KR20070030946A - 모노아민 산화효소 ｂ 억제제로서 벤질옥시 유도체 - Google Patents

모노아민 산화효소 ｂ 억제제로서 벤질옥시 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 모노아민 산화효소 B 억제제에 의해 중재되는 질병, 예를 들어 알츠하이머 질병 또는 노인성 치매를 치료하기 위한, 하기 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
화학식 I
Figure 112007009941813-PCT00036
상기 식에서,
R1은 할로겐이고;
R2는 -C(O)NH2, -C(NH2)=N-OH, -C(O)CH2Br, -C(O)N(CH3)OCH3 또는 -C(O)-저급 알킬, 또는 R3에 의해 임의적으로 치환된, N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5-원 헤테로아릴 기이고;
R3은 저급 알킬, -NR'R" 또는 -C(O)R이고;
R은 NR'R", 저급 알킬 또는 저급 알콕시이고;
R' 및 R"는 독립적으로 할로겐 또는 저급 알킬이다.

Description

모노아민 산화효소 Ｂ 억제제로서 벤질옥시 유도체{BENZYLOXY DERIVATIVES AS MAOB INHIBITORS}
본 발명은 하기 화학식 I의 벤질옥시 유도체 및 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure 112007009941813-PCT00001
상기 식에서,
R1은 할로겐이고;
R2는 -C(O)NH2, -C(NH2)=N-OH, -C(O)CH2Br, -C(O)N(CH3)OCH3 또는 -C(O)-저급 알킬, 또는 저급 알킬, -NR'R" 또는 -C(O)R에 의해 임의적으로 치환된, N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5-원 헤테로아릴 기이고;
R은 NR'R", 저급 알킬 또는 저급 알콕시이고;
R' 및 R"는 독립적으로 할로겐 또는 저급 알킬이다.
본 발명은 화학식 I의 화합물의 각 이성질체 및 이의 라세미 및 비-라세미 혼합물을 포함한다.
화학식 I의 화합물의 각 이성질체 및 이의 라세미 및 비-라세미 혼합물로서 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염(이하 "약학적 화합물"이라 함)은 약리학적 활성을 가지며 약제로서 유용하다. 특히 약학적 화합물은 모노아민 산화효소 B의 활성을 억제한다.
모노아민 산화효소(MAO)는 내인성 모노아민 신경전달물질, 예컨대 도파민, 세로토닌, 아드레날린 또는 노르아드레날린 및 미량의 아민, 예를 들어 펜일에틸-아민, 및 많은 아민 생체이물의 산화적 탈아민화를 수행하는 플라빈 함유 효소이다. 이 효소는 조직 분포, 구조 및 기질 특이성 면에서 다른 상이한 유전자로 코드되는 2가지 형태, MAO-A 및 MAO-B의 형태로 존재한다(문헌[A. W. Bach et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1988, 85, 4934-4938]). MAO-A는 세로토닌, 옥토파민, 아드레날린 및 노르아드레나린에 대한 높은 친화도를 가지는 반면, MAO-B에 대한 천연 기질은 펜일에틸아민 및 티라민이다. 도파민은 모든 이성질체에 의해 산화된다고 여겨진다. MAO-B는 뇌를 비롯한 몇 개의 기관에 광범위하게 분포된다(문헌[A. M. Cesura and A. Pletscher, Prog. Drug Research 1992, 38, 171-297]). 뇌의 MAO-B 활성은 연령이 증가함에 따라 나타난다. 이러한 증가는 연령과 관련된 신경교증에 기인된다(문헌[G.J. Fowler et al., J. Neural. Transm. 1980, 49, 1-20]). 추가로, MAO-B 활성은 알츠하이머 질병을 갖는 환자의 뇌에서 유의적으로 보다 높으며(문헌[P. Dostert et al., Biochem. Pharmacol. 1989, 38, 555-561]), 노인성 플라그 주변의 별아교세포에서 높게 발현되는 것으로 발견되었다(문헌[Saura et al., Neuroscience 1994, 70, 755-774]). 본원에서는, MAO에 의해 일차 모노아민의 산화적 탈아민화가 NH3, 알데하이드 및 H2O2, 확립되거나 잠재적 독성을 갖는 제약을 생산하므로, 치매 및 파킨슨 질병의 치료에 있어 선택적인 MAO-B 억제제의 사용에 대한 근거를 제안하는 것이다. MAO-B의 억제는 도파민의 효소적 비활성화의 감소를 유발하고 이에 따라 도파민성 신경세포에서 신경전달물질의 이용가능성을 확장시킨다. 연령과 관련된 퇴화 과정, 및 알츠하이머 질병 및 파킨슨 질병은 또한 증가된 MAO 활성으로 기인된 산화적 스트레스 및 이로 인한 MAO-B에 의한 H2O2 형성의 증가로 인한 것이라 여겨진다. 따라서, MAO-B 억제제는 산소 라디칼의 형성을 감소시키고 뇌에서 모노아민의 양을 증가시킴으로써 작용할 수 있다.
전술된 신경계 장애에서 MAO-B는 이러한 효소적 활성에 의해 조절될 수 있는 유력한 선택적인 억제제를 수득하는데 있어 중요한 연관성이 있다고 고려된다. 몇몇 공지된 MAO-B 억제제의 약리학은 예를 들어 문헌[D. Bentue-Ferrer et al., CNS Drugs 1996, 6, 217-236]에 개시되어 있다. 역행할 수 없는 비선택적인 MAO 억제제 활성의 주요한 한정은 식이 티라민이 섭취될 때 고혈압위기를 유발하는 위험으 로 인하여 식이 지침을 준수할 필요가 있다는 것 뿐만 아니라 기타 약제와의 상호작용에 대한 잠재성이 있다는 것이지만(문헌[D. M. Gardner et al., J. Clin. Psychiatry 1996, 57, 99-104]), 이들 부작용은 역행가능하고 선택적인 MAO 억제제, 특히 MAO-B와는 관계가 없다. 따라서, 효소에 대한 낮은 선택성을 갖고 역행가능하지 않는 MAO 억제제의 전형적인 부작용을 갖지 않으면서 높은 선택성을 갖는 MAO-B 억제제가 요구되고 있다.
따라서, 약학적 화합물은 모노아민 산화효소 B의 선택적인 억제제, 예를 들어 모노아민 산화효소 B의 활성이 중요한 역할을 담당하거나 관련되는 질병 및 증상을 치료 또는 예방하는데 유용하다. 이러한 증상은 특히 급성 및/또는 만성 신경계 장애를 포함한다.
급성 및/또는 만성 신경계 장애는 정신병, 정신분열증, 알츠하이머 질병, 인지 장애 및 기억 손실, 예컨대 경도 인지 장애, 연령 관련 인지 저하, 혈관치매, 파킨슨 질병, 우울증 또는 불안증과 관련된 기억 손질, 다운증후군, 뇌졸중, 외상성 뇌상해 및 주의력 결핍 장애를 포함한다. 기타 치료가능한 증상은 수술 또는 이식에 의해 유발된 제한된 뇌기능, 뇌에 불량한 혈액 공급, 척수 상해, 머리 상해, 임신에 의해 유발된 저산소증, 심장정지 및 저혈당증이다. 또한 치료가능한 증상은 급성 및 만성 통증, 헌팅톤 무도병, 근위축성 측삭경화증(ALS), AIDS에 의해 유발된 치매, 눈 상해, 망막증, 특발성 파킨슨증 또는 약제에 의해 유발된 파킨슨증 및 글루타메이트 결핍 기능에 의해 유도된 증상, 예컨대 근육 경련, 경기, 편두통, 요실금, 니코틴 중독, 정신병적 삽화, 아편 중독, 불안증, 구토, 운동이상증 및 우울증이다.
하나의 실시양태에서, 급성 및/또는 만성 신경계 장애는 알츠하이머 질병이다. 또다른 실시양태에서, 급성 및/또는 만성 신경계 장애는 경도 인지 상해 또는 노인성 치매이다.
따라서, 본 발명의 목적은 전술한 바와 같은 유리한 성질을 갖는 화합물을 제공하는 것이다. 본 발명의 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염이 높은 선택적인 MAO-B 억제제인 것이 밝혀졌다. 또한, 본 발명의 목적은 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물을 기제로 하는 추가의 약제, 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조방법, 및 모노아민 산화효소 B 억제제에 의해 중재되는 질병을 조절 또는 예방하는데 있어서 화학식 I 화합물의 용도, 및 상응하는 약제를 제조하기 위한 용도에 관한 것이다.
본원에서 사용되는 일반적인 용어에 대한 하기의 정의는 용어가 단독으로 또는 조합으로 나타남에 관계없이 적용된다. 본원에서 사용된 단수형은 달리 명백히 지시되지 않는 한 복수형을 포괄하는 것이다.
본 발명에서 사용되는 용어 "저급 알킬"은 탄소수 1 내지 6, 바람직하게는 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소 잔기, 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, s-부틸, t-부틸 등을 의미하는 것이다.
용어 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 의미한다.
"저급 알콕시"는 -O-R 잔기를 의미하는 것으로, 이 때 R은 본원에서 정의한 바와 같은 저급 알킬 잔기이다. 알콕시 잔기의 예로는 메톡시, 에톡시, 아이소프로폭시 등이 있으나 이에 한정되는 것은 아니다.
용어 "N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5-원 헤테로아릴"은 [1.2.4]옥사다이아졸릴, 1,3-티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴 및 아이속사졸릴로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로방향족 고리 시스템을 의미한다. 바람직한 기는 [1.2.4]옥사다이아졸릴, 1,3-티아졸릴 또는 이미다졸릴이다.
화합물의 "약학적으로 허용가능한 염"은 일반적으로 안전하고 무독성이며 생물학적으로 또는 다르게 바람직하지 않은 것이 아닌 약학적으로 허용가능하고, 모체 화합물의 목적 약리학적 활성을 갖는 염을 의미한다. 이러한 염은 무기산 또는 유기산 또는 염기로부터 유래된다.
이러한 염은:
(1) 무기산(예를 들어, 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등); 또는 유기산(예를 들어, 아세트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 캄포설폰산, 시트르산, 에테인설폰산, 푸마르산, 글루코헵톤산, 글루콘산, 글루탐산, 글리콜산, 하이드록시나프토산, 2-하이드록시에테인설폰산, 락트산, 말레산, 말산, 만델산, 메테인설폰산, 뮤콘산, 2-나프탈렌설폰산, 프로피온산, 살리실산, 숙신산, 다이벤조일-L-타르타르산, 타르타르산, p-톨루엔-설폰산, 트라이메틸아세트산, 2,2,2-트라이플루오로아세트산 등)으로 형성된 산 부가염; 또는
(2) 모체 화합물에 산성 양성자가 존재하는 경우 금속 이온, 예를 들어 알칼리 금속 이온, 알칼리토 이온, 또는 알루미늄 이온에 의해 치환되어 형성된 염; 또는 유기염기 또는 무기염기와의 배위화합물을 포함한다. 적합한 유기염기는 다이에탄올아민, 에탄올아민, N-메틸글루카민, 트라이에탄올아민, 트로메트아민 등을 포함한다. 적합한 무기염기는 수산화알루미늄, 수산화칼슘, 수산화칼륨, 탄산나트륨 및 수산화나트륨을 포함한다.
약학적으로 허용가능한 염은 동일한 산 부가염의 용매 부가 형태(용매화물) 또는 결정 형태(다형체)를 포함하는 것을 모두 언급하는 것으로 이해해야 한다.
"약학적으로 허용가능한" 예컨대 약학적으로 허용가능한 담체, 부형제 등은 특정한 화합물이 투여되는 객체에 대해 약학적으로 허용가능하고 실질적으로 비독성인 것을 의미한다.
"치료 효과량"이란 질병의 증상을 예방하고, 경감시키고 또는 완화시키거나, 치료될 객체의 생명을 지속시키는데 효과적인 양을 의미한다.
또한, 본원에서 사용되는 급성 및/또는 만성 신경계 장애의 치료가 요구되는 포유동물은 급성 및/또는 만성 신경계 장애를 앓고 있거나 위험이 있는 포유동물, 예를 들어 인간을 의미한다.
본원에서 급성 및/또는 만성 신경계 장애에 있어 사용되는 용어 "치료하다", "치료하는" 및 "치료" 등은 현재 상기 장애를 앓고 있는 객체에 대해 상기 장애와 관련된 질병 또는 임의의 증후군에 대한 완화, 감소 또는 억제를 나타내는 방법 뿐만 아니라 상기 장애와 관련된 질병 및 임의의 증상을 예방하는 방법을 의미하는 것이다.
본 발명의 화합물중 특정한 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 바람직하다.
바람직한 추가의 화학식 I의 화합물은 R2가 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5-원 헤테로아릴이고, 이 때 헤테로아릴은 R3(이 때 R3은 저급 알킬, -NR'R" 또는 -C(O)R이다)에 의해 임의적으로 치환가능한 화합물이다. 이러한 화합물의 예로는 하기 화학식 IA의 화합물을 들 수 있다:
Figure 112007009941813-PCT00002
화학식 IA의 화합물의 예로는 하기 화합물을 들 수 있다:
(R)-1-[4-(3-플루오로-벤질옥시)-펜일]-4-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-피롤리딘-2-온,
3-{(R)-1-[4-(3-플루오로-벤질옥시)-펜일]-5-옥소-피롤리딘-3-일}-[1,2,4]옥사다이아졸-5-카복실산 에틸 에스터,
3-{(R)-1-[4-(3-플루오로-벤질옥시)-펜일]-5-옥소-피롤리딘-3-일}-[l,2,4]옥사다이아졸-5-카복실산 아마이드,
(R)-1-[4-(3-플루오로-벤질옥시)-펜일]-4-(2-메틸-티아졸-4-일)-피롤리딘-2-온, 또는
(R)-1-[4-(3-플루오로-벤질옥시)-펜일]-4-(lH-이미다졸-4-일)-피롤리딘-2-온.
화학식 I의 추가의 화합물은 R2가 -C(O)NH2, -C(NH2)=N-OH, -C(O)CH2Br, -C(O)N(CH3)OCH3 또는 -C(O)-저급 알킬이고, 예로는 하기 화합물을 들 수 있다:
(R)-1-[4-(3-플루오로-벤질옥시)-펜일]-5-옥소-피롤리딘-3-카복실산 아마이드,
(R)-1-[4-(3-플루오로-벤질옥시)-펜일]-N-하이드록시-5-옥소-피롤리딘-3-카복스아미딘,
(R)-1-[4-(3-플루오로-벤질옥시)-펜일]-5-옥소-피롤리딘-3-카복실산 메톡시-메틸-아마이드, 또는
(R)-4-아세틸-1-[4-(3-플루오로-벤질옥시)-펜일]-피롤리딘-2-온.
본 발명의 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은 당분야에 공지된 방법, 예를 들어
a) 하기 화학식 II의 화합물을 축합화제, 예를 들어 CDI(1,1'-카보닐-다이이미다졸)의 존재하에 암모늄 아세테이트와 반응시켜 하기 화학식 Ia의 화합물을을 제조하는 단계;
b) 하기 화학식 Ia의 화합물을 티오닐 클로라이드와 반응시켜 하기 화학식 III의 화합물을 제조하는 단계;
c) 하기 화학식 III의 화합물을 하이드록시아민과 반응시켜 하기 화학식 Ib의 화합 물을 제조하는 단계;
d) 하기 화학식 Ib의 화합물을 염기의 존재하에 아세틸 클로라이드와 반응시켜 하기 화학식 Ic의 화합물을 제조하는 단계 또는
e) 하기 화학식 Ib의 화합물을 에틸 옥살릴 클로라이드와 반응시켜 하기 화학식 Id의 화합물을 제조하는 단계;
f) 하기 화학식 Id의 화합물을 NH4OH와 반응시켜 하기 화학식 Ie의 화합물을 제조하는 단계;
g) 하기 화학식 II의 화합물을 N,N'-다이메틸포름아마이드의 존재하에 티오닐 클로라이드와 반응시키고 트라이메틸실릴다이아조메테인 및 HBr과 반응시켜 하기 화학식 If의 화합물을 제조하는 단계;
h) 하기 화학식 If의 화합물을 포름아마이드와 반응시켜 하기 화학식 Ih의 화합물을 제조하는 단계;
i) 하기 화학식 If의 화합물을 THF중의 티오아세트아마이드와 반응시켜 하기 화학식 Ig의 화합물을 제조하는 단계;
j) 하기 화학식 II의 화합물을 N,O-다이메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드 및 CDI와 반응시켜 하기 화학식 Ii의 화합물을 제조하는 단계; 또는
k) 하기 화학식 Ii의 화합물을 THF중의 MeMgBr과 반응시켜 하기 화학식 Ij의 화합물을 제조하는 단계; 및 필요에 따라,
수득된 화학식 I의 화합물을 약학적으로 활성산 부가염으로 전환시키는 단계
를 포함하는 방법에 따라 제조될 수 있다:
Figure 112007009941813-PCT00003
Figure 112007009941813-PCT00004
Figure 112007009941813-PCT00005
Figure 112007009941813-PCT00006
Figure 112007009941813-PCT00007
Figure 112007009941813-PCT00008
Figure 112007009941813-PCT00009
Figure 112007009941813-PCT00010
Figure 112007009941813-PCT00011
Figure 112007009941813-PCT00012
Figure 112007009941813-PCT00013
Figure 112007009941813-PCT00014
[상기 식들에서,
R1은 할로겐이다].
본 발명에 따라, 화학식 I의 화합물에 대한 제조가능성은 하기 반응식 1 및 2에 나타내었다.
화학식 I의 화합물은 화학식 II의 화합물을 N,N'-다이메틸포름아마이드(DMF)중의 1,1'-카보닐-다이이미다졸(CDI)과 반응시키고 암모늄 아세테이트를 첨가시켜(반응식 1) 화학식 Ia에 상응하는 아마이드를 수득함으로써 제조될 수 있다. 니트릴 화합물은 바람직하게 90℃에서 티오닐 클로라이드와 같은 시약을 사용하여 탈수화시킴으로써 아마이드로부터 제조될 수 있다. 염기, 예컨대 N,N-다이아이소프로필에틸아민의 존재하에서 화학식 III의 화합물과 하이드록실아민 하이드로클로라이드의 반응은 화학식 Ib의 N-하이드록시-카복스아미딘을 필수적으로 수득하며, 이를 염기, 예컨대 피리딘의 존재하에 아세틸 클로라이드와 반응시켜 화학식 Id의 화합 물을 수득하거나 또는 에틸 옥사릴 클로라이드와 반응시켜 화학식 Ic의 화합물을 수득한다. 화학식 Ie에 상응하는 아마이드는 용매, 예컨대 메탄올중에서 암모니아로 가열하는 에스터로부터 제조될 수 있다.
Figure 112007009941813-PCT00015
상기 식에서,
R1은 전술된 바와 같다.
화학식 I의 다른 화합물은 촉매적 N,N'-다이메틸포름아마이드의 존재하에서 화학식 II의 화합물을 티오닐 클로라이드와 반응시켜 중간체 산 클로라이드를 수득하고 이를 트라이메틸실릴다이아조메테인 및 아세트산중의 브롬화수소산 33%와 반응시켜 2-브로모 아세틸 화합물(If)을 수득함으로써 제조할 수 있다. 화학식 I의 화합물(이 때 R2는 이미다졸임(화학식 Ih의 화합물))은 화학식 If의 화합물을 포름아마이드 및 물로 환류시킴으로써 제조할 수 있다. 화학식 I의 화합물(이 때 R2는 티아졸임(화학식 Ig의 화합물))은 화학식 If의 화합물을 용매, 예컨대 테트라하이드로퓨레인중 티오아세트아마이드로 환류시킴으로써 제조할 수 있다.
화학식 I의 다른 화합물(이 때 R2는 아마이드, 예컨대 메톡시 메틸 아마이드임(화학식 Ii의 화합물))은 화학식 II에 상응하는 산과 N,N'-다이메틸포름아마이드(DMF)중의 1,1'-카보닐-다이이미다졸(CDI)로부터 활성화 중간체를 수득하고, 이를 상응하는 아민, 예컨대 메톡시 메틸 아민과 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 메톡시 메틸 아마이드(Ii)를 구핵원자, 예컨대 알킬마그네슘 브로마이드, 예를 들어 메틸 마그네슘 브로마이드와 반응시켜 상응하는 화학식 Ij의 케톤을 수득한다.
Figure 112007009941813-PCT00016
상기 식에서,
R1은 전술된 바와 같다.
화학식 I의 약학적으로 허용가능한 염은 염으로 전환될 화합물의 특성을 고려하여 자체적으로 공지된 방법에 따라 용이하게 제조될 수 있다. 무기산 또는 유기산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 또는 시트르산, 포름산, 푸마르산, 말레산, 아세트산, 숙신산, 타르타르산, 메테인설폰산, p-톨루엔설폰산 등은 화학식 I의 염기성 화합물의 약학적으로 허용가능한 염의 형성에 적합하다. 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속, 예를 들어 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등을 포함하는 화합물, 염기성 아민 또는 염기성 아미노산이 산성 화합물의 약학적으로 허용가능한 염의 형성에 적합하다.
전술한 바와 같이, 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은 활성 화합물은 모노아민 산화효소 B 억제제이며, MAO-B 억제제가 이점이 있는 질병을 치료 또는 예방하는데 사용될 수 있다. 이러한 질병은 급성 및 만성 신경계 장애, 인지 장애 및 기억 결손을 포함한다. 치료가능한 신경계 장애는 예를 들어 신경계의 외상 또는 만성 퇴화과정, 예컨대 알츠하이머 질병, 기타 유형의 치매, 최소 인지 장애 또는 파킨슨 질병이 있다. 기타 증상은 정신증 질병, 예를 들어 우울증, 불안증, 공황발작, 사회 공포증, 정신절단증, 식이 및 대사 장애, 예컨대 비만 뿐만 아니라 알콜, 니코틴 남용 및 기타 중독성 약물의 남용에 의해 유도된 금단 증후군의 예방 및 치료를 포함한다. 기타 치료가능한 증상은 보상 결핍 증후군(G.M. Sullivan, 국제 특허 공개 제 01/34172 A2 호), 암-화학치료에 의해 유발된 말초신경병증(G. Bobotas, 국제 특허 공개 제 97/33572 호), 또는 다발경화증(R.Y. Harris, 국제 특허 공개 제 96/40095 호)의 치료 및 기타 신경염증성 질병일 수 있다.
화합물의 약리학적 활성은 하기 방법을 사용하여 시험된다:
약학적 화합물의 약리학적 활성은 예를 들어 하기와 같이 입증될 수 있다. 인간 MAO-A 및 MAO-B를 코딩하는 cDNA를 문헌[Schlaeger and Christensen, Cytotechnology 15: 1-13 (1998)]에 개시된 공정을 사용하여 EBNA 세포에 일시적으로 감염시켰다. 감염 후, 세포를 폴리트론(Polytron) 균질화기에 의해 0.5mM EGTA 및 0.5mM 펜일메테인설포닐 플루오라이드를 함유하는 20mM 트리스 HCl 완충액(pH 8.0)중에서 균질화시켰다. 4,5000xg에서 원심분리하여 세포 막을 수득하고, 0.5mM EGTA를 함유하는 20mM 트리스 HCl 완충액(pH 8.0)을 사용하는 세정 단계를 2회 수행하고, 마지막으로 막을 상기 완충액에서 재현탁시키고 분취하여 사용할 때까지 -80℃에서 저장하였다.
MAO-A 및 MAO-B의 효소적 활성은 문헌[Zhou and Panchuk-Voloshina, Analytical Biochemistry 253: 169-174(1997)]에 개시된 방법으로부터 개조된 분광분석법을 사용하여 96-웰 플레이트에서 분석하였다. 간단하게, 막 분취액을 상이한 화합물의 농도를 함유하는 0.1M 인산칼륨 완충액(pH 7.4)에서 30분동안 37℃에서 배양하였다. 이 기간 후, 효소적 반응을 MAO 기질 티라민을 1U/ml 호스-레디시 퍼옥시다제(horse-radish peroxidase, 로슈 바이오케미칼즈(Roche Biochemicals))와 80μM N-아세틸-3,7-다이하이드록시펜옥사진(암플렉스 레드, 몰레큘라 프로브즈 (Amplex Red, Molecular Probes))과 함께 첨가함으로써 개시하였다. 시료를 200㎕의 최종 부피로 37℃에서 30분동안 추가로 배양하고 570nm에서 스펙트라맥스 플레이트 리더(SpectraMax plate reader, 몰레큘라 디바이스(Molecular Devices))를 사용하여 흡광도를 측정하였다. 바탕(비-특이적) 흡광도를 10μM 클로기린의 존재하에서 MAO-A에 대하여 측정하거나 또는 10μM L-데프레닐의 존재하에서 MAO-B에 대하여 측정하였다.
IC50 값을 이중으로 컴퓨터 프로그램을 사용하는 4가지 매개변수의 기호논리학적 방정식에 데이터를 입력함으로써 9개의 억제제 농도를 사용하여 수득된 억제 곡선으로부터 측정하였다.
본 발명의 화합물은 특이적 MAO-B 억제제이다. 전술된 분석에서 측정된 바와 같이 화학식 I의 화합물의 IC50 값은 1μM 이하, 전형적으로 0.1μM 이하였다. 하기 표는 이들의 거울상이성질체 형태중 하나인 화학식 I의 화합물의 예시적인 IC50 값을 보여준다:
Figure 112007009941813-PCT00017
약학적 화합물은 약제, 예를 들어 약학 제제의 형태로서 사용될 수 있다. 약학 제제는 경구, 예를 들어 정제, 피복된 정제, 당의정, 경질 및 연질 캡슐, 용액, 에멀젼 또는 현탁액의 형태로 투여될 수 있다. 그러나, 투여는 또한 직강, 예를 들어 좌약의 형태 또는 비경구, 예를 들어 주사 용액의 형태가 효과적일 수 있다.
약학적 화합물은 약학 제제를 제조하기 위한 약학적으로 비활성인 무기 또는 유기 담체를 포함할 수 있다. 락토즈, 옥수수 전분 또는 이의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 이의 염 등이 예를 들어 정제, 피복된 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐의 담체로서 사용될 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐에 대해 적합한 담체는 예를 들어 식물성유, 왁스, 지방, 반유체 및 유체 폴리올 등이 있으나; 대개 요구되는 연질 젤라틴 캡슐의 경우에는 활성 물질의 성질에 따라 담체가 포함되지 않을 수도 있다. 용액 및 시럽을 제조하기 위해 적합한 담체는 예를 들어 물, 폴리올, 슈크로즈, 전화당, 글루코즈 등이 있다. 보조제, 예컨대 알콜, 폴리올, 글리세롤, 식물성유 등은 화학식 I의 화합물의 수용성 염의 주사 수용액에 사용될 수 있으나, 일반적으로 필수적이지는 않다. 좌약에 대해 적합한 담체로는 예를 들어 천연 또는 경질 오일, 왁스, 지방, 반유체 또는 유체 폴리올 등이 있다.
또한, 약학 제제는 보존제, 가용화제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 감미제, 착색제, 풍미제, 삼투압을 변화시키기 위한 염, 완충액, 차단제 또는 산화방지제를 함유할 수 있다. 이들은 기타 치료적으로 유용한 물질을 함유할 수도 있다.
투여량은 광범위한 한도내에서 변화될 수 있으며, 물론 각 특정 경우에서 개별적으로 요구되는 바에 적합하도록 변화될 수 있다. 일반적으로, 경구 또는 비경구 투여를 위한 효과적인 투여량은 0.01 내지 20mg/kg/일이며, 0.1 내지 10mg/kg/일의 투여량이 전술된 모든 증상에 대해 바람직하다. 70kg의 체중을 갖는 성인에 있어 하루 투여량은 하루 0.7 내지 1400mg, 바람직하게는 하루 7 내지 700mg이다.
하기 실시예들은 본 발명을 예시하기 위해 제공된다. 이들은 본 발명의 범위를 한정하는 것으로서 해석되어서는 안되며, 단지 본 발명을 예시하는 것으로서 해석되어야 한다.
실시예 1: (R)-1-[4-(3-플루오로-벤질옥시)-펜일]-5-옥소-피롤리딘-3-카복실산 아마이드
(R)-1-[4-(3-플루오로-벤질옥시)-펜일]-5-옥소-피롤리딘-3-카복실산(1.5 g, 0.005 mol)을 아르곤하에서 건조 N,N-다이메틸포름아마이드에 용해시키고 0℃에서 식혔다. 1,1'-카보닐-다이이미다졸(1,4 g, 0.009 mol)을 혼합물에 첨가하고 온도를 0℃로부터 실온으로 승온시키면서 반응물을 1시간동안 교반하였다. 암모늄 아세테이트(5.6 g, 0.073 mol)를 첨가하고 반응물을 실온에서 1시간동안 교반하였다. 물을 혼합물에 적가하여 침전물이 생성되었다. 고체를 여과하고 물로 세척하고 진공하에서 건조시켜 1.36 g (0.0041 mol, 이론치의 91 %)의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS (m/e)= 329.3(M+H)+.
실시예 2: (R)-1-[4-(3-플루오로-벤질옥시)-펜일]-5-옥소-피롤리딘-3-카보니트릴
(R)-1-[4-(3-플루오로-벤질옥시)-펜일]-5-옥소-피롤리딘-3-카복실산 아마이드 (0.400 g, 0.001 mol) 및 티오닐 클로라이드(2.3 ml, 0.032 mol)의 혼합물을 아르곤하에서 3시간동안 환류시켰다. 혼합물을 실온으로 식히고 5 ml의 테트라하이드로퓨레인으로 희석하고 진공하에서 농축시키고 용출액으로서 에틸 아세테이트 및 헥세인의 2:3 혼합물을 사용하여 실리카 겔상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하였 다. 산물 분획을 농축 건조하여 밝은 갈색의 오일(0.106 g, 이론치의 28 %)을 수득하였다. MS (m/e)= 311.1 (M+H)+.
실시예 3: (R)-1-[4-(3-플루오로-벤질옥시)-펜일]-N-하이드록시-5-옥소-피롤리딘-3-카복스아미딘
(R)-1-[4-(3-플루오로-벤질옥시)-펜일]-5-옥소-피롤리딘-3-카보니트릴 (0.211 g, 0.001 mol) 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드(0.047 g, 0.001 mol)를 에탄올(4 ml)에 용해시키고 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.120 ml, 0.001 mol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류하에서 3시간동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 식히고, 용매를 증발시키고 잔류물을 다이클로로메테인으로 추출하고 용출액으로서 다이클로로메테인 및 메탄올의 19:1 혼합물을 사용하여 실리카 겔상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 오일(0.220 g, 이론치의 94 %)을 수득하였다. MS (m/e)= 344.3(M+H)+.
실시예 4: (R)-1-[4-(3-플루오로-벤질옥시)-펜일]-4-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-피롤리딘-2-온
(R)-l-[4-(3-플루오로-벤질옥시)-펜일]-N-하이드록시-5-옥소-피롤리딘-3-카복스아미딘(0.020 g, 0.58 mmol)을 0.4 ml의 피리딘의 혼합물에 용해시키고 아세틸 클로라이드(0.01 ml, 0.116 mmol)를 0℃에서 천천히 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 70℃에서 밤새 교반하였다. 냉수를 첨가하고 혼합물을 1시간동안 교반하였다. 염화암모늄 및 다이클로로메테인의 포화 용액으로 추출하여 조질 산물을 수득하고 용출액으로서 다이클로로메테인 및 메탄올의 19:1 혼합물을 사용하여 실리카 겔상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 밝은 황색 고체(0.0197 g, 이론치의 92 %)로서 표제 화합물을 수득하였다. MS (m/e)= 368.4 (M+H)+.
실시예 5: 3-{(R)-1-[4-(3-플루오로-벤질옥시)-펜일]-5-옥소-피롤리딘-3-일}-[1,2,4]옥사다이아졸-5-카복실산 에틸 에스터
(R)-1-[4-(3-플루오로-벤질옥시)-펜일]-N-하이드록시-5-옥소-피롤리딘-3-카복스아미딘(0.020 g, 0.58 mmol)을 0.4 ml의 피리딘의 혼합물에 용해시키고 에틸 옥살릴 클로라이드(0.01 ml, 0.116 mmol)를 0℃에서 천천히 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 70℃에서 30분동안 교반하였다. 냉수를 첨가하고 혼합물을 1시간동안 교반하였다. 염화암모늄 및 다이클로로메테인의 포화 용액으로 추출하여 조질 산물을 수득하고 용출액으로서 에틸 아세테이트 및 헥세인의 2:1 혼합물을 사용하여 실리카 겔상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 밝은 황색 고체(0.019 g, 이론치의 77 %)로서 표제 화합물을 수득하였다. MS (m/e)= 426.3 (M+H)+.
실시예 6: 3-{(R)-1-[4-(3-플루오로-벤질옥시)-펜일]-5-옥소-피롤리딘-3-일}-[l,2,4]옥사다이아졸-5-카복실산 아마이드
3-{(R)-1-[4-(3-플루오로-벤질옥시)-펜일]-5-옥소-피롤리딘-3-일}-[1,2,4]옥사다이아졸-5-카복실산 에텔 에스터(0.110 g, 0.25 mmol)를 3.5 ml의 암모니아(메탄올중 2 M 용액)에 용해시켰다. 생성된 혼합물을 50℃에서 30분동안 교반하였다. 혼합물을 0℃에서 식혀 고체가 침전되었다. 반응 혼합물을 여과하고 고체를 헥세 인으로 세척하고 진공하에서 건조하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 현탁시키고 환류로 가열하였다. 다이에틸 에터를 첨가하고 현탁액을 0℃로 식히고 여과하여 밝은 갈색 고체(0.045 g, 이론치의 44 %)로서 표제 화합물을 수득하였다. MS (m/e)= 397.4 (M+H)+.
실시예 7: (R)-4-(2-브로모-아세틸)-l-[4-(3-플루오로-벤질옥시)-펜일]-피롤리딘-2-온
(R)-l-[4-(3-플루오로-벤질옥시)-펜일]-5-옥소-피롤리딘-3-카복실산(0.204 g, 0.62 mmol)을 다이클로로메테인(4 ml), 티오닐 클로라이드(0.15 ml, 2.1 mmol) 및 촉매적 양의 N,N-다이메틸포름아마이드의 혼합물에 용해시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 30분동안 교반시켜 중간체 아실클로라이드를 형성하였다. 이후, 용매를 감압하에서 제거하고 잔류물을 톨루엔에 현탁시키고 진공하에서 농축하고 건조하였다. 생성된 오일을 아세토니트릴(2 ml)에 용해시키고 트라이메틸실릴다이아조메테인(헥세인중 2 M)(1.55 ml, 3.1 mmol)을 아르곤하에서 첨가하였다. 다이아조케논이 관찰될 때까지 생성된 황색 용액을 실온에서 30분동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 0℃에서 식힌 후, 브롬화수소산(아세트산중 33 %)(0.71 ml, 4 mmol)을 적가하였다. 생성된 어두운 용액을 실온에서 30분동안 교반하였다. 중탄산나트륨(5 ml)을 첨가하고 혼합물을 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 황산 마그네슘상에서 건조시키고 여과하고 증발 건조시켜 잔류물을 수득하고 용출액으로서 에틸 아세테이트 및 헥세인의 1:1 혼합물을 사용하여 실리카 겔상에서 칼럼 크로마토그 래피로 정제하여 밝은 황색 오일(0.067 g, 이론치의 67.5 %)의 표제 화합물로서 수득하였다. MS (m/e)= 407.3(M+H)+.
실시예 8: (R)-1-[4-(3-플루오로-벤질옥시)-펜일]-4-(2-메틸-티아졸-4-일)-피롤리딘-2-온
(R)-4-(2-브로모-아세틸)-l-[4-(3-플루오로-벤질옥시)-펜일]-피롤리딘-2-온(0.040 g, 0.098 mmol)을 테트라하이드로퓨레인(1 ml)에 용해시키고 티오아세트아마이드(0.007 g, 0.098 mmol)를 첨가하고 혼합물을 40℃에서 24시간동안 교반하였다. 테트라하이드로퓨레인을 증발시키고 잔류물을 용출액으로서 에틸 아세테이트 및 헥세인의 제 1의 1:1 혼합물을 사용하여 실리카 겔상에서 칼럼 크로마토그래피하고 이어서, 용출액으로서 에틸 아세테이트 및 헥세인의 제 2의 4:1 혼합물을 사용하여 실리카 겔상에서 칼럼 크로마토그래피하여 밝은 황색의 고체(0.030 g, 이론치의 80 %)로서 표제 화합물을 수득하였다. MS (m/e)= 383.3 (M+H)+.
실시예 9: (R)-1-[4-(3-플루오로-벤질옥시)-펜일]-4-(1H-이미다졸-4-일)-피롤리딘-2-온
(R)-4-(2-브로모-아세틸)-1-[4-(3-플루오로-벤질옥시)-펜일]-피롤리딘-2-온(0.05O g, 0.123 mmol)을 물(0.1 ml)에 용해시키고 포름아마이드(0.6 ml)를 첨가하고 혼합물을 환류하에서 6시간동안 교반하였다. 2M HCl을 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수성층을 수산화나트륨(pH 7 내지 8) 수용액(10 %)으로 중화시키고 에틸 아세테이트로 다시 추출하여 조질 물질을 수득하고 이를 용출액으 로서 다이클로로메테인 및 메탄올의 19:1 혼합물을 사용하여 실리카 겔상에서 크로마토그래피하였다. 무색 고체로서 0.011 g(이론치의 25 %)의 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/e = 352.4 (M+H)+.
실시예 10: (R)-1-[4-(3-플루오로-벤질옥시)-펜일]-5-옥소-피롤리딘-3-카복실산 메톡시-메틸-아마이드
(R)-1-[4-(3-플루오로-벤질옥시)-펜일]-5-옥소-피롤리딘-3-카복실산(0.200 g, 0.001 mol)을 아르곤하에서 건조 N,N-다이메틸포름아마이드(1 ml)에 용해시키고 용액을 0℃에서 식혔다. 1,1'-카보닐-다이이미다졸(0,108 g, 0.001 mol)을 혼합물에 첨가하고 온도를 0℃로부터 실온으로 승온시키면서 반응물을 1시간동안 교반하였다. N,O-다이메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드(0.063 g, 0.001 mol) 및 피리딘(0.053 ml, 0.001 mmol)을 첨가한 후, 반응물을 실온에서 2시간동안 교반하였다. 물(10 ml) 및 염산(0.1 N)을 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 탄산나트륨 용액(1 M)으로 세척하고 에틸 아세테이트로 다시 추출하여 0.225 g(이론치의 99 %)을 수득하였다. 이러한 방법으로 수득된 조질 산물을 추가의 정제없이 다음 단계에 사용하였다. MS: m/e = 373.4(M+H)+.
실시예 11: (R)-4-아세틸-1-[4-(3-플루오로-벤질옥시)-펜일]-피롤리딘-2-온
(R)-1-[4-(3-플루오로-벤질옥시)-펜일]-5-옥소-피롤리딘-3-카복실산 메톡시- 메틸-아마이드(0.050 g, 0.143 mmol)를 아르곤 하에서 테트라하이드로퓨레인(1 ml)에 용해시키고 메틸 브롬화마그네슘(0.188 mmol, 0.063 ml)을 0℃에서 첨가하였다 생성된 용액을 0℃에서 2시간동안 교반하였다. 물을 0℃에서 첨가하고 혼합물을 1시간동안 교반하였다. 에틸 아세테이트로 추출하고 잔류물을 수득하고 이를 용출액으로서 에틸 아세테이트 및 사이클로헥세인의 9:1 혼합물을 사용하여 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 0.040 g(이론치의 91 %)의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 328.4 (M+H)+.
실시예 A
하기 조성의 정제를 통상적인 방식으로 제조하였다:
Figure 112007009941813-PCT00018
실시예 B
하기 조성의 정제를 통상적인 방식으로 제조하였다:
Figure 112007009941813-PCT00019
실시예 C
하기 조성의 캡슐을 제조하였다:
Figure 112007009941813-PCT00020
적합한 입경을 갖는 활성 성분, 결정성 락토즈 및 미세결정성 셀룰로즈를 서로 균질하게 혼합하고, 체로 친 후 활석 및 마그네슘 스테아레이트를 혼합하였다. 최종 혼합물을 적합한 크기의 경질 젤라틴 캡슐에 충진하였다.
실시예 D
하기 조성을 갖는 주사용액을 통상의 방식으로 제조하였다:
Figure 112007009941813-PCT00021

Claims (13)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    화학식 I
    Figure 112007009941813-PCT00022
    상기 식에서,
    R1은 할로겐이고;
    R2는 -C(O)NH2, -C(NH2)=N-OH, -C(O)CH2Br, -C(O)N(CH3)OCH3 또는 -C(O)-저급 알킬, 또는 R3에 의해 임의적으로 치환된, N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5-원 헤테로아릴 기이고;
    R3은 저급 알킬, -NR'R" 또는 -C(O)R이고;
    R은 NR'R", 저급 알킬 또는 저급 알콕시이고;
    R' 및 R"는 독립적으로 할로겐 또는 저급 알킬이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 IA의 화합물:
    화학식 IA
    Figure 112007009941813-PCT00023
    상기 식에서,
    R1 및 R3은 제 1 항에서 정의된 바와 같다.
  3. 제 2 항에 있어서,
    하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 화학식 IA의 화합물:
    (R)-1-[4-(3-플루오로-벤질옥시)-펜일]-4-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-피롤리딘-2-온,
    3-{(R)-1-[4-(3-플루오로-벤질옥시)-펜일]-5-옥소-피롤리딘-3-일}-[1,2,4]옥사다이아졸-5-카복실산 에틸 에스터,
    3-{(R)-1-[4-(3-플루오로-벤질옥시)-펜일]-5-옥소-피롤리딘-3-일}-[l,2,4]옥사다이아졸-5-카복실산 아마이드,
    (R)-1-[4-(3-플루오로-벤질옥시)-펜일]-4-(2-메틸-티아졸-4-일)-피롤리딘-2-온, 및
    (R)-1-[4-(3-플루오로-벤질옥시)-펜일]-4-(lH-이미다졸-4-일)-피롤리딘-2-온.
  4. 제 1 항에 있어서,
    R2가 -C(O)NH2, -C(NH2)=N-OH, -C(O)CH2Br, -C(O)N(CH3)OCH3 또는 -C(O)-저급 알킬인 화학식 I의 화합물.
  5. 제 4 항에 있어서,
    하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 화학식 I의 화합물:
    (R)-1-[4-(3-플루오로-벤질옥시)-펜일]-5-옥소-피롤리딘-3-카복실산 아마이드,
    (R)-1-[4-(3-플루오로-벤질옥시)-펜일]-N-하이드록시-5-옥소-피롤리딘-3-카복스아미딘,
    (R)-1-[4-(3-플루오로-벤질옥시)-펜일]-5-옥소-피롤리딘-3-카복실산 메톡시-메틸-아마이드, 및
    (R)-4-아세틸-1-[4-(3-플루오로-벤질옥시)-펜일]-피롤리딘-2-온.
  6. a) 하기 화학식 II의 화합물을 축합화제, 예를 들어 CDI(1,1'-카보닐-다이이미다졸)의 존재하에 암모늄 아세테이트와 반응시켜 하기 화학식 Ia의 화합물을을 제조하는 단계;
    b) 하기 화학식 Ia의 화합물을 티오닐 클로라이드와 반응시켜 하기 화학식 III의 화합물을 제조하는 단계;
    c) 하기 화학식 III의 화합물을 하이드록시아민과 반응시켜 하기 화학식 Ib의 화합물을 제조하는 단계;
    d) 하기 화학식 Ib의 화합물을 염기의 존재하에 아세틸 클로라이드와 반응시켜 하기 화학식 Ic의 화합물을 제조하는 단계 또는
    e) 하기 화학식 Ib의 화합물을 에틸 옥살릴 클로라이드와 반응시켜 하기 화학식 Id의 화합물을 제조하는 단계;
    f) 하기 화학식 Id의 화합물을 NH4OH와 반응시켜 하기 화학식 Ie의 화합물을 제조하는 단계;
    g) 하기 화학식 II의 화합물을 N,N'-다이메틸포름아마이드의 존재하에 티오닐 클로라이드와 반응시키고 트라이메틸실릴다이아조메테인 및 HBr과 반응시켜 하기 화학식 If의 화합물을 제조하는 단계;
    h) 하기 화학식 If의 화합물을 포름아마이드와 반응시켜 하기 화학식 Ih의 화합물을 제조하는 단계;
    i) 하기 화학식 If의 화합물을 THF중의 티오아세트아마이드와 반응시켜 하기 화학식 Ig의 화합물을 제조하는 단계;
    j) 하기 화학식 II의 화합물을 N,O-다이메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드 및 CDI와 반응시켜 하기 화학식 Ii의 화합물을 제조하는 단계; 또는
    k) 하기 화학식 Ii의 화합물을 THF중의 MeMgBr과 반응시켜 하기 화학식 Ij의 화합물을 제조하는 단계; 및 필요에 따라,
    수득된 화학식 I의 화합물을 약학적으로 활성산 부가염으로 전환시키는 단계
    를 포함하는, 제 1 항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조방법:
    화학식 II
    Figure 112007009941813-PCT00024
    화학식 Ia
    Figure 112007009941813-PCT00025
    화학식 III
    Figure 112007009941813-PCT00026
    화학식 Ib
    Figure 112007009941813-PCT00027
    화학식 Ic
    Figure 112007009941813-PCT00028
    화학식 Id
    Figure 112007009941813-PCT00029
    화학식 Ie
    Figure 112007009941813-PCT00030
    화학식 If
    Figure 112007009941813-PCT00031
    화학식 Ig
    Figure 112007009941813-PCT00032
    화학식 Ih
    Figure 112007009941813-PCT00033
    화학식 Ii
    Figure 112007009941813-PCT00034
    화학식 Ij
    Figure 112007009941813-PCT00035
    [상기 식들에서,
    R1은 할로겐이다].
  7. 제 1 항 내지 제 5 항중 어느 한 항에 있어서,
    제 6 항에 따른 방법에 의해 제조된 화학식 I의 화합물.
  8. 제 1 항 내지 제 5 항중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는, 모노아민 산화효소 B 억제제에 의해 매개되는 질병을 치료 및 예방하기 위한 약제.
  9. 제 1 항 내지 제 5 항중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는, 알츠하이머 질병 및 노인성 치매를 치료 및 예방하기 위한 약제.
  10. 제 1 항 내지 제 5 항중 어느 한 항에 있어서,
    질병을 치료 또는 예방하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  11. 모노아민 산화효소 B 억제제에 의해 매개되는 질병의 치료 및 예방용 약제를 제조하기 위한, 제 1 항 내지 제 5 항중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도.
  12. 제 11 항에 있어서,
    질병이 알츠하이머 질병 또는 노인성 치매인 용도.
  13. 본원에 개시된 바와 같은 발명.
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