ES2308916B1 - Compuesto inhibidor dual de las enzimas pde7 y/o pde4, composiciones farmaceuticas y sus aplicaciones. - Google Patents
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Abstract
Compuesto inhibidor dual de las enzimas PDE7 y/o
PDE4, composiciones farmacéuticas y sus aplicaciones.
La invención describe una serie de inhibidores
duales de las enzimas PDE7 y PDE4 de fórmula (I) y su utilidad para
la elaboración de composiciones farmacéuticas para el tratamiento
de procesos inflamatorios y/o autoinmunes.
Description
Compuesto inhibidor dual de las enzimas PDE7 y/o
PDE4, composiciones farmacéuticas y sus aplicaciones.
La invención se dirige al campo de la química
médica y más concretamente a inhibidores duales de las enzimas PDE7
y PDE4 y a su potencial para ser usados en la elaboración de
composiciones farmacéuticas para el tratamiento de procesos
inflamatorios o autoinmunes, y se enmarca por tanto en el sector
farmacéutico.
La actividad enzimática de las Fosfodiesterasas
(PDE) consiste en la degradación de nucleótidos cíclicos (AMPc y
GMPc) por rotura hidrolítica del enlace
3'-fosfodiéster, dando lugar a la correspondiente
forma inactiva 5'-monofosfato (Conti, M.; Jin, S.
L., The molecular biology of cyclic nucleotide phosphodiesterases.
Prog. Nucleic Acid Res. Mol. Biol. 1999, 63, 1-38).
AMPc y GMPc son generados por la acción de la adenilato ciclasa y
guanilato ciclasa respectivamente, actuando como segundos
mensajeros en transducción de señales intracelulares. Una forma de
aumentar los niveles intracelulares de AMPc ó GMPc es mediante la
inhibición de PDEs, puesto que son su única vía de degradación
(Vig, M.; George, A.; Sen, R.; Durdik, J.; Rath, S.; Bal, V.,
Commitment of activated T cells to secondary responsiveness is
enhanced by signals mediated by cAMP-dependent
protein kinase A-I. Mol. Pharmacol. 2002, 62,
1471-1481; Ritcher, W., 3',5'-Cyclic
nucleotide phosphodiesterases class III: Members, structure, and
catalitic mechanism. Proteins 2002, 46, 278-286). El
interés por desarrollar inhibidores específicos de PDEs se basa en
las propiedades antiinflamatorias e Inmunosupresoras mostradas por
agentes capaces de aumentar los niveles de AMPc intracelular
(Essayan, D. M., Cyclic nucleotide phosphodiesterase (PDE)
inhibitors and immunomodulation. Biochem. Pharmacol. 1999, 57,
965-973; Allison, A. C., Immunosuppressive drugs:
The first 50 years and a glance forward. Immunopharmacology 2000,
47, 63-83). Por tanto, inhibidores selectivos de
PDEs específicas de AMPc podrían tener interés como terapia para el
tratamiento de diferentes enfermedades (Lugnier, C. Cyclic
nucleotide phosphodiesterase (PDE) superfamily: A new target for
the development of specific therapeutic agents. Pharmacol Ther.
2006, 109, 366-398), fundamentalmente alteraciones
del sistema inmune, como la esclerosis múltiple (Dyke, H. J.;
Montana, J. G., Update on the therapeutic potential of PDE4
inhibitors. Expert Opin. Invest. Drugs 2002, 11,
1-13), alteraciones inflamatorias (Spina, D.,
Phosphodiesterase-4 inhibitors in the treatment of
inflammatory lung disease. Drugs 2003, 63,
2575-2594) y también desórdenes del sistema
nervioso central, como la depresión, daño por isquemia cerebral, y
enfermedad de Alzheimer (Menniti, F. S.; Faraci, W. S.;Schmidt, C.
J. Phosphodiesterases in the CNS: targets for drug development. Nat
Rev Drug Discov. 2006, 5, 660-670).
De las 11 familias de PDE descritas, las
expresadas en linfocitos T son principalmente 3B, 4A, 4B, 4D y 7A1
(Ekholm, D.; Hemmer, B.; Gao, G.; Vergelli, M.; Martin, R.;
Manganiello, V., Differential expression of cyclic nucleotide
phosphodiesterase 3 and 4 activities in human T cell clones
specific for myelin basic protein. J. Immunol. 1997, 159,
1520-1529; Erdogan, S.; Houslay, M. D., Challenge
of human Jurkat T-cells with the adenylate cyclase
activator forskolin elicits major changes in cAMP phosphodiesterase
(PDE) expression by up-regulating PDE3 and inducing
PDE4D1 and PDE4D2 splice variants as well as
down-regulating a novel PDE4A splice variant.
Biochem. J. 1997, 321, 165-175; Giembycz, M. A.;
Corrigan, C. J.; Seybold, J.; Newton, R.; Barnes, P. J.,
Identification of cyclic AMP phosphodiesterases 3, 4 and 7 in human
CD4+ and CD8+T-lymphocytes: Role in regulating
proliferation and the biosynthesis of
interleukin-2. Br. J. Pharmacol. 1996, 118,
1945-1958). Puesto que PDE4 es la isoenzima
mayoritaria en células T, el desarrollo de inhibidores de PDE4 son
los que han centrado mayor interés. De hecho, inhibidores
selectivos de esta enzima han mostrado capacidad para reducir la
producción de citoquinas inflamatorias (Giembycz, M. A.; Corrigan,
C. J.; Seybold, J.; Newton, R.; Barnes, P. J., Identification of
cyclic AMP phosphodiesterases 3, 4 and 7 in human CD4+ and
CD8+T-lymphocytes: Role in regulating proliferation
and the biosynthesis of interleukin-2. Br. J.
Pharmacol. 1996, 118, 1945-1958; Manning, C. D.;
Burman, M.; Christensen, S. B.; Cieslinski, L. B.; Essayan, D. M.;
Grous, M.; Torphy, T. J.; Barnette, M. S., Suppression of human
inflammatory cell function by subtype-selective
PDE4 inhibitors correlates with inhibition of PDE4A and PDE4B. Br.
J. Pharmacol. 1999, 128, 1393-1398), pudiendo tener
aplicación para el tratamiento del asma, artritis reumatoide y
esclerosis múltiple entre otras enfermedades (Houslay, M. D.;
Schafer, P.; Zhang, K. Y. J. Phosphodiesterase-4 as
a therapeutic target. Drug Discov. Today 2005, 10,
1503-1519). Actualmente, dos inhibidores de PDE4,
cilomilast y roflumilast, están en fase clínica III para el
tratamiento de dos enfermedades caracterizadas por una respuesta
inmune e inflamatoria, el asma y la enfermedad pulmonar
obstructiva crónica (EPOC) (Chung, K. F. Phosphodiesterase
inhibitors in airways disease. Eur. J. Pharmacol. 2006, 533,
110-117). Sin embargo, estos inhibidores muestran
una elevada toxicidad debida a su fuerte carácter emético. Con el
objetivo de evitar estos efectos adversos, han sido consideradas
diversas estrategias, entre ellas el desarrollo de una segunda
generación de inhibidores de PDE4 que presentan un mejor perfil
farmacocinético y menos efectos secundarios (Giembycz, M. Life after
PDE4: overcoming adverse events with
dual-specificity phosphodiesterase inhibitors.
Curr. Opin. Pharm. 2005, 5, 238-244).
Otra alternativa, es el desarrollo de
inhibidores frente a las otras PDEs selectivas de AMPc que se
expresan en células inmunes. En concreto, la inhibición de PDE7
podría ser una aproximación para el tratamiento de enfermedades
dependientes de la activación de células T, ya que se ha demostrado
el potencial para inhibir la actividad de células Thl, bloqueando
la actividad de esta enzima (Li, L.; Yee, C.; Beavo, J. A., CD3-
and CD28-dependent induction of PDE7 required for T
cell activation. Science 1999, 283, 848-851;
Nakata, A.; Ogawa, K.; Sasaki, T.; Koyama, N.; Wada, K.; Kotera,
J.; Kikkawa, H.; Omori, K.; Kaminuma, O. Potential role of
phosphodiesterase 7 in human T cell function: comparative effects
of two phosphodiesterase inhibitors. Clin. Ex.p Immunol. 2002,
128, 460-466). Sin embargo, experimentos basados en
el empleo de ratones knock out PDE7A^{-/-} no han confirmado el
papel de PDE7A en la proliferación de células T, y sugieren que
esta enzima podría desempeñar otra función diferente en la
regulación de la respuesta inmune humoral (Yang, G.; McIntyre, K.
W.; Townsend, R. M.; Shen, H. H.; Pitts, W. J.; Dodd, J. H.;
Nadler, S. G.; McKinnon, M.; Watson, A. J., Phosphodiesterase
7A-deficient mice have functional T cells. J
Immunol. 2003, 171, 6414-20). De ahí que el empleo
de inhibidores selectivos de PDE7 sea fundamental para elucidar el
potencial real de PDE7A como diana farmacológica para el
tratamiento de alteraciones de la respuesta inmune (Castro, A.;
Jerez, M. J.; Gil, C.; Martínez, A. Cyclic nucleotide
phosphodiesterases and their role in immunomodulatory responses:
Advances in the development of specific phosphodiesterase
inhibitors Med. Res. Rev. 2005, 25, 229-244).
Dentro de este contexto, derivados de benzo- y benzotienotiadiazina
desarrollados por los inventores de la presente patente fueron los
primeros inhibidores heterocíclicos descritos de PDE7 (Martínez,
A.; Castro, A.; Gil, C.; Miralpeix, M.; Segarra, V.; Doménech, T.;
Beleta, J.; Palacios, J.; Ryder, H.; Miró, X.; Bonet, C.;
Casacuberta, J.; Azorín, F.; Piña, B.; Puigdoménech, P. Benzyl
derivatives of 2,1,3-benzo- and
benzothieno[3,2-a]thiadiazine
2,2-dioxides: First phosphodiesterase 7 inhibitors.
J. Med. Chem., 2000, 43, 683-689; Castro, A.;
Abasolo, M. I.; Gil, C.; Segarra, V.; Martínez, A. CoMFA of benzyl
derivatives of 2,1,3-benzo and
benzothieno[3,2-a]thiadiazine
2,2-dioxides: clues for the design of
phosphodiesterase 7 inhibitors. Eur. J. Med. Chem. 2001, 36,
333-338). Desde entonces, derivados
espirotricíclicos, sulfonamidas, purinas y pirimidinas entre otros,
han sido descritos como inhibidores de PDE7 (Vergne, F.;
Bernardelli, P.; Chevalier, E. PDE7 Inhibitors: Chemistry and
Potential Therapeutic Utilites. Ann. Rep. Med. Chem. 2005, 40,
227-241; Giembycz, M. A.; Smith, S. J.
Phosphodiesterase 7 (PDE7) as a therapeutic target. Drugs Fut.
2006, 31, 207-229).
El desarrollo de inhibidores selectivos de PDE7
ha permitido el estudio de las funciones de PDE7A en diferentes
células y tejidos. Sin embargo, aunque la inhibición de PDE7A no
disminuye la proliferación de células T per se, si que
aumenta considerablemente el efecto sobre la elevación de los
niveles de AMPc que tienen los inhibidores de PDE4 (Smith, S. J.;
Cieslinski, L. B.; Newton, R.; Donnelly, L. E.; Fenwick, P. S.;
Nicholson, A. G.; Barnes, P. J.; Barnette, M. S.; Giembycz, M. A.
Discovery of BRL 50481
[3-(N,N-dimethylsulfonamido)-4-methyl-nitrobenzene],
a selective inhibitor of phosphodiesterase 7: in vitro
studies in human monocytes, lung macrophages, and CD8+
T-lymphocytes. Mol. Pharmacol. 2004, 66,
1679-89).
Por tanto, la utilización de inhibidores duales
PDE4-PDE7 podría ejercer un control sobre
determinadas funciones de linfocitos Th que están implicadas en la
inflamación (Hatzelmann, A.; Marx, D.; Steinhilber, W.; Altana
Pharma AG. 2002. Phthalazinone derivatives useful as PDE4/7
inhibitors (WO02085906); Pitts, W. J.; Watson, A. J.; Dodd, J. H.;
Bristol Myers Squibb. 2002. Dual inhibitors of PDE7 and PDE4. World
patent (WO 02088079)), constituyendo una buena estrategia en el
control de procesos inflamatorios o autoinmunes, como por ejemplo
la esclerosis múltiple (EM), y que además estarían menos limitados
por los efectos secundarios.
Un objeto de la presente invención es un
compuesto (entendido como una familia de compuestos) con actividad
inhibidora dual de las enzimas PDE7 y/o PDE4, en adelante compuesto
de la presente invención, que presenta la fórmula (I):
donde:
A, es un carbociclo o heterociclo fusionado
opcionalmente sustituido de 5, 6 ó 7 miembros saturado o
insaturado, excepto cuando A sea benceno sin sustituir, X=O,
Y=S
- \quad
- cuando A sea benceno sin sustituir, X=O, Y=O,
- \quad
- cuando A sea benceno sin sustituir, X=O, Y=S-Me
- \quad
- cuando A sea tiofeno sin sustituir, X=O, Y=S, y
- \quad
- cuando A sea benzotiofeno sin sustituir, X=O, Y=S
- - - -
- puede ser un doble enlace;
X e Y, son elegidos independientemente entre el
grupo consistente en hidrógeno, alquil, =O, =S, -N(R), aril,
O-R o -S-R; y
R^{1} y R^{2}, son elegidos
independientemente entre el grupo consistente en hidrógeno,
halógeno, alquil, haloalquil, aril, cicloalquil,
(Z)_{n}-aril, heteroaril, -OR^{3};
-C(O)OR^{3},
-(Z)_{n}-C(O)OR^{3} ó
-S(O)_{t}-,
o bien una sal, derivado, profármaco, solvato o
estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo.
Otro objeto adicional de la presente invención
lo constituye una composición farmacéutica útil para el
tratamiento de enfermedades inflamatorias y autoinmunes, en
adelante composición farmacéutica de la invención, que comprende un
compuesto, en cantidad terapéuticamente efectiva, de fórmula (I), o
mezclas de los mismos, una sal, derivado, profármaco, solvato o
estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo junto con un
portador, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable, para la
administración a un paciente.
Otro objeto adicional de la presente invención
lo constituye el uso de un compuesto de la invención de fórmula
(I), o sus mezclas para la elaboración de un medicamento, en
adelante uso de un compuesto de la invención, dirigido al
tratamiento de patologías o enfermedades inflamatorias y/o
autoinmunes, incluyendo, pero no limitadas a, enfermedad
inflamatoria intestinal, patologías articulares inflamatorias,
dermatitis atópicas y otras patologías dermatológicas
inflamatorias, neuritis, encefalitis, encefalomielitis y patologías
inflamatorias que afectan al sistema nervioso central (esclerosis
múltiple) o periférico, miositis, vasculitis, lupus eritematoso
sistémico, enfermedades infecciosas que cursan con inflamación,
reacciones de rechazo de huésped contra injerto, conjuntivitis y
oculopatías inflamatorias, otitis y mucositis.
La presente invención se basa en que los
inventores han demostrado que los compuestos de fórmula (I) son
inhibidores duales de las enzimas PDE7 y/o PDE4, más concretamente,
de las enzimas PDE7A1 y/o PDE4D2 (Ejemplo 5), por lo que pueden ser
usados en la elaboración de composiciones farmacéuticas para el
tratamiento de procesos inflamatorios o autoinmunes.
Por lo tanto, un objeto de la presente invención
es un compuesto (entendido como una familia de compuestos) con
actividad inhibidora dual de las enzimas PDE7 y/o PDE4, en adelante
compuesto de la presente invención, que presenta la fórmula
(I):
\vskip1.000000\baselineskip
donde:
A, es un carbociclo o heterociclo fusionado
opcionalmente sustituido de 5, 6 ó 7 miembros saturado o insaturado,
excepto cuando A sea benceno sin sustituir, X=O, Y=S
- \quad
- cuando A sea benceno sin sustituir, X=O, Y=O
- \quad
- cuando A sea benceno sin sustituir, X=O, Y=S-Me
- \quad
- cuando A sea tiofeno sin sustituir, X=O, Y=S
- \quad
- cuando A sea benzotiofeno sin sustituir, X=O, Y=S
- - - -
- puede ser un doble enlace;
X e Y, son elegidos independientemente entre el
grupo consistente en hidrógeno, alquil, =O, =S, -N(R), aril,
O-R ó -S-R; y
R^{1} y R^{2}, son elegidos
independientemente entre el grupo consistente en hidrógeno,
halógeno, alquil, haloalquil, aril, cicloalquil,
(Z)_{n}-aril, heteroaril, -OR^{3};
-C(O)OR^{3},
-(Z)_{n}-C(O)OR^{3} Ó
-S(O)_{t}-,
o bien una sal, derivado, profármaco, solvato o
estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
Un objeto particular de la invención lo
constituye un compuesto de la invención de fórmula
4-oxo-2-tioxo-1,2,3,4-tetrahidroquinazolina
(Compuesto Ia, Figura 1), y más preferentemente, perteneciente, a
título ilustrativo y sin que limite el alcance de la invención, al
siguiente grupo:
-
6-Bromo-3-fenil-4-oxo-2-tioxo-1,2,3,4-tetrahidroquinazolina
(TC.2.30),
-
6-Bromo-3-(2,6-difluorofenil)-4-oxo-2-tioxo-1,2,3,4-tetrahidroquinazolina
(TC.3.29),
-
6-Bromo-3-(2,3,4-trifluorofenil)-4-oxo-2-tioxo-1,2,3,4-tetrahidroquinazolina
(TC.3.30),
-
6-Bromo-3-(2-bromofenil)-4-oxo-2-tioxo-1,2,3,4-tetrahidroquinazolina
(TC.3.28),
-
3-(2,6-Difluorofenil)-8-metil
-4-oxo-2-tioxo-1,2,3,4-tetrahidroquinazolina
(TC.3.16),
-
3-(2,3,4-Trifluorofenil)-8-metil-4-oxo-2-tioxo-1,2,3,4-tetrahidroquinazolina
(TC.3.17), y
-
3-(2-Bromofenil)-8-metal-4-oxo-2-tioxo-1,2,3,4-tetrahidroquinazolina
(TC.3.14).
\vskip1.000000\baselineskip
Otro objeto particular de la invención lo
constituye un compuesto de la invención de fórmula
2-metiltio-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina
(Compuesto Ib, Figura 2), y más preferentemente, perteneciente, a
título ilustrativo y sin que limite el alcance de la invención, al
siguiente grupo:
-
6-Bromo-3-fenil-2-metiltio-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina
(TC.3.47),
-
6-Bromo-3-(2,6-difluorofenil)-2-metiltio-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina
(TC.3.36),
-
6-Bromo-3-(2,3,4-trifluorofenil)-2-metiltio-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina
(TC.3.32),
-
6-Bromo-3-(2-bromofenil)-2-metiltio-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina
(TC.3.35),
-
3-Fenil-8-metil-2-metiltio-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina
(TC.3.15b),
-
3-(2,6-Difluorofenil)-8-metil-2-metiltio-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina
(TC.3.23),
-
3-(2,3,4-Trifluorofenil)-8-metil-2-metiltio-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina
(TC.3.24), y
-
3-(2-Bromofenil)-8-metil-2-metiltio-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina
(TC.3.22).
\vskip1.000000\baselineskip
Otro objeto particular de la invención lo
constituye un compuesto de la invención de fórmula
2,4-ditioxo-1,2,3,4-tetrahidroquinazolina
(Compuesto Ic, Figura 3), y más preferentemente, perteneciente, a
título ilustrativo y sin que limite el alcance de la invención, al
siguiente grupo:
-
3-Fenil-2,4-ditioxo-1,2,3,4-tetrahidroquinazolina
(TC.3.6),
-
3-(2,6-Difluorofenil)-2,4-ditioxo-1,2,3,4-tetrahidroquinazolina
(TC.2.49), y
-
3-(2,3,4-Trifluorofenil)-2,4-ditioxo-1,2,3,4-tetrahidroquinazolina
(TC.2.45).
\vskip1.000000\baselineskip
Otro objeto particular de la invención lo
constituye un compuesto de la invención de fórmula
2-metiltio-4-tioxo-3,4-dihidroquinazolina
(Compuesto Id, Figura 4), y más preferentemente, perteneciente, a
título ilustrativo y sin que limite el alcance de la invención, al
siguiente grupo:
-
3-Fenil-2-metiltio-4-tioxo-3,4-dihidroquinazolina
(TC.3.9),
-
3-(2,6-Difluorofenil)-2-metiltio-4-tioxo-3,4-dihidroquinazolina
(TC.3.1),
-
3-(2,3,4-Trifluorofenil)-2-metiltio-4-tioxo-3,4-dihidroquinazolina
(TC.2.51), y
-
3-(2-Bromofenil)-2-metiltio-4-tioxo-3,4-dihidroquinazolina
(TC.3.13).
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de la presente invención
representados por la fórmula (I), y más concretamente, los
compuestos de fórmula Ia, Ib, Ic y Id, y los compuestos específicos
pertenecientes a estas subfamilias anteriormente descritos pueden
incluir isómeros, dependiendo de la presencia de enlaces múltiples
(por ejemplo, Z, E), incluyendo isómeros ópticos o enantiómeros,
dependiendo de la presencia de centros quirales. Los isómeros,
enantiómeros o diastereoisómeros individuales y las mezclas de los
mismos caen dentro del alcance de la presente invención. Los
enantiómeros o diastereoisómeros individuales, así como sus
mezclas, pueden separarse mediante técnicas convencionales.
Tal como aquí se utiliza, el término
"derivado" incluye tanto a compuestos farmacéuticamente
aceptables, es decir, derivados del compuesto de fórmula (I) que
pueden ser utilizados en la elaboración de un medicamento, como
derivados farmacéuticamente no aceptables, ya que éstos pueden ser
útiles en la preparación de derivados farmacéuticamente aceptables.
La naturaleza del derivado farmacéuticamente aceptable no es
crítica siempre y cuando sea farmacéuticamente aceptable.
Asimismo, dentro del alcance de esta invención
se encuentran los profármacos de los compuestos de fórmula (I). El
término "profármaco" tal como aquí se utiliza incluye a
cualquier compuesto derivado de un compuesto de fórmula (I), por
ejemplo, ésteres, incluyendo ésteres de ácidos carboxílicos,
ésteres de aminoácidos, ésteres de fosfato, ésteres de sulfonato de
sales metálicas, etc., carbamatos, amidas, etc., que, cuando se
administra a un individuo es capaz de proporcionar, directa o
indirectamente, dicho compuesto de fórmula (I) en dicho individuo.
Ventajosamente, dicho derivado es un compuesto que aumenta la
biodisponibilidad del compuesto de fórmula (I) cuando se administra
a un individuo o que potencia la liberación del compuesto de
fórmula (I) en un compartimento biológico. La naturaleza de dicho
derivado no es crítica siempre y cuando pueda ser administrado a un
individuo y proporcione el compuesto de fórmula (I) en un
compartimento biológico de un individuo. La preparación de dicho
profármaco puede llevarse a cabo mediante métodos convencionales
conocidos por los expertos en la materia.
Los compuestos de la invención pueden estar en
forma cristalina como compuestos libres o como solvatos y se
pretende que ambas formas están dentro del alcance de la presente
invención. En este sentido, el término "solvato", tal como
aquí se utiliza, incluye tanto solvatos farmacéuticamente
aceptables, es decir, solvatos del compuesto de fórmula (I) que
pueden ser utilizados en la elaboración de un medicamento, como
solvatos farmacéuticamente no aceptables, los cuales pueden ser
útiles en la preparación de solvatos o sales farmacéuticamente
aceptables. La naturaleza del solvato farmacéuticamente aceptable no
es crítica siempre y cuando sea farmacéuticamente aceptable. En una
realización particular, el solvato es un hidrato. Los solvatos
pueden obtenerse por métodos convencionales de solvatación bien
conocidos por los técnicos en la materia.
Para su aplicación en terapia, los compuestos de
fórmula (I), sus isómeros, sales, profármacos o solvatos, se
encontrarán, preferentemente, en una forma farmacéuticamente
aceptable o sustancialmente pura, es decir, que tiene un nivel de
pureza farmacéuticamente aceptable excluyendo los aditivos
farmacéuticos normales tales como diluyentes y portadores, y no
incluyendo material considerado tóxico a niveles de dosificación
normales. Los niveles de pureza para el principio activo son
preferiblemente superiores al 50%, más preferiblemente superiores
al 70%, más preferiblemente superiores al 90%. En una realización
preferida, son superiores al 95% del compuesto de fórmula (I), o de
sus sales, solvatos o profármacos.
A menos que se indique lo contrario, los
compuestos de la invención también incluyen compuestos que difieren
sólo en la presencia de uno o más átomos isotópicamente
enriquecidos. Por ejemplo, compuestos que tienen dicha estructura,
a excepción de la sustitución de un hidrógeno por un deuterio o por
tritio, o la sustitución de un carbono por un carbono enriquecido
en ^{13}C o ^{14}C o un nitrógeno enriquecido en ^{15}N,
están dentro del alcance de esta invención.
Los compuestos descritos en la presente
invención, sus sales farmacéuticamente aceptables, profármacos y/o
solvatos así como las composiciones farmacéuticas que los contienen
pueden ser utilizados junto con otros fármacos adicionales para
proporcionar una terapia de combinación. Dichos fármacos
adicionales pueden formar parte de la misma composición farmacéutica
o, alternativamente, pueden ser proporcionados en forma de una
composición separada para su administración simultánea o no a la de
la composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula
(I), o un profármaco, solvato, derivado o una sal
farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Los compuestos de la presente invención de
formula (I) pueden ser obtenidos o producidos mediante una vía
sintética química u obtenidos a partir de una materia natural de
distinto origen. En la presente invención se describe una vía
sintética de los compuestos de la invención de fórmula (I) y sus
familias (ver Figura 1 a 4, y Ejemplos 1 a 4), que puede ser
llevado a la práctica con los datos descritos en la presente
invención por un técnico experto en la materia. El procedimiento de
síntesis de los compuestos de la invención Ia, Ib, Ic y Id, tal
como se describen en la invención, constituye otro objeto de la
presente invención.
Otro objeto adicional de la presente invención
lo constituye una composición farmacéutica útil para el
tratamiento de enfermedades inflamatorias y autoinmunes, en
adelante composición farmacéutica de la invención, que comprende un
compuesto, en cantidad terapéuticamente efectiva, de fórmula (I), o
mezclas de los mismos, una sal, derivado, profármaco, solvato o
estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo junto con un
portador, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable, para la
administración a un paciente.
Otro objeto particular de la invención lo
constituye la composición farmacéutica de la invención en la que el
compuesto de formula (I) pertenece a una, o a varias, de las
siguientes familias de compuestos:
-
4-oxo-2-tioxo-1,2,3,4-tetrahidroquinazolina
(Compuesto Ia, Figura 1),
-
2-metiltio-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina
(Compuesto Ib, Figura 2),
-
2,4-ditioxo-1,2,3,4-tetrahidroquinazolina
(Compuesto Ic, Figura 3), y
-
2-metiltio-4-tioxo-3,4-dihidroquinazolina
(Compuesto Id, Figura 4),
y, más preferentemente, un compuesto
perteneciente, a título ilustrativo y sin que limite el alcance de
la invención, al siguiente grupo:
-
6-Bromo-3-fenil-4-oxo-2-tioxo-1,2,3,4-tetrahidroquinazolina
(TC.2.30),
-
6-Bromo-3-(2,6-difluorofenil)-4-oxo-2-tioxo-1,2,3,4-tetrahidroquinazolina
(TC.3.29),
-
6-Bromo-3-(2,3,4-trifluorofenil)-4-oxo-2-tioxo-1,2,3,4-tetrahidroquinazolina
(TC.3.30),
-
6-Bromo-3-(2-bromofenil)-4-oxo-2-tioxo-1,2,3,4-tetrahidroquinazolina
(TC.3.28),
-
3-(2,6-Difluorofenil)-8-metil-4-oxo-2-tioxo-1,2,3,4-tetrahidroquinazolina
(TC.3.16),
-
3-(2,3,4-Trifluorofenil)-8-metil-4-oxo-2-tioxo-1,2,3,4-tetrahidroquinazolina
(TC.3.17),
-
3-(2-Bromofenil)-8-metil-4-oxo-2-tioxo-1,2,3,4-tetrahidroquinazolina
(TC.3.14),
-
6-Bromo-3-fenil-2-metiltio-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina
(TC.3.47),
-
6-Bromo-3-(2,6-difluorofenil)-2-metiltio-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina
(TC.3.36),
-
6-Bromo-3-(2,3,4-trifluorofenil)-2-metiltio-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina
(TC.3.32),
-
6-Bromo-3-(2-bromofenil)-2-metiltio-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina
(TC.3.35),
-
3-Fenil-8-metil-2-metiltio-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina
(TC.3.15b),
-
3-(2,6-Difluorofenil)-8-metil-2-metiltio-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina
(TC.3.23),
-
3-(2,3,4-Trifluorofenil)-8-metil-2-metiltio-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina
(TC.3.24),
-
3-(2-Bromofenil)-8-metil-2-metiltio-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina
(TC.3.22),
-
3-Fenil-2,4-ditioxo-1,2,3,4-tetrahidroquinazolina
(TC.3.6),
-
3-(2,6-Difluorofenil)-2,4-ditioxo-1,2,3,4-tetrahidroquinazolina
(TC.2.49),
-
3-(2,3,4-Trifluorofenil)-2,4-ditioxo-1,2,3,4-tetrahidroquinazolina
(TC.2.45).
-
3-Fenil-2-metiltio-4-tioxo-3,4-dihidroquinazolina
(TC.3.9),
-
3-(2,6-difluorofenil)-2-metiltio-4-tioxo-3,4-dihidroquinazolina
(TC.3.1),
-
3-(2,3,4-trifluorofenil)-2-metiltio-4-tioxo-3,4-dihidroquinazolina
(TC.2.51),
-
3-(2-bromofenil)-2-metiltio-4-tioxo-3,4-dihidroquinazolina
(TC.3.13),
o a cualquiera de sus formas enantioméricas R, S
y/o mezclas racémicas.
\vskip1.000000\baselineskip
Los adyuvantes y vehículos farmacéuticamente
aceptables que pueden ser utilizados en dichas composiciones son
los adyuvantes y vehículos conocidos por los técnicos en la materia
y utilizados habitualmente en la elaboración de composiciones
terapéuticas.
En el sentido utilizado en esta descripción, la
expresión "cantidad terapéuticamente efectiva" se refiere a la
cantidad del agente o compuesto capaz de desarrollar inhibición de
las enzimas PDE7 y PDE4, calculada para producir el efecto deseado
y, en general, vendrá determinada, entre otras causas, por las
características propias de los compuestos, incluyendo la edad,
estado del paciente, la severidad de la alteración o trastorno, y de
la ruta y frecuencia de administración.
En otra realización particular, dicha
composición terapéutica se prepara en forma de una forma sólida o
suspensión acuosa, en un diluyente farmacéuticamente aceptable. La
composición terapéutica proporcionada por esta invención puede ser
administrada por cualquier vía de administración apropiada, para lo
cual dicha composición se formulará en la forma farmacéutica
adecuada a la vía de administración elegida. En una realización
particular, la administración de la composición terapéutica
proporcionada por esta invención se efectúa por vía oral, tópica,
rectal o parenteral (incluyendo subcutánea, intraperitoneal,
intradérmica, intramuscular, intravenosa, etc.). Una revisión de
las distintas formas farmacéuticas de administración de
medicamentos y de los excipientes necesarios para la obtención de
las mismas puede encontrarse, por ejemplo, en el "Tratado de
Farmacia Galénica", C. Faulí i Trillo, 1993, Luzán 5, S.A.
Ediciones, Madrid, u en otros habituales o similares de la
Farmacopeas Española y en Estados Unidos.
Otro objeto adicional de la presente invención
lo constituye el uso de un compuesto de la invención de fórmula
(I), o sus mezclas para la elaboración de un medicamento, en
adelante uso de un compuesto de la invención, dirigido al
tratamiento de patologías o enfermedades inflamatorias y/o
autoinmunes, incluyendo, pero no limitadas a, enfermedad
inflamatoria intestinal, patologías articulares inflamatorias,
dermatitis atópicas y otras patologías dermatológicas
inflamatorias, neuritis, encefalitis, encefalomielitis y patologías
inflamatorias que afectan al sistema nervioso central (esclerosis
múltiple) o periférico, miositis, vasculitis, lupus eritematoso
sistémico, enfermedades infecciosas que cursan con inflamación,
reacciones de rechazo de huésped contra injerto, conjuntivitis y
oculopatías inflamatorias, otitis y mucositis.
El uso de los compuestos de la invención es
compatible con su uso en protocolos en que los compuestos de la
fórmula (I) o sus mezclas se usan por sí mismos o en combinaciones
con otros tratamientos o cualquier procedimiento médico.
Figura 1.- Esquema de síntesis de los compuestos
de fórmula Ia de la invención.
Figura 2.- Esquema de síntesis de los compuestos
de fórmula Ib de la invención.
Figura 3.- Esquema de síntesis de los compuestos
de fórmula Ic de la invención.
Figura 4.- Esquema de síntesis de los compuestos
de fórmula Id de la invención.
Sobre una disolución del derivado del ácido
2-aminobenzoico correspondiente en etanol se añade
a 0ºC el isotiocianato (1 equivalente) correspondiente en cada
caso. La mezcla de reacción se agita a 4ºC, observándose la
formación de un precipitado. El sólido se aísla por filtración a
vacío obteniéndose el producto esperado. Sólo en los casos que se
indica fue necesaria la purificación del sólido mediante
cromatografía en columna.
-
6-Bromo-3-fenil-4-oxo-2-tioxo-1,2,3,4-tetrahidroquinazolina
(TC.2.30):
Se obtiene según la metodología general descrita
anteriormente. Reactivos: ácido
5-bromo-2-aminobenzoico
(800 mg, 3,70 mmol), fenilisotiocianato (0,44 mL, 3,70 mmol),
etanol (37,03 mL). Tiempo de reacción: 3 días. Rendimiento: sólido
blanco (493,70 mg, 40%).
^{1}H-RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}), \delta: 13,22 (sa, 1H, NH); 8,09 (d, 1H,
J= 2,1 Hz, H-5); 8,03 (dd, 1H, J= 8,7
y 2,1 Hz, H-7); 7,50-7,37 (m, 4H,
H-c, H-c', H-d,
H-8); 7,35 (d, 2H, J= 7,3 Hz,
H-b, H-b').
^{13}C-RMN (75 MHz,
DMSO-d_{6}), \delta: 176,0 (C-2); 158,7
(C-4); 139,1 (C-a); 138,8
(C-8a); 138,1 (C-7); 129,2
(C-5); 128,9 (2C, C-c,
C-c'); 128,8 (2C, C-b,
C-b'); 128,1 (C-d); 118,2
(C-8); 118,0 (C-4a); 115,7
(C-6).
-
6-Bromo-3-(2,6-difluorofenil)-4-oxo-2-tioxo-1,2,3,4-tetrahidroquinazolina
(TC.3.29):
Se obtiene según la metodología general descrita
anteriormente. Reactivos: ácido
5-bromo-2-aminobenzoico
(600 mg, 2,77 mmol), 2,6-difluorofenilisotiocianato
(0,35 mL, 2,77 mmol), etanol (27,70 mL). Tiempo de reacción: 17
días. Rendimiento: sólido blanco (354,30 mg, 35%).
^{1}H-RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}), \delta: 13,56 (sa, 1H, NH); 8,07 (d, 1H,
J= 2,2 Hz, H-5); 8,01 (dd, 1H, J= 8,7
y 2,2 Hz, H-7); 7,66-7,56 (m, 1H,
H-d); 7,42 (d, 1H, J= 8,7 Hz,
H-8); 7,33-7,28 (m, 2H, Hc,
Hc').
^{13}C-RMN (75 MHz,
DMSO-d_{6}), \delta: 174,5 (C-2); 157,7
(dd, 2C, J= 248,7 y 4,4 Hz, C-b,
C-b'); 157,6 (C-4); 139,2
(C-7); 138,9 (C-8a); 131,6 (t, 1C,
J= 10,0 Hz, C-d); 129,4
(C-5); 118,6 (C-8); 116,7
(C-6); 116,5 (C-4a); 114,9 (t, 1C,
J= 16,8 Hz, C-a); 112,2 (dd, 2C, J=
19,6 y 2,6 Hz, C-c, C-c').
\vskip1.000000\baselineskip
-
6-Bromo-3-(2,3,4-trifluorofenil)-4-oxo-2-tioxo-1,2,3,4-tetrahidroquinazolina
(TC.3.30):
Se obtiene según la metodología general descrita
anteriormente. Reactivos: ácido
5-bromo-2-aminobenzoico
(600 mg, 2,77 mmol),
1,3,4-trifluorofenilisotiocianato (0,36 mL, 2,77
mmol), etanol (27,70 mL). Tiempo de reacción: 4 días. Rendimiento:
sólido blanco (540,10 mg, 50%).
^{1}H-RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}), \delta: 13,43 (sa, 1H, NH); 8,04 (d, 1H,
J= 2,2 Hz, H-5); 7,99 (dd, 1H, J= 8,7
y 2,2 Hz, H-7); 7,56-7,42 (m, 2H,
H-c, H-b); 7,39 (d, 1H, J=
8,7 Hz, H-8).
^{13}C-RMN (75 MHz,
DMSO-d_{6}), \delta: 175,1 (C-2); 158,2
(C-4); 150,3 (d, 1C, J= 257,1 Hz,
C-d); 146,5 (dd, 1C, J= 246,4 y 14,4 Hz,
C-b'); 139, 2 (ddd, 1C, J= 231, 2, 15,9 y
14,1 Hz, C-c'); 138,8 (C-8a); 138,7
(C-7); 129,3 (C-5); 126,0 (dd, 1C,
J= 8,4 y 3,6 Hz, C-b); 123,8 (dd, 1C,
J=10,7 y 4,1 Hz, C-a); 118,4
(C-8); 117,3 (C-4a); 116,4
(C-6); 112,7 (dd, 1C, J= 18,0 y 3,4 Hz,
C-c).
-
6-Bromo-3-(2-bromofenil)-4-oxo-2-tioxo-1,2,3,4-tetrahidroquinazolina
(TC.3.28):
Se obtiene según la metodología general descrita
anteriormente. Reactivos: ácido
5-bromo-2-aminobenzoico
(600 mg, 2,77 mmol), 2-bromofenilisotiocianato
(0,37 mL, 2,77 mmol), etanol (27,70 mL). Tiempo de reacción: 9
días. Rendimiento: sólido blanco (584,70 mg, 51%).
^{1}H-RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}), \delta: 13,30 (sa, 1H, NH); 8,05 (d, 1H,
J= 2,2 Hz, H-5); 7,98 (dd, 1H, J= 8,7
y 2,2 Hz, H-7); 7,76 (d, 1H, J= 7,5 Hz,
H-c') 7,54-7,46 (m, 2H,
H-c, H-b);
7,42-7,35 (m, 2H, H-8,
H-d).
^{13}C-RMN (75 MHz,
DMSO-d_{6}), \delta: 175,0 (C-2); 158,0
(C-4); 138,8 (C-7); 138,7
(C-8a); 138,2 (C-a); 132,9
(C-c'); 131,2 (C-b); 130,4
(C-d); 129,4 (C-5); 128,7
(C-c); 122,2 (C-b'); 118,3
(C-8); 117,5 (C-4a); 116,3
(C-6).
-
8-Metil-3-fenil-2-mercapto-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina
(TC.2.31): Se obtiene según la metodología general descrita
anteriormente. Reactivos: ácido
3-metil-2-aminobenzoico
(50 mg, 0,33 mmol), fenilisotiocianato (39,57 \muL, 0,33 mmol),
etanol (3,30 mL). Tiempo de reacción: 3 días. El sólido obtenido se
emplea en el paso siguiente sin posterior purificación.
\vskip1.000000\baselineskip
-
3-(2,6-Difluorofenil)-8-metil-4-oxo-2-tioxo-1,2,3,4-tetrahidroquinazolina
(TC.3.16):
Se obtiene según la metodología general descrita
anteriormente. Reactivos: ácido
3-metil-2-aminobenzoico
(700 mg, 4,63 mmol), 2,6-difluorofenilisotiocianato
(0,59 mL, 4,63 mmol), etanol (46,30 mL). Tiempo de reacción: 13
días. Purificación: cromatografía en columna utilizando como
eluyente hexano/acetato de etilo (5:1). Rendimiento: sólido blanco
(642,70 mg, 46%).
^{1}H-RMN (300 MHz,
CDCl_{3}), \delta: 9,38 (sa, 1H, NH); 8,07 (d, 1H, J=
7,9 Hz, H-5); 7,59 (d, 1H, J= 7,3 Hz,
H-7); 7,54-7,44 (m, 1H,
H-d); 7,29 (dd, 1H, J= 7,9 y 7,3 Hz,
H-6); 7,14-7,09 (m, 2H, Hc, Hc');
2,50 (s, 3H, Me).
^{13}C-RMN (75 MHz,
CDCl_{3}), \delta: 175,5 (C-2); 158,9
(C-4); 158,4 (dd, 2C, J= 251,4 y 4,2 Hz,
C-b, C-b'); 137,3
(C-8a); 137,0 (C-7); 130,8 (t, 1C,
J= 9,75 Hz, C-d); 126,9
(C-5); 124,7 (C-6); 122,5
(C-8); 115,5 (2C, C-a,
C-4a); 112,0 (dd, 2C, J= 19,8 y 3,1 Hz,
C-c, C-c'); 16,2 (Me).
-
3-(2,3,4-Trifluorofenil)-8-metil-4-oxo-2-tioxo-1,2,3,4-tetrahidroquinazolina
(TC.3.17):
Se obtiene según la metodología general descrita
anteriormente. Reactivos: ácido
3-metil-2-aminobenzoico
(700 mg, 4,63 mmol),
2,3,4-trifluorofenilisotiocianato (0,61 mL, 4,63
mmol), etanol (46,30 mL). Tiempo de reacción: 4 días. Purificación:
cromatografía en columna utilizando como eluyente hexano/acetato de
etilo (3:1). Rendimiento: sólido blanco (505,40 mg, 34%).
^{1}H-RMN (300 MHz,
CDCl_{3}), \delta: 9,36 (sa, 1H, NH); 8,01 (d, 1H, J=
7,8 Hz, H-5); 7,56 (dd, 1H, J= 7,4 y 0,5 Hz,
H-7); 7,26 (dd, 1H, J= 7,8 y 7,4 Hz,
H-6); 7,16-7,04 (m, 2H,
H-c, H-b); 2,46 (s, 3H, Me).
^{13}C-RMN (75 MHz,
CDCl_{3}), \delta: 175,8 (C-2); 159,4
(C-4); 151,6 (ddd, 1C, J= 251, 0, 10,0 y 2,9
Hz, C-d); 147,6 (ddd, 1C, J= 253,1, 11,0 y
3,9 Hz, C-b'); 140,8 (ddd, 1C, J= 251,7,
15,8 y 13,8 Hz, C-c'); 137,2 (C-8a);
137,1 (C-7); 126,9 (C-5); 124,9
(C-6); 124,2 (dd, 1C, J= 8,1 y 4,1 Hz,
C-b); 123,4 (dd, 1C, J= 10,9 y 4,4 Hz,
C-a); 122,5 (C-8); 115,7
(C-4a); 112,1 (dd, 1C, J= 18,6 y 3,9 Hz,
C-c); 16,2 (Me).
\vskip1.000000\baselineskip
-3-(2-Bromofenil)-8-metil-4-oxo-2-tioxo-1,2,3,4-tetrahidroquinazolina
(TC.3.14):
Se obtiene según la metodología general descrita
anteriormente. Reactivos: ácido
3-metil-2-aminobenzoico
(700 mg, 4,63 mmol), 2-bromofenilisotiocianato
(0,62 mL, 4,63 mmol), etanol (46,30 mL). Tiempo de reacción: 5
días. Purificación: cromatografía en columna utilizando como
eluyente hexano/acetato de etilo (8:1). Rendimiento: sólido blanco
(854,30 mg, 53%).
^{1}H-RMN (200 MHz,
DMSO-d_{6}), \delta: 11,98 (sa, 1H, NH); 7,86 (d, 1H,
J= 7,9 Hz, H-5); 7,76 (d, 1H, J= 8,0
Hz, H-c'); 7,65 (d, 1H, J= 7,5 Hz,
H-7); 7,56-7,46 (m, 2H,
H-c, H-b);
7,42-7,35 (m, 1H, H-d); 7,29 (dd,
1H, J= 7,9 y 7,5 Hz, H-6); 2,53 (s, 1H,
Me).
^{13}C-RMN (75 MHz,
DMSO-d_{6}), \delta: 175,4 (C-2); 159,0
(C-4); 138,3 (C-8a); 138,0
(C-a); 137,2 (C-7); 132,7
(C-c'); 131,1 (C-b); 130,2
(C-d); 128,6 (C-c); 125,3
(C-5); 124,7 (C-8); 124,4
(C-6); 122,2 (C-b'); 116,0
(C-4a); 17,4 (Me).
\vskip1.000000\baselineskip
Sobre una disolución del derivado de
4-oxo-2-tioxo-1,2,3,4-tetrahidroquinazolina
correspondiente (1 equivalente) en DMF se añade K_{2}CO_{3} (1
equivalente) y se agita a temperatura ambiente durante una hora.
Tras ese tiempo se añade yoduro de metilo (1,5 equivalentes) y se
agita a temperatura ambiente. A continuación se elimina el
disolvente evaporando a presión reducida y el sólido obtenido se
purifica como se indica en cada caso.
\vskip1.000000\baselineskip
-
6-Bromo-3-fenil-2-metiltio-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina
(TC.3.47):
Se obtiene según la metodología general descrita
anteriormente. Reactivos: TC. 2 .30 (60 mg, 0,18 mmol),
K_{2}CO_{3} (24,90 mg, 0,18 mmol), DMF (3,91 mL), yoduro de
metilo (16,81 \muL, 0,27 mmol). Tiempo de reacción: 3 horas.
Purificación: cromatografía en columna utilizando como eluyente
hexano/acetato de etilo (4:1). Rendimiento: sólido blanco (60,80
mg, 97%).
^{1}H-RMN (300 MHz,
CDCl_{3}), 6: 8,35 (d, 1H, J= 2,2 Hz, H- 5); 7,80 (dd, 1H,
J= 8,6 y 2,2 Hz, H-7);
7,57-7,54 (m, 3H, H-c,
H-c', H-d); 7,51 (d, 2H, J=
8,6 Hz, H-8); 7,33-7,27 (m, 2H,
H-b, H-b'); 2,51 (Me).
^{13}C-RMN (75 MHz,
CDCl_{3}), \delta: 160,7 (C-4); 158,8
(C-2); 146,8 (C-8a); 137,7
(C-7); 135,7 (C-a); 130,9
(C-d); 129,8 (2C, C-c,
C-c'); 129,7 (C-5); 129,1 (2C,
C-b, C-b'); 128,1
(C-8); 121,3 (C-4a); 119,0
(C-6); 15,5 (Me).
\vskip1.000000\baselineskip
-
6-Bromo-3-(2,6-difluorofenil)-2-metiltio-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina
(TC.3.36):
Se obtiene según la metodología general descrita
anteriormente. Reactivos: TC.3.29 (100 mg, 0,27 mmol),
K_{2}CO_{3} (37,45 mg, 0,27 mmol), DMF (5,86 mL), yoduro de
metilo (25, 22 \muL, 0, 40 mmol). Tiempo de reacción: 4 horas.
Purificación: cromatografía en columna utilizando como eluyente
hexano/acetato de etilo (8:1). Rendimiento: sólido blanco (102,40
mg, 99%).
^{1}H-RMN (300 MHz,
CDCl_{3}), \delta: 8,35 (d, 1H, J= 2,3 Hz,
H-5); 7,82 (dd, 1H, J= 8,6 y 2,3 Hz,
H-7); 7,58-7,43 (m, 1H,
H-d); 7,51 (d, 1H, J= 8,6 Hz,
H-8); 7,14-7,08 (m, 2H,
H-c, H-c'); 2,57 (Me).
^{13}C-RMN (75 MHz,
CDCl_{3}), \delta: 159,4 (C-4); 158,9 (dd, 2C,
J= 253,7 y 3,4 Hz, C-b.
C-b'); 157,8 (C-2); 146,6
(C-8a); 138,0 (C-7); 132,2 (t, 1C,
J= 9,8 Hz, C-d); 129,8 (C-5);
128,2 (C-8); 120,6 (C-4a); 119,2
(C-6); 112,8 (t, 1C, J= 16,9 Hz,
C-a); 112,4 (dd, 2C, J= 19,8 y 3,3 Hz,
C-c, C-c'); 15,0 (Me).
\newpage
-
6-Bromo-3-(2,3,4-trifluorofenil)-2-metiltio-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina
(TC.3.32):
Se obtiene según la metodología general descrita
anteriormente. Reactivos: TC.3.30 (100 mg, 0,25 mmol),
K_{2}CO_{3} (35,71 mg, 0,25 mmol), DMF (5,60 mL), yoduro de
metilo (24,10 \muL, 0,38 mmol). Tiempo de reacción: 4 horas.
Purificación: cromatografía en columna utilizando como eluyente
hexano/acetato de etilo (10:1). Rendimiento: sólido blanco (66,30
mg, 64%).
^{1}H-RMN (300 MHz,
CDCl_{3}), \delta: 8,32 (d, 1H, J= 2,3 Hz,
H-5); 7,82 (dd, 1H, J= 8,6 y 2,3 Hz,
H-7); 7,51 (d, 1H, J= 8,6 Hz,
H-8); 7,21-7,06 (m, 2H,
H-c, H-b); 2,56 (s, 3H, Me).
^{13}C-RMN (75 MHz,
CDCl_{3}), \delta: 159,7 (C-4); 157,6
(C-2); 152,4 (ddd, 1C, J= 253, 3, 9,9 y 2,9
Hz, C-d); 148,0 (ddd, 1C, J= 255, 6, 10,9 y
4,3 Hz, C-b'); 146,5 (C-8a); 140, 7
(ddd, 1C, J= 253,2, 15,6 y 13,8 Hz, C-c');
138,1 (C-7); 129,7 (C-5); 128,2
(C-8); 124,9 (dd, 1C, J= 8,1 y 3,9 Hz,
C-b); 120,5 (dd, 1C, J=11,1 y 3,9 Hz,
C-a); 120,5 (C-4a); 119,3
(C-6); 112,4 (dd, 1C, J= 18,6 y 3,9 Hz,
C-c); 15,7 (Me).
\vskip1.000000\baselineskip
-
6-Bromo-3-(2-bromofenil)-2-metiltio-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina
(TC.3.35):
Se obtiene según la metodología general descrita
anteriormente. Reactivos: TC.3.28 (125 mg, 0,30 mmol),
K_{2}CO_{3} (41,93 mg, 0,30 mmol), DMF (6,58 mL), yoduro de
metilo (28,30 \muL, 0,45 mmol). Tiempo de reacción: 5 horas.
Purificación: cromatografía en columna utilizando como eluyente
hexano/acetato de etilo (6:1). Rendimiento: sólido blanco (89,10
mg, 69%).
^{1}H-RMN (300 MHz,
CDCl_{3}), \delta: 8,39 (d, 1H, J= 2,3 Hz, H- 5); 7,84
(dd, 1H, J= 8,6 y 2,3 Hz, H-7); 7,80 (dd, 1H,
J= 7,8 y 1,3 Hz, H-c'); 7,55 (d, 1H,
J= 8,6 Hz, H-8); 7,56-7,50
(m, 1H, H-c); 7,47-7,39 (m, 2H,
H-b, H-d); 2,57 (s, 3H, Me).
^{13}C-RMN (75 MHz,
CDCl_{3}), \delta: 159,7 (C-4); 158,0
(C-2); 146,7 (C-8a); 137,8
(C-7); 135,0 (C-a); 133,9
(C-c'); 131,6 (C-b); 130,9
(C-d); 129,8 (C-5); 128,7
(C-c); 128,1 (C-8); 123,7
(C-b'); 121,0 (C-4a); 119,0
(C-6); 15,3 (Me).
\vskip1.000000\baselineskip
-
3-Fenil-8-metil-2-metiltio-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina
(TC.3.15b):
Se obtiene según la metodología general descrita
anteriormente. Reactivos: TC.2.31 (130 mg, 0,48 mmol),
K_{2}CO_{3} (67,04 mg, 0,48 mmol), DMF (10,54 mL), yoduro de
metilo (45,30 \muL, 0,72 mmol). Tiempo de reacción: 24 horas.
Purificación: cromatografía en columna utilizando como eluyente
hexano/acetato de etilo (8:1). Rendimiento: sólido blanco (9,70 mg,
7%).
^{1}H-RMN (300 MHz,
CDCl_{3}), \delta: 8,09 (d, 1H, J= 7,9 Hz,
H-5); 7,60 (dd, 1H, J= 7,2 y 0,6 Hz,
H-7); 7,57-7,52 (m, 3H,
H-c, H-c', H-d);
7,35-7,27 (m, 2H, H-b,
H-b',H-6); 2,62 (s, 3H, Me); 2,54
(s, 3H, SMe).
^{13}C-RMN (75 MHz,
CDCl_{3}), \delta: 162,1 (C-4); 156,6
(C-2); 146,2 (C-8a); 136,0
(C-a); 135,1 (C-7); 134,7
(C-8); 129,8 (C-d); 129,6 (2C,
C-c, C-c'); 129,1 (2C,
C-b, C-b'); 125,3
(C-6); 124,8 (C-5); 119,6
(C-4a); 17,2 (Me); 15,5 (SMe).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
-
3-(2,6-Difluorofenil)-8-metil-2-metiltio-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina
(TC.3.23):
Se obtiene según la metodología general descrita
anteriormente. Reactivos: TC.3.16 (100 mg, 0,32 mmol),
K_{2}CO_{3} (45,46 mg, 0,32 mmol), DMF (7,13 mL), yoduro de
metilo (30,64 \muL, 0,49 mmol). Tiempo de reacción: 4 horas.
Purificación: cromatografía en columna utilizando como eluyente
hexano/acetato de etilo (5:1). Rendimiento: sólido blanco (59,50
mg, 57%).
^{1}H-RMN (300 MHz,
CDCl_{3}), \delta: 8,10 (dd, 1H, J= 7,9 y 0,7 Hz,
H-5); 7,61 (dd, 1H, J= 7,3 y 0,7 Hz,
H-7); 7,56-7,46 (m, 1H,
H-d); 7,31 (dd, 1H, J= 7,9 y 7,3 Hz,
H-6); 7,14-7,08 (m, 2H,
H-c, H-c'); 2,62 (s, 3H, Me); 2,60
(s, 3H, SMe).
^{13}C-RMN (75 MHz,
CDCl_{3}), \delta: 161,0 (C-4); 159,0 (dd, 2C,
J= 253,5 y 3,6 Hz, C-b,
C-b'); 155,7 (C-2); 146,1
(C-8a); 135,5 (C-7); 134,9
(C-8); 131,9 (t, 1C, J= 9,8 Hz,
C-d); 125,5 (C-6); 124,9
(C-5); 119,1 (C-4a); 113,1 (t, 1C,
J= 16,9 Hz, C-a); 112,3 (dd, 2C, J=
19,9 y 3,3 Hz, C-c, C-c'); 17,1
(Me); 15,0 (SMe).
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
-
3-(2,3,4-Trifluorofenil)-8-metil-2-metiltio-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina
(TC.3.24):
Se obtiene según la metodología general descrita
anteriormente. Reactivos: TC.3.17 (75 mg, 0,23 mmol),
K_{2}CO_{3} (32,19 mg, 0,23 mmol), DMF (5,06 mL), yoduro de
metilo (21,67 \muL, 0,34 mmol). Tiempo de reacción: 5 horas.
Purificación: cromatografía en columna utilizando como eluyente
hexano/acetato de etilo (6:1). Rendimiento: sólido blanco (43,50
mg, 56%).
^{1}H-RMN (300 MHz,
CDCl_{3}), \delta: 8,08 (dd, 1H, J= 7,9 y 0,7 Hz,
H-5); 7,61 (d, 1H, J= 7,3 Hz,
H-7); 7,31 (dd, 1H, J= 7,9 y 7,3 Hz,
H-6); 7,19-7,07 (m, 2H,
H-c, H-b); 2,61 (s, 3H, Me); 2,59
(s, 3H, SMe).
^{13}C-RMN (75 MHz,
CDCl_{3}), \delta: 161,3 (C-4); 155,5
(C-2); 152,3 (ddd, 1C, J= 252, 9, 9,9 y 2,2
Hz, C-d); 148,2 (ddd, 1C, J= 254,2, 11,5 y
4,5 Hz, C-b'); 146,0 (C-8a); 140,7
(ddd, 1C, J= 252,9, 15,6 y 14,1 Hz, C-c');
135,7 (C-7); 134,9 (C-8); 125,7
(C-6); 125,0 (dd, 1C, J= 8,1 y 3,9 Hz,
C-b); 124,9 (C-5); 121,0 (dd, 1C,
J= 11,2 y 3,9 Hz, C-a); 119,1
(C-4a); 112,3 (dd, 1C, J= 18,5 y 3,8 Hz,
C-c); 17,1 (Me); 15,2 (SMe).
\vskip1.000000\baselineskip
-
3-(2-Bromofenil)-8-metil-2-metiltio-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina
(TC.3.22):
Se obtiene según la metodología general descrita
anteriormente. Reactivos: TC.3.14 (250 mg, 0,72 mmol),
K_{2}CO_{3} (99,57 mg, 0,72 mmol), DMF (15,65 mL), yoduro de
metilo (67,30 \muL, 1,08 mmol). Tiempo de reacción: 6 horas.
Purificación: cromatografía en columna utilizando como eluyente
hexano/acetato de etilo (5:1). Rendimiento: sólido blanco (220,40
mg, 85%).
^{1}H-RMN (300 MHz,
CDCl_{3}), \delta: 8,12 (d, 1H, J= 7,9 Hz,
H-5); 7,77 (dd, 1H, J= 7,5 y 1,3 Hz,
H-c'); 7,61 (d, 1H, J= 7,2 Hz,
H-7); 7,50 (td, 1H, J= 7,5 y 1,3 Hz,
H-c); 7,45-7,37 (m, 2H,
H-b, H-d); 7,30 (dd, 1H, J=
7,9 y 7,2 Hz, H-6); 2,64 (s, 1H, Me); 2,58 (s, 1H,
SMe).
^{13}C-RMN (75 MHz,
CDCl_{3}), \delta: 161,3 (C-4); 155,8
(C-2); 146,2 (C-8a); 135,4
(C-a); 135,3 (C-7); 134,7
(C-8); 133,8 (C-c'); 131,4
(C-b); 131,0 (C-d); 128,6
(C-c); 125,4 (C-6); 124,9
(C-5); 123,9 (C-b'); 119,4
(C-4a); 17,2 (Me); 15,3 (SMe).
\vskip1.000000\baselineskip
Sobre una disolución del derivado de
4-oxo-2-tioxo-1,2,3,4-tetrahidroquinazolina
correspondiente en tolueno se añade el reactivo de Lawesson (1,5
equivalentes) y se agita a reflujo. A continuación la mezcla de
reacción se deja enfriar hasta temperatura ambiente y se elimina el
disolvente evaporando a presión reducida. El sólido obtenido se
purifica como se indica en cada caso.
\vskip1.000000\baselineskip
-
3-Fenil-2,4-ditioxo-1,2,3,4-tetrahidroquinazolina
(TC.3.6):
Se obtiene según la metodología general descrita
anteriormente. Reactivos:
3-fenil-4-oxo-2-tioxo-1,2,3,4-tetrahidroquinazolina
TC.3.5 (75 mg, 0,29 mmol), reactivo de Lawesson (178,93 mg, 0,44
mmol), tolueno (6,41 mL). Tiempo de reacción: 24 horas.
Purificación: cromatografía en columna utilizando como eluyente
hexano/acetato de etilo (9:1). Rendimiento: sólido naranja (50,30
mg, 63%).
^{1}H-RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}), \delta: 13,48 (sa, 1H, NH); 8,32 (dd, 1H,
J= 8,2 y 1,0 Hz, H-5); 7,78 (ddd, 1H,
J= 8,3, 7,0 y 1,0 Hz, H-7);
7,50-7,42 (m, 3H, H-c,
H-c', H-6);
7,39-7,32 (m, 2H, H-d,
H-8); 7,21 (dd, 1H, J= 8,3 y 1,1 Hz,
H-b, H-b').
^{13}C-RMN (75 MHz,
DMSO-d_{6}), \delta: 189,8 (C-4); 172,8
(C-2); 144,2 (C-a); 135,8
(C-7); 135,2 (C-8a); 131,7
(C-5); 129,2 (2C, C-c,
C-c'); 128,5 (2C, C-b,
C-b'); 127,9 (C-d); 125,2
(C-8); 123,7 (C-4a); 115,9
(C-6).
\vskip1.000000\baselineskip
-
3-(2,6-Difluorofenil)-2,4-ditioxo-1,2,3,4-tetrahidroquinazolina
(TC.2.49):
Se obtiene según la metodología general descrita
anteriormente. Reactivos:
3-(2,6-difluorofenil)-4-oxo-2-tioxo-1,2,3,4-tetrahidroquinazolina
TC.2.40 (100 mg, 0,34 mmol), reactivo de Lawesson (208,96 mg, 0,51
mmol), tolueno (7,49 mL). Tiempo de reacción: 4 días. Purificación:
cromatografía en columna utilizando como eluyente hexano/acetato de
etilo (8:1). Rendimiento: sólido naranja (42,80 mg, 41%).
^{1}H-RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}), \delta: 13,83 (sa, 1H, NH); 8,33 (dd, 1H,
J= 8,2 y 1,3 Hz, H-5); 7,87 (ddd, 1H,
J= 8,4, 7,4 y 1,3 Hz, H-7);
7,64-7,54 (m, 1H, H-d); 7,46 (dd,
1H, J= 8,4 y 0,9 Hz, H-8); 7,41 (ddd, 1H,
J= 8,2, 7,4 y 0,9 Hz, H-6);
7,33-7,26 (m, 2H, H-c,
H-c').
^{13}C-RMN (75 MHz,
DMSO-d_{6}), \delta: 188,2 (C-4); 171,4
(C-2); 156,1 (dd, 2C, J= 247,8 y 4,8 Hz,
C-b, C-b'); 136,7
(C-7); 135,0 (C-8a); 131,4
(C-5); 131,1 (t, 1C, J= 9,8 Hz,
C-d); 125,8 (C-6); 122,3
(C-4a); 119,7 (t, 1C, J= 16,5 Hz,
C-a); 116,2 (C-8); 112,2 (dd, 2C,
J= 19,4 y 3,0 Hz, C-c,
C-c').
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
-
3-(2,3,4-Trifluorofenil)-2,4-ditioxo-1,2,3,4-tetrahidroquinazolina
(TC.2.45):
Se obtiene según la metodología general descrita
anteriormente. Reactivos:
3-(2,3,4-trifluorofenil)-4-oxo-2-tioxo-1,2,3,4-tetrahidroquinazolina
TC.2.39 (100 mg, 0,32 mmol), reactivo de Lawesson (196,75 mg, 0,48
mmol), tolueno (7,05 mL). Tiempo de reacción: 24 horas.
Purificación: cromatografía en columna utilizando como eluyente
hexano/acetato de etilo (4:1). Rendimiento: sólido naranja (44,00
mg, 42%).
^{1}H-RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}), \delta: 13,74 (sa, 1H, NH); 8,32 (d, 1H,
J= 8,2 Hz, H-5); 7,84 (ddd, 1H, J=
8,2, 7,2 y 1,2 Hz, H-7); 7,56-7,37
(m, 4H, H-6, H-8,
C-b, C-c).
^{13}C-RMN (75 MHz,
DMSO-d_{6}), 6: 189,4 (C-4); 172,1
(C-2); 150,3 (dd, 1C, J= 247,2 y 8,1 Hz,
C-d); 146,0 (dd, 1C, J= 245,1 y 10,0 Hz,
C-b'); 139,7 (ddd, 1C, J= 246,3, 15,6 y 14,1
Hz, C-c'); 136,5 (C-7); 135,3
(C-8a); 131,6 (C-5); 128,8 (dd, 1C,
J= 10,2 y 3,9 Hz, C-a); 125,8
(C-8); 125,5 (dd, 1C, J= 8,7 y 3,4 Hz,
C-b); 123,2 (C-4a); 116,2
(C-6); 113,1 (dd, 1C, J= 18,2 y 3,4 Hz,
C-c).
\vskip1.000000\baselineskip
Sobre una disolución del derivado de
2-metiltio-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina
correspondiente (1 equivalente) en tolueno se añade el reactivo de
Lawesson (1,5 equivalentes) y se agita a reflujo. A continuación,
la mezcla de reacción se deja enfriar hasta temperatura ambiente y
se elimina el disolvente evaporando a presión reducida. El sólido
obtenido se purifica como se indica en cada caso.
\vskip1.000000\baselineskip
-
3-Fenil-2-metiltio-4-tioxo-3,4-dihidroquinazolina
(TC.3.9):
Se obtiene según la metodología general descrita
anteriormente. Reactivos:
3-fenil-2-metiltio-4-tioxo-3,4-dihidroquinazolina
TC.3.7 (75 mg, 0,27 mmol), reactivo de Lawesson (169,58 mg, 0,41
mmol), tolueno (6,08 mL). Tiempo de reacción: 24 horas.
Purificación: cromatografía en columna utilizando como eluyente
hexano/acetato de etilo (6:1). Rendimiento: sólido amarillo (73,90
mg, 93%).
^{1}H-RMN (300 MHz,
CDCl_{3}), \delta: 8,68 (ddd, 1H, J= 8, 2, 1,3 y 0,3 Hz,
H-5); 7,70 (ddd, 1H, J= 8,2, 6,9 y 1,3 Hz,
H-7); 7,59 (dd, 1H, J= 8,2 y 0,9 Hz,
H-8); 7,56-7,51 (m, 3H,
H-d, H-b, H-b');
7,37 (ddd, 1H, J= 8,2, 6,9 y 0,9 Hz, H-6);
7,26-7,22 (m, 2H, H-c,
H-c'); 2,49 (s, 3H, Me).
^{13}C-RMN (75 MHz,
CDCl_{3}), \delta: 189,9 (C-4); 157,4
(C-2); 142,8 (C-8a); 140,4
(C-a); 134,8 (C-7); 131,1
(C-5); 129,9 (C-d); 129,8 (2C,
C-b, C-b'); 128,8 (2C,
C-c, C-c'); 127,5
(C-4a); 126,9 (C-6); 126,8
(C-8); 16,0 (Me).
\vskip1.000000\baselineskip
-
3-(2,6-Difluorofenil)-2-metiltio-4-tioxo-3,4-dihidroquinazolina
(TC.3.1):
Se obtiene según la metodología general descrita
anteriormente. Reactivos:
3-(2,6-difluorofenil)-2-metiltio-4-tioxo-3,4-dihidroquinazolina
TC.2.43 (75 mg, 0,24 mmol), reactivo de Lawesson (149,50 mg, 0,37
mmol), tolueno (5,36 mL). Tiempo de reacción: 8 horas.
Purificación: cromatografía en columna utilizando como eluyente
hexano/acetato de etilo (7:1). Rendimiento: sólido amarillo (48,00
mg, 61%).
^{1}H-RMN (300 MHz,
CDCl_{3}), \delta: 8,71 (ddd, 1H, J= 8,2, 1,3 y 0,5 Hz,
H-5); 7,77 (ddd, 1H, J= 7, 9, 7,1 y 1,3 Hz,
H-7); 7,64 (ddd, 1H, J= 7, 9, 1,1 y 0,5 Hz,
H-8); 7,58-7,52 (m, 1H,
H-d); 7,43 (ddd, 1H, J= 8, 2, 7,1 y 1,1 Hz,
H-6); 7,16-7,10 (m, 2H,
H-c, H-c'); 2,59 (s, 3H, Me).
^{13}C-RMN (75 MHz,
CDCl_{3}), \delta: 189,2 (C-4); 158,2 (dd, 2C,
J= 253,7 y 4,0 Hz, C-b,
C-b'); 156,6 (C-2); 142,8
(C-8a); 135,2 (C-7); 132,2 (t, 1C,
J= 9,7 Hz, C-d); 131,1 (C-5);
127,1 (C-6); 127,1 (C-4a); 126,9
(C-8); 117,2 (t, 1C, J= 16,5 Hz,
C-a); 112,5 (dd, 2C, J= 19,3 y 3,5 Hz,
C-c, C-c'); 15,5 (Me).
\vskip1.000000\baselineskip
-
3-(2,3,4-Trifluorofenil)-2-metiltio-4-tioxo-3,4-dihidroquinazolina
(TC.2.51):
Se obtiene según la metodología general descrita
anteriormente. Reactivos:
3-(2,3,4-trifluorofenil)-2-metiltio-4-tioxo-3,4-dihidroquinazolina
TC.2.41 (75 mg, 0,23 mmol), reactivo de Lawesson (141,14 mg, 0,34
mmol), tolueno (5,06 mL). Tiempo de reacción: 7 horas.
Purificación: cromatografía en columna utilizando como eluyente
hexano/acetato de etilo (6:1). Rendimiento: sólido amarillo (46,80
mg, 60%).
^{1}H-RMN (300 MHz,
CDCl_{3}), \delta: 8,68 (ddd, 1H, J= 8, 2, 1,3 y 0,4 Hz,
H-5); 7,77 (ddd, 1H, J= 8,1, 7,1 y 1,3 Hz,
H-7); 7,64 (dd, 1H, J= 8,1 y 0,9 Hz,
H-8); 7,44 (ddd, 1H, J= 8, 2, 7,1 y 0,9 Hz,
H-6); 7,23-7,13 (m, 1H,
H-c); 7,11-7,04 (m, 1H,
H-b); 2,49 (s, 3H, Me).
^{13}C-RMN (75 MHz,
CDCl_{3}), \delta: 189,6 (C-4); 156,5
(C-2); 152,4 (ddd, 1C, J= 253,2, 9,8 y 3,0
Hz, C-d); 147,6 (ddd, 1C, J= 255,5, 10,9 y
4,1 Hz, C-b'); 142,6 (C-8a); 141,0
(ddd, 1C, J= 253, 0, 15,9 y 13,5 Hz, C-c');
135,3 (C-7); 131,1 (C-5); 127,2
(C-6); 127,2 (C-4a); 126,9
(C-8); 124,9 (dd, 1C, J= 10,5 y 4,1 Hz,
C-a); 124,6 (dd, 1C, J= 8,2 y 4,0 Hz,
C-b); 112,7 (dd, 1C, J= 18,6 y 3,8 Hz,
C-c); 15,8 (Me).
\vskip1.000000\baselineskip
-
3-(2-bromofenil)-2-metiltio-4-tioxo-3,4-dihidroquinazolina
(TC.3.13):
Se obtiene según la metodología general descrita
anteriormente. Reactivos:
3-(2-bromofenil)-2-metiltio-4-tioxo-3,4-dihidroquinazolina
TC.3.11 (70 mg, 0,20 mmol), reactivo de Lawesson (122,24 mg, 0,30
mmol), tolueno (4,38 mL). Tiempo de reacción: 6 días. Purificación:
cromatografía en columna utilizando como eluyente hexano/acetato de
etilo (5:1). Rendimiento: sólido amarillo (32,30 mg, 45%).
^{1}H-RMN (300 MHz,
CDCl_{3}), \delta: 8,73 (dd, 1H, J= 8,2 y 0,9 Hz,
H-5); 7,79-7,73 (m, 2H,
H-c', H-7); 7,65 (d, 1H, J=
8,1 Hz, H-8); 7,53 (td, 1H, J= 7,5 y 1,3 Hz,
H-c); 7,45-7,35 (m, 3H,
H-b, H-6, H-d); 2,57
(s, 3H, Me).
^{13}C-RMN (75 MHz,
CDCl_{3}), \delta: 188,8 (C-4); 156,8
(C-2); 142,8 (C-8a); 139,2
(C-a); 135,0 (C-7); 134,0
(C-c'); 131,3 (C-6); 131,1
(C-5); 130,8 (C-d); 128,9
(C-c); 127,4 (C-4a); 127,0
(C-b); 126,9 (C-8); 123,2
(C-b'); 15,9 (Me).
\vskip1.000000\baselineskip
El dominio catalítico de PDE7A1 (aá.
130-482) y la enzima completa de PDE4D2 (aa.
1-507) fueron subclonados en vectores pET,
sobreexpresados en E. coli cepa BL21, y purificados a
homogeneidad tal y como aparece descrito en la bibliografía (Wang,
H., Liu, Y., Chen, Y., Robinson, H., and Ke, H. Multiple elements
jointly determine inhibitor selectivity of cyclic nucleotide
phosphodiesterases 4 and 7. J. Biol. Chem. 2005, 280,
30949-30955). Las actividades enzimáticas de PDE7A1
y PDE4D2 fueron ensayadas por incubación de las enzimas con 100
\mul de una mezcla de reacción que contiene 50 mM Tris\cdotHCl
(pH 8,5), 50 mM MgCl_{2}, 5 mM DTT y ^{3}H-AMPc
(20000 cpm por ensayo, Sigma-Aldrich) a temperatura
ambiente durante 10 min. Las reacciones fueron finalizadas por
adición de 200 \mul 0,2 M ZnSO_{4} cuando el
20-50% del AMPc fue hidrolizado. El producto de la
reacción, ^{3}H-AMP, se precipitó por adición de
200 \mul 0,25 M Ba(OH)_{2}
(Sigma-Aldrich), mientras que el
^{3}H-AMPc sin reaccionar permaneció en el
sobrenadante. La radioactividad del sobrenadante se midió con una
mezcla de líquido de centelleo (ScintiSafe PlusTM 50%, Fisher
Scientific) mediante un contador LKB RackBeta 1214.
Para las medidas de inhibición, se usaron seis
concentraciones de inhibidores en presencia de una concentración de
sustrato equivalente a 1/10 de la K_{M} y la concentración de
enzima que hidroliza el 50% del sustrato. La CI50 se define como la
concentración de compuesto que inhibe la actividad enzimática un
50%. Todos los experimentos se hicieron por duplicado.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
\vskip1.000000\baselineskip
Igualmente, se realizaron medidas de toxicidad
celular de los compuestos de fórmula (I) de la invención.
Los ensayos de toxicidad celular se han llevado
a cabo en un clon de linfocitos Th2 (D10.G4.1) mediante citometría
de flujo y empleando Yoduro de Propidio para determinar la muerte
celular. Esta técnica se basa en la cuantificación de células en
las que puede penetrar el Yoduro de Propidio por estar dañada su
membrana, mientras que las células enteras o intactas no permiten
el paso de este fluorocromo que se intercala en los ácidos
nucleicos.
La concentración de células empleada fue de
1x10^{6} células/ml, en un volumen final de 200 \mul, en
presencia de distintas concentraciones de los inhibidores durante
48 h. Pasado este tiempo las células fueron lavadas e incubadas con
5 \mug/ml de Yoduro de Propidio durante 1 min. Las muestras así
tratadas fueron analizadas por citometría utilizando un equipo BD
FACSCanto^{TM}. Estos experimentos se han realizado en paralelo
con dos inhibidores comerciales: Rolipram (inhibidor de PDE4) y BRL
50481 (inhibidor de PDE7).
Del análisis de los compuestos de nueva síntesis
se puede deducir que aquéllos que presentan una toxicidad más
moderada son: TC3.6, TC3.14 y TC3.15.
Claims (14)
1. Compuesto con actividad inhibidora dual de
las enzimas PDE7 y/o PDE4 caracterizado porque presenta la
fórmula (I):
donde:
A, es un carbociclo o heterociclo fusionado
opcionalmente sustituido de 5, 6 ó 7 miembros saturado o
insaturado, excepto cuando A sea benceno sin sustituir, X=O,
Y=S
- \quad
- cuando A sea benceno sin sustituir, X=O, Y=O,
- \quad
- cuando A sea benceno sin sustituir, X=O, Y=S-Me,
- \quad
- cuando A sea tiofeno sin sustituir, X=O, Y=S, y
- \quad
- cuando A sea benzotiofeno sin sustituir, X=O, Y=S
- - - -
- puede ser un doble enlace;
X e Y, son elegidos independientemente entre el
grupo consistente en hidrógeno, alquil, =O, =S, -N(R), aril,
O-R o -S-R; y
R^{1} y R^{2}, son elegidos
independientemente entre el grupo consistente en hidrógeno,
halógeno, alquil, haloalquil, aril, cicloalquil,
(Z)_{n}-aril, heteroaril, -OR^{3};
-C(O)OR^{3},
-(Z)_{n}-C(O)OR^{3} Ó
-S(O)_{t}-,
o bien una sal, derivado, profármaco, solvato o
estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. Compuesto según la reivindicación 1
caracterizado porque presenta la fórmula
4-oxo-2-tioxo-1,2,3,4-tetrahidroquinazolina
(Compuesto Ia).
3. Compuesto según la reivindicación 2
caracterizado porque pertenece al siguiente grupo:
-
6-Bromo-3-fenil-4-oxo-2-tioxo-1,2,3,4-tetrahidroquinazolina,
-
6-Bromo-3-(2,6-difluorofenil)-4-oxo-2-tioxo-1,2,3,4-tetrahidroquinazolina,
-
6-Bromo-3-(2,3,4-trifluorofenil)-4-oxo-2-tioxo-1,2,3,4-tetrahidroquinazolina,
-
6-Bromo-3-(2-bromofenil)-4-oxo-2-tioxo-1,2,3,4-tetrahidroquinazolina,
-
3-(2,6-Difluorofenil)-8-metil-4-oxo-2-tioxo-1,2,3,4-tetrahidroquinazolina,
-
3-(2,3,4-Trifluorofenil)-8-metil-4-oxo-2-tioxo-1,2,3,4-tetrahidroquinazolina,
y
-
3-(2-Bromofenil)-8-metil-4-oxo-2-tioxo-1,2,3,4-tetrahidroquinazolina.
4. Compuesto según la reivindicación 1
caracterizado porque presenta la fórmula
2-metiltio-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina
(Compuesto Ib).
5. Compuesto según la reivindicación 4
caracterizado porque pertenece al siguiente grupo:
-
6-Bromo-3-fenil-2-metiltio-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina,
-
6-Bromo-3-(2,6-difluorofenil)-2-metiltio-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina,
-
6-Bromo-3-(2,3,4-trifluorofenil)-2-metiltio-4-oxo-3,
4-dihidroquinazolina,
-
6-Bromo-3-(2-bromofenil)-2-metiltio-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina,
-
3-Fenil-8-metil-2-metiltio-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina,
-
3-(2,6-Difluorofenil)-8-metil-2-metiltio-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina,
y
-
3-(2,3,4-Trifluorofenil)-8-metil-2-metiltio-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina,
y
-
3-(2-Bromofenil)-8-metil-2-metiltio-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina.
6. Compuesto según la reivindicación 1
caracterizado porque presenta la fórmula
2,4-ditioxo-1,2,3,4-tetrahidroquinazolina
(Compuesto Ic).
7. Compuesto según la reivindicación 6
caracterizado porque pertenece al siguiente grupo:
-
3-Fenil-2,4-ditioxo-1,2,3,4-tetrahidroquinazolina,
-
3-(2,6-Difluorofenil)-2,4-ditioxo-1,2,3,4-tetrahidroquinazolina,
y
-
3-(2,3,4-Trifluorofenil)-2,4-ditioxo-1,2,3,4-tetrahidroquinazolina.
8. Compuesto según la reivindicación 1
caracterizado porque presenta la fórmula
2-metiltio-4-tioxo-3,4-dihidroquinazolina
(Compuesto Id).
9. Compuesto según la reivindicación 8
caracterizado porque pertenece al siguiente grupo:
-
3-Fenil-2-metiltio-4-tioxo-3,4-dihidroquinazolina,
-
3-(2,6-difluorofenil)-2-metiltio-4-tioxo-3,4-dihidroquinazolina,
-
3-(2,3,4-trifluorofenil)-2-
metiltio-4-tioxo-3,4-dihidroquinazolina,
y
-
3-(2-bromofenil)-2-metiltio-4-tioxo-3,4-dihidroquinazolina.
10. Composición farmacéutica
caracterizada porque comprende un compuesto, en cantidad
terapéuticamente efectiva, de fórmula (I), o mezclas de los mismos,
una sal, derivado, profármaco, solvato o estereoisómero
farmacéuticamente aceptable del mismo junto con un portador,
adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable, para la
administración a un paciente.
11. Composición farmacéutica según la
reivindicación 10 caracterizado porque el compuesto de
formula (I) pertenece a una, o a varias, de las siguientes familias
de compuestos:
-
4-oxo-2-tioxo-1,2,3,4-tetrahidroquinazolina
(Compuesto Ia),
-
2-metiltio-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina
(Compuesto Ib),
-
2,4-ditioxo-1,2,3,4-tetrahidroquinazolina
(Compuesto Ic), y
-
2-metiltio-4-tioxo-3,4-dihidroquinazolina
(Compuesto Id),
O a cualquiera de sus formas enantioméricas R, S
y/o mezclas racémicas.
12. Composición farmacéutica según la
reivindicación 11 caracterizado porque el compuesto o mezcla
de compuestos de formula (I) pertenece al siguiente grupo:
-
6-Bromo-3-fenil-4-oxo-2-tioxo-1,2,3,4-tetrahidroquinazolina,
-
6-Bromo-3-(2,6-difluorofenil)-4-oxo-2-tioxo-1,2,3,4-tetrahidroquinazolina,
-
6-Bromo-3-(2,3,4-trifluorofenil)-4-oxo-2-tioxo-1,2,3,4-tetrahidroquinazolina,
-
6-Bromo-3-(2-bromofenil)-4-oxo-2-tioxo-1,2,3,4-tetrahidroquinazolina,
-
3-(2,6-Difluorofenil)-8-metil-4-oxo-2-tioxo-1,2,3,4-tetrahidroquinazolina,
-
3-(2,3,4-Trifluorofenil)-8-metil-4-oxo-2-tioxo-1,2,3,4-tetrahidroquinazolina,
-
3-(2-Bromofenil)-8-metil-4-oxo-2-tioxo-1,2,3,4-tetrahidroquinazolina,
-
6-Bromo-3-fenil-2-metiltio-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina,
-
6-Bromo-3-(2,6-difluorofenil)-2-metiltio-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina,
-
6-Bromo-3-(2,3,4-trifluorofenil)-2-metiltio-4-oxo-3,
4-dihidroquinazolina,
-
6-Bromo-3-(2-bromofenil)-2-metiltio-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina,
-
3-Fenil-8-metil-2-metiltio-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina,
-
3-(2,6-Difluorofenil)-8-metil-2-metiltio-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina,
-
3-(2,3,4-trifluorofenil)-8-metil-2-metiltio-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina,
-
3-(2-bromofenil)-8-metil-2-metiltio-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina,
-
3-Fenil-2,4-ditioxo-1,2,3,4-tetrahidroquinazolina,
-
3-(2,6-Difluorofenil)-2,4-ditioxo-1,2,3,4-tetrahidroquinazolina,
-
3-(2,3,4-Trifluorofenil)-2,4-ditioxo-1,2,3,4-tetrahidroquinazolina.
-
3-Fenil-2-metiltio-4-tioxo-3,4-dihidroquinazolina,
-
3-(2,6-difluorofenil)-2-metiltio-4-tioxo-3,4-dihidroquinazolina,
-
3-(2,3,4-trifluorofenil)-2-
metiltio-4-tioxo-3,4-dihidroquinazolina,
y
-
3-(2-bromofenil)-2-metiltio-4-tioxo-3,4-dihidroquinazolina.
13. Uso de un compuesto según las
reivindicaciones 1 a la 9, o sus mezclas, para la elaboración de un
medicamento dirigido al tratamiento de patologías o enfermedades
inflamatorias o autoinmunes.
14. Uso de un compuesto según la reivindicación
13 caracterizado porque la enfermedad inflamatoria o
autoinmune pertenece al siguiente grupo: enfermedad inflamatoria
intestinal, patologías articulares inflamatorias, dermatitis
atópicas y otras patologías dermatológicas inflamatorias, neuritis,
encefalitis, encefalomielitis y patologías inflamatorias que afectan
al sistema nervioso central (esclerosis múltiple) o periférico,
miositis, vasculitis, lupus eritematoso sistémico, asma, enfermedad
pulmonar obstructiva crónica, enfermedades infecciosas que cursan
con inflamación, reacciones de rechazo de huésped contra injerto,
conjuntivitis y oculopatías inflamatorias, otitis y mucositis.
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