)-3-メチルブタンアミド、
N-(4-(6-クロロベンゾ[d]オキサゾール-2-イル)フェニル)-4-フルオロベンズアミド、
N-(4-(6-クロロベンゾ[d]オキサゾール-2-イル)フェニル)-4-フルオロベンゼンスルホンアミド、
N-(4-(6-クロロベンゾ[d]オキサゾール-2-イル)フェニル)-1,1,1-トリフルオロメタンスルホンアミド、
6-クロロ-2-(4’-フルオロ-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)ベンゾ[d]オキサゾール、
6-クロロ-2-(4’-トリフルオロメチル-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)ベンゾ[d]オキサゾール、
6-クロロ-2-(4’-トリフルオロメチル-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)ベンゾ[d]オキサゾール、
N-(4’-(6-クロロベンゾ[d]オキサゾール-2-イル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)-3-メチルブタンアミド、
N-(4-(5-クロロベンゾ[d]オキサゾール-2-イル)フェニル)-2,2,2-トリフルオロアセトアミド、
N-(4’-(5-クロロベンゾ[d]オキサゾール-2-イル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)-2,2,2-トリフルオロアセトアミド、
N-(4-(6-クロロベンゾ[d]オキサゾール-2-イル)フェニル)-2,4-ジフルオロベンズアミド、
4’-(6-クロロベンゾ[d]オキサゾール-2-イル)-[1,1’-ビフェニル]-3,4-ジオール、
N-(4-(6-クロロベンゾ[d]オキサゾール-2-イル)フェニル)ピラジン-2-カルボキサミド、
メチル 4-(6-クロロベンゾ[d]オキサゾール-2-イル)ベンゾエート、
6-クロロ-2-(4-(5-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール、
シクロプロピル 4-(6-クロロベンゾ[d]オキサゾール-2-イル)ベンゾエート、
5-(4-(6-クロロベンゾ[d]オキサゾール-2-イル)フェニル)ピラジン-2,3-ジオール、
N-(5-(4-(6-クロロベンゾ[d]オキサゾール-2-イル)フェニル)ピラジン-2-イル)-2,2,2-トリフルオロアセトアミド、
N-(5-(4-(6-クロロベンゾ[d]オキサゾール-2-イル)フェニル)ピラジン-2-イル)アセトアミド、
-(6-クロロベンゾ[d]オキサゾール-2-イル)-N-(1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル)アニリン、または
N-(4-(6-クロロベンゾ[d]オキサゾール-2-イル)フェニル)シクロプロパンカルボキサミドである、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - 薬学的に許容される担体と共に、請求項1~18のいずれか一項に記載の化合物または塩を含む、薬学的組成物。
- 前記製剤が、経口的、局所的、非経口的、スプレー吸入、舌下、経皮的、頬側、直腸的、点眼液、または硝子体内製剤である、請求項22に記載の薬学的製剤。
- シャペロン介在性オートファジーの選択的な活性化を必要とする対象においてそれを行う方法であって、有効量の請求項1~20のいずれか一項に記載の化合物を前記対象に投与することを含む、方法。
- 対象におけるパーキンソン病、ハンチントン病、アルツハイマー病、前頭側頭型認知症、プリオン病、筋萎縮性側索硬化症、網膜および黄斑変性、レーバー先天性黒内障、糖尿病、急性肝不、NASH、肝脂肪症、アルコール性脂肪肝、腎不全および慢性腎臓病、肺気腫、孤発性封入体筋炎、脊髄損傷、外傷性脳損傷、リソソーム蓄積障害心血管疾患、または免疫老化を治療する方法であって、請求項1~20のいずれか一項に記載の化合物または塩を前記患者に投与することを含む、方法。
- 前記リソソーム蓄積障害が、シスチン症、ガラクトシアリドーシス、またはムコ多糖症である、請求項24に記載の方法。
- 前記化合物または塩が、経口的に、局所的に、非経口的に、スプレー吸入、舌下に、経皮的に、頬側的に、直腸的に、局所的点眼液として、または硝子体内注射として投与される、請求項24または25に記載の方法。
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