CN114605385B - 吲哚哌啶脲类trpv1拮抗/faah抑制双靶点药物及制备方法和应用 - Google Patents

吲哚哌啶脲类trpv1拮抗/faah抑制双靶点药物及制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明属于制药技术领域，具体公开了一种吲哚哌啶脲类TRPV1拮抗/FAAH抑制双靶点药物及其制备方法和应用。尤其涉及通式(Ⅰ)中化合物及其药学上可接受的盐，该药物可以用于治疗与TRPV1和/或FAAH活性相关的疾病，如慢性疼痛、焦虑等。本发明还涉及该类化合物的制备方法及含有它们的药物制剂；

Description

吲哚哌啶脲类TRPV1拮抗/FAAH抑制双靶点药物及制备方法和 应用
技术领域
本发明属于制药技术领域，具体涉及一种吲哚哌啶脲类TRPV1拮抗/FAAH抑制双靶点药物及其制备方法和应用，所述双靶点药物以吲哚哌啶脲类化合物为活性成分。
背景技术
瞬时受体电位香草醛1(TRPV1)是一种非选择性阳离子通道，广泛表达于周围神经系统和中枢神经系统的疼痛传递或调节区域，可由大量化学和物理刺激激活。此外，TRPV1通道是各种促炎和镇痛剂的下游靶点。在组织炎症或神经损伤的情况下，TRPV1也可被局部炎症介质(如缓激肽、前列腺素、神经生长因子和ATP)致敏，导致其激活阈值降低和通道开放概率增加。由于TRPV1在调节关键生理信号和与其激活相关的重要病理学方面的作用，TRPV1被认为是疼痛研究的有力工具，也是治疗各种精神疾病(如焦虑、抑郁和成瘾障碍)的有希望的靶点。TRPV1拮抗剂有望成为新型镇痛剂，因为TRPV1主要表达于外周初级感觉神经元和中枢末梢，这是产生伤害性感觉的第一步。此外，TRPV1的激活依赖于AEA(N- 花生四烯酸乙醇胺)水平的升高，在神经病理条件下对这种介质表现出更高的敏感性，在组织炎症或神经损伤的情况下，还可以在局部炎症介质的刺激下发生功能敏化，导致疼痛阈值降低。
脂肪酸酰胺水解酶(FAAH)是一种膜相关的胞内酶，通过酰胺水解降解内源性大麻素，包括AEA。现有研究表明内源性大麻素在疼痛调节中枢的含量水平是发挥镇痛作用的关键，因此针对内源性大麻素代谢酶的抑制剂成为了近年来镇痛作用的研究热点。AEA是迄今为止研究最多的内源性大麻素，也是一种高亲和力的大麻素受体激动剂。AEA在中枢中表现出抑制机械痛敏和热痛敏作用，其主要由FAAH分解代谢，因此抑制FAAH提高了AEA的局部含量水平，从而发挥镇痛作用是神经性和炎症性疼痛的一个特别有前途的靶点。据报道，内源性脂质信号分子N-花生五羟色胺(AA-5-HT)具有FAAH抑制/TRPV1拮抗双靶点作用，在啮齿动物急慢性疼痛模型中具有镇痛和抗焦虑作用，且比单独应用FAAH抑制剂或TRPV1 拮抗剂更有效。因此，本课题将在保留AA-5-HT结构活性区域吲哚的基础上进一步进行结构修饰，引入TRPV1拮抗剂哌啶脲结构片段和FAAH抑制剂URB597的必要活性基团氨基甲酸酯，试图得到一个同时作用于TRPV1和FAAH的双靶点药物，这可能是开发治疗慢性疼痛的新策略。
发明内容
为了解决上述技术问题，本发明提供了一种吲哚哌啶脲类TRPV1拮抗/FAAH抑制双靶点药物及其制备方法和应用，所述双靶点药物以吲哚哌啶脲类化合物为活性成分。吲哚哌啶脲类化合物对TRPV1具有较强的拮抗性、对FAAH具有较强的抑制作用，从而对由TRPV1和/或FAAH介导的疾病，如疼痛、炎症、神经和精神病症、焦虑、抑郁、阿尔兹海默症和帕金森症具有更好的预防和/或治疗效果。
本发明提供了一种吲哚哌啶脲类TRPV1拮抗和FAAH抑制双靶点药物，所述双靶点药物为式(Ⅰ)所述结构；
式(Ⅰ)中，R选自H、CH3或等；
Ar为各种间位、邻位、对位取代的苯基，如F、Cl、Br、3,4-二甲氧基等取代的苯基，芳香杂环基等。
优选的，上述吲哚哌啶脲类TRPV1拮抗和FAAH抑制双靶点药物，所述双靶点药物为式(Ⅰ)所述结构的药学上可接受的盐。
优选的，上述吲哚哌啶脲类TRPV1拮抗/FAAH抑制双靶点药物，所述药学上可接受的盐包括与下列酸形成的盐：盐酸、硫酸、磷酸、氢溴酸、醋酸、三氟乙酸、丙酮酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、马来酸、苯磺酸或琥珀酸。
优选的，上述吲哚哌啶脲类TRPV1拮抗/FAAH抑制双靶点药物，所述双靶点药物为：
苯基3-((1-((4-氯苯基)氨基甲酰基)哌啶-4-基)甲基)-1H-吲哚-1-羧酸酯、
苯基3-((1-((4-溴苯基)氨基甲酰基)哌啶-4-基)甲基)-1H-吲哚-1-羧酸酯、
苯基3-((1-((3-溴苯基)氨基甲酰基)哌啶-4-基)甲基)-1H-吲哚-1-羧酸酯、
苯基3-((1-((4-叔丁基苯基)氨基甲酰基)哌啶-4-基)甲基)-1H-吲哚-1-羧酸酯、
N-(4-氯苯基)-4-((1-甲基-1H-吲哚-3-基)甲基)哌啶-1-甲酰胺
4-((1-甲基-1H-吲哚-3-基)甲基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-甲酰胺、
N-(4-(叔丁基)苯基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)甲基)哌啶-1-甲酰胺、
N-(2,4-二甲基苯基)-4-((1-甲基-1H-吲哚-3-基)甲基)哌啶-1-甲酰胺、
上述化合物的药学上可接受的盐。
本发明提供了一种药物制剂，所述药物制剂包括上述吲哚哌啶脲类TRPV1拮抗/FAAH 抑制双靶点药物或其药学上可接受的盐，还包括药学上可接受的药物载体。优选的，药学上可接受的药物载体是指药学领域常规的药物载体，如可以是一种或几种惰性的、非毒性的固体或液体填充物、稀释剂、助剂等，它们逆向与活性化合物或病人发生作用。
优选的，上述药物制剂，所述药物制剂的剂型为片剂、胶囊、丸剂、栓剂、软胶囊、口服液、混悬剂或注射液。口服用药片和胶囊含有传统的赋形剂如填充物、稀释剂、润滑剂、分散剂以及粘合剂。本发明药物制剂的各种剂型可以按照药学领域中熟知的方法进行制备。上述通式(Ⅰ)所示活性成分的剂量将因配方而异。
本发明提供了一种上述吲哚哌啶脲类TRPV1拮抗/FAAH抑制双靶点药物的应用，所述双靶点药物或其药学上可接受的盐用于制备预防和/或治疗TRPV1和/或FAAH介导的疾病的药物。
优选的，上述吲哚哌啶脲类TRPV1拮抗/FAAH抑制双靶点药物的应用，所述的TRPV1和/或FAAH介导的疾病包括疼痛、炎症、神经和精神病症、焦虑、抑郁、阿尔兹海默症和帕金森症。
本发明提供了一种上述吲哚哌啶脲类TRPV1拮抗和FAAH抑制双靶点药物药物的制备方法，制备路线如A所示：
具体包括以下步骤：
(1)以吲哚为起始原料，经过羟醛缩合反应制备中间体ⅰ；
(2)中间体ⅰ的Boc基团脱去，制备中间体ⅱ；
(3)中间体ⅱ与取代苯胺或含有氨基的芳香杂环化合物通过成脲反应制备中间体ⅲ；
(4)中间体ⅲ经过亲核取代反应得到目标化合物ⅳ；
本发明提供了一种上述吲哚哌啶脲类TRPV1拮抗/FAAH抑制双靶点药物的制备方法，制备路线如B所示：
具体包括以下步骤：
(1)以1-甲基吲哚为起始原料，经过羟醛缩合反应制备中间体ⅴ；
(2)中间体ⅴ的Boc基团脱去，制备中间体ⅵ；
(3)中间体ⅵ与取代苯胺或含有氨基的芳香杂环化合物通过成脲反应得到目标化合物ⅶ；
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
本发明开发了一种新结构的化合物，该结构新颖的吲哚哌啶脲类化合物在体外的活性测试中，不仅对TRPV1显示出明显的抑制活性，也能够对FAAH显示出明显的抑制活性。本发明化合物相比以往的TRPV1拮抗剂不仅具有更强的结合力作用，还可以减少与单一靶向相关的副作用。
具体实施方式
为了使本领域技术人员更好地理解本发明的技术方案能予以实施，下面结合具体实施例对本发明作进一步说明。
在本发明的描述中，如未特殊说明，所用试剂均为市售，所用方法均为本领域常规技术。
实施例1：式(1)所示苯基3-((1-((4-氯苯基)氨基甲酰基)哌啶-4-基)甲基)-1H-吲哚-1-羧酸酯
制备方法包括以下步骤：
(a)4-(1H-吲哚-3-基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备
将吲哚550mg(4.3mol)溶于二氯甲烷20mL，搅拌下加入1-Boc-4-哌啶甲醛1g(4.3mol) 在冰-水浴中冷却至0℃。然后依次加入Et3SiH 2.2mL(12.8mmol)、三氟乙酸0.7mL(8.5mol) 室温搅拌12h，加饱和碳酸氢钠水溶液10mL淬灭反应，二氯甲烷萃取3次，每次用量20mL，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，硅胶柱色谱纯化(PE:EA＝2:1)，得4-(1H-吲哚-3-基)甲基)哌啶 -1-羧酸叔丁酯为深黄色固体。
(b)3-(哌啶-4-基甲基)-1H吲哚的制备
将4-(1H-吲哚-3-基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯11.322g(0.0409mol)溶于二氯甲烷100mL，在冰浴下缓慢滴加三氟乙酸30.429mL(0.409mol)，滴毕，升至室温搅拌1h，减压蒸干溶剂，加入饱和碳酸氢钠水溶液100mL，乙酸乙酯萃取10次，每次用量50mL，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得3-(哌啶-4-基甲基)-1H吲哚为黄色油状物。
(c)4-((H-吲哚-3-基)甲基)-N-(4-氯苯基)哌啶-1-甲酰胺的制备
将4-氯-苯胺118μL(0.737mmol)的二氯甲烷溶液5mL置于50mL二口烧瓶中，在氮气保护下，依次加入三光气74mg(0.250mmol)的二氯甲烷溶液2mL、三乙胺306μL(2.213mmol)、3-(哌啶-4-基甲基)-1H吲哚300mg(0.737mmol)的二氯甲烷溶液3mL，室温反应8 h，加水6mL淬灭反应，二氯甲烷萃取3次，每次用量10mL，减压浓缩，硅胶柱色谱纯化 (PE:EA＝2:1)，得4-((1H吲哚-3-基)甲基)-N-(4-氯苯基)哌啶-1-甲酰胺为白色固体。
(d)苯基3-((1-((4-氯苯基)氨基甲酰基)哌啶-4-基)甲基)-1H-吲哚-1-羧酸酯的制备
将4-((1H-吲哚-3-基)甲基)-N-(4-氯苯基)哌啶-1-甲酰胺1g(0.214mol)的N,N-二甲基甲酰胺5mL置于50mL二口烧瓶中，在氮气保护下，加入氢化钠1g(0.642mol)的N,N-二甲基甲酰胺3mL、氯甲酸苯酯1g(0.214mol)，室温反应10h，加水50mL淬灭反应，二氯甲烷萃取3次，每次用量50mL，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，硅胶柱色谱纯化(PE:EA＝ 5:1)，得苯基3-((1-((4-氯苯基)氨基甲酰基)哌啶-4-基)甲基)-1H-吲哚-1-羧酸酯为白黄色固体。该白色固体产率：56.3％。实验数据如下：
C28H26ClN3O3；white soild(56.3％yield),mp＝210-210.7℃；1H NMR(300MHz,DMSO-d6) δppm 8.59(s,1H,NH),8.12(d,J＝8.0Hz,1H,Ar-H),7.71(d,J＝5.3Hz,2H,Ar-H),7.56–7.21(m,11H,Ar-H),4.12(d,J＝12.8Hz,2H,CH2),2.74(dd,J＝21.1,9.5Hz,4H,Pyridine),1.89(s, 1H,Pyridine),1.72(d,J＝12.1Hz,2H,Pyridine),1.22(d,J＝9.1Hz,2H,Pyridine).
实施例2：式(2)所示苯基3-((1-((4-溴苯基)氨基甲酰基)哌啶-4-基)甲基)-1H-吲哚-1-羧酸酯的制备
用4-溴-苯胺104μL(0.737mmol)替换掉实施例1的步骤(c)中的4-氯-苯胺，其它步骤参照实施例1中的制备方法，制得化合物(2)，得白色固体，产率：53.5％。实验数据如下：
C28H26BrN3O3；white soild((53.5％yield),mp＝228.1-228.9℃；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 8.59(s,1H,NH),8.12(d,J＝8.0Hz,1H,Ar-H),7.71(d,J＝5.1Hz,2H,Ar-H),7.54–7.31(m,11H,Ar-H),4.11(d,J＝13.1Hz,2H,CH2),2.74(dd,J＝20.9,9.3Hz,4H,Pyridine), 1.93–1.61(m,3H,Pyridine),1.23(s,2H,Pyridine).
实施例3：式(3)所示苯基3-((1-((3-氯苯基)氨基甲酰基)哌啶-4-基)甲基)-1H-吲哚-1-羧酸酯的制备
用3-溴-苯胺83μL(0.737mmol)替换掉实施例1的步骤(c)中的4-氯-苯胺，其它步骤参照实施例1中的制备方法，制得化合物(3)，得白色固体，产率：59.1％。实验数据如下：
C28H26BrN3O3；white soild(59.1％yield),mp＝97.9-98.5℃；1H NMR(300MHz,CDCl3-d6)δppm 8.71(s,1H,NH),8.20(d,J＝8.0Hz,1H,Ar-H),7.81(t,J＝13.5Hz,3H,Ar-H),7.65–7.36(m, 8H,Ar-H),7.23(dd,J＝19.9,11.8Hz,2H,Ar-H),4.19(d,J＝13.1Hz,2H,CH2),2.81(dd,J＝23.9, 9.7Hz,4H,Pyridine),2.07–1.71(m,3H,Pyridine),1.27(d,J＝17.1Hz,2H,Pyridine).
实施例4：式(4)所示苯基3-((1-((4-叔丁基苯基)氨基甲酰基)哌啶-4-基)甲基)-1H-吲哚-1- 羧酸酯的制备
用4-叔丁基-苯胺83μL(0.737mmol)替换掉实施例1的步骤(c)中的4-氯-苯胺，其它步骤参照实施例1中的制备方法，制得化合物(4)，得白色固体，产率：55.2％。实验数据如下:
C32H35N3O3；white soild(55.2％yield),mp＝107.4-109.2℃；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 8.37(s,1H,NH),8.11(s,1H,Ar-H),7.71(d,J＝5.1Hz,2H,Ar-H),7.41(dd,J＝19.3,17.4,8.1 Hz,9H,Ar-H),7.22(d,J＝8.7Hz,2H,Ar-H),4.11(d,J＝13.0Hz,2H,CH2),2.73(dd,J＝14.8,9.7 Hz,4H,Pyridine),1.94–1.65(m,3H,Pyridine),1.24(s,11H,CH3 Pyridine；).
实施例5：式(5)所示N-(4-氯苯基)-4-((1-甲基-1H-吲哚-3-基)甲基)哌啶-1-甲酰胺的制备
制备方法包括以下步骤：
(a)4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备
将1-甲基吲哚700mg(4.3mol)溶于二氯甲烷20mL，搅拌下加入1-Boc-4-哌啶甲醛1g (4.3mol)在冰-水浴中冷却至0℃。然后依次加入Et3SiH 2.2mL(12.8mmol)、三氟乙酸0.7 mL(8.5mol)室温搅拌12h，加饱和碳酸氢钠水溶液10mL淬灭反应，二氯甲烷萃取3次，每次用量20mL，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，硅胶柱色谱纯化(PE:EA＝5:1)得4-(1H-吲哚-3-基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯为黄色液体。
(b)1-甲基-3-(哌啶-4-基甲基)-1H-吲哚的制备
将4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯11.322g(0.0409mol)溶于二氯甲烷100mL，在冰浴下缓慢滴加三氟乙酸30.429mL(0.409mol)，滴毕，升至室温搅拌1h，减压蒸干溶剂，加入饱和碳酸氢钠水溶液100mL，乙酸乙酯萃取10次，每次用量50mL，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得1-甲基-3-(哌啶-4-基甲基)-1H-吲哚为红色油状物。
(c)N-(3-氯苯基)-4-((1-甲基-1H-吲哚-3-基)甲基)哌啶-1-甲酰胺的制备
将4-氯-苯胺118μL(0.737mmol)的二氯甲烷溶液5mL置于50mL二口烧瓶中，在氮气保护下，依次加入三光气74mg(0.250mmol)的二氯甲烷溶液2mL、三乙胺306μL(2.213mmol)、1-甲基-3-(哌啶-4-基甲基)-1H-吲哚300mg(0.737mmol)的二氯甲烷溶液3mL，室温反应8h，加水6mL淬灭反应，二氯甲烷萃取3次，每次用量10mL，减压浓缩，硅胶柱色谱纯化(PE:EA＝2:1)，得4-((1H吲哚-3-基)甲基)-N-(4-氯苯基)哌啶-1-甲酰胺为白色固体，产率：62.3％。实验数据如下：
C22H26ClN3O,White solid(62.3％yield),mp＝172.1-175.3℃；1H NMR(300MHz,CDCl3-d6) δppm 7.56(d,J＝7.9Hz,1H,Ar-H),7.33–7.27(m,2H,Ar-H),7.25–7.16(m,4H,Ar-H),7.14–7.06(m,1H,Ar-H),6.82(s,1H，NH),6.45(s,1H，Ar-H),4.02(d,J＝13.2Hz,2H，CH2),3.75(s, 3H，CH3),2.89–2.60(m,4H,Pyridine),1.87–1.68(m,3H,Pyridine),1.24(d,J＝6.7Hz,2H, Pyridine).
实施例6：式(6)4-((1-甲基-1H-吲哚-3-基)甲基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)哌啶-1- 甲酰胺的制备
用2-三氟甲基-苯胺102mg(0.631mmol)替换掉实施例5的步骤(c)中的4-氯-苯胺，其它步骤参照实施例5中的制备方法，制得化合物(6)，得白色固体，产率：75.2％。实验数据如下：
C23H26F3N3O,White solid(75.2％yield),mp＝115.7-117.1℃；1H NMR(300MHz,CDCl3-d6) δppm 7.64–7.45(m,5H，Ar-H),7.34–7.28(m,2H，Ar-H),7.15–7.08(m,1H，Ar-H),6.82(s,1H，NH),6.66(s,1H，Ar-H),4.06(d,J＝14.3Hz,2H，CH2),3.75(s,3H，CH3),2.80(dd,J＝29.5, 16.7Hz,4H,Pyridine),1.80(d,J＝11.6Hz,3H,Pyridine),1.31(d,J＝16.3Hz,2H,Pyridine).
实施例7：式(7)所述N-(4-(叔丁基)苯基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)甲基)哌啶-1-甲酰胺的制备
用4-叔丁基-苯胺79μL(0.631mmol)替换掉实施例5的步骤(c)中的4-氯-苯胺，其它步骤参照实施例5中的制备方法，制得化合物(7)，得黄色固体，产率：70.7％。实验数据如下：
C26H35N3O，Yellow oil(74.76％yield)；1H NMR(300MHz,CDCl3-d6)δppm 7.58(d,J＝7.9 Hz,1H,Ar-H),7.33–7.27(m,4H,Ar-H),7.24(s,1H,Ar-H),7.16–7.07(m,1H,Ar-H),6.83(s,1H,NH),6.38(s,1H,Ar-H),4.04(d,J＝13.2Hz,2H,CH2),3.75(s,3H,CH3),2.74(dd,J＝23.1,9.6 Hz,4H,Pyridine),1.78(d,J＝11.7Hz,3H,Pyridine),1.29(d,J＝1.4Hz,11H,CH3；Pyridine).
实施例8：式(8)所示N-(2,4-二甲基苯基)-4-((1-甲基-1H-吲哚-3-基)甲基)哌啶-1-甲酰胺的制备
用2,4-二甲基-苯胺97mg(0.631mmol)替换掉实施例5的步骤(c)中的4-氯-苯胺，其它步骤参照实施例5中的制备方法，制得化合物(8)，得白色固体，产率：69.1％。实验数据如下：
C24H31N3O，White solid(69.1％yield),mp＝140.5-141.7℃；1H NMR(300MHz,CDCl3-d6)δ 7.57(d,J＝7.9Hz,1H，Ar-H),7.41(d,J＝8.8Hz,1H，Ar-H),7.29(d,J＝8.1Hz,1H，Ar-H),7.25 –7.18(m,1H，Ar-H),7.10(t,J＝7.3Hz,1H，Ar-H),6.96(d,J＝6.7Hz,2H，Ar-H),6.82(s,1H， Ar-H),6.11(s,1H，NH),4.00(d,J＝13.2Hz,2H，CH2),3.74(s,3H，CH3),2.86–2.66(m,4H, Pyridine),2.27(d,J＝5.7Hz,3H，CH3),2.17(s,3H，CH3),1.76(d,J＝11.4Hz,3H,Pyridine), 1.30–1.22(m,2H,Pyridine).
以下是本发明部分化合物的药理学实验数据：
1、本发明部分化合物对TRPV1受体的体外活性筛选
采用水母发光蛋白报告基因检测技术，细胞株稳定共表达水母发光蛋白和TRPV1受体。当受体受到激动时，细胞内的Ca2+增加，在Ca2+的参与下，腔肠素会将发光蛋白重构，在469 nm处产生生物发光效应。通过对受刺激细胞内钙的释放导致产生的快速化学发光信号进行测量，能够筛选出对TRPV1受体有作用的待测样品。
化合物的TRPV1拮抗活性筛选实验做法为：将待测化合物和辣椒碱用DMSO配成10mM 初始浓度，用台氏液稀释成0.1mM测试浓度，其中辣椒碱稀释成250nM。钙离子荧光探针初始浓度为5mM，用每毫升含有33mg Pluronic F-127的HBSS稀释成浓度为0.05mM。向每孔约含有10000个HEK-293-TRPV1细胞加10微升0.05mM浓度的钙离子荧光探针，37 摄氏度温孵。20分钟后，再加30微升含有1％FBS的HBSS，继续孵育40分钟。40分钟后，将细胞孔中HBSS及其他液体吸出，并用台氏液清洗细胞孔，然后每孔细胞加40微升浓度为 0.1mM的待测化合物。每个化合物设置3个复孔，其中有3个细胞孔只加台氏液做空白对照， 37摄氏度下孵育30分钟，在激发波长488nm和发射波长526nm下测量荧光强度。然后每孔细胞加10微升浓度为250nM的辣椒碱，37度孵育30分钟，在激发波长488nm和发射波长526nm下测量荧光强度。通过计算各组加辣椒碱前后的荧光强度差值来表征胞内钙离子相对浓度，以检测化合物对辣椒碱的拮抗程度，从而检测化合物对TRPV1受体的拮抗活性程度。部分化合物在10-5mol用量下对TRPV1受体的拮抗活性，结果见表1。
2、FAAH抑制活性测定
采用液质联用的方法检测目标化合物在体外对FAAH的抑制活性。
FAAH酶反应：配制50mmol·L-1三羟甲基氨基甲烷醋酸盐缓冲液(pH 7.4)；0.05％牛血清白蛋白；1mmol·L-1的AEA底物；100μmol·L-1目标化合物的DMSO溶液；1μg·μL-1FAAH酶溶液。依次加入上述试剂于缓冲液中，放入37℃恒温摇床摇晃反应30min后，加入200μL含有1nmol·L-1脂肪酸(17∶0)作为内标的甲醇溶液终止反应。
FAAH的水解产物检测条件：液相色谱柱为ZORBAX Eclipse XDB-C18柱(4.6mm×50mm，1.8mm)；柱温保持在40℃；进样量5μL；流动相A：水(含0.25％醋酸和5mmol·L-1醋酸铵)，流动相B：甲醇(含0.25％醋酸和5mmol·L-1醋酸铵)，流速0.6mL·min-1，95％B洗脱4min；质谱为ESI负离子源；干燥气为N2；温度350℃；帘气137.9kPa；扫描质量范围 50～400。对FAAH水解产物花生四烯酸[M-H]-m/z＝303进行定量分析。
抑制率检测方法：FAAH可以催化AEA水解产生花生四烯酸，加入抑制剂后，这个反应将受到抑制。本实验首先不加入抑制剂时，利用质谱测得水解产生的花生四烯酸峰的丰度；在加入抑制剂后，再次检测水解产生的花生四烯酸峰的丰度，利用加入抑制剂前后花生四烯酸的丰度比来检测合成的抑制剂对FAAH催化AEA反应的抑制率。初始速率以相对于未受抑制的对照反应相对于抑制剂浓度的抑制百分比来表示。结果见表1
表1
化合物 TRPV1抑制率(％) FAAH抑制率(％)
空白对照 NE NE
实施例1 77.64 68.98
实施例2 78.46 69.56
实施例3 81.78 87.86
实施例4 76.65 65.67
实施例5 75.41 52.41
实施例6 72.45 50.69
实施例7 74.21 57.21
实施例8 71.87 54.84
注：抑制率＝(空白组差值-实验组差值)/空白组差值*100％
抑制率＝花生四烯酸峰的丰度/抑制后花生四烯酸峰的丰度*100％
空白组差值＝空白组加辣椒碱后荧光强度-空白组加辣椒碱前荧光强度
实验组差值＝实验组加辣椒碱后荧光强度-实验组加辣椒碱前荧光强度
NE：空白对照组抑制率为0。
测试结果表明，被测化合物对TRPV1抑制率以及FAAH抑制率均大于50％，说明受试化合物具有TRPV1/FAAH抑制活性。
3、本发明部分化合物对小鼠疼痛模型的影响
福尔马林诱导的舔足行为
小鼠按体重随机分组，每组8只。测试前半小时口服灌胃给药，剂量均为30mg/kg，空白组给予等容积的0.5％CMC-Na。给药容积为0.2mL/20g。测试时将由生理盐水配置的浓度为5％福尔马林溶液注射到后爪，然后在30分钟内评估小鼠对注射的爪子舔咬的反应。评估分为两个阶段，第一个阶段(0-5min)为急性痛，第二阶段(20-30min)为慢性痛。结果展示于下表2中。
表2
注：t检验，与空白组相比，*p<0.05，**p<0.01，***p<0.001。
测试结果表明，在福尔马林诱导的疼痛模型中，被测化合物与空白组相比有显著差异，在第一阶段急性疼痛和第二阶段慢性疼痛中均表现出较强的镇痛作用。
以上药理学数据显示：本发明通式(Ⅰ)化合物分别对TRPV1和FAAH展现出了较强的拮抗/抑制作用。
需要说明的是，本发明中涉及数值范围时，应理解为每个数值范围的两个端点以及两个端点之间任何一个数值均可选用，由于采用的步骤方法与实施例相同，为了防止赘述，本发明描述了优选的实施例。尽管已描述了本发明的优选实施例，但本领域内的技术人员一旦得知了基本创造性概念，则可对这些实施例做出另外的变更和修改。所以，所附权利要求意欲解释为包括优选实施例以及落入本发明范围的所有变更和修改。
显然，本领域的技术人员可以对本发明进行各种改动和变型而不脱离本发明的精神和范围。这样，倘若本发明的这些修改和变型属于本发明权利要求及其等同技术的范围之内，则本发明也意图包含这些改动和变型在内。

Claims (2)

1.一种吲哚哌啶脲类TRPV1拮抗/FAAH抑制双靶点药物的制备方法，其特征在于，制备路线如A所示：
具体包括以下步骤：
(1)以吲哚为起始原料，经过与1-Boc-4-哌啶甲醛缩合反应制备中间体ⅰ；
(2)中间体ⅰ的Boc基团脱去，制备中间体ii；
(3)中间体ii与取代苯胺通过成脲反应制备中间体ⅲ；
(4)中间体ⅲ经过亲核取代反应得到目标化合物ⅳ；
所述目标化合物ⅳ为苯基3-((1-((4-氯苯基)氨基甲酰基)哌啶-4-基)甲基)-1H-吲哚-1-羧酸酯、苯基3-((1-((4-溴苯基)氨基甲酰基)哌啶-4-基)甲基)-1H-吲哚-1-羧酸酯、苯基3-((1-((3-溴苯基)氨基甲酰基)哌啶-4-基)甲基)-1H-吲哚-1-羧酸酯、苯基3-((1-((4-叔丁基苯基)氨基甲酰基)哌啶-4-基)甲基)-1H-吲哚-1-羧酸酯。
2.一种吲哚哌啶脲类TRPV1拮抗/FAAH抑制双靶点药物的制备方法，其特征在于，制备路线如B所示：
具体包括以下步骤：
(1)以1-甲基吲哚为起始原料，经过与1-Boc-4-哌啶甲醛缩合反应制备中间体v；
(2)中间体v的Boc基团脱去，制备中间体ⅵ；
(3)中间体ⅵ与取代苯胺通过成脲反应得到目标化合物vii；
所述目标化合物vii为N-(4-氯苯基)-4-((1-甲基-1H-吲哚-3-基)甲基)哌啶-1-甲酰胺、4-((1-甲基-1H-吲哚-3-基)甲基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-甲酰胺、N-(4-(叔丁基)苯基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)甲基)哌啶-1-甲酰胺、N-(2,4-二甲基苯基)-4-((1-甲基-1H-吲哚-3-基)甲基)哌啶-1-甲酰胺。
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