KR20040104628A - 아이소퀴놀린 유도체 - Google Patents

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KR20040104628A
KR20040104628A KR10-2004-7017185A KR20047017185A KR20040104628A KR 20040104628 A KR20040104628 A KR 20040104628A KR 20047017185 A KR20047017185 A KR 20047017185A KR 20040104628 A KR20040104628 A KR 20040104628A
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 아이소퀴놀리노 유도체 및 그의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
화학식 I
상기 식에서, Y는 >C=O 또는 CH2-이고, Z는 >C=O 또는 CH2-이고, R1, R2및 m은 본원에 정의된 바와 같다.
또한, 본 발명은 이들 화합물을 함유하는 약제, 이들의 제조방법 뿐만 아니라 MAO-B 억제제가 유익할 수 있는 질병의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한 이들의 용도에 관한 것이다.

Description

아이소퀴놀린 유도체{ISOQUINOLINE DERIVATIVES}
모노아민 옥시다아제(MAO, EC 1.4.3.4)는 내생적 모노아민 신경전달물질, 예컨대 도파민, 세로토닌, 아드레날린 또는 노르아드레날린 및 미량의 아민, 예컨대 페닐에틸아민 뿐만 아니라 다수의 생체내이물질 아민의 산화성 탈아민화를 일으키는 플라빈-함유 효소이다. 상기 효소는 2개의 형태, 즉 상이한 유전자로 암호화되고(A.W. Bach 등의 문헌 "Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1988, 85, 4934-4938") 조직 분포, 구조 및 기질 특이성이 상이한 MAO-A와 MAO-B로 존재한다. MAO-A는 세로토닌, 옥토파민, 아드레날린 및 노르아드레날린에 대한 높은 친화성을 가지며, 한편 MAO-B에 대한 천연 기질은 페닐에틸아민 및 티라민이다. 도파민은 양쪽 모두의 이성구조(isoform)에 의해 산화되는 것으로 여겨진다. MAO-B는 뇌를 비롯한 여러 기관에 광범위하게 분포되어 있다(A.M. Cesura 및 A. Pletscher의 문헌 "Prog. Drug Research1992, 38, 171-297"). 뇌 MAO-B 활성은 연령에 따라 증가하는 것을 보인다. 이러한 증가는 노화와 관련된 글리오시스(gliosis)에 기인하였다(C.J. Fowler 등의 문헌 "J. Neural. Transm. 1980, 49, 1-20"). 또한, MAO-B 활성은 알츠하이머병을 앓고 있는 환자의 뇌에서 현저하게 더욱 높고(P. Dostert 등의 문헌 "Biochem. Pharmacol.1989, 38, 555-561") 고령자의 플라그 주위의 성상세포에서 고도로 발현되는 것으로 밝혀졌다(Saura 등의 문헌 "Neuroscience 1994, 70, 755-774"). 이러한 정황에서, MAO에 의한 제 1 모노아민의 산화성 탈아민화가 NH3, 알데하이드 및 H2O2, 독성이 확립되었거나 유력한 제제를 생성하여, 치매 및 파킨슨병의 치료를 위한 선택적 MAO-B 억제제의 사용에 대한 근거로 제안되었다. MAO-B의 억제는 도파민의 효소 비활성을 일으키고, 이에 의해 도파민성 뉴런에서 신경전달물질의 유용성이 연장된다. 연령 및 알츠하이머병 및 파킨슨병과 관련된 퇴화 과정은 또한 증가된 MAO 활성 및 결과적인 MAO-B에 의한 H2O2의 형성의 증가로 인한 산화성 스트레스에 기인할 수 있다. 따라서, MAO-B 억제제는 산소 라디칼의 형성을 감소시키고 뇌에서의 모노아민의 수준을 상승시키는 것 모두에 의해 작용할 수 있다.
전술한 신경 장애에서 MAO-B가 내포하는 바와 같이, 이러한 효소 활성에 대한 조절을 가능하게 하는 유력하고 선택적인 억제제를 수득하는 것이 상당한 관심사이다. 일부 공지된 MAO-B 억제제의 약물학적 논의는, 예컨대 D. Bentue-Ferrer 등의 문헌 "CNS Drugs 1996, 6, 217-236"에 개시된다. 한편, 비가역적 및 비선택적 MAO 억제제 활성의 주요 한계점은, 규정식의 티라민이 섭취되는 경우 고혈압성 발증을 유도하는 위험성으로 인해 규정식의 예방조치, 및 다른 약제와의 상호작용에 대한 가능성을 관찰해야 할 필요가 있다는 것이며(D.M.Cardner 등의 문헌 "J. Clin. Psychiatry,1996, 57, 99-104") 이러한 역효과는 가역적 및 선택적 MAO 억제제, 특히 MAO-B의 억제제에 관해서는 덜 중요하다. 따라서, 높은 선택성을 갖고, 효소에 대한 저 선택성을 갖는 비가역적 MAO 억제제에 전형적인 불리한 부작용이 없는 MAO-B 억제제가 요구된다.
본 발명은 하기 화학식 I의 아이소퀴놀리노 유도체 및 그의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
상기 식에서,
Y는 >C=O 또는 -CH2-이고,
Z는 >C=O 또는 -CH2-이고,
R1은 수소 또는(화학식 a)의 기이고,
여기서, R3은 -(CH2)n-CO-NR6R7, -(CH2)n-COOR8, -CHR9-COOR8, -(CH2)n-CN, -(CH2)p-OR8, -(CH2)n-NR6R7, -(CH2)n-CF3, -(CH2)n-NH-COR9, -(CH2)n-NH-COOR8, -(CH2)n-테트라하이드로퓨란일, -(CH2)p-SR8, -(CH2)p-SO-R9또는 -(CH2)n-CS-NR5R6이고,
R4는 수소, C1-C6-알킬, -(CH2)p-OR8, -(CH2)p-SR8또는 벤질이고,
R5는 수소, C1-C6-알킬, -(CH2)p-OR8, -(CH2)p-SR8또는 벤질이고,
R6및 R7은 서로 독립적으로 수소 또는 C1-C6-알킬이고,
R8은 수소 또는 C1-C6-알킬이고,
R9는 C1-C6-알킬이고,
m은 1, 2 또는 3이고,
n은 0, 1 또는 2이고,
p는 1 또는 2이며,
R2는 각각 독립적으로 할로젠, 할로젠-(C1-C6)-알킬, 시아노, C1-C6-알콕시 및 할로젠-(C1-C6)-알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된다.
상기 화학식 I의 화합물은 선택적 모노아민 옥시다아제 B 억제제인 것으로 밝혀졌다.
본 발명의 대상은 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염, 약학적 활성 물질로서 전술한 화합물 및 이들의 제조이다. 또한, 본 발명의 대상은 본 발명에 따른 화합물에 기초한 약제 및 그의 제조 뿐만 아니라 모노아민 옥시다아제 B 억제제에 의해 매개되는 질병의 조절 또는 예방, 및 각각 상응하는 약제의 제조에 대한 상기 화합물의 용도이다.
본 출원에 사용된 일반 용어의 하기 정의는 해당 용어가 단독으로 또는 조합하여 나타나는지 여부에 상관없이 적용된다. 본 명세서 및 청구범위에 사용된 바와 같이, 단수명사는 문맥이 달리 명확히 지시하지 않는 한 복수형태를 포함함을 주목해야 한다.
본원에 사용된 "C1-C6-알킬"(저급 알킬")은 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지된 포화 탄화수소 잔기, 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-뷰틸, sec-뷰틸, t-뷰틸 등을 의미한다.
"할로젠"이란 용어는 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 의미한다.
"할로젠-(C1-C6)-알킬" 또는 "할로젠-(C1-C6)-알콕시"는 본원에 정의된 할로젠원자 하나 이상으로 임의의 위치에 치환된, 각각 본원에 정의된 저급 알킬 잔기 또는 저급 알콕시 잔기를 의미한다. 할로젠알킬 잔기의 예로는 1,2-다이플루오로프로필, 1,2-다이클로로프로필, 트라이플루오로메틸, 2,2,2-트라이플루오로에틸, 2,2,2-트라이클로로에틸 및 1,1,1-트라이플루오로프로필 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. "할로젠알콕시"는 트라이플루오로메틸옥시를 포함한다.
"C1-C6-알콕시"란 잔기 -O-R을 의미하며, 여기서 R은 본원에 정의된 저급 알킬 잔기이다. 알콕시 라디칼의 예로는 메톡시, 에톡시, 아이소프로폭시 등을 들 수 있지만 이에 한정되지 않는다.
화합물의 "약학적으로 허용가능한 염"은 일반적으로 안전하고 비독성이고 생물학적으로나 다른 점에서도 바람직하며, 모 화합물의 요구되는 약리학적 활성을 보유하는 약학적으로 허용되는 염을 의미한다. 이들 염은 무기 또는 유기 산 또는 염기로부터 유도된다.
이러한 염으로는,
(1) 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등의 무기산으로 형성된 산 부가염; 또는 아세트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 캄포설폰산, 시트르산, 에탄설폰산, 푸말산, 글루코헵톤산, 글루콘산, 글루탐산, 글리콜산, 하이드록시나프토산, 2-하이드록시에탄설폰산, 락트산, 말레산, 말산, 만델산, 메탄설폰산, 무콘산, 2-나프탈렌설폰산, 프로피온산, 살리실산, 석신산, 다이벤조일-L-타르타르산, 타르타르산, p-톨루엔-설폰산, 트라이메틸아세트산, 2,2,2-트라이플루오로아세트산 등의 유기산으로 형성된 산 부가염; 또는
(2) 모 화합물에 존재하는 산성 양성자가 금속 이온, 예컨대 알칼리 금속 이온, 알칼리 토금속 이온 또는 알루미늄 이온에 의해 치환되거나, 또는 유기 또는 무기 염기와 배위결합되는 경우 형성된 염을 포함한다.
상기 허용가능한 유기 염기로는 다이에탄올아민, 에탄올아민, N-메틸글루카민, 트라이에탄올아민, 트로메트아민 등을 들 수 있다. 상기 허용가능한 무기 염기로는 수산화알루미늄, 수산화칼슘, 수산화칼륨, 탄산나트륨 및 수산화나트륨을 포함한다.
약학적으로 허용가능한 염에 관한 모든 언급은 동일한 산 부가 염의 용매 부가 형태(용매화물) 또는 결정 형태(다형체)를 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
"이성질체"는 동일한 분자식을 가지나 속성 또는 원자의 결합 순서 면에서 상이하거나 원자의 공간 상 배열이 상이한 화합물이다. 원자의 공간 상 배열이 상이한 이성질체는 "입체이성질체"라 칭한다. 서로의 거울 상이 아닌 입체이성질체는 "부분입체이성질체"라 칭하며, 포개어지지 않는 거울 상인 입체이성질체는 "거울이성질체"라 칭하며, 때때로 광학 이성질체라고도 한다. 4개의 동일하지 않은 치환기에 결합된 탄소원자를 "키랄 중심"이라고 칭한다.
"키랄 화합물"은 하나의 키랄 중심을 갖는 화합물을 의미한다. 이는 마주하는 키랄성의 2개의 거울이성질체 형태를 갖고, 개별 거울이성질체 또는 거울이성질체의 혼합물로서 존재할 수 있다. 마주하는 키랄성의 개별 거울이성질체 형태를 동일한 양으로 함유하는 혼합물은 "라세미 혼합물"이라 칭한다. 키랄 중심이 존재하는 경우, 입체이성질체는 키랄 중심의 절대 배열(R 또는 S)이 특징일 수 있다. 절대 배열은 키랄 중심에 부착된 치환기의 공간 배열을 지칭한다. 해당 키랄 중심에 부착된 치환기는 칸(Cahn), 인골드(Ingold) 및 프레로그(Prelog)의 "Sequence Rule"에 따라 분류된다(Cahn 등의 문헌 "Angew. Chem.,1966,78, 413"; Cahn 및Ingold 등의 문헌 "J. Chem. Soc. (London),1951, 612; Cahn 등의 문헌 "Experientia,1956,12, 81"; Cahn의 문헌 "J. Chem. Educ.,1964,41, 116").
"순수한"이란 약 80 몰% 이상, 더욱 바람직하게는 약 90 몰% 이상, 가장 바람직하게는 약 95 몰% 이상의 요구되는 거울이성질체 또는 입체이성질체가 존재함을 의미한다.
본 발명의 화합물 중에서 화학식 I의 특정 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이 바람직하다.
Y 또는 Z 중 하나 이상이 >C=O인 화합물이 바람직하다.
또한, R4또는 R5가 C1-C6-알킬인 화학식 I의 화합물이 바람직하다. R4또는 R5가 메틸인 화합물이 특히 바람직하다.
추가의 바람직한 화학식 I의 화합물은 R1이(여기서, R3, R4및 R5는 앞서 본원에 주어진 의미와 같다)의 기인 화합물이다.
하기 화학식 I-A를 갖는 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염이 특히 바람직하다.
상기 식에서,
R1은 수소 또는(화학식 a)의 기이고,
여기서, R3은 -(CH2)n-CO-NR6R7, -(CH2)n-COOR8, -CHR9-COOR8, -(CH2)n-CN, -(CH2)p-OR8, -(CH2)n-NR6R7, -(CH2)n-CF3, -(CH2)n-NH-COR9, -(CH2)n-NH-COOR8, -(CH2)n-테트라하이드로퓨란일, -(CH2)p-SR8, -(CH2)p-SO-R9또는 -(CH2)n-CS-NR5R6이고,
R4는 수소, C1-C6-알킬, -(CH2)p-OR8, -(CH2)p-SR8또는 벤질이고,
R5는 수소, C1-C6-알킬, -(CH2)p-OR8, -(CH2)p-SR8또는 벤질이고,
R6및 R7은 서로 독립적으로 수소 또는 C1-C6-알킬이고,
R8은 수소 또는 C1-C6-알킬이고,
R9는 C1-C6-알킬이고,
m은 1, 2 또는 3이고,
n은 0, 1 또는 2이고,
p는 1 또는 2이며,
R2는 할로젠, 할로젠-(C1-C6)-알킬, 시아노, C1-C6-알콕시 또는 할로젠-(C1-C6)-알콕시이다.
R1이 화학식 a의 기이고; R3이 -(CH2)n-CO-NR6N7, -(CH2)n-COOR8, -(CH2)n-CN 또는 -(CH2)p-OR8이며, R6및 R7이 서로 독립적으로 수소 또는 C1-C6-알킬이고, R8이 수소 또는 C1-C6-알킬이고, n이 0, 1 또는 2이고, p가 1 또는 2인 화학식 I-A의 화합물이 더욱 바람직하다. R3이 -(CH2)n-CO-NR6R7이며, R6및 R7이 서로 독립적으로 수소 또는 C1-C6-알킬이고, n이 0, 1 또는 2인 화학식 I-A의 화합물이 특히 바람직하다.
이러한 화합물의 예는 다음과 같다:
2-[6-(3-플루오로-벤질옥시)-1-옥소-3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일]-아세트아마이드,
2-[6-(3-플루오로-벤질옥시)-1-옥소-3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일]-프로피온아마이드,
2-[6-(4-플루오로-벤질옥시)-1-옥소-3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일]-프로피온아마이드,
2-[6-(3,4-다이플루오로-벤질옥시)-1-옥소-3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일]-프로피온아마이드 및
2-[6-(3-플루오로-벤질옥시)-1-옥소-3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일]-프로피온아마이드.
R4및 R5가 서로 상이한 화학식 I의 화합물이 바람직하다. 이들 화합물은 키랄 중심을 가지므로 라제미 형태 또는 2개의 거울이성질체 형태로 존재한다. 순수한 거울이성질체가 특히 바람직하다.
R3이 -(CH2)n-CO-NR6R7이며, R6및 R7이 서로 독립적으로 수소 또는 C1-C6-알킬이고, n이 0, 1 또는 2인 화학식 I-A의 화합물의 거울이성질체가 이러한 바람직한 화합물이다.
하기 화합물은 그에 따른 예이다:
2-(R)-[6-(3-플루오로-벤질옥시)-1-옥소-3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일]-프로피온아마이드,
2-(R)-[6-(4-플루오로-벤질옥시)-1-옥소-3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일]-프로피온아마이드,
2-(S)-[6-(4-플루오로-벤질옥시)-1-옥소-3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일]-프로피온아마이드,
2-(R)-[6-(2,6-플루오로-벤질옥시)-1-옥소-3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일]-프로피온아마이드 및
2-(S)-[6-(4-플루오로-벤질옥시)-1-옥소-3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일]-3-하이드록시-프로피온아마이드.
또한, 하기 화학식 I-B를 갖는 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염이 바람직하다.
상기 식에서,
R1은 수소 또는(화학식 a)의 기이고,
여기서, R3은 -(CH2)n-CO-NR6R7, -(CH2)n-COOR8, -CHR9-COOR8, -(CH2)n-CN, -(CH2)p-OR8, -(CH2)n-NR6R7, -(CH2)n-CF3, -(CH2)n-NH-COR9, -(CH2)n-NH-COOR8, -(CH2)n-테트라하이드로퓨란일, -(CH2)p-SR8, -(CH2)p-SO-R9또는 -(CH2)n-CS-NR5R6이고,
R4는 수소, C1-C6-알킬, -(CH2)p-OR8, -(CH2)p-SR8또는 벤질이고,
R5는 수소, C1-C6-알킬, -(CH2)p-OR8, -(CH2)p-SR8또는 벤질이고,
R6및 R7은 서로 독립적으로 수소 또는 C1-C6-알킬이고,
R8은 수소 또는 C1-C6-알킬이고,
R9는 C1-C6-알킬이고,
m은 1, 2 또는 3이고,
n은 0, 1 또는 2이고,
p는 1 또는 2이며,
R2는 할로젠, 할로젠-(C1-C6)-알킬, 시아노, C1-C6-알콕시 또는 할로젠-(C1-C6)-알콕시이다.
바람직한 화학식 I-B의 화합물은, R1이 화학식 a의 기이고, R3이 -(CH2)n-CO-NR6N7, -(CH2)n-COOR8, -CHR9-COOR8, -(CH2)n-CN, -(CH2)n-CF3, -(CH2)p-OR8또는 -(CH2)n-테트라하이드로퓨란일이고, R6및 R7이 서로 독립적으로 수소 또는 C1-C6-알킬이고, R8이 수소 또는 C1-C6-알킬이고, n이 0, 1 또는 2이고, p가 1 또는 2인 화합물이다. R3이 -(CH2)n-CO-NR6R7이며, R6및 R7이 서로 독립적으로 수소 또는 C1-C6-알킬이고, n이 0, 1 또는 2인 화학식 I-B의 화합물이 특히 바람직하다.
다음은 이러한 화합물의 예이다:
2-[6-(3-플루오로-벤질옥시)-3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일]-프로피온아마이드,
2-[6-(4-플루오로-벤질옥시)-3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일]-아세트아마이드,
2-[6-(3-플루오로-벤질옥시)-3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일]-아세트아마이드 및
2-[6-(4-플루오로-벤질옥시)-3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일]-프로피온아마이드.
화학식 I-B의 화합물의 또다른 특히 바람직한 화합물은 R3이 -(CH2)p-OR8이며, R8이 C1-C6-알킬이고, p가 1 또는 2인 화합물이다.
또한, 본 발명은 하기 화학식 I-C를 갖는 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
상기 식에서,
R1은 수소 또는(화학식 a)의 기이고,
여기서, R3은 -(CH2)n-CO-NR6R7, -(CH2)n-COOR8, -CHR9-COOR8, -(CH2)n-CN, -(CH2)p-OR8,-(CH2)n-NR6R7, -(CH2)n-CF3, -(CH2)n-NH-COR9, -(CH2)n-NH-COOR8, -(CH2)n-테트라하이드로퓨란일, -(CH2)p-SR8, -(CH2)p-SO-R9또는 -(CH2)n-CS-NR5R6이고,
R4는 수소, C1-C6-알킬, -(CH2)p-OR8, -(CH2)p-SR8또는 벤질이고,
R5는 수소, C1-C6-알킬, -(CH2)p-OR8, -(CH2)p-SR8또는 벤질이고,
R6및 R7은 서로 독립적으로 수소 또는 C1-C6-알킬이고,
R8은 수소 또는 C1-C6-알킬이고,
R9는 C1-C6-알킬이고,
m은 1, 2 또는 3이고,
n은 0, 1 또는 2이고,
p는 1 또는 2이며,
R2는 할로젠, 할로젠-(C1-C6)-알킬, 시아노, C1-C6-알콕시 또는 할로젠-(C1-C6)-알콕시이다.
R1이 화학식 a의 기이고, R3이 -(CH2)n-CO-NR6R7, -(CH2)n-COOR8, -(CH2)n-CN 또는 -(CH2)p-OR8이며, R6및 R7이 서로 독립적으로 수소 또는 C1-C6-알킬이고, R8이 수소 또는 C1-C6-알킬이고, n이 0, 1 또는 2이고, p가 1 또는 2인 화학식 I-C의 화합물이 더욱 바람직하다. R3이 -(CH2)n-CO-NR6R7이며, R6및 R7이 서로 독립적으로 수소 또는 C1-C6-알킬이고, n이 0, 1 또는 2인 화학식 I-A의 화합물이 특히 바람직하다.
이에 따른 예는 다음과 같은 화합물이다:
2-(R)-[6-(4-플루오로-벤질옥시)-1,3-다이옥소-3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일]-프로피온아마이드 및
2-(S)-[6-(4-플루오로-벤질옥시)-1,3-다이옥소-3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일]-프로피온아마이드.
또한, 하기 화학식 I-D를 갖는 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염은 본 발명의 범위내에 있다.
상기 식에서,
R1은 수소 또는(화학식 a)의 기이고,
여기서, R3은 -(CH2)n-CO-NR6R7, -(CH2)n-COOR8, -CHR9-COOR8, -(CH2)n-CN, -(CH2)p-OR8, -(CH2)n-NR6R7, -(CH2)n-CF3, -(CH2)n-NH-COR9, -(CH2)n-NH-COOR8, -(CH2)n-테트라하이드로퓨란일, -(CH2)p-SR8, -(CH2)p-SO-R9또는 -(CH2)n-CS-NR5R6이고,
R4는 수소, C1-C6-알킬, -(CH2)p-OR8, -(CH2)p-SR8또는 벤질이고,
R5는 수소, C1-C6-알킬, -(CH2)p-OR8, -(CH2)p-SR8또는 벤질이고,
R6및 R7은 서로 독립적으로 수소 또는 C1-C6-알킬이고,
R8은 수소 또는 C1-C6-알킬이고,
R9는 C1-C6-알킬이고,
m은 1, 2 또는 3이고,
n은 0, 1 또는 2이고,
p는 1 또는 2이며,
R2는 할로젠, 할로젠-(C1-C6)-알킬, 시아노, C1-C6-알콕시 또는 할로젠-(C1-C6)-알콕시이다.
R1이 화학식 a의 기이고, R3이 -(CH2)n-CO-NR6R7, -(CH2)n-COOR8, -(CH2)n-CN 또는 -(CH2)p-OR8이며, R6및 R7이 서로 독립적으로 수소 또는 C1-C6-알킬이고, R8이 수소 또는 C1-C6-알킬이고, n이 0, 1 또는 2이고, p가 1 또는 2인 화학식 I-D의 화합물이 더욱 바람직하다. R3이 -(CH2)n-CO-NR6R7이며, R6및 R7이 서로 독립적으로 수소 또는 C1-C6-알킬이고, n이 0, 1 또는 2인 화학식 I-A의 화합물이 특히 바람직하다.
예컨대, 하기 화합물들이 특히 바람직하다:
2-(S)-[6-(4-플루오로-벤질옥시)-3-옥소-3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일]-프로피온아마이드 및
2-(R)-[6-(4-플루오로-벤질옥시)-3-옥소-3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일]-프로피온아마이드.
화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염은,
a) 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I-A1의 화합물을 수득하고, 이 화합물을 하기 화학식 IV의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I-A2의 화합물을 수득하고, 요구된다면, 화학식 I-A2의 화합물에서 작용기 R3을 또다른 작용기로 전환시키고, 요구된다면, 화학식 I의 화합물을 약학적으로 허용가능한 염으로 전환시키거나,
상기 식에서, R2는 앞서 본원에 정의된 바와 같다.
상기 식에서, R3, R4및 R5는 앞서 본원에 정의된 바와 같다.
b) 하기 화학식 I-A1의 화합물을 환원시켜 하기 화학식 I-B1의 화합물을 수득하고, 이 화합물을 하기 화학식 IV의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I-B2의 화합물을 수득하고, 요구된다면, 화학식 I-B2의 화합물에서 작용기 R3을 또다른 작용기로 전환시키고, 요구된다면, 화학식 I의 화합물을 약학적으로 허용가능한 염으로 전화시킴으로써 제조될 수 있다.
화학식 I-A1
상기 식에서, R2는 앞서 본원에 정의된 바와 같다.
화학식 IV
상기 식에서, R3, R4및 R5는 앞서 본원에 정의된 바와 같다.
또한, 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염은, 하기 화학식 V의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 VI의 화합물을 수득하고, 이 화합물을 하기 화학식 VII의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I-C의 화합물을 수득하고, 요구된다면, 화학식 I-C의 화합물에서 작용기 R1을 또다른 작용기로 전환시키고, 요구된다면, 화학식 I의 화합물을 약학적으로 허용가능한 염으로 전환시킴으로써 제조될 수 있다.
화학식 III
상기 식에서, R2은 앞서 본원에 정의된 바와 같다.
상기 식에서, R1은 앞서 본원에 정의된 바와 같다.
화학식 I-C
화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염은, 하기 화학식 VIII의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 IX의 화합물을 수득하고, 이 화합물을 브롬화 후 하기 화학식 VII의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I-D의 화합물을 수득하고, 요구된다면, 화학식 I-D의 화합물에서 작용기 R1을 또다른 작용기로 전환시키고, 요구된다면, 화학식 I의 화합물을 약학적으로 허용가능한 염으로 전환시킴으로써 제조될 수 있다.
화학식 VIII
화학식 III
상기 식에서, R2는 앞서 본원에 정의된 바와 같다.
화학식 IX
화학식 VII
화학식 I-D
다르게는, 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염은, 하기 화학식 IX의 화합물을 상응하는 하기 화학식 IXa의 알데하이드로 산화시키고, 이 화합물을 환원제의 존재하에 하기 화학식 VII의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I-D의 화합물을 수득하고, 요구된다면, 화학식 I-D의 화합물에서 작용기 R1을 또다른 작용기로 전환시키고, 요구된다면, 화학식 I의 화합물을 약학적으로 허용가능한 염으로 전환시킴으로써 제조될 수 있다.
화학식 VII
상기 식에서, R1은 앞서 본원에 정의된 바와 같다.
화학식 I-D
또한, 화학식 I의 화합물은, 하기 화학식 X의 화합물과 하기 화학식 XI의 광학적 활성 아미노 유도체의 반응 및 환원에 의해 하기 화학식 XII의 화합물을 수득하며, 이를 팔라듐(II) 염의 존재하에 가압하에서 일산화탄소와 반응시켜 화학식 I-AC3의 화합물을 수득함으로써 입체선택적으로 제조될 수 있다.
상기 식에서, R2는 앞서 본원에 정의된 바와 같고, R10은 수소 또는 하이드록시이다.
상기 식에서, R4및 R5는 앞서 본원에 정의된 바와 같다.
상기 식에서, R11은 수소 또는 옥소이다.
상기 식에서, R11은 수소 또는 옥소이다.
본 발명에 따르면, 화학식 I-A의 화합물은 브롬화수소산 48%중에서 화학식 X의 유도체를 환류시켜 화학식 II의 화합물을 수득함으로써 제조될 수 있다. 화학식 I-A1(여기서, R1은 수소이다)의 6-벤질옥시-3,4-다이하이드로-2H-아이소퀴놀린-1-온 유도체는 탄산칼륨 등의 염기의 존재하에 적절한 벤질산 브롬화물(III)과 커플링시킴으로써 수득된다. 상기 반응은 바람직하게는 N,N'-다이메틸폼아마이드와 같은 용매 중에서 90℃의 온도로 수행된다. N,N'-다이메틸-폼아마이드 등의 용매 중에서 수소화나트륨 및 화학식 IV의 친핵체로 처리하여 I-A2의 화합물을 수득한다(반응식 1).
화학식 XIII의 화합물(여기서, X는 -CH=를 의미한다)은 5-메톡시-1-인단온(XIV)을 황산의 존재하에 벤젠 중의 소듐 아자이드와 가열함으로써 제조될 수 있다(반응식 2).
화학식 I-A5의 화합물(여기서, R3은 -(CH2)n-COOR8이며, R8은 수소를 의미한다)은 화학식 I-A4의 유도체를 테트라하이드로퓨란 및 물 등의 용매 혼합물 중에서 염기, 예컨대 수산화리튬과 반응시킴으로써 제조될 수 있다(반응식 3).
화학식 I-A6의 화합물(여기서, R3은 -(CH2)n-CONR6R7이다)은 상응하는 산을 화학식 VIII의 아민과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 산을 N,N'-다이메틸폼아마이드(DMF) 및 암모늄 아세테이트 중에서 1,1'-카보닐-다이이미다졸(CDI)로 활성화시키고, 아민을 첨가한다(반응식 4).
화학식 I-A7의 일부 화합물(여기서, R3은 -(CH2)p-OH이다)은 테트라하이드로퓨란 중에서 리튬 보로하이드라이드를 이용하여 상응하는 화학식 I-A4의 에스터를 환원함으로써 제조될 수 있다.
화학식 I-A8의 화합물(여기서, R3은 -(CH2)p-OR8이며, R8은 C1-C6-알킬을 의미한다)은 알킬화제, 예컨대 R8Br의 존재하에 수소화나트륨으로 상응하는 알콜을 알킬화하여 제조할 수 있다(반응식 6).
본 발명에 따르면, 화학식 I-A2의 화합물은 메탄올 및 황산을 이용한 3-하이드록시페닐-아세트산(XV)의 에스터화, 및 탄산칼륨 등의 염기의 존재하에 적절한 벤질 브로마이드를 이용한 에터 형성에 의해 제조될 수 있다. 아세트산 및 아세트산 은과 같은 시약중의 요오드를 이용한 입체선택적 요오드화 및 예컨대 다이아이소뷰틸알루미늄 하이드라이드(DIBAH)를 이용한 에스터의 알데하이드로의 환원에 의해 화학식 Xa의 화합물이 생성된다. 소듐 시아노보로하이드라이드의 존재하에 메탄올 등의 용매 중에서의 상응하는 α-아미노아마이드를 이용한 환원성 아민화는 카보닐화를 위한 필수적인 중간체(XIIa)를 제공한다. 카보닐화-환형화(cyclization) 반응은, 바람직하게는 트라이에틸아민 또는 소듐 아세테이트 등의 염기 및 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐 II 클로라이드 등의 Pd 촉매의 존재하에 에틸아세테이트 등의 용매 중에서 약 106℃에서 수행하여 화학식 I-A2의 화합물을 수득한다(반응식 7).
R4및 R5가 메틸인 화학식 I-A7의 일부 화합물은 요오도메테인의 존재하에 리튬 비스(트라이메틸실릴)아마이드 등의 염기를 이용한 프로피온산 에스터(I-A8)의 알킬화로 아이소뷰틸산 에스터(I-A10)를 제공하고, 이를 수산화리튬으로 비누화하여 산(I-A11)을 수득함으로써 제조될 수 있다. PyBOP 및 HOBt 등의 활성화제의 존재하에 상응하는 아민과의 커플링으로 β,β-다이메틸화 아마이드를 수득한다(반응식 8).
기타 키랄 또는 비키랄 유도체는, 반응식 9에 제시된 바와 같이 각각 순수 거울이성질체 또는 라세미 물질로부터의 수소화에 의해 수득될 수 있는 키랄 또는 비키랄 페놀(A14)로부터 제조될 수 있다. 중탄산칼륨 등의 염기 또는 미츠노부(Mitsunobu) 조건을 이용한 페놀 중간체의 알킬화는 상이한 알킬화제를 이용함으로써 다수의 화합물을 수득할 수 있다.
R1이 수소인 화학식 I-B1의 화합물은 화학식 I-A1의 유도체를 리튬 알루미늄 하이드라이드로 처리하여 화합물(I-B)을 수득함으로써 제조될 수 있다. R1이 수소인 화학식 I-B1의 6-벤질옥시-3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린 유도체는 다이메틸폼아마이드와 같은 용매 중에서 수소화나트륨 및 화학식 IV의 친핵체로 처리하여 화학식 I-B2의 화합물을 수득한다(반응식 10).
R3이 -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-CONR6N7, -(CH2)p-OH 또는 -(CH2)p-OR8인 화학식 I-B의 화합물은 반응식 3 내지 6에 기재된 바와 동일한 방법으로 제조될 수 있다. 예컨대, R3이 -(CH2)p-OH인 화학식 I-B4의 화합물은 테트라하이드로퓨란 중의 리튬 보로하이드라이드를 이용한 상응하는 화학식 I-B3의 에스터를 환원시킴으로써 제조될 수 있다(반응식 11).
화학식 I-C의 화합물은 화학식 V의 1,3-아이소크로마논 유도체로부터 출발함으로써 제조될 수 있다. 반응식 12는 화학식 IXX의 산으로부터의 화학식 V의 화합물의 합성을 기재한 것이다.
이후, 화학식 VI의 6-벤질옥시-1,3-아이소크로만디온 유도체는 탄산칼륨 등의 염기의 존재하에 적절한 벤질산 브롬화물(III)과의 커플링에 의해 제조된다. 화학식 I-C의 화합물은 염기 조건 하에 화학식 VI의 화합물을 화학식 VII의 아민(또는 그의 염산 염)과 반응시키고 적절한 용매 중에서 가열함으로써 수득될 수 있다(반응식 13).
화학식 I-C1의 화합물은 5-(4-플루오로-벤질옥시)-2-요오도-페닐]-아세트산 메틸 에스터(XVIII)(반응식 7 참조)의 상응하는 산으로의 비누화 반응을 거쳐 제조될 수 있다. 산을 N,N'-다이메틸폼아마이드(DMF) 중에서 1,1'-카보닐-다이이미아졸(CDI)로 활성화시키고, 상응하는 α-아미오아마이드를 첨가한다. α-아미노아마이드의 염산 염이 사용되는 경우, 1 당량의 염기, 예컨대 피리딘이 반응 혼합물에 첨가될 필요가 있다. 수득된 화합물(XXVII)은 카보닐화-환형화 반응에 적합한 것으로, 이 반응은 바람직하게는 트라이에틸아민 또는 소듐 아세테이트 등의 염기 및 비스(트라이페닐포스핀) 팔라듐 II 클로라이드 등의 Pd 촉매의 존재하에 에틸아세테이트 등의 용매 중에서 106℃의 온도에서 수행된다(반응식 14)
화학식 I-D의 화합물은 탄산칼륨 등의 염기의 존재하에 벤질산 브롬화물(III)과 화학식 VIII의 화합물을 커플링하여 화학식 IX의 화합물을 수득함으로써 제조될 수 있다. 브롬화 후, 이 화합물을 화학식 VII의 적절한 아민과 반응시키고, 화학식 I-D의 화합물로 환형화가 일어난다(반응식 15).
화학식 VII의 화합물은 반응식 16에 따라 제조될 수 있다.
다르게는, 화학식 I-D의 화합물은 반응식 17에 따라 제조될 수 있다.
화학식 I-D의 화합물의 또다른 제조방법은 반응식 18에 제시되어 있다. 5-하이드록시-1-인단온을 탄산칼륨 등의 염기의 존재하에 적절한 벤질산 브롬화물을 이용하여 알킬화하였다. 5-벤질옥시-2-옥시미노인단-1-온(XXXIX)은 메틸 셀로솔브및 HCl 중의 아이소아밀 니트라이트를 이용하여 보고된 절차(Chakravarti 및 Swaminathan의 문헌 "J. Ind. Chem. Soc., 1934, 11, 101")를 수정한 방법에 의해 수득되었다. 이산은 톨루엔-p-설폰일 클로라이드 및 수산화나트륨을 이용하여 아이소니트로소 화합물을 환류시킴으로써 수득되며, 추가의 수산화나트륨을 첨가하고 반응 시간을 연장시켜 반응 과정에서 형성된 중간체 니트릴의 가수분해물을 직접 수득하였다. 아세틸 클로라이드와 함께 이산을 환류시켜 벤질릭 호모프탈산 무수물(VI)을 생성한다. 무수 메탄올 중의 현탁액을 2시간 동안 환류시켜 요구되는 모노-메틸 에스터(XXXXI)의 입체선택적 형성을 이루었다. THF와 같은 용매 중에서 보레인-다이메틸설파이드 착체를 이용하여 산을 알콜로 환원시키고, CHCl3중의 MnO2및 바람직하게는 스베른(Swern) 조건을 이용하여 알콜 산화하여 알데하이드(XXXXII)를 수득하며, 이는 메탄올과 같은 용매 중에서 및 소듐 시아노보로하이드라이드의 존재하에 상응하는 α-아미노아마이드를 이용한 환원성 아민화에 필수적인 것으로 이에 의해 최종 환형화 단계를 위한 전구체(XXXXIII)가 수득된다. 환형화는 바람직하게는 톨루엔 중에서 화합물(XXXXIII)을 가열하고 딤-스타크(Deam Stark)를 이용하여 반응 중에 형성된 메탄올을 제거함으로써 이뤄질 수 있다.
화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염은, 염으로 전환되는 화합물의 속성을 고려하여 자체로 공지되어 있는 방법에 따라 용이하게 제조될 수 있다. 무기산 또는 유기산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 또는 시트르산, 폼산, 푸말산, 말레산, 아세트산, 석신산, 타르타르산, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산 등이 화학식 I의 염기성 화합물의 약학적으로 허용가능한 염의 형성에 적합하다. 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속, 예컨대 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등, 염기성 아민 또는 염기성 아미노산을 함유하는 화합물은, 산성 화합물의 약학적으로 허용가능한 염의 형성에 적합하다.
화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염은 전술한 바와 같이모노아민 옥시다아제 B 억제제이며, MAO-B 억제제가 유익할 수 있는 질병의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다. 이러한 질병으로는 급성 및 만성 신경 장애, 인식 장애 및 기억력 결핍을 포함한다. 치료가능한 신경 장애는, 예컨대 신경계의 외상 또는 만성 퇴화 진행, 예컨대 알츠하이머병, 다른 유형의 치매, 최소 인지 장애 또는 파킨슨병이다. 기타 징후로는 정신 질환, 예컨대 우울증, 불안증, 공황 발작, 사회 공포증, 정신분열증, 식이 및 대사 장애, 예컨대 비만 뿐만 아니라 알콜, 니코틴 및 기타 중독성 약물의 남용에 의해 유도된 금단 증후군의 예방 또는 치료를 포함한다. 다른 치료가능한 징후는 보상 결핍 증후군(G.M.Sullivan의 국제 특허출원 WO 01/34172 A2 호), 암 화학요법에 의해 야기된 말초신경병증(G. Bobotas의 국제 특허출원 WO 97/33572 A1 호), 또는 다발성 경화증(R.Y. Harris의 국제 특허출원 WO 96/40095 A1 호) 및 기타 신경염증 질병일 수 있다.
화학식 I 및 그의 약학적으로 허용가능한 염은 알츠하이머병 및 노인성 치매의 치료 및 예방에 특히 유용하다.
화합물의 약리학적 활성은 하기 방법을 이용하여 시험하였다.
cDNA 부호화 인간 MAO-A 및 MAO-B를 E.-J. Schlaeger 및 K. Christensen에 의해 기술된 절차를 이용하여 EBNA 세포로 일시적 세포감염시켰다(Transient Gene Expression in Mammalian Cells Grown in Serum-free Suspension Culture; Cytotechnology, 15:1-13, 1998). 세포감염 후, EGTA 0.5mM 및 페닐메탄설폰일 플루오라이드 0.5mM를 함유하는, pH 8.0의 트리스 HCl 완충액 20mM 중에서 폴리트론 호모게나이저(Polytron homogenizer)를 이용하여 세포를 균질화하였다. 45,000×g로 원심분리하여 세포막을 수득하고, EGTA 0.5mM을 함유하는 pH 8.0의 트리스 HCl 완충액으로 2번 헹군 후, 멤브레인을 최종적으로 상기 완충액 중에서 재현탁시키고, 사용할 때까지 분취량을 -80℃에서 보관하였다.
MAO-A 및 MAO-B 효소 활성을 조우(M. Zhou) 및 판척-볼로시나(N. Panchuk-Voloshina)에 의해 기술된 방법으로부터 채택된 분광광도 분석법을 이용하여 96-웰 플레이트에서 분석하였다(A One-Step Fluorometric Method for the Continuous Measurement of Monoamine oxidase Activity, Analytical Biochemistry, 253: 169-174, 1997). 간략히, 멤브레인 분취물을 다양한 농도의 화합물을 사용하거나 사용하지 않고 30분 동안 37℃에서 pH 7.4의 0.1M 포타슘 포스페이트 완충액 중에서 배양하였다. 이 기간 후, 효소 반응을 1 U/㎖의 호스래디쉬 퍼옥시다아제(horse-radish peroxidase)(Roche Biochemicals) 및 80μM의 N-아세틸-3,7-다이하이드록시페녹사진(Amplex Red, Molecular Probes)과 함께 MAO 기질 티라민을 첨가하여 개시하였다. 시료를 최종 부피 200㎕로 37℃에서 30분 동안 추가로 배양한 후, 흡광도를 스펙트라맥스(SpectraMax) 플레이트 판독기(Molecular Devices)를 이용하여 570㎚의 파장에서 측정하였다. 배경(비-특이적) 흡광도를 MAO-A의 경우에는 10μM의 클로르길린 또는 MAO-B의 경우에는 10μM의 디프레닐의 존재하에 측정하였다.
IC50값, 즉 MAO-B 효소 활성을 50%로 억제하는데 요구되는 화학식 I의 시험 화합물의 농도는, 컴퓨터 프로그램을 이용하여 4개의 변수의 논리 방정식에 데이터를 적합시킴으로써, 이중으로 9가지 농도의 억제제를 이용하여 수득된 억제 곡선으로부터 측정하였다.
본 발명의 화합물은 특이적 MAO-B 억제제이다. 전술한 검정에서 측정된 화학식 I의 화합물의 IC50값은 10μM 이하, 전형적으로는 1μM 이하, 이상적으로는 0.03μM 이하, 더욱 바람직하게는 0.1μM 이하의 범위이다.
하기 표에는 바람직한 화합물의 일부 특이적 IC50값이 기재되어 있다.
화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염은 약제, 즉 약학 제제 형태로 사용될 수 있다. 약학 제제는 예컨대 정제, 피복정, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 유화액 또는 현탁액의 형태로 경구 투여될 수 있다. 한편, 또한 예컨대 좌약의 형태로 직장 투여되거나, 예컨대 주사 용액의 형태로 비경구 투여될 수도 있다.
화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염은 약학 제제의 제조를 위한 약학적으로 불활성인 무기 또는 유기 담체와 함께 가공될 수 있다. 락토스, 옥수수 전분 또는 그의 유도체, 활성, 스테아르산 또는 그의 염 등이, 예컨대 정제, 피복정, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐용 담체로 사용될 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐용으로 적합한 담체로는, 예컨대 식물유, 왁스, 지방, 반고체 및 액체 폴리올 등이 있으며, 한편 연질 젤라틴 캡슐의 경우에는 활성 물질의 속성에 따라 담체가 필요치 않은 것이 일반적이다. 용액 및 시럽의 제조에 적합한 담체로는, 예컨대 물, 폴리올, 자당, 전화당, 글루코스 등이 있다. 보조제, 예컨대 알콜, 폴리올, 글리세롤, 식물유 등이 화학식 I의 화합물의 수용성 염의 주사 수용액으로 사용될 수 있지만, 대체적으로 필수적이지 않다. 좌약에 적합한 담체로는, 예컨대 천연유 또는 경질유, 왁스, 지방, 반액체 또는 액체 폴리올 등이 있다.
또한, 약학 제제는 보존화제, 용해제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 감미제, 착색제, 풍미제, 삽투압 변화를 위한 염, 완충제, 가리움제(masking agent) 또는 항산화제를 함유할 수 있다. 또한, 이들은 다른 치료가능 물질을 함유할 수 있다.
전술한 바와 같이, 또한 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 치유적으로 불활성인 부형제를 함유하는 약제는 본 발명의 대상이며, 하나 이상의 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 요구된다면, 하나 이상의 다른 치료 가치있는 물질을 하나 이상의 치유적으로 불활성인 담체와함께 포함하는 상기 약제의 제조방법도 마찬가지로 본 발명의 대상이다.
투약량은 넓은 제한 범위내에서 변할 수 있으며, 이는 물론 각각의 특정 경우에서 개개인의 요구량에 맞게 설정될 것이다. 일반적으로, 경구 또는 비경구 투여에 효과적인 투약량은 0.01 내지 20㎎/㎏/day이며, 0.1 내지 10㎎/㎏/day가 상기한 모든 징후에 대해 바람직하다. 따라서, 70㎏의 성인 인간의 경우 1일 투약량은 0.7 내지 1400㎎/day, 바람직하게는 7 내지 700㎎/day이다.
하기 실시예는 본 발명의 예시하고자 제공되었다. 이는 본 발명의 범위를 제한하는 것이 아니라 단지 이를 대표하는 것으로 간주되어야 한다.
실시예 1
6-(3-플루오로-벤질옥시)-3,4-다이하이드로-2H-아이소퀴놀린-1-온
a) 6-메톡시-3,4-다이하이드로-2H-아이소퀴놀린-1-온
황산(82.6 ㎖)을 0℃에서 벤젠(400 ㎖)중의 5-메톡시-1-인단온(25 g, 154 밀리몰)에 조심스럽게 첨가한 후, 소듐 아자이드(18 g, 277.4 밀리몰)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 24시간 동안 60℃에서 가열하였다. 실온에서 냉각시킨 후, 벤젠을 증발시키고, 생성된 혼합물을 물로 희석하고, 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 MgSO4로 건조하고, 여과 및 증발시킨 후, 크로마토그래피(Si02, 에틸 아세테이트/n-헥세인 1:1 내지 4:1(v:v) 구배액)에 의해 정제한 후 생성물을 백색고체로서 수득하였다(13.2 g, 49%).
MS: m/e = 177.2(M+)
b) 6-하이드록시-3,4-다이하이드로-2H-아이소퀴놀린-1-온
6-메톡시-3,4-다이하이드로-2H-아이소퀴놀린-1-온(10 g, 56.4 밀리몰)을 물(126 ㎖) 중 48% 브롬화수소산 중에 용해시키고, 95℃에서 72시간 동안 환류시켰다. 0℃로 냉각시킨 후, 수산화암모늄 포화액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 MgSO4로 건조하고, 여과 및 증발시킨 후, 잔여물을 크로마토그래피(Si02, CH2Cl2/MeOH 1:0 내지 9:1(v:v) 구배액)에 의해 정제한 후 표제 알콜을 갈색 고체로서 수득하였다(6 g, 65%).
MS: m/e = 162.2(M-H+).
c) 6-(3-플루오로-벤질옥시)-3,4-다이하이드로-2H-아이소퀴놀린-1-온
6-하이드록시-3,4-다이하이드로-2H-아이소퀴놀린-1-온(0.400 g, 2.44 밀리몰), 3-플루오로벤질 브로마이드(0.509 g, 2.69 밀리몰), 탄산칼륨(0.372 g, 2.69 밀리몰) 및 N,N-다이메틸폼아마이드(5 ㎖)의 혼합물을 8시간 동안 90℃로 가열하였다. 물을 첨가하고, 생성된 침전물을 다이에틸에터로 세척한 후, 고진공 하에서 건조하여 표제 화합물을 수득하였다(0.580 g, 87%).
MS: m/e = 272.3(M+H+).
실시예 2
2-[6-(3-플루오로-벤질옥시)-1-옥소-3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일]-프로피온산 에틸 에스터
N,N-다이메틸폼아마이드 중의 6-(3-플루오로-벤질옥시)-3,4-다이하이드로-2H-아이소퀴놀린-1-온(0.100 g, 0.369 밀리몰)과 수소화나트륨(55%, 22 ㎎, 0.51 밀리몰)의 혼합물을 1시간 동안 70℃에서 가열하였다. 이어서, 에틸-2-브로모프로피오네이트(0.072 ㎖, 0.55 밀리몰)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 80℃에서 밤새 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 물을 첨가하고, 반응물을 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 MgSO4로 건조하고, 여과 및 증발시킨 후, 크로마토그래피(Si02, 헥세인/에틸 아세테이트 1:0 내지 3:2(v:v) 구배액)에 의해 정제한 후 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(0.095g, 69%).
MS: m/e = 372.3(M+H+).
실시예 3
2-[6-(3-플루오로-벤질옥시)-1-옥소-3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일]-프로피온산
물 및 테트라하이드로퓨란(1:1(v/v), 9 ㎖) 중의 2-[6-(3-플루오로-벤질옥시)-1-옥소-3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일]-프로피온산 에틸 에스터(0.087 g, 0.234 밀리몰)(실시예 2)와 수산화리튬(0.0062 g, 0.258 밀리몰)의 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. THF를 증발시키고, 혼합물을 0.1N HCl을 이용하여 pH 3 내지 4로 산성화하였다. 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을MgSO4로 건조하고, 여과 및 증발시킨 후, 백색 고체를 수득하였다(0.080 g, 99%).
MS: m/e = 342.1(M-H+).
실시예 4
[6-(3-플루오로-벤질옥시)-1-옥소-3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일]-아세트산 에틸 에스터
실시예 2에 대해 기재된 바와 같이, 6-(3-플루오로-벤질옥시)-3,4-다이하이드로-2H-아이소퀴놀린-1-온(0.300 g, 1.1 밀리몰)을 에틸-2-브로모프로피오네이트(0.183 ㎖, 1.66 밀리몰) 대신 에틸브로모아세테이트를 사용하여 표제 화합물(0.270 g, 68%)로 전환하였다.
MS: m/e = 358.3(M+H+).
실시예 5
6-(3-플루오로-벤질옥시)-1-옥소-3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일]-아세트산
실시예 3에 대해 기재된 바와 같이, 6-(3-플루오로-벤질옥시)-1-옥소-3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일]-아세트산 에틸 에스터(0.270 g, 0.775 밀리몰)(실시예 4)를 백색 고체로서 수득되는 표제 화합물을 전환하였다(0.247 ㎎, 99%).
MS: m/e = 328.1(M-H+).
실시예 6
2-[6-(3-플루오로-벤질옥시)-1-옥소-3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일]-아세트아마이드
N,N'-다이메틸폼아마이드(6 ㎖) 중의 [6-(3-플루오로-벤질옥시)-1-옥소-3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일]-아세트산(0.245 ㎎, 0.744 밀리몰)과 1,1'-카보닐-다이이미다졸(0.229 ㎎, 1.41 밀리몰)의 혼합물을 0.5시간 동안 실온에서 교반하였다. 암모늄 아세테이트(0.917 g, 11 몰)를 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 건조 및 용매 증발에 의해 에틸 아세테이트 및 에터로 재결정화되는 고체가 얻어졌다.
MS:m/e = 329.3(M+H+).
실시예 7
2-[6-(3-플루오로-벤질옥시)-1-옥소-3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일]-프로피온아마이드
실시예 6에 대해 기재된 바와 같이, 2-[6-(3-플루오로-벤질옥시)-1-옥소-3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일]-프로피온산(0.080 g, 0.232 밀리몰)(실시예 3)을 백색 고체로서 수득되는 표제 화합물로 전환하였다(0.069 ㎎, 87%).
MS: m/e = 343.3(M+H+).
실시예 8
6-(3-플루오로-벤질옥시)-2-(2-하이드록시-1-메틸-에틸)-3,4-다이하이드로-2H-아이소퀴놀린-1-온
2-[6-(3-플루오로-벤질옥시)-1-옥소-3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일]-프로피온산(실시예 3 참조)(0.029 g, 0.058 밀리몰)을 테트라하이드로퓨란(0.5 ㎖) 중에 희석하고, 보레인-메틸 설파이드 착체를 -20℃에서 첨가하였다(0.017 ㎖, 0.175 밀리몰). 혼합물을 -20℃ 내지 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 메탄올을 첨가하고, 용매를 진공하에 증발시켰다. 생성된 고체 형성물을 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2/MeOH 9:1(v/v))로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(0.018 g, 94%).
MS: m/e = 330.4(M+H+).
실시예 9
6-(3-플루오로-벤질옥시)-2-(2-하이드로시-에틸)-3,4-다이하이드로-2H-아이소퀴놀린-1-온
실시예 8에 대해 기재된 바와 같이, 6-(3-플루오로-벤질옥시)-1-옥소-3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일]-아세트산(0.030 g, 0.091 밀리몰)(실시예 5)을 표제 화합물로 전환하였다(0.018 g, 62%).
MS: m/e = 316.3(M+H+).
실시예 10
2-[6-(4-플루오로-벤질옥시)-1-옥소-3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일]-프로피온아마이드
a) 6-(4-플루오로-벤질옥시)-3,4-다이하이드로-2H-아이소퀴놀린-1-온
실시예 1c에 대해 기재된 바와 같이, 6-(4-플루오로-벤질옥시)-3,4-다이하이드로-2H-아이소퀴놀린-1-온을 6-하이드록시-3,4-다이하이드로-2H-아이소퀴놀린-1-온(0.200 g, 1.22 밀리몰), 4-플루오로벤질 브로마이드(0.151 ㎖, 1.22 밀리몰), 탄산칼륨 및 N,N-다이메틸폼아마이드(0.237 g, 72%)의 혼합물로부터 제조하였다.
MS: m/e = 271.2(M+).
b) 2-[6-(4-플루오로-벤질옥시)-1-옥소-3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일]-프로피온산 에틸 에스터
실시예 2에 대해 기재된 바와 같이, 6-(4-플루오로-벤질옥시)-3,4-다이하이드로-2H-아이소퀴놀린-1-온(0.200 g, 0.737 밀리몰)을 표제 화합물로 전환하였다(0.240 g, 88%).
MS: m/e = 372.3(M+H+).
c) 2-[6-(4-플루오로-벤질옥시)-1-옥소-3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일]-프로피온산
실시예 3에 대해 기재된 바와 같이, 2-[6-(4-플루오로-벤질옥시)-1-옥소-3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일]-프로피온산 에틸 에스터(0.240 g, 0.65 밀리몰)를 표제 화합물로 전환하였다(0.153 g, 69%).
MS: m/e = 344.3(M+H+).
d) 2-[6-(4-플루오로-벤질옥시)-1-옥소-3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일]-프로피온아마이드
실시예 6에 대해 기재된 바와 같이, 2-[6-(4-플루오로-벤질옥시)-1-옥소-3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일]-프로피온산(0.100 g, 0.291 밀리몰)을 표제 화합물로 전환하였다(0.088 g, 88%).
MS: m/e= 343.3(M+H+).
실시예 11
2-[6-(3,4-다이플루오로-벤질옥시)-1-옥소-3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일]-프로피온아마이드
a) 6-(3,4-플루오로-벤질옥시)-3,4-다이하이드로-2H-아이소퀴놀린-1-온
실시예 1c에 대해 기재된 바와 같이, 6-(3,4-플루오로-벤질옥시)-3,4-다이하이드로-2H-아이소퀴놀린-1-온을 6-하이드록시-3,4-다이하이드로-2H-아이소퀴놀린-1-온(0.200 g, 1.2 밀리몰), 3,4-플루오로벤질 브로마이드(0.158 ㎖, 1.22 밀리몰), 탄산칼륨 및 N,N-다이메틸폼아마이드(0.184 g, 51%)의 혼합물로부터 제조하였다.
MS: m/e = 322.3(M+H+).
b) 2-[6-(3,4-플루오로-벤질옥시)-1-옥소-3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일]-프로피온산 에틸 에스터
실시예 2에 대해 기재된 바와 같이, 6-(3,4-플루오로-벤질옥시)-3,4-다이하이드로-2H-아이소퀴놀린-1-온(0.170 g, 0.588 밀리몰)을 표제 화합물로 전환하였다(0.132 g, 58%).
MS: m/e = 390.3(M+H+).
c) 2-[6-(3,4-플루오로-벤질옥시)-1-옥소-3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일]-프로피온산
실시예 3에 대해 기재된 바와 같이, 2-[6-(4-플루오로-벤질옥시)-1-옥소-3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일]-프로피온산 에틸 에스터(0.130 g, 0.334 밀리몰)을 표제 화합물로 전환하였다(0.110 g, 92%).
MS: m/e = 362.3(M+H+).
d) 2-[6-(3,4-다이플루오로-벤질옥시)-1-옥소-3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일]-프로피온아마이드
실시예 6에 대해 기재된 바와 같이, 2-[6-(3,4-플루오로-벤질옥시)-1-옥소-3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일]-프로피온산(0.100 g, 0.277 밀리몰)을 표제 화합물로 전환하였다(0.078 g, 78%).
MS: m/e = 361.2(M+H+).
실시예 12
[6-(3-플루오로-벤질옥시)-1-옥소-3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일]-아세토니트릴
실시예 2에 대해 기재된 바와 같이, 6-(3-플루오로-벤질옥시)-3,4-다이하이드로-2H-아이소퀴놀린-1-온(0.200 g, 0.74 밀리몰)을 에틸-2-브로모-프로피오네이트 대신 2-브로모아세토니트릴(0.06 ㎖, 0.96밀리몰)을 사용하여 표제 화합물(0.090 g, 40%)로 전환하였다.
MS: m/e = 311.2(M+H+).
실시예 13
2-[1-옥소-6-(4-트라이플루오로메틸-벤질옥시)-3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일]-프로피온아마이드
a) 6-(4-트라이플루오로메틸-벤질옥시)-3,4-다이하이드로-2H-아이소퀴놀린-1-온
실시예 1c에 대해 기재된 바와 같이, 6-(4-트라이플루오로메틸-벤질옥시)-3,4-다이하이드로-2H-아이소퀴놀린-1-온을 6-하이드록시-3,4-다이하이드로-2H-아이소퀴놀린-1-온(0.200 g, 1.22 밀리몰), 4-플루오로벤질 브로마이드(0.381 g, 1.59 밀리몰), 탄산칼륨 및 N,N-다이메틸폼아마이드(0.365 g, 93%)의 혼합물로부터 제조하였다.
MS: m/e = 322.3(M+H+).
b) 2-[1-옥소-6-(4-트라이플루오로메틸-벤질옥시)-3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일]-프로피온산 에틸 에스터
실시예 2에 대해 기재된 바와 같이, 6-(4-트라이플루오로메틸-벤질옥시)-3,4-다이하이드로-2H-아이소퀴놀린-1-온(0.170 g, 0.558 밀리몰)을 표제 화합물로 전환하였다(0.132 g, 58%).
MS: m/e = 390.3(M+H+).
c) 2-[1-옥소-6-(4-트라이플루오로메틸-벤질옥시)-3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일]-프로피온산
실시예 3에 대해 기재된 바와 같이, 2-[1-옥소-6-(4-트라이플루오로메틸-벤질옥시)-1-옥소-3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일]-프로피온산 에틸 에스터(0.130 g, 0.33 밀리몰)을 표제 화합물로 전환하였다(0.110 g, 91%).
MS: m/e = 394.3(M+H+).
d) 2-[1-옥소-6-(4-트라이플루오로메틸-벤질옥시)-3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일]-프로피온아마이드
실시예 6에 대해 기재된 바와 같이, 2-[6-(4-트라이플루오로메틸-벤질옥시)-1-옥소-3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일]-프로피온산(0.050 g, 0.127 밀리몰)을 표제 화합물로 전환하였다(0.020 g, 40%).
MS: m/e= 393.2 (M+H+).
실시예 14
6-(3-플루오로-벤질옥시)-2-(2-메톡시-1-메틸-에틸)-3,4-다이하이드로-2H-아이소퀴놀린-1-온
N,N'-다이메틸폼아마이드(0.2 ㎖) 중의 6-(3-플루오로-벤질옥시)-2-(2-하이드록시-1-메틸-에틸)-3,4-다이하이드로-2H-아이소퀴놀린-1-온(0.020 g, 0.061 밀리몰)과 수소화나트륨(55%, 2.2 ㎎, 0.067 밀리몰)의 혼합물에 메틸 요오다이드(0.009 ㎖, 0.152 밀리몰)를 첨가하였다. 물을 첨가하고, 반응물을 에틸 아세테이트로 추출하였다.
유기층을 MgSO4로 건조하고, 여과 및 증발시킨 후, 잔여물을 크로마토그래피(Si02, 헥세인/에틸 아세테이트 9:1(v:v))로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(0.0095 g, 43%).
MS: m/e = 344.4(M+H+).
실시예 15
2-(R)-[6-(3-플루오로-벤질옥시)-1-옥소-3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일]-프로피온아마이드
실시예 7에서 수득된 라세미체 화합물을 키랄 HPLC(키랄팩 AD, 20% EtOH/헵테인, 280nm, 유동 1.0 ㎖)로 분리하였다. 피크 A: 체류시간 55.33분. MS: m/e = 343.3(M+H+). [α]D= +125.48(c=0.3539g/100㎖)
실시예 16
6-(3-플루오로-벤질옥시)-2-(2-메톡시-에틸)-3,4-다이하이드로-2H-아이소퀴놀린-1-온
실시예 2에 대해 기재된 바와 같이, 6-(3-플루오로-벤질옥시)-3,4-다이하이드로-2H-아이소퀴놀린-1-온(0.100 g, 0.37 밀리몰)을 에틸-2-브로모프로피오네이트 대신 (2-브로모에틸)-메틸에터(0.055 ㎖, 0.59 밀리몰)를 이용하여 표제 화합물(0.052 g, 42%)을 수득하였다.
MS: m/e = 330.3(M+H+).
실시예 17
3-[6-(3-플루오로-벤질옥시)-1-옥소-3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일]-프로피오니트릴
실시예 2에 대해 기재된 바와 같이, 6-(3-플루오로-벤질옥시)-3,4-다이하이드로-2H-아이소퀴놀린-1-온(0.100 g, 0.37 밀리몰)을 에틸-2-브로모-프로피오네이트 대신 3-브로모프로피오니트릴(0.079 ㎖, 0.59 밀리몰)을 이용하여 표제 화합물(0.048 g, 40%)을 수득하였다.
MS: m/e = 325.4(M+H+).
실시예 18
2-[6-(4-플루오로-벤질옥시)-1-옥소-3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일]-아세트아마이드
실시예 6에 대해 기재된 바와 같이, 6-(4-플루오로-벤질옥시)-1-옥소-3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일]-아세트산(0.200 g, 0.607 밀리몰)(실시예 10c)을 표제 화합물로 전환하였다(0.140 g, 70%).
MS: m/e = 329.4(M+H+).
실시예 19
3-[6-(3-플루오로-벤질옥시)-1-옥소-3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일]-프로피온아마이드
a) 3-[6-(3-플루오로-벤질옥시)-1-옥소-3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일]-프로피온산 에틸 에스터
실시예 2에 대해 기재된 바와 같이, 6-(3-플루오로-벤질옥시)-3,4-다이하이드로-2H-아이소퀴놀린-1-온(0.100 g, 0.37 밀리몰)을 에틸-2-브로모-프로피오네이트 대신 에틸-3-브로모-프로피오네이트(0.075 ㎖, 0.59 밀리몰)를 이용하여 표제 화합물(0.045 g 33%)로 전환하였다.
MS: m/e = 372.3(M+H+).
b) 3-[6-(3-플루오로-벤질옥시)-1-옥소-3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일]-프로피온산
실시예 3에 대해 기재된 바와 같이, 3-[6-(3-플루오로-벤질옥시)-1-옥소-3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일]-프로피온산 에틸 에스터(0.040 g, 0.108 밀리몰)를 표제 화합물(0.033 g, 89%)로 전환하였다.
MS: m/e = 342.1(M-H+).
c) 3-[6-(3-플루오로-벤질옥시)-1-옥소-3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일]-프로피온아마이드
실시예 6에 대해 기재된 바와 같이, 3-[6-(3-플루오로-벤질옥시)-1-옥소-3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일]-프로피온산(0.030 g, 0.087 밀리몰)을 표제 화합물(0.024 g, 80%)로 전환하였다.
MS: m/e = 343.3(M+H+).
실시예 20
2-(R)-[6-(4-플루오로-벤질옥시)-1-옥소-3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일]-프로피온아마이드
a) (3-하이드록시-페닐)-아세트산 메틸 에스터
3-하이드록시페닐아세트산(111 g, 735.84 밀리몰)을 아르곤 하에서 메탄올 1000 ㎖ 중에 용해한 후, 황산(31.5 ㎖, 588.6 밀리몰)을 첨가하였다. 갈색 혼합물을 3시간 동안 가열한 후(70℃), 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 회전 증발기에서 농축시킨 후, 0℃로 냉각하였다. 물 250 ㎖ 및 NaHCO370 g을 pH가 대략 7이 될 때까지 교반하에 첨가하였다. 물 250 ㎖를 첨가하고, 에틸 아세테이트 500 ㎖를 첨가하였다. 교반을 20분 동안 수행하였다. 유기상을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트 250 ㎖로 추출하였다. 황산마그네슘 상에서 건조하고, 회전 증발기에서 농축하여 갈색조의 오일(118 g, 97%)을 수득하였으며, 이를 펌프로 건조하였다.
MS: m/e = 165(M-H+).
b) [3-(4-플루오로-벤질옥시)-페닐]-아세트산 메틸 에스터
(3-하이드록시-페닐)-아세트산 메틸 에스터(157 g, 610.1 밀리몰)를 아르곤 하에서 아세톤 510 ㎖ 중에 용해시킨 후, 탄산칼륨(109.6g, 793.23 밀리몰)을 첨가하고, 이어서 10분 경과 후 4-플루오로벤질 브로마이드(78.9 ㎖, 640.6 밀리몰)를 첨가하였다. 무색 혼합물을 환류하에 48시간 동안 가열하고(50℃), 이후 실온으로 냉각하였다. 반응물을 여과 깔대기 상에서 여과하고, 여액을 회전 증발기에서 농축하여 오일을 수득하였으며, 이를 다이클로로메테인 170 ㎖ 및 포화 NH4Cl 용액200 ㎖ 중에 용해하였다. 유기 상을 분리하고, 수성층을 다이클로로메테인으로 추출하였다. 황산마그네슘 상에서 건조하고, 회전 증발기에서 농축하여 갈색조의 오일을 수득하였으며, 이를 펌프로 건조하였다(160 g, 96%).
MS: m/e = 275(M+H+).
c) [5-(4-플루오로-벤질옥시)-2-요오도-페닐]-아세트산 메틸 에스터
[3-(4-플루오로-벤질옥시)-페닐]-아세트산 메틸 에스터(157.4 g, 572 밀리몰, 1.0)을 아르곤 하에서 아세트산 1.57 ℓ 중에 용해시킨 후, 요오드(145.2 g, 572.4 밀리몰) 및 아세트산 은(95.5 g, 572.45 밀리몰)을 나누어 첨가하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응중에 형성된 요오드화 은을 여과에 의해 제거하고, 아세트산으로 세척하였다. 여액을 빙수에 붓고, 침전물을 여과에 의해 수거하고, 물로 세척하였다. 고체를 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 용액을 연속적으로 물, 포화 염수, 2M NaOH 용액 및 소듐 티오설페이트 포화 용액으로 세척하였다. 황산마그네슘 상에서 건조하고, 회전 증발기에서 농축하여 결정화하는 점성 오일을 수득하였다(209.7 g, 92%).
MS: m/e = 399(M-H+).
d) [5-(4-플루오로-벤질옥시)-2-요오도-페닐]-아세트알데하이드
[5-(4-플루오로-벤질옥시)-2-요오도-페닐]-아세트산 메틸 에스터(12.6 g, 31.4 밀리몰)를 아르곤 하에서 다이클로로메테인 126 ㎖ 중에 용해시킨 후, -78℃에서 아이소뷰틸알루미늄 하이드라이드(29.1 ㎖, 34.8 밀리몰)을 적가하였다. TLC가 반응 종료를 나타낼 때까지 반응 혼합물을 -78℃에서 6시간 동안 교반하였다. NH4Cl 포화 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온으로 되게 두었다. 다이클로로메테인을 첨가하고, 유기 상을 분리하고, 수성 층을 다이클로로메테인으로 추출하였다. 황산마그네슘 상에서 건조하고, 회전 증발기에서 농축하여 알데하이드(12 g, 100%)를 수득하였으며, 이는 정제 없이 다음 단계에 사용되었다.
e) 2(R)-{2-[5-(4-플루오로-벤질옥시)-2-요오도-페닐]-에틸아미노}프로피온아마이드
마그네틱 교반자와 불활성 기체 공급원이 구비된 500 ㎖ 들이 환저 플라스크에, H-D-알라닌-NH2HCl(4.49 g, 36.1 밀리몰)을 아르곤 하에서 메탄올 175 ㎖ 중에 용해한 후, 분자체(0.4 nM) 12 g을 첨가하고, 이어서 시아노보로하이드라이드(1.65 g, 26.25 밀리몰)를 첨가하였다. 무색 혼합물을 20분 동안 교반하고, [5-(4-플루오로-벤질옥시)-2-요오도-페닐]-아세트알데하이드(12.1 g, 32.8 밀리몰)의 용액을 메탄올 175 ㎖ 중에 첨가하였다. 밝은 황색 반응물을 밤새 실온에서 교반하였다. 여과 및 회전 증발기에서의 농축에 의해 고체를 수득하였으며, 이를 헥세인/에틸 아세테이트 1/1 및 MeCl2/MeOH 9/1을 용출액으로서 사용하는 실리카-겔 칼럼을 통해 정제하여 순수한 백색 고체 및 1g의 다른 불순한 화합물의 두 분획물(7.25 g, 50%)을 수득하였으며, 이는 에틸 아세테이트를 사용하여 결정화되어 백색 고체 550 ㎎을 수득하였다(총 7.8 g, 55% 수율).
MS: m/e = 443.2(M+H+).
f) 2(R)-[6-(4-플루오로-벤질옥시)-1-옥소-3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일]-프로피온아마이드
오토클레이브를 아르곤 유동하에 에틸 아세테이트 100 ㎖를 이용하면서 2-(R)-{2-[5-(4-플루오로-벤질옥시)-2-요오도-페닐]-에틸아미노}-프로피온아마이드(7.25 g, 16.3 밀리몰), 트라이에틸아민(4.57 ㎖, 32.7 밀리몰), 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐 II 클로라이드(115.1 ㎎, 0.164 밀리몰)로 충전하였다. 이후, 오토클레이브를 봉입하고, 저속 교반하에(150 rpm) 0.2 bar로 2회 진공 상태로 만들고, 아르곤 8 bar로 가압한 후, 일산화탄소 20 bar로 3회 가압하고, 벤트시키고, 최종적으로 일산화탄소 60 bar로 가압하였다. 반응 혼합물을 교반하고(500 rpm), 105℃에서 가열하고, 총 압력 60 bar로 일정하게 하여 22시간 동안 카보닐화를 실시하였다. 냉각 후, 오토클레이브르 벤트시키고, CO 분위기를 약 0.2 bar로 진공 상태로 만들어 바꾸고, 8 bar의 아르곤으로 4회 가압하였다. 생성된 투명 용액을 에틸 아세테이트로 세척하면서 여과하고, 포화 NH4Cl 용액을 첨가하고, 수성상을 분별 깔대기에서 에틸 아세테이트로 추출한 후, 합쳐진 유기 상을 탈이온수 250 ㎖로 세척하고, 회전 증발에 의해 총 중량을 5.1g으로 감소시켰다. 4 ㎖의 에틸 아세테이트/Et2O ~3/1 및 이후 4 ㎖의 에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 76%의 백색 고체 4.28 g을 수득하였다.
MS: m/e = 343.2(M+H+).
[α]D= +141.3 (c=0.1.0941g/lOO㎖)(CH2Cl2)
실시예 21
2(S)-[6-(4-플루오로-벤질옥시)-1-옥소-3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일]-프로피온아마이드
a) 2(S)-{2-[5-(4-플루오로-벤질옥시)-2-요오도-페닐]-에틸아미노}프로피온아마이드
실시예 20e에 대해 기재된 바와 같이, 표제 화합물(500 ㎎, 42%)을 메탄올 30 ㎖ 중의 H-L-알라닌-NH2HCl(0.370 g, 2.9 밀리몰), 소듐 시아노보로하이드라이드(136 ㎎, 2.16 밀리몰) 및 [5-(4-플루오로-벤질옥시)-2-요오도-페닐]-아세트알데하이드의 용액(1 g, 2.7 밀리몰)의 혼합물로부터 제조하였다.
MS: m/e = 443.2(M+H+).
b) 2(S)-[6-(4-플루오로-벤질옥시)-1-옥소-3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일]-프로피온아마이드
실시예 20f에 대해 기재된 바와 같이, 표제 화합물(250 ㎎, 65%)을 에틸 아세테이트 5 ㎖ 중의 2-(S)-{2-[5-(4-플루오로-벤질옥시)-2-요오도-페닐]-에틸아미노}-프로피온아마이드(500 ㎎, 1.13 밀리몰), 트라이에틸아민(0.229 ㎖, 2.26 밀리몰), 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐 II 클로라이드(79 ㎎, 0.113 밀리몰)의 혼합물로부터 제조하였다.
MS: m/e = 343.2(M+H+).
[α]D= -145.01(c=0.1.0482g/100㎖)(CH2Cl2)
실시예 22
2(S)-[6-(4-플루오로-벤질옥시)-1-옥소-3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일]-3-하이드록시-프로피온아마이드
a) 2(S)-{2-[5-(4-플루오로-벤질옥시)-2-요오도-페닐]-에틸아미노} 3-하이드록시-프로피온아마이드
실시예 20e에 대해 기재된 바와 같이, 표제 화합물(880 ㎎, 71.7%)을 메탄올 31 ㎖ 중의 L-세린 아마이드 하이드로클로라이드(417 ㎎, 2.9 밀리몰), 소듐 시아노보로하이드라이드(136 ㎎, 2.16 밀리몰) 및 [5-(4-플루오로-벤질옥시)-2-요오도-페닐]-아세트알데하이드의 용액(1 g, 2.7 밀리몰)의 혼합물로부터 제조하였다.
MS: m/e = 359.2(M+H+).
실시예 23
2(S)-[6-(4-플루오로-벤질옥시)-1-옥소-3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일]-4-메틸설파닐-뷰티르아마이드
a) 2(S)-{2-[5-(4-플루오로-벤질옥시)-2-요오도-페닐]-아세틸아미노}-4-메틸설파닐-뷰티르아마이드
실시예 20e에 대해 기재된 바와 같이, 표제 화합물(648 ㎎, 48%)을 메탄올 31 ㎖ 중의 H-메티오닌-NH2HCl(548.3 ㎎, 2.97 밀리몰), 소듐 시아노보로하이드라이드(136 ㎎, 2.16 밀리몰) 및 [5-(4-플루오로-벤질옥시)-2-요오드-페닐]-이세트알데하이드 용액(1 g, 2.7 밀리몰)의 혼합물로부터 제조하였다.
MS: m/e = 503.2(M+H+)
b) 2(S)-[6-(4-플루오로-벤질옥시)-1-옥소-3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일]-4-메틸설파닐-뷰티르아마이드
실시예 20f에 대해 기재된 바와 같이, 표제 화합물(100 ㎎, 76%)을 에틸 아세테이트 5 ㎖ 중의 2-(S)-{2-[5-(4-플루오로-벤질옥시)-2-요오도-페닐]-아세틸아미노}-4-메틸설파닐-뷰티르아마이드(164 ㎎, 0.327 밀리몰), 트라이에틸아민(0.091 ㎖, 0.655 밀리몰), 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐 II 클로라이드(3.5 ㎎, 0.005 밀리몰)의 혼합물로부터 제조하였다.
MS: m/e = 403.4(M+H+).
실시예 24
2-(R)-[6-(4-플루오로-벤질옥시)-1-옥소-3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일]-3-하이드록시-프로피온아마이드
a) 2-(R)-{2-[5-(4-플루오로-벤질옥시)-2-요오도-페닐]-에틸아미노}-3-하이드록시-프로피온아마이드
실시예 20e에 대해 기재된 바와 같이, 표제 화합물(118 ㎎, 40%)을 메탄올 7 ㎖ 중의 D(+)세린 아마이드 하이드로클로라이드(100 ㎎, 0.71 밀리몰), 소듐 시아노보로하이드라이드(32.6 ㎎, 0.52 밀리몰) 및 [5-(4-플루오로-벤질옥시)-2-요오도-페닐]-아세트알데하이드 용액(240 ㎎, 0.648 밀리몰)의 혼합물로부터 제조하였다.
MS: m/e = 459.4(M+H+).
b) 2-(R)-[6-(4-플루오로-벤질옥시)-1-옥소-3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일]-3-하이드록시-프로피온아마이드
실시예 20f에 대해 기재된 바와 같이, 표제 화합물(30 ㎎, 34%)을 에틸 아세테이트 4.5 ㎖ 중의 2-(R)-{2-[5-(4-플루오로-벤질옥시)-2-요오도-페닐]-에틸아미노} 3-하이드록시 프로피온아마이드(115 ㎎, 0.251 밀리몰), 트라이에틸아민(0.070 ㎖, 0.502 밀리몰), 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐 II 클로라이드(3.5 ㎎, 0.005 밀리몰)의 혼합물로부터 제조하였다.
MS: m/e = 359.2(M+H+).
실시예 25
2-(S)-[6-(4-플루오로-벤질옥시)-1-옥소-3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일]-4-메틸-펜타노산 아마이드
a) 2-(S)-{2-[5-(4-플루오로-벤질옥시)-2-요오도-페닐]-에틸아미노}-4-메틸-펜타노산 아마이드
실시예 20e에 대해 기재된 바와 같이, 표제 화합물(373 ㎎, 77%)을 메탄올 12 ㎖ 중의 L-루신 아마이드 하이드로클로라이드(188 ㎎, 1.13 밀리몰), 소듐 시아노보로하이드라이드(51.6 ㎎, 0.821 밀리몰) 및 [5-(4-플루오로-벤질옥시)-2-요오도-페닐]-아세트알데하이드 용액(380 ㎎, 1.03 밀리몰)의 혼합물로부터 제조하였다.
MS: m/e = 485.2(M+H+).
b) 2-(S)-[6-(4-플루오로-벤질옥시)-1-옥소-3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일]-4-메틸-펜타노산 아마이드
실시예 20f에 대해 기재된 바와 같이, 표제 화합물(120 ㎎, 41%)을 에틸 아세테이트 7 ㎖ 중의 2-(S)-{2-[5-(4-플루오로-벤질옥시)-2-요오도-페닐]-에틸아미노}-4-메틸-펜타노산 아마이드(370 ㎎, 0.764 밀리몰), 트라이에틸아민(0.213 ㎖, 1.53 밀리몰), 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐 II 클로라이드(5.4 ㎎, 0.008 밀리몰)의 혼합물로부터 제조하였다.
MS: m/e = 385.3(M+H+).
실시예 26
2-(S)-[6-(4-플루오로-벤질옥시)-1-옥소-3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일]-뷰티르아마이드
a) 2-(S)-{2-[5-(4-플루오로-벤질옥시)-2-요오도-페닐]-아세틸아미노}-뷰티르아마이드
실시예 20e에 대해 기재된 바와 같이, 표제 화합물(280 ㎎, 22%)을 메탄올 31 ㎖ 중의 L-아미노뷰티르아마이드 HCl(411 ㎎, 2.97 밀리몰), 소듐 시아노보로하이드라이드(136㎎, 2.16밀리몰) 및 [5-(4-플루오로-벤질옥시)-2-요오도-페닐]-아세트알데하이드 용액(1 g, 2.7밀리몰)의 혼합물로부터 제조하였다
MS: m/e = 457.3(M+H+).
b) 2-(S)-[6-(4-플루오로-벤질옥시)-1-옥소-3,4-다이히이드록시-1H-아이소퀴놀린-2-일]-뷰티르아마이드
실시예 20f에 대해 기재된 바와 같이, 표제 화합물(50 ㎎, 48%)을 에틸 아세테이트 2.5 ㎖ 중의 2-(S)-{2-[5-(4-플루오로-벤질옥시)-2-요오도-페닐]-아세틸아미노}-뷰티르아마이드(138 ㎎, 0.293 밀리몰), 트라이에틸아민(0.082 ㎖, 0.586 밀리몰), 비스(트라이페닐포스핀) 팔라듐 II 클로라이드(4.1 ㎎, 0.0059 밀리몰)의 혼합물로부터 제조하였다.
MS: m/e = 357.2(M+H+).
실시예 27
2-(R)-[6-(4-플루오로-벤질옥시)-1-옥소-3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일]-3-페닐-프로피온아마이드
a) 2-(R)-{2-[5-(4-플루오로-벤질옥시)-2-요오도-페닐]-에틸아미노}-3-페닐-프로피온아마이드
실시예 20e에 대해 기재된 바와 같이, 표제 화합물(293 ㎎, 56.5%)을 메탄올 11.5 ㎖ 중의 H-페닐알라닌-NH2HCl(220.6 ㎎, 1.1 밀리몰), 소듐 시아노보로하이드라이드(50.3 ㎎, 0.8 밀리몰) 및 [5-(4-플루오로-벤질옥시)-2-요오도-페닐]-아세트알데하이드 용액(370 ㎎, 1.0 밀리몰)의 혼합물로부터 제조하였다.
MS: m/e = 519.3(M+H+).
b) 2-(R)-[6-(4-플루오로-벤질옥시)-1-옥소-3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일]-3-페닐-프로피온아마이드
실시예 20f에 대해 기재된 바와 같이, 표제 화합물(72 ㎎, 32%)을 에틸 아세테이트 10 ㎖ 중의 2-(R)-{2-[5-(4-플루오로-벤질옥시)-2-요오도-페닐]-에틸아미노}-3-페닐-프로피온아마이드(280 ㎎, 0.540 밀리몰), 트라이에틸아민(0.109 ㎖, 1.08 밀리몰), 비스(트라이페닐포스핀) 팔라듐 II 클로라이드(8.1 ㎎, 0.012 밀리몰)로부터 제조하였다.
MS: m/e = 419.3 (M+H+).
실시예 28
2(S)-[6-(4-플루오로-벤질옥시)-1-옥소-3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일]-3-메틸-뷰티르아마이드
a) 2-(S)-{2-[5-(4-플루오로-벤질옥시)-2-요오도-페닐]-에틸아미노}-3-메틸-뷰티르아마이드
실시예 20e에 대해 기재된 바와 같이, 표제 화합물(332 ㎎, 71%)을 메탄올 12 ㎖ 중의 H-발린-NH2HCl(172.3 ㎎, 1.12 밀리몰), 소듐 시아노보로하이드라이드(52 ㎎, 0.821 밀리몰) 및 [5-(4-플루오로-벤질옥시)-2-요오도-페닐]-아세트알데하이드 용액(380 ㎎, 1.03 밀리몰)의 혼합물로부터 제조하였다.
MS: m/e = 471.0(M+H+).
b) 2-(S)-[6-(4-플루오로-벤질옥시)-1-옥소-3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일]-3-메틸-뷰티르아마이드
실시예 20f에 대해 기재된 바와 같이, 표제 화합물(210 ㎎, 81%)을 에틸 아세테이트 7 ㎖ 중의 2-(S)-{2-[5-(4-플루오로-벤질옥시)-2-요오도-페닐]-에틸아미노}-3-페닐-뷰티르아마이드(330 ㎎, 0.702 밀리몰), 트라이에틸아민(0.142 ㎖, 1.403 밀리몰), 비스(트라이페닐포스핀) 팔라듐 II 클로라이드(5 ㎎, 0.007 밀리몰)로부터 제조하였다.
MS: m/e = 371.3(M+H+).
실시예 29
2-(S)-[6-(4-플루오로-벤질옥시)-1-옥소-3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일]-3-페닐-프로피온아마이드
a) 2-(S)-{2-[5-(4-플루오로-벤질옥시)-2-요오도-페닐]-에틸아미노}-3-페닐-프로피온아마이드
실시예 20e에 대해 기재된 바와 같이, 표제 화합물(171 ㎎, 33.5%)을 메탄올 11.5 ㎖ 중의 L-페닐알라닌 아마이드(180 ㎎, 1.1 밀리몰), 소듐 시아노보로하이드라이드(50.3 ㎎, 0.8 밀리몰) 및 [5-(4-플루오로-벤질옥시)-2-요오도-페닐]-아세트알데하이드 용액(370 ㎎, 1.0 밀리몰)의 혼합물로부터 제조하였다.
MS: m/e = 519.2(M+H+).
b) 2-(S)-[6-(4-플루오로-벤질옥시)-1-옥소-3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일]-3-페닐-프로피온아마이드
실시예 20f에 대해 기재된 바와 같이, 표제 화합물(43 ㎎, 31%)을 에틸 아세테이트 7 ㎖ 중의 2-(S)-{2-[5-(4-플루오로-벤질옥시)-2-요오도-페닐]-에틸아미노}-3-페닐-프로피온아마이드(175 ㎎, 0.338 밀리몰), 트라이에틸아민(0.068 ㎖, 0.675 밀리몰), 비스(트라이페닐포스핀) 팔라듐 II 클로라이드(5.1 ㎎, 0.007 밀리몰)로부터 제조하였다.
MS: m/e = 419.3(M+H+).
실시예 30
2-[6-(4-플루오로-벤질옥시)-1-옥소-3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일]-아이소뷰티르아마이드
a) 2-[6-(4-플루오로-벤질옥시)-1-옥소-3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일]-2-메틸-프로피온산 에틸 에스터
2-[6-(4-플루오로-벤질옥시)-1-옥소-3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일]-프로피온산 에틸 에스터(실시예 lOb, 365 ㎎, 0.983 밀리몰)을 THF(3.5 ㎖)중에 용해시키고, -78℃에서 포타슘 비스(트라이메틸실릴)아마이드(7.8 ㎖, 3.9 밀리몰)를 첨가하고, 15분 후, 메틸 요오다이드(0.368 ㎖, 5.89 밀리몰)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 5시간 동안 -78℃에서 교반하였다. 염화암모늄을 첨가하고, 반응물을 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조하고, 증발시켰다. 조생성물을 칼럼 크로마토그래피(헥세인 대 헥세인/에틸 아세테이트 1:1)에 의해 정제하여 생성물 288 ㎎(76%)을 수득하였다.
MS: m/e = 386.2(M+H+).
b) 2-[6-(4-플루오로-벤질옥시)-1-옥소-3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일]-2-메틸-프로피온산
물 및 디옥세인(1:1(v/v), 5 ㎖) 중의 2-[6-(4-플루오로-벤질옥시)-1-옥소-3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일]-2-메틸-프로피온산 에틸 에스터(220 ㎎, 0.571 밀리몰) 및 수산화리튬(274 ㎎, 11.41 밀리몰)의 혼합물을 50℃에서 밤새 교반하였다. 다이옥세인을 증발시키고, 혼합물을 0.1N HCl을 이용하여 pH 3 내지 4로 산성화하였다. 에틸 아세테이트로 추출 후, 유기 층을 황산마그네슘으로 건조하고, 여과 및 증발시킨 후, 백색 고체를 수득하였다(196 g, 96%).
MS: m/e = 356.1(M-H+).
c) 2-[6-(4-플루오로-벤질옥시)-1-옥소-3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일]-아이소뷰티르아마이드
N,N'-다이메틸폼아마이드(6 ㎖) 중의 2-[6-(4-플루오로-벤질옥시)-1-옥소-3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일]-2-메틸-프로피온산(175 ㎎, 0.490 밀리몰) 및 벤조트라이아졸-1-일옥시-트라이피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로포스페이트(PyBOP, 382 ㎎, 0.735 밀리몰) 및 뷰탄올(99.3 ㎎, 0.735 밀리몰)의 혼합물을 10분 동안 실온에서 교반하였다. 염화암모늄(52.4 ㎎, 0.979 밀리몰)을 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 연속적으로 10% 탄산수소나트륨 및 0.1M HCl로 세척하였다. 건조 및 용매 증발에 의해 고체를 수득하였으며(120 ㎎, 69%), 이를 에틸 아세테이트 및 에터로 재결정화하였다.
MS: m/e = 357.2(M+H+).
실시예 31
2-[6-(2-플루오로-벤질옥시)-1-옥소-3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일]-프로피온아마이드
a) 2-(6-하이드록시-1-옥소-3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-프로피온아마이드
2-[6-(4-플루오로-벤질옥시)-1-옥소-3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일]-프로피온아마이드(실시예 10)(3 g, 8.76 밀리몰)를 건조 에탄올(150 ㎖)중에 용해시키고, 아르곤 유동 하에 목탄 상의 10% 팔라듐을 첨가하였다(93 ㎎, 0.0876 밀리몰). 아르곤을 제거하고, 수소로 대체하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하고, 수소를 제거하고 아르곤으로 대체한 후, 시스템을 개방하고, 반응물을 여과하여 팔라듐을 제거하고, 농축하였다. 농축 후, 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(2.17 g, 100%).
MS: m/e = 232.8(M-H+).
b) 2-[6-(2-플루오로-벤질옥시)-1-옥소-3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일]-프로피온아마이드
2-(6-하이드록시-1-옥소-3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-프로피온아마이드(50 ㎎, 0.213 밀리몰)를 건조 아세톤(1 ㎖) 중에 용해하고, 탄산칼륨(38.3 ㎎, 0.276 밀리몰)을 첨가한 후, 2-플루오로벤질 브로마이드(42.36 ㎎, 0.224 밀리몰)를 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반하였다. 물을 첨가하고, 침전물이 나타났다. 침전물을 여과하고, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(58 ㎎, 79%).
MS: m/e = 343.2(M+H+).
실시예 32
2-[6-(3-클로로-벤질옥시)-1-옥소-3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일]-프로피온아마이드
실시예 31b에 대해 기재된 바와 같이, 2-(6-하이드록시-1-옥소-3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-프로피온아마이드(50 ㎎, 0.213 밀리몰)를 2-플루오로벤질 브로마이드 대신 에틸 3-클로로벤질 브로마이드를 이용하여 표제 화합물(41 ㎎, 54%)을 수득하였다.
MS: m/e = 359.1(M+H+).
실시예 33
2(R)-[6-(2,6-다이플루오로-벤질옥시)-1-옥소-3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일]-프로피온아마이드
a) 2(R)-(6-하이드록시-1-옥소-3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-프로피온아마이드
실시예 31a에 대해 기재된 바와 같이, 2(R)-[6-(4-플루오로-벤질옥시)-1-옥소-3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일]-프로피온아마이드(1.54 g, 4.49 밀리몰)를 표제 화합물을 전환하였다(0.894 ㎎, 84%).
MS: m/e = 232.8(M-H+).
b) 2(R)-[6-(2,4-다이플루오로-벤질옥시)-1-옥소-3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일]-프로피온아마이드
실시예 31b에 대해 기재된 바와 같이, 2(R)-(6-하이드록시-1-옥소-3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-프로피온아마이드(40 ㎎, 0.171 밀리몰)을 2-플루오로벤질 브로마이드 대신 2,4-다이플루오로벤질 브로마이드를 이용하여 표제 화합물(40 ㎎, 65%)로 전환하였다.
MS: m/e = 361.3(M+H+).
실시예 34
2(R)-[6-(2-플루오로-벤질옥시)-1-옥소-3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일]-프로피온아마이드
실시예 31b에 대해 기재된 바와 같이, 2(R)-(6-하이드록시-1-옥소-3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-프로피온아마이드(40 ㎎, 0.171 밀리몰)를 2-플루오로벤질 브로마이드를 이용하여 표제 화합물(49 ㎎, 83%)로 전환하였다.
MS: m/e = 343.2(M+H+).
실시예 35
2(R)-[6-(2,3-다이플루오로-벤질옥시)-1-옥소-3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일]-프로피온아마이드
실시예 31b에 대해 기재된 바와 같이, 2(R)-(6-하이드록시-1-옥소-3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-프로피온아마이드(40 ㎎, 0.171 밀리몰)을 2-플루오로벤질 브로마이드 대신 2,3-다이플루오로벤질 브로마이드를 이용하여 표제 화합물(40 ㎎, 65%)로 전환하였다.
MS: m/e = 361.2(M+H+).
실시예 36
2(R)-[6-(2,6-다이플루오로-벤질옥시)-1-옥소-3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일]-프로피온아마이드
실시예 31b에 대해 기재된 바와 같이, 2(R)-(6-하이드록시-1-옥소-3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-프로피온아마이드(40 ㎎, 0.171 밀리몰)를 2-플루오로벤질 브로마이드 대신 2,6-다이플루오로벤질 브로마이드를 이용하여 표제 화합물(20 ㎎, 33%)로 전환하였다.
MS: m/e = 361.3(M+H+).
실시예 37
2(R)-[6-(3-시아노-벤질옥시)-1-옥소-3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일]-프로피온아마이드
실시예 31b에 대해 기재된 바와 같이, 2(R)-(6-하이드록시-1-옥소-3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-프로피온아마이드(40 ㎎, 0.171 밀리몰)를 2-플루오로벤질 브로마이드 대신 α-브로모-m-톨루올니트릴을 이용하여 표제 화합물(50 ㎎, 84%)로 전환하였다.
MS: m/e = 350.3(M+H+).
실시예 38
2(R)-[6-(3,4-다이플루오로-벤질옥시)-1-옥소-3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일]-프로피온아마이드
실시예 31b에 대해 기재된 바와 같이, 2(R)-(6-하이드록시-1-옥소-3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-프로피온아마이드(80 ㎎, 0.342 밀리몰)를 2-플루오로벤질 브로마이드 대신 3,4-다이플루오로벤질 브로마이드를 이용하여 표제 화합물(90 ㎎, 73%)로 전환하였다.
MS: m/e = 361.3(M+H+).
실시예 39
2(R)-[6-(3,5-다이플루오로-벤질옥시)-1-옥소-3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일]-프로피온아마이드
실시예 31b에 대해 기재된 바와 같이, 2(R)-(6-하이드록시-1-옥소-3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-프로피온아마이드(40 ㎎, 0.171 밀리몰)를 2-플루오로벤질 브로마이드 대신 3,5-다이플루오로벤질 브로마이드를 이용하여 표제 화합물(53 ㎎, 86%)로 전환하였다.
MS: m/e = 361.2(M+H+).
실시예 40
2(R)-[6-(3-플루오로-벤질옥시)-1-옥소-3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일]-프로피온아마이드
실시예 31b에 대해 기재된 바와 같이, 2(R)-(6-하이드록시-1-옥소-3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-프로피온아마이드(80 ㎎, 0.342 밀리몰)를 2-플루오로벤질 브로마이드 대신 3-플루오로벤질 브로마이드를 이용하여 표제 화합물(97 ㎎, 83%)로 전환하였다.
MS: m/e = 343.2(M+H+).
실시예 41
2(S)-[6-(3-플루오로-벤질옥시)-1-옥소-3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일]-프로피온아마이드
a) 2(S)-(6-하이드록시-1-옥소-3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-프로피온아마이드
실시예 31a에 대해 기재된 바와 같이, 2(S)-[6-(4-플루오로-벤질옥시)-1-옥소-3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일]-프로피온아마이드(200 ㎎, 0.584 밀리몰)를 표제 화합물(0.130 ㎎, 100%)로 전환하였다.
MS: m/e = 235.3(M-H+).
b) 2(S)-[6-(3-플루오로-벤질옥시)-1-옥소-3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일]-프로피온아마이드
실시예 31b에 대해 기재된 바와 같이, 2(S)-(6-하이드록시-1-옥소-3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-프로피온아마이드(45 ㎎, 0.192 밀리몰)를 2-플루오로벤질 브로마이드 대신 3-플루오로벤질 브로마이드를 이용하여 표제 화합물(66 ㎎, 100%)로 전환하였다.
MS: m/e = 343.2(M+H+).
실시예 42
2(S)-[6-(3,4-다이플루오로-벤질옥시)-1-옥소-3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일]-프로피온아마이드
실시예 31b에 대해 기재된 바와 같이, 2(S)-(6-하이드록시-1-옥소-3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-프로피온아마이드(27 ㎎, 0.115 밀리몰)를 2-플루오로벤질 브로마이드 대신 3,4-다이플루오로벤질 브로마이드를 이용하여 표제 화합물(20 ㎎, 48%)로 전환하였다.
MS: m/e = 361.3(M+H+).
실시예 43
6-(3-플루오로-벤질옥시)-1,2,3,4-테트라하이드로-아이소퀴놀린
테트라하이드로퓨란(24 ㎖) 중의 6-(3-플루오로-벤질옥시)-3,4-다이하이드로-2H-아이소퀴놀린-1-온(1.2 g, 4.423 밀리몰)과 리튬 알루미늄 하이드라이드(0.337g, 8.84 밀리몰)의 혼합물을 8시간 동안 60℃로 가열하였다. 물 및 15% 수산화나트륨 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조하고, 여과 및 증발시킨 후, 오일을 수득하였다(1.14 g, 99%).
MS: m/e = 258.0(M+H+).
실시예 44
2-[6-(3-플루오로-벤질옥시)-3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일]-프로피온아마이드
아세톤 중의 6-(3-플루오로-벤질옥시)-1,2,3,4-테트라하이드로-아이소퀴놀린(0.200 g, 0.78 밀리몰)과 탄산칼륨(0.215 ㎎, 1.56 밀리몰)의 혼합물에 2-브로모-프로피온아마이드(0.142 ㎎, 0.936 밀리몰)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 여과 및 증발 후, 이 혼합물을 크로마토그래피(SiO2, 헥세인/Et20 3:2(v:v))로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(0.189 g, 74%).
MS: m/e = 329.3(M+H+).
실시예 45
2-[6-(3-플루오로-벤질옥시)-3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일]-프로피온산 에틸 에스터
실시예 44에 대해 기재된 바와 같이, 6-(3-플루오로-벤질옥시)-1,2,3,4-테트라하이드로-아이소퀴놀린(0.300 g, 1.16 밀리몰)을 2-브로모프로피온아마이드 대신 에틸-2-브로모프로피오네이트(0.182 ㎖, 1.39 밀리몰)를 이용하여 표제 화합물(0.338 g, 81%)로 전환하였다.
MS: m/e = 358.3(M+H+).
실시예 46
2-[6-(4-플루오로-벤질옥시)-3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일]-아세트아마이드
a) 6-(4-플루오로-벤질옥시)-1,2,3,4-테트라하이드로-아이소퀴놀린
실시예 43에 대해 기재된 바와 같이, 표제 화합물(1.86 g, 98%)을 테트라하이드로퓨란 중의 6-(4-플루오로-벤질옥시)-3,4-다이하이드로-2H-아이소퀴놀린-1-온(2 g, 7.37 밀리몰)과 리튬 알루미늄 하이드라이드(0.559 g, 14.74 밀리몰)의 혼합물로부터 제조하였다.
MS: m/e = 258.0(M+H+)
b) 2-[6-(4-플루오로-벤질옥시)-3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일]-아세트아마이드
실시예 44에 대해 기재된 바와 같이, 6-(4-플루오로-벤질옥시)-1,2,3,4-테트라하이드로-아이소퀴놀린(0.300 g, 1.16 밀리몰)을 2-브로모프로피온아마이드 대신 2-브로모아세트아아미드(0.191 ㎎, 1.39 밀리몰)를 이용하여 표제 화합물(0.338 g, 81%)로 전환하였다.
MS: m/e = 315.3(M+H+).
실시예 47
2-[6-(3-플루오로-벤질옥시)-3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일]-아세트아마이드
실시예 44에 대해 기재된 바와 같이, 6-(3-플루오로-벤질옥시)-1,2,3,4-테트라하이드로-아이소퀴놀린(0.300 g, 1.16 밀리몰)을 2-브로모프로피온아마이드 대신 2-브로모아세트아마이드(0.191 ㎎, 1.39 밀리몰)를 이용하여 표제 화합물(0.218 g, 60%)로 전환하였다.
MS: m/e= 315.3(M+H+).
실시예 48
3-[6-(4-플루오로-벤질옥시)-3.4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일]-프로피온아마이드
실시예 44에 대해 기재된 바와 같이, 6-(4-플루오로-벤질옥시)-1,2,3,4-테트라하이드로 아이소퀴놀린(0.100 g, 0.39 밀리몰)을 2-브로모프로피온아마이드 대신 3-브로모-프로피온아마이드(0.071g, 0.47 밀리몰)를 이용하여 표제 화합물(0.099 g, 77%)로 전환하였다.
MS: m/e= 329.4(M+H+).
실시예 49
2-[6-(4-플루오로-벤질옥시)-3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일]-프로피온아마이드
실시예 44에 대해 기재된 바와 같이, 6-(4-플루오로-벤질옥시)-1,2,3,4-테트라하이드로-아이소퀴놀린(0.200 g, 0.78 밀리몰)을 2-브로모프로피온아마이드(0.142 g, 0.93 밀리몰)를 이용하여 표제 화합물(0.170 g, 67%)로 전환하였다.
MS: m/e= 329.3(M+H+).
실시예 50
3-[6-(3-플루오로-벤질옥시)-3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일]-프로피온아마이드
실시예 44에 대해 기재된 바와 같이, 6-(3-플루오로-벤질옥시)-1,2,3,4-테트라하이드로-아이소퀴놀린(0.100 g, 0.39 밀리몰)을 2-브로모프로피온아마이드 대신 3-브로모프로피온아마이드(0.071 g, 0.47 밀리몰)를 이용하여 표제 화합물(0.089 g, 70%)로 전환하였다.
MS: m/e = 329.3(M+H+).
실시예 51
2-(2-에톡시-에틸)-6-(3-플루오로-벤질옥시)-1,2,3,4-테트라하이드로-아이소퀴놀린
실시예 44에 대해 기재된 바와 같이, 6-(3-플루오로-벤질옥시)-1,2,3,4-테트라하이드로-아이소퀴놀린(0.100 g, 0.39 밀리몰)을 2-브로모프로피온아마이드 대신 2-브로모에틸 에틸 에터(0.072, g, 0.47 밀리몰)를 이용하여 표제 화합물(0.075 g, 59%)로 전환하였다.
MS: m/e= 330.4(M+H+).
실시예 52
6-(4-플루오로-벤질옥시)-2-(2-메톡시-에틸)-1,2,3,4-테트라하이드로-아이소퀴놀린
실시예 44에 대해 기재된 바와 같이, 6-(4-플루오로-벤질옥시)-1,2,3,4-테트라하이드로-아이소퀴놀린(0.100 g, 0.39 밀리몰)을 2-브로모프로피온아마이드 대신 2-브로모에틸 메틸 에터(0.044 ㎖, 0.47 밀리몰)를 이용하여 표제 화합물(0.054 g, 44%)로 전환하였다.
MS: m/e = 316.3(M+H+).
실시예 53
6-(4-플루오로-벤질옥시)-2-(4,4,4-트라이플루오로-뷰틸)-1,2,3,4-테트라하이드로-아이소퀴놀린
실시예 44에 대해 기재된 바와 같이, 6-(4-플루오로-벤질옥시)-1,2,3,4-테트라하이드로-아이소퀴놀린(0.100 g, 0.39 밀리몰)을 2-브로모프로피온아마이드 대신 1-브로모-4,4,4-트라이플루오로뷰테인(0.089 g, 0.47 밀리몰)을 이용하여 표제 화합물(0.065 g, 46%)로 전환하였다.
MS: m/e = 368.3(M+H+).
실시예 54
6-(4-플루오로-벤질옥시)-2-(테트라하이드로-퓨란-2-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로-아이소퀴놀린
실시예 44에 대해 기재된 바와 같이, 6-(4-플루오로-벤질옥시)-1,2,3,4-테트라하이드로-아이소퀴놀린(0.100 g, 0.39 밀리몰)을 2-브로모프로피온아마이드 대신테트라하이드로퍼퓨릴 브로마이드(0.077 g, 0.47 밀리몰)를 이용하여 표제 화합물(0.029 g, 22%)로 전환하였다.
MS: m/e = 342.3(M+H+).
실시예 55
2-(2-에톡시-에틸)-6-(4-플루오로-벤질옥시)-1,2,3,4-테트라하이드로-아이소퀴놀린
실시예 44에 대해 기재된 바와 같이, 6-(4-플루오로-벤질옥시)-1,2,3,4-테트라하이드로-아이소퀴놀린(0.100 g, 0.39 밀리몰)을 2-브로모프로피온아마이드 대신 2-브로모에틸 에틸 에터(0.072 g, 0.47 밀리몰)를 이용하여 표제 화합물(0.048 g, 39%)로 전환하였다.
MS: m/e = 330.6(M+H+).
실시예 56
3-[6-(4-플루오로-벤질옥시)-3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일]-2-S-메틸-프로피온산 메틸 에스터
실시예 21에 대해 기재된 바와 같이, 6-(4-플루오로-벤질옥시)-1,2,3,4-테트라하이드로-아이소퀴놀린(0.100 g, 0.39 밀리몰)을 2-브로모프로피온아마이드 대신 메틸 (S)-3-브로모-2-메틸프로피오네이트(0.084 g, 0.47 밀리몰)를 이용하여 표제 화합물(0.022 g, 6%)로 전환하였다.
MS: m/e = 358.3(M+H+).
실시예 57
2-(R)-[6-(4-플루오로-벤질옥시)-1,3-다이옥소-3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일]-프로피온아마이드
a) [5-(4-플루오로-벤질옥시)-2-요오도-페닐]-아세트산
물 및 THF(1:1(v/v), 40 ㎖) 중 [5-(4-플루오로-벤질옥시)-2-요오도-페닐]-아세트산 메틸 에스터(실시예 20c, 3 g, 7.49 밀리몰)와 수산화리튬(215 ㎎, 8.99 밀리몰)의 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. THF를 증발시키고, 혼합물을 0.1N HCl을 이용하여 pH 3 내지 4로 산성화하였다. 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 층을 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하고, 증발시킨 후, 백색 고체를 수득하였다(2.9 g, 100%).
MS: m/e = 384.9(M-H+).
b) 2-(R)-{2-[5-(4-플루오로-벤질옥시)-2-요오도-페닐]-아세틸아미노}-프로피온아마이드
N,N'-다이메틸-폼아마이드(2 ㎖) 중의 [5-(4-플루오로-벤질옥시)-2-요오도-페닐]-아세트산(300 ㎎, 0.777 밀리몰)과 1,1'-카보닐-다이이미디졸(138 ㎎, 0.855 밀리몰)의 혼합물을 0.5시간 동안 50℃에서 교반하였다. H-D-알라닌-NH2HCl(145 ㎎, 1.16 밀리몰)을 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 50℃에서 교반하였다. 물을 첨가하고, 생성물이 침전되었다. 고체를 여과하였다(317 ㎎, 89.5%).
MS: m/e = 457.3(M+H+).
c) 2-(R)-[6-(4-플루오로-벤질옥시)-1,3-다이옥소-3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일]-프로피온아마이드
실시예 20f에 대해 기재된 바와 같이, 표제 화합물(lO ㎎, 25%)을 에틸 아세테이트 1 ㎖ 중의 2-(R)-{2-[5-(4-플루오로-벤질옥시)-2-요오도-페닐]-아세틸아미노}- 프로피온아마이드(50 ㎎, 0.109 밀리몰), 트라이에틸아민(0.030 ㎖, 0.218 밀리몰), 비스(트라이페닐포스핀) 팔라듐 II 클로라이드(1.5 ㎎, 0.0022 밀리몰)의 혼합물로부터 제조하였다.
MS: m/e = 357.2(M+H+).
실시예 58
2(S)-[6-(4-플루오로-벤질옥시)-1,3-다이옥소-3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일]-프로피온아마이드
a) 2-(S)-{2-[5-(4-플루오로-벤질옥시)-2-요오도-페닐]-아세틸아미노}-프로피온아마이드
N,N'-다이메틸폼아마이드(2 ㎖) 중의 [5-(4-플루오로-벤질옥시)-2-요오도-페닐]-아세트산(실시예 45a, 355 ㎎, 0.919 밀리몰)과 1,1'-카보닐-다이이미아졸(164 ㎎, 1.01 밀리몰)의 혼합물을 1.5 시간 동안 50℃에서 교반하였다. H-L-알라닌-NH2HCl(145 ㎎, 1.16 밀리몰)을 첨가하고, 혼합물을 밤새 50℃에서 교반하였다. 물을 첨가하고, 생성물이 침전되었다. 고체를 여과하였다(368 ㎎, 88%).
MS: m/e = 457.2(M+H+).
b) 2(S)-[6-(4-플루오로-벤질옥시-1,3-다이옥소-3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일]-프로피온아마이드
실시예 20f에 대해 기재된 바와 같이, 표제 화합물(43 ㎎, 10%)을 에틸 아세테이트 10 ㎖ 중의 2(S)-{2-[5-(4-플루오로-벤질옥시)-2-요오도-페닐]-아세틸아미노}- 프로피온아마이드(555 ㎎, 1.22 밀리몰), 트라이에틸아민(0.383 ㎖, 2.43 밀리몰), 비스(트라이페닐포스핀) 팔라듐 II 클로라이드(17 ㎎, 0.0244 밀리몰)의 혼합물로부터 제조하였다.
MS: m/e = 357.1(M+H+).
실시예 59
2(S)-[6-(4-플루오로-벤질옥시)-3-옥소-3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일]-프로피온아마이드
a) 5-(4-플루오로-벤질옥시)-인단-1-온
5-하이드록시-1-인단온(20 g, 134.9 밀리몰)을 N,N'-다이메틸폼아마이드(120 ㎖) 중에 용해하고, 4-플루오로벤질 브로마이드(18.2 ㎖, 148.4 밀리몰)를 첨가한 후, 무수 탄산칼륨(24.2 g, 175.4 밀리몰)을 첨가하고, 혼합물을 110℃에서 12시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 생성된 침전물을 여과하고, 건조하였다(34.6 g, 100%).
MS: m/e = 256.1(M+).
b) 5-(4-플루오로-벤질옥시)-인단-1,2-다이온 2-옥심
아이소아밀 니트라이트(4.05 ㎖ 29.2 밀리몰)를 실온에서 메틸 셀룰로오스(210 ㎖) 및 HCl(농축)(15.6 ㎖, 187 밀리몰) 중의 5-(4-플루오로-벤질옥시)-인단-1-온(15 g, 58.5 밀리몰)의 현탁액에 첨가하였다. 몇 분 후(약 10분), 고체가 나타났으며, 또다른 아이소아밀 니트라이트(4.05 ㎖, 29.2 밀리몰)를 첨가하였다. 혼합물을 추가의 30분 동안 교반하고, 빙수에 붓고, 생성물을 여과하고, 물로 잘 세척하고, EtOH로 희석하고, 펌프로 건조하였다(15.2 g, 91%).
MS: m/e = 284.1(M-H).
c) 2-카복시메틸-4-(4-플루오로-벤질옥시)-벤조산
5-(4-플루오로-벤질옥시)-인단-1,2-다이온 2-옥심(6 g, 22.2 밀리몰)을 10% NaOH 수용액(60 ㎖, 155.8 밀리몰) 중에 용해한다. 혼합물을 60℃에서 가열하고, p-톨루엔설폰일 클로라이드(21.24 g, 111.4 밀리몰)를 1시간 동안 서서히 첨가한다. 반응 혼합물을 4시간 동안 환류시킨다. 반응물을 진한 HCl을 이용하여 산성화하고, 침전물을 여과하고, 펌프로 건조하였다(4.42 g, 65%)
MS: m/e = 303.0(M-H).
d) 6-(4-플루오로-벤질옥시)-아이소크로만-1,3-다이온
2-카복시메틸-4-(4-플루오로-벤질옥시)-벤조산(3.4 g, 11.1 밀리몰)을 아세틸클로라이드(23.8 ㎖, 33.5 밀리몰) 중에 현탁시키고, 4시간 동안 환류시킨다. 이후, 밝은 갈색 침전물을 여과하고, 에터로 세척한다. 모액을 농축하고, 차가운 다이에틸에터 중에 현탁시키고, 나머지 화합물을 다시 여과한다(2.85 g, 91%).
MS: m/e = 286.1(M+).
e) 4-(4-플루오로-벤질옥시)-2-메톡시카보닐메틸-벤조산
6-(4-플루오로-벤질옥시)-아이소크로만-1,3-다이온(1.3 g, 4.5 밀리몰)을 메탄올(10 ㎖) 중에 용해하고, 밀폐 튜브에서 90℃로 가열한다. 2시간 후, 침전물을 여과하였다(1.2 g, 83%).
MS: m/e = 316.7(M-H).
f) [5-(4-플루오로-벤질옥시)-2-하이드록시메틸-페닐]-아세트산 메틸 에스터
4-(4-플루오로-벤질옥시)-2-메톡시카보닐메틸-벤조산(1.15 g, 3.6 밀리몰)을 THF(28 ㎖) 중에 용해하고, 보레인-다이메틸설파이드 착체를 0℃에서 첨가한다(0.69 ㎖, 7.26 밀리몰). 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 추가의 보레인-다이메틸설파이드 착체(0.69 ㎖, 7.26 밀리몰)를 0℃에서 첨가한다. 반응 혼합물을 7시간 동안 실온에서 교반하였다. 메탄올을 매우 서서히 첨가하고, 혼합물을 20분 동안 교반하였다. 여과 및 회전 증발기에서의 농축에 의해 고체를 수득하였으며, 이를 헥세인/에틸 아세테이트 3/1 내지 1/2를 용출액으로서 이용하는 실리카-겔 칼럼을 통해 여과하였다(0.927 g, 71.4%).
MS: m/e = 304(M+).
g) [5-(4-플루오로-벤질옥시)-2-폼일-페닐l-아세트산 메틸 에스터
[5-(4-플루오로-벤질옥시)-2-하이드록시메틸-페닐]-아세트산 메틸 에스터(0.850 g, 2.79 밀리몰)를 CHCl3(25 ㎖) 중에 용해하고, MnO2(2.15 g, 22.34 밀리몰)를 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 환류시키고, 추가의 MnO2(0.270 g, 2.79 밀리몰)을 첨가하고, 혼합물을 다시 30분 동안 환류시켰다. 여과하고, 클로로폼을 증발시켜 알데하이드(0.746 g, 85%)를 수득하였으며, 이는 정제없이 다음 단계에서 사용되었다.
MS: m/e = 304(M+).
h) [2-[(1(S)-카바모일-에틸아미노)-메틸]-5-(4-플루오로-벤질옥시)-페닐]-아세트산 메틸 에스터
H-L-알라닌-NH2HC1(0.222 g, 1.78 밀리몰)을 아르곤 하에서 메탄올 3㎖ 중에 용해한 후, 분자체(0.4 nM) 0500g을 첨가한 후, 소듐 시아노보로하이드라이드(0.075 g, 1.19 밀리몰)를 첨가하였다. 혼합물을 20분 동안 교반하고, [5-(4-플루오로-벤질옥시)-2-폼일-페닐]-아세트산 메틸 에스터(0.450 g, 1.48 밀리몰)를 메탄올 3 ㎖ 중에 첨가하였다. 밝은 황색 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 여과 및 회전 증발기에서의 농축에 의해 고체를 수득하였으며, 이를 헥세인/에틸 아세테이트 1/1 및 MeCl2/MeOH 9/1을 용출액으로 사용하는 실리카-겔 칼럼을 통해 정제하여 백색 고체(0.160 g, 29%)를 수득하였다.
MS: m/e = 375.4(M+H+).
i) 2-(S)-[6-(4-플루오로-벤질옥시)-3-옥소-3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일]-프로피온아마이드
[2-[(1(S)-카바모일-에틸아미노)-메틸]-5-(4-플루오로-벤질옥시)-페닐]-아세트산 메틸 에스터(0.150 g, 0.401 밀리몰)를 딤-스타크 트랩을 이용하여 140℃에서 톨루엔 중에서 환류시켜 반응 중에 형성된 메탄올을 제거한다. 5시간 후, 생성물이 수득된다. 톨루엔을 증발에 의해 제거하고, 화합물을 에터 중에서 결정화한다(0.115 g, 84%).
MS: m/e = 343.4(M+H+).
실시예 60
2-(R)-[6-(4-플루오로-벤질옥시)-3-옥소-3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일]-프로피온아마이드
a) [2-[(1-(R)-카바모일-에틸아미노)-메틸]-5-(4-플루오로-벤질옥시)-페닐]-아세트산 메틸 에스터
실시예 59h에 대해 기재된 바와 같이, 표제 화합물(249 ㎎, 30%)을 메탄올 5 ㎖ 중의 [5-(4-플루오로-벤질옥시)-2-폼일-페닐]-아세트산 메틸 에스터(680 ㎎, 2.25 밀리몰), H-D-알라닌-NH2HCl(0.354 g, 2.8 밀리몰), 500 ㎎의 분자체(0.4 nM) 및 소듐 시아노보로하이드라이드(0.113 g, 1.8 밀리몰)의 혼합물로부터 제조하였다.
MS: m/e = 375.4(M+H+).
b) 2-(R)-[6-(4-플루오로-벤질옥시)-3-옥소-3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일]-프로피온아마이드
실시예 59i에 대해 기재된 바와 같이, 표제 화합물(0.158 g, 74%)을 [2-[(1-(R)-카바모일-에틸아미노)-메틸]-5-(4-플루오로-벤질옥시)-페닐]-아세트산 메틸 에스터로부터 제조하였다.
MS: m/e = 343.4(M+H+).
실시예 A
하기 조성의 정제를 통상의 방법으로 제조한다:
실시예 B
하기 조성의 정제를 통상의 방법으로 제조한다:
실시예 C
하기 조성의 캡슐을 제조한다:
적합한 입자 크기를 갖는 활성 성분, 결정성 락토스 및 미세결정성 셀룰로스를 서로 균질하게 혼합하고, 체를 치고, 그 후 활석 및 마그네슘 스테아레이트를 혼합한다. 최종 혼합물을 적합한 크기의 경질 젤라틴 캡슐내에 충전한다.
실시예 D
주사 용액은 하기 조성을 가질 수 있으며, 통상의 방법으로 제조된다:

Claims (29)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
    화학식 I
    상기 식에서,
    Y는 >C=O 또는 -CH2-이고,
    Z는 >C=O 또는 -CH2-이고,
    R1은 수소 또는(화학식 a)의 기이고,
    여기서, R3은 -(CH2)n-CO-NR6R7, -(CH2)n-COOR8, -CHR9-COOR8, -(CH2)n-CN, -(CH2)p-OR8, -(CH2)n-NR6R7, -(CH2)n-CF3, -(CH2)n-NH-COR9, -(CH2)n-NH-COOR8, -(CH2)n-테트라하이드로퓨란일, -(CH2)p-SR8, -(CH2)p-SO-R9또는 -(CH2)n-CS-NR5R6이고,
    R4는 수소, C1-C6-알킬, -(CH2)p-OR8, -(CH2)p-SR8또는 벤질이고,
    R5는 수소, C1-C6-알킬, -(CH2)p-OR8, -(CH2)p-SR8또는 벤질이고,
    R6및 R7은 서로 독립적으로 수소 또는 C1-C6-알킬이고,
    R8은 수소 또는 C1-C6-알킬이고,
    R9는 C1-C6-알킬이고,
    m은 1, 2 또는 3이고,
    n은 0, 1 또는 2이고,
    p는 1 또는 2이며,
    R2는 각각 독립적으로 할로젠, 할로젠-(C1-C6)-알킬, 시아노, C1-C6-알콕시 및 할로젠-(C1-C6)-알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    Y가 >C=O 또는 -CH2-이고,
    Z가 >C=O 또는 -CH2-이고,
    R1이 수소 또는(화학식 a)의 기이고,
    여기서, R3이 -(CH2)n-CO-NR6R7, -(CH2)n-COOR8, -CHR9-COOR8, -(CH2)n-CN, -(CH2)p-OR8, -(CH2)n-NR6R7, -(CH2)n-CF3, -(CH2)n-NH-COR9, -(CH2)n-NH-COOR8, -(CH2)n-테트라하이드로퓨란일, -(CH2)p-SR8, -(CH2)p-SO-R9또는 -(CH2)n-CS-NR5R6이고,
    R4가 수소 또는 C1-C6-알킬이고,
    R5가 수소 또는 C1-C6-알킬이고,
    R6및 R7이 서로 독립적으로 수소 또는 C1-C6-알킬이고,
    R8이 수소 또는 C1-C6-알킬이고,
    R9가 C1-C6-알킬이고,
    m이 1, 2 또는 3이고,
    n이 0, 1 또는 2이고,
    p가 1 또는 2이며,
    R2가 각각 독립적으로 할로젠, 할로젠-(C1-C6)-알킬, 시아노, C1-C6-알콕시 및 할로젠-(C1-C6)-알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는,
    화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  3. 제 1 항에 있어서,
    Y 및 Z 중 하나 이상이 >C=O인 화학식 I의 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서,
    R4또는 R5가 C1-C6-알킬인 화학식 I의 화합물.
  5. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 I-A를 갖는 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
    화학식 I-A
    상기 식에서,
    R1은 수소 또는(화학식 a)의 기이고,
    여기서, R3은 -(CH2)n-CO-NR6R7, -(CH2)n-COOR8, -CHR9-COOR8, -(CH2)n-CN, -(CH2)p-OR8, -(CH2)n-NR6R7, -(CH2)n-CF3, -(CH2)n-NH-COR9, -(CH2)n-NH-COOR8, -(CH2)n-테트라하이드로퓨란일, -(CH2)p-SR8, -(CH2)p-SO-R9또는 -(CH2)n-CS-NR5R6이고,
    R4는 수소, C1-C6-알킬, -(CH2)p-OR8, -(CH2)p-SR8또는 벤질이고,
    R5는 수소, C1-C6-알킬, -(CH2)p-OR8, -(CH2)p-SR8또는 벤질이고,
    R6및 R7은 서로 독립적으로 수소 또는 C1-C6-알킬이고,
    R8은 수소 또는 C1-C6-알킬이고,
    R9는 C1-C6-알킬이고,
    m은 1, 2 또는 3이고,
    n은 0, 1 또는 2이고,
    p는 1 또는 2이며,
    R2는 각각 독립적으로 할로젠, 할로젠-(C1-C6)-알킬, 시아노, C1-C6-알콕시 및 할로젠-(C1-C6)-알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  6. 제 5 항에 있어서,
    R1이 화학식 a의 기이고, R3이 -(CH2)n-CO-NR6N7, -(CH2)n-COOR8, -(CH2)n-CN 또는-(CH2)p-OR8이며, R6및 R7이 서로 독립적으로 수소 또는 C1-C6-알킬이고, R8이 수소 또는 C1-C6-알킬이고, n이 0, 1 또는 2이고, p가 1 또는 2인 화학식 I-A의 화합물.
  7. 제 6 항에 있어서,
    R3이 -(CH2)n-CO-NR6R7이며, R6및 R7이 서로 독립적으로 수소 또는 C1-C6-알킬이고, n이 0, 1 또는 2인 화학식 I-A의 화합물.
  8. 제 7 항에 있어서,
    2-[6-(3-플루오로-벤질옥시)-1-옥소-3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일]-아세트아마이드,
    2-[6-(3-플루오로-벤질옥시)-1-옥소-3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일]-프로피온아마이드,
    2-[6-(4-플루오로-벤질옥시)-1-옥소-3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일]-프로피온아마이드,
    2-[6-(3,4-다이플루오로-벤질옥시)-1-옥소-3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일]-프로피온아마이드 및
    2-[6-(3-플루오로-벤질옥시)-1-옥소-3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일]-프로피온아마이드로 이루어진 군으로부터 선택되는,
    화학식 I-A의 화합물.
  9. 제 7 항에 있어서,
    2-(R)-[6-(3-플루오로-벤질옥시)-1-옥소-3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일]-프로피온아마이드,
    2-(R)-[6-(4-플루오로-벤질옥시)-1-옥소-3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일]-프로피온아마이드,
    2-(S)-[6-(4-플루오로-벤질옥시)-1-옥소-3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일]-프로피온아마이드,
    2-(S)-[6-(4-플루오로-벤질옥시)-1-옥소-3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일]-3-하이드록시-프로피온아마이드 및
    2-(R)-[6-(2,6-다이플루오로-벤질옥시)-1-옥소-3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일]-프로피온아마이드로 이루어진 군으로부터 선택되는,
    화학식 I-A의 화합물의 거울이성질체.
  10. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 I-B를 갖는 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
    화학식 I-B
    상기 식에서,
    R1은 수소 또는(화학식 a)의 기이고,
    여기서, R3은 -(CH2)n-CO-NR6R7, -(CH2)n-COOR8, -CHR9-COOR8, -(CH2)n-CN, -(CH2)p-OR8, -(CH2)n-NR6R7, -(CH2)n-CF3, -(CH2)n-NH-COR9, -(CH2)n-NH-COOR8, -(CH2)n-테트라하이드로퓨란일, -(CH2)p-SR8, -(CH2)p-SO-R9또는 -(CH2)n-CS-NR5R6이고,
    R4는 수소, C1-C6-알킬, -(CH2)p-OR8, -(CH2)p-SR8또는 벤질이고,
    R5는 수소, C1-C6-알킬, -(CH2)p-OR8, -(CH2)p-SR8또는 벤질이고,
    R6및 R7은 서로 독립적으로 수소 또는 C1-C6-알킬이고,
    R8은 수소 또는 C1-C6-알킬이고,
    R9는 C1-C6-알킬이고,
    m은 1, 2 또는 3이고,
    n은 0, 1 또는 2이고,
    p는 1 또는 2이며,
    R2는 각각 독립적으로 할로젠, 할로젠-(C1-C6)-알킬, 시아노, C1-C6-알콕시 및 할로젠-(C1-C6)-알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  11. 제 10 항에 있어서,
    R1이 화학식 a의 기이고, R3이 -(CH2)n-CO-NR6N7, -(CH2)n-COOR8, -CHR9-COOR8, -(CH2)n-CN, -(CH2)n-CF3, -(CH2)p-OR8또는 -(CH2)n-테트라하이드로퓨란일이며, R6및 R7이 서로 독립적으로 수소 또는 C1-C6-알킬이고, R8이 수소 또는 C1-C6-알킬이고, n이 0, 1 또는 2이고, p가 1 또는 2인 화학식 I-B의 화합물.
  12. 제 11 항에 있어서,
    R3이 -(CH2)n-CO-NR6R7이며, R6및 R7이 서로 독립적으로 수소 또는 C1-C6-알킬이고, n이 0, 1 또는 2인 화학식 I-B의 화합물.
  13. 제 12 항에 있어서,
    2-[6-(3-플루오로-벤질옥시)-3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일]-프로피온아마이드,
    2-[6-(4-플루오로-벤질옥시)-3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일]-아세트아마이드,
    2-[6-(3-플루오로-벤질옥시)-3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일]-아세트아마이드 및
    2-[6-(4-플루오로-벤질옥시)-3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일]-프로피온아마이드로 이루어진 군으로부터 선택되는,
    화학식 I-B의 화합물.
  14. 제 11 항에 있어서,
    R3이 -(CH2)p-OR8이며, R8이 C1-C6-알킬이고, p가 1 또는 2인 화학식 I-B의 화합물.
  15. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 I-C를 갖는 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
    화학식 I-C
    상기 식에서,
    R1은 수소 또는(화학식 a)의 기이고,
    여기서, R3은 -(CH2)n-CO-NR6R7, -(CH2)n-COOR8, -CHR9-COOR8, -(CH2)n-CN, -(CH2)p-OR8, -(CH2)n-NR6R7, -(CH2)n-CF3, -(CH2)n-NH-COR9, -(CH2)n-NH-COOR8, -(CH2)n-테트라하이드로퓨란일, -(CH2)p-SR8, -(CH2)p-SO-R9또는 -(CH2)n-CS-NR5R6이고,
    R4는 수소, C1-C6-알킬, -(CH2)p-OR8, -(CH2)p-SR8또는 벤질이고,
    R5는 수소, C1-C6-알킬, -(CH2)p-OR8, -(CH2)p-SR8또는 벤질이고,
    R6및 R7은 서로 독립적으로 수소 또는 C1-C6-알킬이고,
    R8은 수소 또는 C1-C6-알킬이고,
    R9는 C1-C6-알킬이고,
    m은 1, 2 또는 3이고,
    n은 0, 1 또는 2이고,
    p는 1 또는 2이며,
    R2는 각각 독립적으로 할로젠, 할로젠-(C1-C6)-알킬, 시아노, C1-C6-알콕시 및 할로젠-(C1-C6)-알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  16. 제 15 항에 있어서,
    R3이 -(CH2)n-CO-NR6R7이며, R6및 R7이 서로 독립적으로 수소 또는 C1-C6-알킬이고, n이 0, 1 또는 2인 화학식 I-C의 화합물.
  17. 제 16 항에 있어서,
    2-(R)-[6-(4-플루오로-벤질옥시)-1,3-다이옥소-3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일]-프로피온아마이드 및
    2-(S)-[6-(4-플루오로-벤질옥시)-1,3-다이옥소-3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일]-프로피온아마이드로 이루어진 군으로부터 선택되는,
    화학식 I-C의 화합물.
  18. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 I-D를 갖는 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
    화학식 I-D
    상기 식에서,
    R1은 수소 또는(화학식 a)의 기이고,
    여기서, R3은 -(CH2)n-CO-NR6R7, -(CH2)n-COOR8, -CHR9-COOR8, -(CH2)n-CN, -(CH2)p-OR8, -(CH2)n-NR6R7, -(CH2)n-CF3, -(CH2)n-NH-COR9, -(CH2)n-NH-COOR8, -(CH2)n-테트라하이드로퓨란일, -(CH2)p-SR8, -(CH2)p-SO-R9또는 -(CH2)n-CS-NR5R6이고,
    R4는 수소, C1-C6-알킬, -(CH2)p-OR8, -(CH2)p-SR8또는 벤질이고,
    R5는 수소, C1-C6-알킬, -(CH2)p-OR8, -(CH2)p-SR8또는 벤질이고,
    R6및 R7은 서로 독립적으로 수소 또는 C1-C6-알킬이고,
    R8은 수소 또는 C1-C6-알킬이고,
    R9는 C1-C6-알킬이고,
    m은 1, 2 또는 3이고,
    n은 0, 1 또는 2이고,
    p는 1 또는 2이며,
    R2는 각각 독립적으로 할로젠, 할로젠-(C1-C6)-알킬, 시아노, C1-C6-알콕시 및 할로젠-(C1-C6)-알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  19. 제 15 항에 있어서,
    R3이 -(CH2)n-CO-NR6R7이며, R6및 R7이 서로 독립적으로 수소 또는 C1-C6-알킬이고, n이 0, 1 또는 2인 화학식 I-D의 화합물.
  20. 제 19 항에 있어서,
    2-(S)-[6-(4-플루오로-벤질옥시)-3-옥소-3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일]-프로피온아마이드 및
    2-(R)-[6-(4-플루오로-벤질옥시)-3-옥소-3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일]-프로피온아마이드로 이루어진 군으로부터 선택되는,
    화학식 I-D의 화합물.
  21. a) 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I-A1의 화합물을 수득하고, 이 화합물을 하기 화학식 IV의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I-A2의 화합물을 수득하고, 요구된다면, 화학식 I-A2의 화합물에서 작용기 R3을 또다른 작용기로 전환시키고, 요구된다면, 화학식 I의 화합물을 약학적으로 허용가능한 염으로 전환시키거나,
    화학식 II
    화학식 III
    상기 식에서, R2는 앞서 본원에 정의된 바와 같다.
    화학식 I-A1
    화학식 IV
    화학식 I-A2
    b) 하기 화학식 I-A1의 화합물을 환원시켜 하기 화학식 I-B1의 화합물을 수득하고, 이 화합물을 하기 화학식 IV의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I-B2의 화합물을 수득하고, 요구된다면, 화학식 I-B2의 화합물에서 작용기 R3을 또다른 작용기로 전환시키고, 요구된다면, 화학식 I의 화합물을 약학적으로 허용가능한 염으로 전환시키거나,
    화학식 I-A1
    화학식 I-B1
    화학식 IV
    화학식 I-B2
    c) 하기 화학식 V의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 VI의 화합물을 수득하고, 이 화합물을 하기 화학식 VII의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I-C의 화합물을 수득하고, 요구된다면, 화학식 I-C의 화합물에서 작용기 R1을 또다른 작용기로 전환시키고, 요구된다면, 화학식 I의 화합물을 약학적으로 허용가능한 염으로 전환시키거나, 또는
    화학식 V
    화학식 III
    상기 식에서, R2은 앞서 본원에 정의된 바와 같다.
    화학식 VI
    화학식 VII
    상기 식에서, R1은 앞서 본원에 정의된 바와 같다.
    화학식 I-C
    d) 하기 화학식 IX의 화합물을 상응하는 하기 화학식 IXa의 알데하이드로 산화시키고, 이 화합물을 환원제의 존재하에 하기 화학식 VII의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I-D의 화합물을 수득하고, 요구된다면, 화학식 I-D의 화합물에서 작용기 R1을 또다른 작용기로 전환시키고, 요구된다면, 화학식 I의 화합물을 약학적으로 허용가능한 염으로 전환시키는 것을 포함하는,
    제 1 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 제조방법.
    화학식 IX
    화학식 IXa
    화학식 VII
    상기 식에서, R1은 앞서 본원에 정의된 바와 같다.
    화학식 I-D
  22. 하기 화학식 X의 화합물을 하기 화학식 XI의 광학적 활성 아미노 유도체와 반응시키고 환원시켜 하기 화학식 XII의 화합물을 수득하며, 이를 팔라듐(II) 염의 존재하에 가압하에서 일산화탄소와 반응시켜 하기 화학식 I-AC3의 화합물을 수득하는 것을 포함하는, 제 1 항에 따른 화학식 I의 화합물의 거울이성질체의 제조방법.
    화학식 X
    상기 식에서, R2는 앞서 본원에 정의된 바와 같고, R10은 수소 또는 하이드록시이다.
    화학식 XI
    상기 식에서, R4및 R5는 앞서 본원에 정의된 바와 같다.
    화학식 XII
    상기 식에서, R11은 수소 또는 옥소이다.
    화학식 I-AC3
    상기 식에서, R11은 수소 또는 옥소이다.
  23. 제 21 항 또는 제 22 항에 따른 방법에 의해 제조되는, 제 1 항에 따른 화학식 I의 화합물.
  24. 제 1 항 내지 제 20 항 중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 함유하는, 모노아민 옥시다아제 B 억제제에 의해 매개되는 질병의 치료 및 예방을 위한 약제.
  25. 제 1 항 내지 제 20 항 중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 함유하는, 알츠하이머병 및 노인성 치매의 치료 또는 예방을 위한 약제.
  26. 제 1 항에 있어서,
    질병의 치료 또는 예방을 위한, 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  27. 모노아민 옥시다아제 B 억제제에 의해 매개되는 질병의 치료 및 예방용 약제의 제조를 위한 제 1 항에 따른 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염의용도.
  28. 제 27 항에 있어서,
    상기 질병이 알츠하이머병 또는 노인성 치매인 용도.
  29. 본원에 기재된 발명.
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Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MY150088A (en) 2003-05-19 2013-11-29 Irm Llc Immunosuppressant compounds and compositions
JP4728962B2 (ja) * 2003-05-19 2011-07-20 アイアールエム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー 免疫抑制化合物および組成物
EP1638551B1 (en) * 2003-05-19 2011-12-21 Irm Llc Immunosuppressant compounds and compositions
MXPA06002310A (es) 2003-08-29 2006-05-25 Ono Pharmaceutical Co Compuesto capaz de enlazarse al receptor s1p y uso farmaceutico del mismo.
CN101407471A (zh) 2003-08-29 2009-04-15 小野药品工业株式会社 能够结合s1p受体的化合物及其药物用途
CA2543287A1 (en) * 2003-10-23 2005-05-06 F.Hoffmann-La Roche Ag Benzazepine derivatives as mao-b inhibitors
SI1751111T1 (sl) 2004-03-01 2015-04-30 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Substituirani 1,2,3,4-tetrahidroizokinolinski derivati
PL1826197T3 (pl) 2004-12-13 2012-06-29 Ono Pharmaceutical Co Pochodna kwasu aminokarboksylowego i jej zastosowanie lecznicze
CA2595339C (en) * 2005-01-28 2014-08-19 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Method for producing isochromane and derivatives thereof
UA90708C2 (ru) 2005-02-25 2010-05-25 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Таблетки с улучшенной дисперсностью лекарственного вещества
NZ567540A (en) 2005-12-22 2010-07-30 Newron Pharm Spa 2-Phenylethylamino derivatives as calcium and/or sodium channel modulators
MX2008011647A (es) * 2006-03-15 2008-09-22 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados de tetrahidroisoquinolina para mejorar la funcion de la memoria.
WO2007122591A2 (en) 2006-04-26 2007-11-01 Actelion Pharmaceuticals Ltd Pyrazolo-tetrahydro pyridine derivatives as orexin receptor antagonists
KR101220182B1 (ko) 2009-02-25 2013-01-11 에스케이바이오팜 주식회사 치환된 아졸 유도체 화합물, 이를 포함하는 약제학적 조성물 및 이를 이용한 파킨슨씨 병 치료방법
CN105315204B (zh) * 2014-07-04 2018-02-09 中南大学 7‑氨基‑1,4‑二氢异喹啉‑3(2h)‑酮衍生物及其合成方法和用途
CN105585527B (zh) * 2015-12-17 2018-06-26 浙江工业大学 2-(3,4-二氢异喹啉-1(2h)-亚基)乙腈类化合物及其应用
CN105461626B (zh) * 2015-12-17 2018-05-08 浙江工业大学 芳环或稠杂环联3,4-二氢异喹啉类共轭结构化合物及其应用
WO2018183171A1 (en) * 2017-03-27 2018-10-04 Bristol-Myers Squibb Company Substituted isoquionline derivatives as immunomudulators
CN114591238B (zh) * 2022-03-25 2022-11-15 邦恩泰(山东)生物医药科技集团股份有限公司 一种异喹啉类药物中间体的合成方法

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6448269B1 (en) * 1993-07-22 2002-09-10 Eli Lilly And Company Glycoprotein IIb/IIIa antagonists
US5731324A (en) * 1993-07-22 1998-03-24 Eli Lilly And Company Glycoprotein IIb/IIIa antagonists
US6137002A (en) * 1993-07-22 2000-10-24 Eli Lilly And Company Glycoprotein IIb/IIIa antagonists
IL110172A (en) * 1993-07-22 2001-10-31 Lilly Co Eli Bicycle compounds and pharmaceuticals containing them
US5679715A (en) 1995-06-07 1997-10-21 Harris; Richard Y. Method for treating multiple sclerosis
WO1997033572A1 (en) 1996-03-15 1997-09-18 Somerset Pharmaceuticals, Inc. Method for preventing and treating peripheral neurophathy by administering selegiline
WO2001034172A2 (en) 1999-11-05 2001-05-17 Vela Pharmaceuticals Inc. Methods and compositions for treating reward deficiency syndrome

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