WO2008113881A1 - Compuesto inhibidor dual de las enzimas pde7 y/o pde4, composiciones farmaceúticas y sus aplicaciones - Google Patents
Compuesto inhibidor dual de las enzimas pde7 y/o pde4, composiciones farmaceúticas y sus aplicaciones Download PDFInfo
- Publication number
- WO2008113881A1 WO2008113881A1 PCT/ES2008/070051 ES2008070051W WO2008113881A1 WO 2008113881 A1 WO2008113881 A1 WO 2008113881A1 ES 2008070051 W ES2008070051 W ES 2008070051W WO 2008113881 A1 WO2008113881 A1 WO 2008113881A1
- Authority
- WO
- WIPO (PCT)
- Prior art keywords
- oxo
- dihydroquinazoline
- methylthio
- thioxo
- tetrahydroquinazoline
- Prior art date
Links
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 title claims abstract description 16
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 title claims abstract description 16
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 16
- 101100407335 Dictyostelium discoideum pde7 gene Proteins 0.000 title claims abstract 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 85
- 229940125436 dual inhibitor Drugs 0.000 title description 2
- 101100296719 Caenorhabditis elegans pde-4 gene Proteins 0.000 title 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 claims abstract description 24
- 101100296720 Dictyostelium discoideum Pde4 gene Proteins 0.000 claims abstract description 14
- 101100082610 Plasmodium falciparum (isolate 3D7) PDEdelta gene Proteins 0.000 claims abstract description 14
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 claims abstract description 8
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 23
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 20
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 19
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N monobenzene Natural products C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 15
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims description 13
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 claims description 13
- 230000007170 pathology Effects 0.000 claims description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 11
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 10
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 150000001555 benzenes Chemical class 0.000 claims description 9
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene Chemical class C1=CC=C2SC=CC2=C1 FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 6
- WHLCUXVUDONVLG-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-2-methylsulfanyl-3-(2,3,4-trifluorophenyl)quinazolin-4-one Chemical compound CSC1=NC2=CC=C(Br)C=C2C(=O)N1C1=CC=C(F)C(F)=C1F WHLCUXVUDONVLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 5
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 claims description 5
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims description 5
- LHZQTWZRKDRJGT-UHFFFAOYSA-N 2-methylsulfanyl-1h-quinazolin-4-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC(SC)=NC2=C1 LHZQTWZRKDRJGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- AQGJMFVTWVCNMC-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-3-(2,6-difluorophenyl)-2-sulfanylidene-1h-quinazolin-4-one Chemical compound FC1=CC=CC(F)=C1N1C(=O)C2=CC(Br)=CC=C2NC1=S AQGJMFVTWVCNMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- DOQQHYUSWLTPBH-UHFFFAOYSA-N 8-methyl-2-sulfanylidene-3-(2,3,4-trifluorophenyl)-1h-quinazolin-4-one Chemical compound CC1=CC=CC(C2=O)=C1NC(=S)N2C1=CC=C(F)C(F)=C1F DOQQHYUSWLTPBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims description 4
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 4
- 229940125890 compound Ia Drugs 0.000 claims description 4
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims description 4
- ZIOAGVULHUBXBS-UHFFFAOYSA-N 1h-quinazoline-2,4-dithione Chemical compound C1=CC=C2C(=S)NC(=S)NC2=C1 ZIOAGVULHUBXBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZMDJXCOIKAYYPR-UHFFFAOYSA-N 2-methylsulfanyl-1h-quinazoline-4-thione Chemical compound C1=CC=C2C(=S)NC(SC)=NC2=C1 ZMDJXCOIKAYYPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- HITOKSWICPNGFI-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-2-sulfanylidene-3-(2,3,4-trifluorophenyl)-1h-quinazolin-4-one Chemical compound FC1=C(F)C(F)=CC=C1N1C(=O)C2=CC(Br)=CC=C2NC1=S HITOKSWICPNGFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010010741 Conjunctivitis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 claims description 3
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010028116 Mucosal inflammation Diseases 0.000 claims description 3
- 201000010927 Mucositis Diseases 0.000 claims description 3
- 201000002481 Myositis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010029240 Neuritis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000005141 Otitis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 3
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 claims description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 208000019258 ear infection Diseases 0.000 claims description 3
- 206010014599 encephalitis Diseases 0.000 claims description 3
- 201000002491 encephalomyelitis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000030533 eye disease Diseases 0.000 claims description 3
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 claims description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 3
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 claims description 3
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 claims description 3
- DCOAZMMJRJIAGZ-UHFFFAOYSA-N 3-(2,6-difluorophenyl)-8-methyl-2-sulfanylidene-1h-quinazolin-4-one Chemical compound CC1=CC=CC(C2=O)=C1NC(=S)N2C1=C(F)C=CC=C1F DCOAZMMJRJIAGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 claims description 2
- CLOUPIOCPOOTAY-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-3-(2-bromophenyl)-2-sulfanylidene-1h-quinazolin-4-one Chemical compound O=C1C2=CC(Br)=CC=C2NC(=S)N1C1=CC=CC=C1Br CLOUPIOCPOOTAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- OYLMRUOQMXSTQI-UHFFFAOYSA-N 8-methyl-2-methylsulfanyl-3-(2,3,4-trifluorophenyl)quinazolin-4-one Chemical compound CSC1=NC2=C(C)C=CC=C2C(=O)N1C1=CC=C(F)C(F)=C1F OYLMRUOQMXSTQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 36
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 abstract description 17
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 14
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 abstract description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 abstract description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 29
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 23
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 23
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 22
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 22
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 20
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 18
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 18
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 15
- 108010037622 Type 7 Cyclic Nucleotide Phosphodiesterases Proteins 0.000 description 15
- 102000010984 Type 7 Cyclic Nucleotide Phosphodiesterases Human genes 0.000 description 15
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 11
- 102000004861 Phosphoric Diester Hydrolases Human genes 0.000 description 10
- 108090001050 Phosphoric Diester Hydrolases Proteins 0.000 description 10
- 239000002606 phosphodiesterase VII inhibitor Substances 0.000 description 10
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- CFHGBZLNZZVTAY-UHFFFAOYSA-N lawesson's reagent Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1P1(=S)SP(=S)(C=2C=CC(OC)=CC=2)S1 CFHGBZLNZZVTAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229940123304 Phosphodiesterase 7 inhibitor Drugs 0.000 description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 8
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 8
- 239000002587 phosphodiesterase IV inhibitor Substances 0.000 description 8
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 8
- 229940123932 Phosphodiesterase 4 inhibitor Drugs 0.000 description 7
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 7
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 7
- 102100024233 High affinity cAMP-specific 3',5'-cyclic phosphodiesterase 7A Human genes 0.000 description 6
- 101001117267 Homo sapiens High affinity cAMP-specific 3',5'-cyclic phosphodiesterase 7A Proteins 0.000 description 6
- 101000909851 Mycobacterium tuberculosis (strain ATCC 25618 / H37Rv) cAMP/cGMP dual specificity phosphodiesterase Rv0805 Proteins 0.000 description 6
- 238000011161 development Methods 0.000 description 6
- -1 2,6-Difluorophenyl Chemical group 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- WNAJXPYVTFYEST-UHFFFAOYSA-N 2-Amino-3-methylbenzoate Chemical compound CC1=CC=CC(C(O)=O)=C1N WNAJXPYVTFYEST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CUKXRHLWPSBCTI-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-bromobenzoic acid Chemical compound NC1=CC=C(Br)C=C1C(O)=O CUKXRHLWPSBCTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YBVCHCRHIWAVTH-UHFFFAOYSA-N 2-methylsulfanyl-3-(2,3,4-trifluorophenyl)quinazoline-4-thione Chemical compound CSC1=NC2=CC=CC=C2C(=S)N1C1=CC=C(F)C(F)=C1F YBVCHCRHIWAVTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PUPFOFVEHDNUJU-UHFFFAOYSA-N 2-sulfanylidene-1h-quinazolin-4-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC(S)=NC2=C1 PUPFOFVEHDNUJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IFIUFCJFLGCQPH-UHFFFAOYSA-N BRL-50481 Chemical compound CN(C)S(=O)(=O)C1=CC(N(=O)=O)=CC=C1C IFIUFCJFLGCQPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940082638 cardiac stimulant phosphodiesterase inhibitors Drugs 0.000 description 4
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 4
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 4
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 4
- QKFJKGMPGYROCL-UHFFFAOYSA-N phenyl isothiocyanate Chemical compound S=C=NC1=CC=CC=C1 QKFJKGMPGYROCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002571 phosphodiesterase inhibitor Substances 0.000 description 4
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 4
- ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 3',5'-cyclic GMP Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=C(NC2=O)N)=C2N=C1 ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 3
- JIBOZLSOYXDOFG-UHFFFAOYSA-N 3-(2,6-difluorophenyl)-2-methylsulfanylquinazoline-4-thione Chemical compound CSC1=NC2=CC=CC=C2C(=S)N1C1=C(F)C=CC=C1F JIBOZLSOYXDOFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VTPBHYIYWZNATF-UHFFFAOYSA-N 3-(2,6-difluorophenyl)-8-methyl-2-methylsulfanylquinazolin-4-one Chemical compound CSC1=NC2=C(C)C=CC=C2C(=O)N1C1=C(F)C=CC=C1F VTPBHYIYWZNATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DJJOAJCVIYRELX-UHFFFAOYSA-N 3-phenyl-1h-quinazoline-2,4-dithione Chemical compound S=C1NC2=CC=CC=C2C(=S)N1C1=CC=CC=C1 DJJOAJCVIYRELX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 230000006870 function Effects 0.000 description 3
- XJMOSONTPMZWPB-UHFFFAOYSA-M propidium iodide Chemical compound [I-].[I-].C12=CC(N)=CC=C2C2=CC=C(N)C=C2[N+](CCC[N+](C)(CC)CC)=C1C1=CC=CC=C1 XJMOSONTPMZWPB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- HJORMJIFDVBMOB-UHFFFAOYSA-N rolipram Chemical compound COC1=CC=C(C2CC(=O)NC2)C=C1OC1CCCC1 HJORMJIFDVBMOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229950005741 rolipram Drugs 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- DBSXNGIBAKYMSS-UHFFFAOYSA-N 1,3-difluoro-2-isothiocyanatobenzene Chemical compound FC1=CC=CC(F)=C1N=C=S DBSXNGIBAKYMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAFORXDSYWMYGP-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-isothiocyanatobenzene Chemical compound BrC1=CC=CC=C1N=C=S PAFORXDSYWMYGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000001707 3',5'-Cyclic-AMP Phosphodiesterases Human genes 0.000 description 2
- 108010054479 3',5'-Cyclic-AMP Phosphodiesterases Proteins 0.000 description 2
- DWGMRRHCTWTEHP-UHFFFAOYSA-N 3-(2,3,4-trifluorophenyl)-1h-quinazoline-2,4-dithione Chemical compound FC1=C(F)C(F)=CC=C1N1C(=S)C2=CC=CC=C2NC1=S DWGMRRHCTWTEHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FLTBNGICDDSHTN-UHFFFAOYSA-N 3-(2,6-difluorophenyl)-1h-quinazoline-2,4-dithione Chemical compound FC1=CC=CC(F)=C1N1C(=S)C2=CC=CC=C2NC1=S FLTBNGICDDSHTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YLFGRCPRRPAWIY-UHFFFAOYSA-N 3-(2-bromophenyl)-8-methyl-2-methylsulfanylquinazolin-4-one Chemical compound CSC1=NC2=C(C)C=CC=C2C(=O)N1C1=CC=CC=C1Br YLFGRCPRRPAWIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SUIRSNRCBMMYMZ-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-3-(2-bromophenyl)-2-methylsulfanylquinazolin-4-one Chemical compound CSC1=NC2=CC=C(Br)C=C2C(=O)N1C1=CC=CC=C1Br SUIRSNRCBMMYMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYQBHLQJGGBSDC-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-3-phenyl-2-sulfanylidene-1H-quinazolin-4-one Chemical compound O=C1C2=CC(Br)=CC=C2NC(=S)N1C1=CC=CC=C1 VYQBHLQJGGBSDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N Cyclic adenosine monophosphate Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 2
- OHCQJHSOBUTRHG-KGGHGJDLSA-N FORSKOLIN Chemical compound O=C([C@@]12O)C[C@](C)(C=C)O[C@]1(C)[C@@H](OC(=O)C)[C@@H](O)[C@@H]1[C@]2(C)[C@@H](O)CCC1(C)C OHCQJHSOBUTRHG-KGGHGJDLSA-N 0.000 description 2
- 101100005713 Homo sapiens CD4 gene Proteins 0.000 description 2
- 101001098805 Homo sapiens cAMP-specific 3',5'-cyclic phosphodiesterase 4A Proteins 0.000 description 2
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 2
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 2
- JZFICWYCTCCINF-UHFFFAOYSA-N Thiadiazin Chemical compound S=C1SC(C)NC(C)N1CCN1C(=S)SC(C)NC1C JZFICWYCTCCINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010037584 Type 4 Cyclic Nucleotide Phosphodiesterases Proteins 0.000 description 2
- IVOMOUWHDPKRLL-UHFFFAOYSA-N UNPD107823 Natural products O1C2COP(O)(=O)OC2C(O)C1N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000030621 adenylate cyclase Human genes 0.000 description 2
- 108060000200 adenylate cyclase Proteins 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 102100037092 cAMP-specific 3',5'-cyclic phosphodiesterase 4A Human genes 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 2
- 230000007541 cellular toxicity Effects 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 229940095074 cyclic amp Drugs 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 2
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 2
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 2
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 229940117953 phenylisothiocyanate Drugs 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- KTNHZGZWGZUKGE-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-trifluoro-4-isothiocyanatobenzene Chemical compound FC1=CC=C(N=C=S)C(F)=C1F KTNHZGZWGZUKGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPOSRLLKRGVGAP-UHFFFAOYSA-N 1,2,5-trifluoro-5-isothiocyanatocyclohexa-1,3-diene Chemical compound FC1=C(F)C=CC(F)(N=C=S)C1 GPOSRLLKRGVGAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KISWVXRQTGLFGD-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-[[6-amino-2-[[2-[[2-[[5-amino-2-[[2-[[1-[2-[[6-amino-2-[(2,5-diamino-5-oxopentanoyl)amino]hexanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)p Chemical compound C1CCN(C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C(CCCCN)NC(=O)C(N)CCC(N)=O)C1C(=O)NC(CO)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(=O)NC(CO)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C(=O)NC(CC(C)C)C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 KISWVXRQTGLFGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWZYAGGXGHYGMB-WGGUOBTBSA-N 2-aminobenzoic acid Chemical class NC1=CC=CC=C1[14C](O)=O RWZYAGGXGHYGMB-WGGUOBTBSA-N 0.000 description 1
- ZBUJNSDCOMAQRL-UHFFFAOYSA-N 2-methylsulfanyl-3-phenylquinazoline-4-thione Chemical compound CSC1=NC2=CC=CC=C2C(=S)N1C1=CC=CC=C1 ZBUJNSDCOMAQRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVCKKEOLRDVNCQ-UHFFFAOYSA-N 2-sulfanylidene-3-(2,3,4-trifluorophenyl)-1h-quinazolin-4-one Chemical compound FC1=C(F)C(F)=CC=C1N1C(=O)C2=CC=CC=C2NC1=S BVCKKEOLRDVNCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JEWYCMLLADICLN-UHFFFAOYSA-N 2h-[1]benzothiolo[2,3-e]thiadiazine Chemical class S1C2=CC=CC=C2C2=C1C=NNS2 JEWYCMLLADICLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSYGAHOHLUJIKV-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethyl-1-(3-nitrophenyl)-1h-pyrazole-4-carboxylic acid ethyl ester Chemical compound CC1=C(C(=O)OCC)C(C)=NN1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 MSYGAHOHLUJIKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYTJFPPIDPMDLQ-UHFFFAOYSA-N 3-(2,6-difluorophenyl)-2-sulfanylidene-1h-quinazolin-4-one Chemical compound FC1=CC=CC(F)=C1N1C(=O)C2=CC=CC=C2NC1=S PYTJFPPIDPMDLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RNVHZDIRMUSGEC-UHFFFAOYSA-N 3-(2-bromophenyl)-2-methylsulfanylquinazoline-4-thione Chemical compound CSC1=NC2=CC=CC=C2C(=S)N1C1=CC=CC=C1Br RNVHZDIRMUSGEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CRGOYNYLYMPGKH-UHFFFAOYSA-N 3-phenyl-2-sulfanylidene-1h-quinazolin-4-one Chemical compound S=C1NC2=CC=CC=C2C(=O)N1C1=CC=CC=C1 CRGOYNYLYMPGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 1
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 1
- 102000008130 Cyclic AMP-Dependent Protein Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108010049894 Cyclic AMP-Dependent Protein Kinases Proteins 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- SUZLHDUTVMZSEV-UHFFFAOYSA-N Deoxycoleonol Natural products C12C(=O)CC(C)(C=C)OC2(C)C(OC(=O)C)C(O)C2C1(C)C(O)CCC2(C)C SUZLHDUTVMZSEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 101100135868 Dictyostelium discoideum pde3 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 108010078321 Guanylate Cyclase Proteins 0.000 description 1
- 102000014469 Guanylate cyclase Human genes 0.000 description 1
- 101000914514 Homo sapiens T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Proteins 0.000 description 1
- 101000988424 Homo sapiens cAMP-specific 3',5'-cyclic phosphodiesterase 4B Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010044467 Isoenzymes Proteins 0.000 description 1
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 102000047918 Myelin Basic Human genes 0.000 description 1
- 101710107068 Myelin basic protein Proteins 0.000 description 1
- 230000006044 T cell activation Effects 0.000 description 1
- 102100027213 T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Human genes 0.000 description 1
- 210000000447 Th1 cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 102000011017 Type 4 Cyclic Nucleotide Phosphodiesterases Human genes 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000000947 anti-immunosuppressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 102100029168 cAMP-specific 3',5'-cyclic phosphodiesterase 4B Human genes 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000006652 catabolic pathway Effects 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 1
- 231100000300 cellular toxicity test Toxicity 0.000 description 1
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 1
- CFBUZOUXXHZCFB-OYOVHJISSA-N chembl511115 Chemical compound COC1=CC=C([C@@]2(CC[C@H](CC2)C(O)=O)C#N)C=C1OC1CCCC1 CFBUZOUXXHZCFB-OYOVHJISSA-N 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229950001653 cilomilast Drugs 0.000 description 1
- OHCQJHSOBUTRHG-UHFFFAOYSA-N colforsin Natural products OC12C(=O)CC(C)(C=C)OC1(C)C(OC(=O)C)C(O)C1C2(C)C(O)CCC1(C)C OHCQJHSOBUTRHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 229940126513 cyclase activator Drugs 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004163 cytometry Methods 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- BFMYDTVEBKDAKJ-UHFFFAOYSA-L disodium;(2',7'-dibromo-3',6'-dioxido-3-oxospiro[2-benzofuran-1,9'-xanthene]-4'-yl)mercury;hydrate Chemical class O.[Na+].[Na+].O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC(Br)=C([O-])C([Hg])=C1OC1=C2C=C(Br)C([O-])=C1 BFMYDTVEBKDAKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000002222 downregulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 239000002895 emetic Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 230000002650 habitual effect Effects 0.000 description 1
- 231100000086 high toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000028996 humoral immune response Effects 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 229940124589 immunosuppressive drug Drugs 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 230000037041 intracellular level Effects 0.000 description 1
- 150000002540 isothiocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 238000011813 knockout mouse model Methods 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 231100001224 moderate toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000005445 natural material Substances 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003014 phosphoric acid esters Chemical class 0.000 description 1
- IJAPPYDYQCXOEF-UHFFFAOYSA-N phthalazin-1(2H)-one Chemical class C1=CC=C2C(=O)NN=CC2=C1 IJAPPYDYQCXOEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000004043 responsiveness Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- MNDBXUUTURYVHR-UHFFFAOYSA-N roflumilast Chemical compound FC(F)OC1=CC=C(C(=O)NC=2C(=CN=CC=2Cl)Cl)C=C1OCC1CC1 MNDBXUUTURYVHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002586 roflumilast Drugs 0.000 description 1
- 238000007614 solvation Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 150000003577 thiophenes Chemical class 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000026683 transduction Effects 0.000 description 1
- 238000010361 transduction Methods 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 1
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
- C07D239/95—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in positions 2 and 4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/04—Antipruritics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
- C07D239/95—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in positions 2 and 4
- C07D239/96—Two oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
Definitions
- the invention is directed to the field of medical chemistry and more specifically to dual inhibitors of the PDE7 and PDE4 enzymes and their potential to be used in the preparation of pharmaceutical compositions for the treatment of inflammatory or autoimmune processes, and is therefore framed in the pharmaceutical sector.
- the phosphodiesterase enzymatic activity consists in the degradation of cyclic nucleotides (cAMP and cGMP) by hydrolytic breakage of the 3'-phosphodiester bond, giving rise to the corresponding inactive form 5'-monophosphate (Conti, M .; Jin, SL, The molecular biology of cyclic nucleotide phosphodiesterases. Prog. Nucleic Acid Res. Mol. Biol. 1999, 63, 1-38).
- CAMP and cGMP are generated by the action of adenylate cyclase and guanylate cyclase respectively, acting as second messengers in transduction of intracellular signals.
- PDE inhibitors The interest in developing specific PDE inhibitors is based on the anti-inflammatory and immunosuppressive properties shown by agents capable of increasing the Intracellular cAMP levels (Essayan, DM, Cyclic nucleotide phosphodiesterase (PDE) inhibitors and immunomodulation. Biochem. Pharmacol. 1999, 57, 965-973; Allison, A. C, Immunosuppressive drugs: The first 50 years and a glance forward. Immunopharmacology 2000, 47, 63-83). Therefore, selective inhibitors of cAMP-specific PDEs may be of interest as a therapy for the treatment of different diseases (Lugnier, C. Cyclic nucleotide phosphodiesterase (PDE) superfamily: A new target for the development of specific therapeutic agents.
- PDE Cyclic nucleotide phosphodiesterase
- T lymphocytes those expressed in T lymphocytes are mainly 3B, 4A, 4B, 4D and 7A1 (Ekholm, D .; Hemmer, B .; Gao, G .; Vergelli, M .; Martin, R .; Manganiello, V., Differential expression of cyclic nucleotide phosphodiesterase 3 and 4 activities in human T cell clones specific for myelin basic protein. J. Immunol.
- benzo- and benzothienothiadiazine derivatives developed by the inventors of this patent were the first heterocyclic inhibitors described of PDE7 (Mart ⁇ nez, A .; Castro, A .; Gil, C; Miralpeix, M .; Segarra, V .; Doménech, T .; Beleta, J .; Palacios, J .; Ryder, H .; Miró, X .; Bonet, C; Casacuberta, J .; Azor ⁇ n, F .; Pina, B .; Puigdoménech, P.
- Benzyl derivatives of 2,1,3-benzo- and benzothieno [3,2-a] thiadiazine 2,2-dioxides First phosphodiesterase 7 inhibitors J. Med. Chem., 2000, 43, 683-689; Castro, A .; Abasolo, MI; Gil, C; Segarra, V .; Mart ⁇ nez, A. CoMFA of benzyl derivatives of 2,1, 3-benzo and benzothieno [3,2-a] thiadiazine 2,2-dioxides: clues for the design of phosphodiesterase 7 inhibitors. Eur. J. Med. Chem. 2001, 36, 333-338).
- PDE7 inhibitors have allowed the study of the functions of PDE7A in different cells and tissues. However, although the inhibition of PDE7A does not decrease the proliferation of T cells per se, it does considerably increase the effect on the elevation of cAMP levels that PDE4 inhibitors have (Smith, SJ; Cieslinski, LB; Newton, R .; Donnelly, LE; Fenwick, PS; Nicholson, AG; Barnes, PJ; Barnette, MS; Giembycz, MA Discovery of BRL 50481 [3- (N, N-dimethylsulfonamido) -4-methyl-nitrobenzene], a selective inhibitor of phosphodiesterase 7: in vitro studies in human monocytes, lung macrophages, and CD8 + T-lymphocytes.
- An object of the present invention is a compound (understood as a family of compounds) with dual inhibitory activity of the PDE7 and / or PDE4 enzymes, hereinafter composed of the present invention, which presents the formula (I):
- A is an optionally substituted 5, 6 or 7 membered saturated or unsaturated carbocycle or heterocycle, it may be a double bond;
- R 1 R 1 and R 2 are independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, alkyl, haloalkyl, aryl, cycloalkyl, (Z) n -aryl, heteroaryl, -OR 3 ; -C (O) OR 3 , - (Z) n -C (O) OR 3 or -S (O) 1 -, or a pharmaceutically acceptable salt, derivative, prodrugs, solvate or stereoisomers thereof.
- composition of the invention which comprises a compound, in a therapeutically effective amount, of formula (I), or mixtures thereof. same, a pharmaceutically acceptable salt, derivative, prodrug, solvate or stereoisomer thereof together with a pharmaceutically acceptable carrier, adjuvant or vehicle, for administration to a patient.
- Another additional object of the present invention constitutes the use of a compound of the invention of formula (I), or its mixtures for the preparation of a medicament, hereinafter use of a compound of the invention, directed to the treatment of pathologies or diseases inflammatory and / or autoimmune, including, but not limited to, inflammatory bowel disease, inflammatory joint pathologies, atopic dermatitis and other inflammatory dermatological pathologies, neuritis, encephalitis, encephalomyelitis and inflammatory pathologies that affect the central nervous system (multiple sclerosis) or peripheral, myositis, vasculitis, systemic lupus erythematosus, infectious diseases that occur with inflammation, host rejection reactions against grafting, conjunctivitis and inflammatory oculopathies, otitis and mucositis.
- pathologies or diseases inflammatory and / or autoimmune including, but not limited to, inflammatory bowel disease, inflammatory joint pathologies, atopic dermatitis and other inflammatory dermatolog
- the present invention is based on the fact that the inventors have shown that the compounds of formula (I) are dual inhibitors of the PDE7 and / or PDE4 enzymes, more specifically, of the PDE7A1 and / or PDE4D2 enzymes (Example 5), whereby They can be used in the elaboration of pharmaceutical compositions for the treatment of inflammatory or autoimmune processes.
- an object of the present invention is a compound (understood as a family of compounds) with dual inhibitory activity of the PDE7 and / or PDE4 enzymes, hereinafter composed of the present invention, which presents the formula (I):
- A is an optionally substituted 5, 6 or 7 membered saturated or unsaturated carbocycle or heterocycle, - it may be a double bond;
- R, R 1 and R 2 are independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, alkyl, haloalkyl, aryl, cycloalkyl, (Z) n -aryl, heteroaryl, -OR 3 ; -C (O) OR 3 , - (Z) n -C (O) OR 3 or -S (O) 1 -, or a pharmaceutically acceptable salt, derivative, prodrugs, solvate or stereoisomers thereof.
- a particular object of the invention constitutes a compound of the invention of formula 4-oxo-2-thioxo- 1 l 2 l 3 l 4-tetrahydroquinazoline (Compound Ia 1 Figure 1), and more preferably, belonging, by way of illustration and without limiting the scope of the invention, to the following group: 6-Bromo-3-phenyl-4-oxo-2-thioxo-1, 2,3,4-tetrahydroquinazoline (TC.2.30),
- Another particular object of the invention constitutes a compound of
- Another particular object of the invention constitutes a compound of the invention of formula 2,4-dithioxo-1, 2,3,4-tetrahydroquinazoline (Compound Ic, Figure 3), and more preferably, belonging, by way of illustration and without limit the scope of the invention to the following group:
- Another particular object of the invention constitutes a compound of the invention of the formula 2-methylthio-4-thioxo-3,4-dihydroquinazoline (Compound Id, Figure 4), and more preferably, belonging, by way of illustration and without limiting the scope of the invention, to the following group:
- the compounds of the present invention represented by the formula (I), and more specifically, the compounds of formula Ia, Ib, Ic and Id, and the specific compounds belonging to these subfamilies described above may include isomers, depending on the presence of bonds multiple (for example, Z, E), including optical isomers or enantiomers, depending on the presence of chiral centers.
- the individual isomers, enantiomers or diastereoisomers and mixtures thereof fall within the scope of the present invention.
- the term "derivative" includes both pharmaceutically acceptable compounds, that is, derivatives of the compound of formula (I) that can be used in the manufacture of a medicament, as pharmaceutically unacceptable derivatives since these can be useful in the preparation of pharmaceutically acceptable derivatives.
- the nature of the pharmaceutically acceptable derivative is not critical as long as it is pharmaceutically acceptable.
- prodrugs of the compounds of formula (I) include any compound derived from a compound of formula (I), for example, esters, including carboxylic acid esters, amino acid esters, phosphate esters, metal salt sulphonate esters, etc., carbamates, amides, etc., which, when administered to an individual, is capable of providing, directly or indirectly, said compound of formula (I) in said individual.
- said derivative is a compound that increases the bioavailability of the compound of formula (I) when administered to an individual or that enhances the release of the compound of formula (I) in a biological compartment.
- solvate includes both pharmaceutically acceptable solvates, that is, solvates of the compound of formula (I) that can be used in the manufacture of a medicament, as pharmaceutically acceptable solvates, which They can be useful in the preparation of solvates or pharmaceutically acceptable salts.
- the nature of the pharmaceutically acceptable solvate is not critical as long as it is pharmaceutically acceptable.
- the solvate is a hydrate. Solvates can be obtained by conventional solvation methods well known to those skilled in the art.
- the compounds of formula (I), their isomers, salts, prodrugs or solvates will preferably be found in a pharmaceutically acceptable or substantially pure form, that is, having a pharmaceutically acceptable level of purity excluding normal pharmaceutical additives such as diluents and carriers, and not including material considered toxic at normal dosage levels.
- the purity levels for the active ingredient are preferably greater than 50%, more preferably greater than 70%, more preferably greater than 90%. In a preferred embodiment, they are greater than 95% of the compound of formula (I), or of its salts, solvates or prodrugs.
- the compounds of the invention also include compounds that differ only in the presence of one or more isotopically enriched atoms.
- compounds having said structure except for the replacement of a hydrogen with a deuterium or tritium, or the replacement of a carbon with a carbon enriched in 13 C or 14 C or a nitrogen enriched in 15 N, are within of the scope of this invention.
- the compounds described in the present invention, their pharmaceutically acceptable salts, prodrugs and / or solvates as well as the pharmaceutical compositions containing them can be used together with other additional drugs to provide a combination therapy.
- Said additional drugs may be part of the same pharmaceutical composition or, alternatively, may be provided in the form of a separate composition for simultaneous or not simultaneous administration of the pharmaceutical composition comprising a compound of formula (I), or a prodrug, solvate, derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
- the compounds of the present invention of formula (I) can be obtained or produced by a chemical synthetic route or obtained from a natural material of different origin.
- a synthetic route of the compounds of the invention of formula (I) and their families is described (see Figure 1 to 4, and Examples 1 to 4), which can be carried out with the data described in Ia present invention by a technician skilled in the art.
- the synthesis process of the compounds of the invention Ia, Ib, Ic and Id, as described in the invention, constitutes another object of the present invention.
- composition of the invention which comprises a compound, in a therapeutically effective amount, of formula (I), or mixtures thereof. same, a pharmaceutically acceptable salt, derivative, prodrug, solvate or stereoisomer thereof together with a pharmaceutically acceptable carrier, adjuvant or vehicle, for administration to a patient.
- Another particular object of the invention constitutes the pharmaceutical composition of the invention in which the compound of formula (I) belongs to one, or several, of the following families of compounds:
- compositions are the adjuvants and vehicles known to those skilled in the art and commonly used in the elaboration of therapeutic compositions.
- therapeutically effective amount refers to the amount of the agent or compound capable of developing inhibition of PDE7 and PDE4 enzymes, calculated to produce the desired effect and, in general, will be determined, between other causes, due to the characteristics of the compounds, including the age, condition of the patient, the severity of the alteration or disorder, and the route and frequency of administration.
- said therapeutic composition is prepared in the form of a solid form or aqueous suspension, in a pharmaceutically acceptable diluent.
- the therapeutic composition provided by this invention can be administered by any appropriate route of administration, for which said composition will be formulated in the pharmaceutical form appropriate to the route of administration chosen.
- the administration of the therapeutic composition provided by this invention is carried out orally, topically, rectally or parenterally (including subcutaneously, intraperitoneally, intradermally, intramuscularly, intravenously, etc.).
- Another additional object of the present invention constitutes the use of a compound of the invention of formula (I), or its mixtures for the preparation of a medicament, hereinafter use of a compound of the invention, directed to the treatment of pathologies or diseases inflammatory and / or autoimmune, including, but not limited to, inflammatory bowel disease, inflammatory joint pathologies, atopic dermatitis and other inflammatory dermatological pathologies, neuritis, encephalitis, encephalomyelitis and inflammatory pathologies that affect the central nervous system (multiple sclerosis) or peripheral, myositis, vasculitis, systemic lupus erythematosus, infectious diseases that occur with inflammation, host rejection reactions against grafting, conjunctivitis and inflammatory oculopathies, otitis and mucositis.
- pathologies or diseases inflammatory and / or autoimmune including, but not limited to, inflammatory bowel disease, inflammatory joint pathologies, atopic dermatitis and other inflammatory dermatolog
- Figure 3. Synthesis scheme of the compounds of formula Ic of the invention.
- Figure 4. Synthesis scheme of the compounds of formula Id of the invention.
- Figure 5. Measurement of the increase in intracellular cAMP of derivatives TC 3.6 and TC 3.14.
- Example 1 General procedure for obtaining 4-oxo-2-thioxo-1,2,3,4-tetrahydroquinazoline derivatives (Compounds Ia, Figure 1)
- Reagents 3-methyl-2-aminobenzoic acid (700 mg, 4.63 mmol), 2,3,4-trifluorophenylisothiocyanate (0.61 ml_, 4.63 mmol), ethanol (46.30 ml_). Reaction time: 4 days. Purification: column chromatography using hexane / ethyl acetate (3: 1) as eluent. Yield: white solid (505.40 mg, 34%).
- Example 2 General procedure for obtaining 2-methylthio-4-oxo-3,4-dihydroquinazoline derivatives (Compounds Ib, Figure 2).
- Reagents TC.2.30 (60 mg, 0.18 mmol), K 2 CO 3 (24.90 mg, 0.18 mmol), DMF (3.91 ml_), methyl iodide (16.81 ⁇ l_, 0, 27 mmol). Reaction time: 3 hours.
- Purification column chromatography using as eluent hexa no / ethyl acetate (4: 1). Yield: white solid (60.80 mg, 97%).
- 6-Bromo-3- (2,3,4-trifluorophenyl) -2-methylthio-4-oxo-3,4-dihydroquinazoline (TC.3.32): It is obtained according to the general methodology described above.
- Reagents TC.3.30 (100 mg, 0.25 mmol), K 2 CO 3 (35.71 mg, 0.25 mmol), DMF (5.60 ml_), methyl iodide (24.10 ⁇ l_, 0, 38 mmol). Reaction time: 4 hours.
- Purification column chromatography using hexane / ethyl acetate as eluent (10: 1). Yield: white solid (66.30 mg, 64%).
- Reagents TC.3.16 (100 mg, 0.32 mmol), K 2 CO 3 (45.46 mg, 0.32 mmol), DMF (7.13 ml_), methyl iodide (30.64 ⁇ l_, 0, 49 mmol). Reaction time: 4 hours. Purification: column chromatography using hexane / ethyl acetate as eluent (5: 1). Yield: white solid (59.50 mg, 57%).
- the catalytic domain of PDE7A1 (aa. 130-482) and the complete enzyme of PDE4D2 (aa. 1-507) were subcloned into pET vectors, overexpressed in E.coli strain BL21, and purified to homogeneity as described in Ia bibliography (Wang, H., Liu, Y., Chen, Y.,
- IC50 is defined as the concentration of compound that inhibits 50% enzymatic activity. All experiments were done in duplicate.
- cellular toxicity measurements of the compounds of formula (I) of the invention were made.
- Cellular toxicity tests have been carried out in a clone of Th2 lymphocytes (D10.G4.1) by flow cytometry and using Propidium Iodide to determine cell death. This technique is based on the quantification of cells in which Propidium Iodide can penetrate because its membrane is damaged, while whole or intact cells do not allow the passage of this fluorochrome that is interspersed in nucleic acids.
- the concentration of cells used was 1x10 6 cells / ml, in a final volume of 200 ⁇ l, in the presence of different concentrations of the inhibitors for 48h. After this time the cells were washed and incubated with 5 ⁇ g / ml of Propidium Iodide for 1 min. The samples thus treated were analyzed by cytometry using a BD FACSCanto TM device. These experiments have been performed in parallel with two commercial inhibitors: Rolipram (PDE4 inhibitor) and BRL 50481 (PDE7 inhibitor). From the analysis of the newly synthesized compounds it can be deduced that those with a more moderate toxicity are: TC3.6, TC3.14 and TC3.15.
- the inhibition of PDEs has the direct effect of increasing cAMP, since its degradation is impeded.
- two compounds of formula (I) of the invention were chosen, specifically: TC 3.6 and TC 3.14 and the concentration of cAMP was measured by means of the Biotrak Enzymeimmunoassay System cAMP kit of Amersham Biosciences .
- the amount of intracellular cAMP increased statistically significantly with PDE7 inhibitors in relation with the control, although a greater increase is observed with the combination of Rolipram with the PDE7 inhibitors, taking place a synergistic effect that considerably increased the intracellular cAMP levels detected by PDE4 inhibition.
- the determination of intracellular cAMP levels in T lymphocytes treated with these inhibitors has shown that the inhibition of PDE7 does not produce high levels of cAMP, but is capable of synergizing the effect produced by the inhibition of PDE4.
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Immunology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
La invención describe una serie de inhibidores duales de las enzimas PDE7 y PDE4 de fórmula (I) y su utilidad para la elaboración de composiciones farmacéuticas para el tratamiento de procesos 5inflamatorios y/o autoinmunes.
Description
COMPUESTO INHIBIDOR DUAL DE LAS ENZIMAS PDE7 Y/O PDE4, COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS Y SUS APLICACIONES
DESCRIPCIÓN
SECTOR DE LA TÉCNICA
La invención se dirige al campo de Ia química médica y más concretamente a inhibidores duales de las enzimas PDE7 y PDE4 y a su potencial para ser usados en Ia elaboración de composiciones farmacéuticas para el tratamiento de procesos inflamatorios o autoinmunes, y se enmarca por tanto en el sector farmacéutico.
ESTADO DE LA TÉCNICA
La actividad enzimática de las Fosfodiesterasas (PDE) consiste en Ia degradación de nucleótidos cíclicos (AMPc y GMPc) por rotura hidrolítica del enlace 3'-fosfodiéster, dando lugar a Ia correspondiente forma inactiva 5'-monofosfato (Conti, M.; Jin, S. L., The molecular biology of cyclic nucleotide phosphodiesterases. Prog. Nucleic Acid Res. Mol. Biol. 1999, 63, 1-38). AMPc y GMPc son generados por Ia acción de Ia adenilato ciclasa y guanilato ciclasa respectivamente, actuando como segundos mensajeros en transducción de señales intracelulares. Una forma de aumentar los niveles intracelulares de AMPc o GMPc es mediante Ia inhibición de PDEs, puesto que son su única vía de degradación (Vig, M.; George, A.; Sen, R.; Durdik, J.; Rath, S.; Bal, V., Commitment of activated T cells to secondary responsiveness is enhanced by signáis mediated by cAMP-dependent protein kinase A-I. Mol. Pharmacol. 2002, 62, 1471-1481 ; Ritcher, W., 3',5'-Cyclic nucleotide phosphodiesterases class III: Members, structure, and catalitic mechanism. Proteins 2002, 46, 278-286). El interés por desarrollar inhibidores específicos de PDEs se basa en las propiedades antiinflamatorias e inmunosupresoras mostradas por agentes capaces de aumentar los
niveles de AMPc intracelular (Essayan, D. M., Cyclic nucleotide phosphodiesterase (PDE) inhibitors and immunomodulation. Biochem. Pharmacol. 1999, 57, 965-973; Allison, A. C, Immunosuppressive drugs: The first 50 years and a glance forward. Immunopharmacology 2000, 47, 63-83). Por tanto, inhibidores selectivos de PDEs específicas de AMPc podrían tener interés como terapia para el tratamiento de diferentes enfermedades (Lugnier, C. Cyclic nucleotide phosphodiesterase (PDE) superfamily: A new target for the development of specific therapeutic agents. Pharmacol Ther. 2006, 109, 366-398), fundamentalmente alteraciones del sistema inmune, como Ia esclerosis múltiple (Dyke, H. J.; Montana, J. G., Update on the therapeutic potential of PDE4 inhibitors. Expert Opin. Invest. Drugs 2002, 11 , 1-13), alteraciones inflamatorias (Spina, D., Phosphodiesterase-4 inhibitors in the treatment of inflammatory lung disease. Drugs 2003, 63, 2575-2594) y también desórdenes del sistema nervioso central, como Ia depresión, daño por isquemia cerebral, y enfermedad de Alzheimer (Menniti, F. S.; Faraci, W. S.;Schmidt, C. J. Phosphodiesterases in the CNS: targets for drug development. Nat Rev Drug Discov. 2006, 5, 660-670).
De las 11 familias de PDE descritas, las expresadas en linfocitos T son principalmente 3B, 4A, 4B, 4D y 7A1 (Ekholm, D.; Hemmer, B.; Gao, G.; Vergelli, M.; Martin, R.; Manganiello, V., Differential expression of cyclic nucleotide phosphodiesterase 3 and 4 activities in human T cell clones specific for myelin basic protein. J. Immunol. 1997, 159, 1520-1529; Erdogan, S.; Houslay, M. D., Challenge of human Jurkat T-cells with the adenylate cyclase activator forskolin elicits major changes in cAMP phosphodiesterase (PDE) expression by up-regulating PDE3 and inducing PDE4D1 and PDE4D2 splice variants as well as down-regulating a novel PDE4A splice variant. Biochem. J. 1997, 321 , 165-175; Giembycz, M. A.; Corrigan, C. J.; Seybold, J.; Newton, R.; Barnes, P. J., Identification of cyclic AMP phosphodiesterases 3, 4 and 7 in human CD4+ and CD8+T- lymphocytes: Role in regulating proliferation and the biosynthesis of
interleukin-2. Br. J. Pharmacol. 1996, 118, 1945-1958). Puesto que PDE4 es Ia isoenzima mayoritaria en células T, el desarrollo de inhibidores de PDE4 son los que han centrado mayor interés. De hecho, inhibidores selectivos de esta enzima han mostrado capacidad para reducir Ia producción de citoquinas inflamatorias (Giembycz, M. A.; Corrigan, C. J.; Seybold, J.; Newton, R.; Barnes, P. J., Identification of cyclic AMP phosphodiesterases 3, 4 and 7 in human CD4+ and CD8+T-lymphocytes: Role in regulating proliferation and the biosynthesis of interleukin-2. Br. J. Pharmacol. 1996, 118, 1945-1958; Manning, C. D.; Burman, M.; Christensen, S. B.; Cieslinski, L. B.; Essayan, D. M.; Grous, M.; Torphy, T. J.; Barnette, M. S., Suppression of human inflammatory cell function by subtype-selective PDE4 inhibitors correlates with inhibition of PDE4A and PDE4B. Br. J. Pharmacol. 1999, 128, 1393-1398), pudiendo tener aplicación para el tratamiento del asma, artritis reumatoide y esclerosis múltiple entre otras enfermedades (Houslay, M. D.; Schafer, P.; Zhang, K. Y. J. Phosphodiesterase-4 as a therapeutic target. Drug Discov. Today 2005, 10, 1503-1519). Actualmente, dos inhibidores de PDE4, cilomilast y roflumilast, están en fase clínica III para el tratamiento de dos enfermedades caracterizadas por una respuesta inmune e inflamatoria, el asma y Ia enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) (Chung, K. F. Phosphodiesterase inhibitors in airways disease. Eur. J. Pharmacol. 2006, 533, 110-117). Sin embargo, estos inhibidores muestran una elevada toxicidad debida a su fuerte carácter emético. Con el objetivo de evitar estos efectos adversos, han sido consideradas diversas estrategias, entre ellas el desarrollo de una segunda generación de inhibidores de PDE4 que presentan un mejor perfil farmacocinético y menos efectos secundarios (Giembycz, M. Life after PDE4: overcoming adverse events with dual- specificity phosphodiesterase inhibitors. Curr. Opin. Pharm. 2005, 5, 238- 244). Otra alternativa, es el desarrollo de inhibidores frente a las otras
PDEs selectivas de AMPc que se expresan en células inmunes. En
concreto, Ia inhibición de PDE7 podría ser una aproximación para el tratamiento de enfermedades dependientes de Ia activación de células T, ya que se ha demostrado el potencial para inhibir Ia actividad de células Th1 , bloqueando Ia actividad de esta enzima (Li, L.; Yee, C; Beavo, J. A., CD3- and CD28-dependent induction of PDE7 required for T cell activation. Science 1999, 283, 848-851 ; Nakata, A.; Ogawa, K.; Sasaki, T.; Koyama, N.; Wada, K.; Kotera, J.; Kikkawa, H.; Omori, K.; Kaminuma, O. Potential role of phosphodiesterase 7 in human T cell function: comparative effects of two phosphodiesterase inhibitors. Clin. Ex. p Immunol. 2002, 128, 460- 466). Sin embargo, experimentos basados en el empleo de ratones knock out PDE7A"'" no han confirmado el papel de PDE7A en Ia proliferación de células T, y sugieren que esta enzima podría desempeñar otra función diferente en Ia regulación de Ia respuesta inmune humoral (Yang, G.; Mclntyre, K. W.; Townsend, R. M.; Shen, H. H.; Pitts, W. J.; Dodd, J. H.; Nadler, S. G.; McKinnon, M.; Watson, A. J., Phosphodiesterase 7A- deficient mice have functional T cells. J Immunol. 2003, 171 , 6414-20). De ahí, que el empleo de inhibidores selectivos de PDE7 sea fundamental para elucidar el potencial real de PDE7A como diana farmacológica para el tratamiento de alteraciones de Ia respuesta inmune (Castro, A.; Jerez, M. J.; Gil, C; Martínez, A. Cyclic nucleotide phosphodiesterases and their role in immunomodulatory responses: Advances in the development of specific phosphodiesterase inhibitors Med. Res. Rev. 2005, 25, 229-244). Dentro de este contexto, derivados de benzo- y benzotienotiadiazina desarrollados por los inventores de Ia presente patente fueron los primeros inhibidores heterocíclicos descritos de PDE7 (Martínez, A.; Castro, A.; Gil, C; Miralpeix, M.; Segarra, V.; Doménech, T.; Beleta, J.; Palacios, J.; Ryder, H.; Miró, X.; Bonet, C; Casacuberta, J.; Azorín, F.; Pina, B.; Puigdoménech, P. Benzyl derivatives of 2,1 ,3-benzo- and benzothieno [3,2-a] thiadiazine 2,2-dioxides: First phosphodiesterase 7 inhibitors. J. Med. Chem., 2000, 43, 683-689; Castro, A.; Abasólo, M. I.; Gil, C; Segarra, V.; Martínez, A. CoMFA of benzyl derivatives of 2,1 ,3-benzo and
benzothieno [3,2-a] thiadiazine 2,2-dioxides: clues for the design of phosphodiesterase 7 inhibitors. Eur. J. Med. Chem. 2001 , 36, 333-338). Desde entonces, derivados espirotricíclicos, sulfonamidas, purinas y pirimidinas entre otros, han sido descritos como inhibidores de PDE7 (Vergne, F.; Bernardelli, P.; Chevalier, E. PDE7 Inhibitors: Chemistry and Potential Therapeutic Utilites. Ann. Rep. Med. Chem. 2005, 40, 227-241 ; Giembycz, M. A.; Smith, S. J. Phosphodiesterase 7 (PDE7) as a therapeutic target. Drugs Fut. 2006, 31 , 207-229).
El desarrollo de inhibidores selectivos de PDE7 ha permitido el estudio de las funciones de PDE7A en diferentes células y tejidos. Sin embargo, aunque Ia inhibición de PDE7A no disminuye Ia proliferación de células T per se, si que aumenta considerablemente el efecto sobre Ia elevación de los niveles de AMPc que tienen los inhibidores de PDE4 (Smith, S. J.; Cieslinski, L. B.; Newton, R.; Donnelly, L. E.; Fenwick, P. S.; Nicholson, A. G.; Barnes, P. J.; Barnette, M. S.; Giembycz, M. A. Discovery of BRL 50481 [3-(N,N-dimethylsulfonamido)-4-methyl-nitrobenzene], a selective inhibitor of phosphodiesterase 7: in vitro studies in human monocytes, lung macrophages, and CD8+ T-lymphocytes. Mol. Pharmacol. 2004, 66, 1679-89). Por tanto, Ia utilización de inhibidores duales PDE4-PDE7, podrían ejercer un control sobre determinadas funciones de linfocitos Th que están implicadas en Ia inflamación (Hatzelmann, A.; Marx, D.; Steinhilber, W.; Altana Pharma AG. 2002. Phthalazinone derivatives useful as PDE4/7 inhibitors (WO02085906); Pitts, W. J.; Watson, A. J.; Dodd, J. H.; Bristol Myers Squibb. 2002. Dual inhibitors of PDE7 and PDE4. World patent (WO 02088079)), constituyendo una buena estrategia en el control de procesos inflamatorios o autoinmunes, como por ejemplo Ia esclerosis múltiple (EM), y que además estarían menos limitados por los efectos secundarios.
DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Descripción Breve
Un objeto de Ia presente invención es un compuesto (entendido como una familia de compuestos) con actividad inhibidora dual de las enzimas PDE7 y/o PDE4, en adelante compuesto de Ia presente invención, que presenta Ia fórmula (I):
donde:
A es un carbociclo o heterociclo fusionado opcionalmente sustituido de 5, 6 ó 7 miembros saturado o insaturado, puede ser un doble enlace; X e Y, son elegidos independientemente entre el grupo consistente en hidrógeno, alquil, =0, =S, -N(alquil), -N(aril), aril, O-alquil, O-aril, S- alquil o -S-aril; y
R1 R1 y R2, son elegidos independientemente entre el grupo consistente en hidrógeno, halógeno, alquil, haloalquil, aril, cicloalquil, (Z)n- aril, heteroaril, -OR3; -C(O)OR3, -(Z)n-C(O)OR3 o -S(O)1-, o bien una sal, derivado, profármacos, solvato o estereoisómeros farmacéuticamente aceptables del mismo.
Excepción: cuando A sea benceno sin sustituir, X=O1Y=S cuando A sea benceno sin sustituir, X=O1Y=O, cuando A sea benceno sin sustituir, X=O1Y=S-Me cuando A sea tiofeno sin sustituir, X=O1Y=S, y cuando A sea benzotiofeno sin sustituir, X=O1Y=S
Otro objeto adicional de Ia presente invención Io constituye una composición farmacéutica útil para el tratamiento de enfermedades inflamatorias y autoinmunes, en adelante composición farmacéutica de Ia invención, que comprende un compuesto, en cantidad terapéuticamente efectiva, de fórmula (I), o mezclas de los mismos, una sal, derivado, profármaco, solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo junto con un portador, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable, para Ia administración a un paciente.
Otro objeto adicional de Ia presente invención Io constituye el uso de un compuesto de Ia invención de fórmula (I), o sus mezclas para Ia elaboración de un medicamento, en adelante uso de un compuesto de Ia invención, dirigido al tratamiento de patologías o enfermedades inflamatorias y/o autoinmunes, incluyendo, pero no limitadas a, enfermedad inflamatoria intestinal, patologías articulares inflamatorias, dermatitis atópicas y otras patologías dermatológicas inflamatorias, neuritis, encefalitis, encefalomielitis y patologías inflamatorias que afectan al sistema nervioso central (esclerosis múltiple) o periférico, miositis, vasculitis, lupus eritematoso sistémico, enfermedades infecciosas que cursan con inflamación, reacciones de rechazo de huésped contra injerto, conjuntivitis y oculopatías inflamatorias, otitis y mucositis.
Descripción Detallada
La presente invención se basa en que los inventores han demostrado que los compuestos de fórmula (I) son inhibidores duales de las enzimas PDE7 y/o PDE4, más concretamente, de las enzimas PDE7A1 y/o PDE4D2 (Ejemplo 5), por Io que pueden ser usados en Ia elaboración de composiciones farmacéuticas para el tratamiento de procesos inflamatorios o autoinmunes.
Por Io tanto, un objeto de Ia presente invención es un compuesto (entendido como una familia de compuestos) con actividad inhibidora dual
de las enzimas PDE7 y/o PDE4, en adelante compuesto de Ia presente invención, que presenta Ia fórmula (I):
donde:
A es un carbociclo o heterociclo fusionado opcionalmente sustituido de 5, 6 ó 7 miembros saturado o insaturado, — puede ser un doble enlace;
X e Y, son elegidos independientemente entre el grupo consistente en hidrógeno, alquil, =0, =S, -N(alquil), -N(aril), aril, O-alquil, O-aril, S- alquil o -S-aril; y
R, R1 y R2, son elegidos independientemente entre el grupo consistente en hidrógeno, halógeno, alquil, haloalquil, aril, cicloalquil, (Z)n- aril, heteroaril, -OR3; -C(O)OR3, -(Z)n-C(O)OR3 o -S(O)1-, o bien una sal, derivado, profármacos, solvato o estereoisómeros farmacéuticamente aceptables del mismo.
Excepción: cuando A sea benceno sin sustituir, X=O1Y=S cuando A sea benceno sin sustituir, X=O1Y=O, cuando A sea benceno sin sustituir, X=O1Y=S-Me cuando A sea tiofeno sin sustituir, X=O1Y=S, y cuando A sea benzotiofeno sin sustituir, X=O1Y=S Un objeto particular de Ia invención Io constituye un compuesto de Ia invención de fórmula 4-oxo-2-tioxo-1 l2l3l4-tetrahidroquinazolina (Compuesto Ia1 Figura 1 ), y más preferentemente, perteneciente, a título ilustrativo y sin que limite el alcance de Ia invención, al siguiente grupo:
6-Bromo-3-fenil-4-oxo-2-tioxo-1 ,2,3,4-tetrahidroquinazolina (TC.2.30),
6-Bromo-3-(2,6-difluorofenil)-4-oxo-2-tioxo-1 ,2,3,4- tetrahidroquinazolina (TC.3.29), - 6-Bromo-3-(2,3,4-trifluorofenil)-4-oxo-2-tioxo-1 , 2,3,4- tetrahidroquinazolina (TC.3.30),
- 6-Bromo-3-(2-bromofenil)-4-oxo-2-tioxo-1 ,2,3,4-tetrahidroquinazolina (TC.3.28),
3-(2,6-Difluorofenil)-8-metil~4-oxo-2-tioxo-1 ,2,3,4- tetrahidroquinazolina (TC.3.16),
3-(2,3,4-Trifluorofenil)-8-metil-4-oxo-2-tioxo-1 ,2,3,4- tetrahidroquinazolina (TC.3.17), y
- 3-(2-Bromofenil)-8-metil-4-oxo-2-tioxo-1 ,2,3,4-tetrahidroquinazolina (TC.3.14). Otro objeto particular de Ia invención Io constituye un compuesto de
Ia invención de fórmula 2-metiltio-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina (Compuesto Ib, Figura 2), y más preferentemente, perteneciente, a título ilustrativo y sin que limite el alcance de Ia invención, al siguiente grupo:
- 6-Bromo-3-fenil-2-metiltio-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina (TC.3.47), - 6-Bromo-3-(2,6-difluorofenil)-2-metiltio-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina
(TC.3.36),
6-Bromo-3-(2,3,4-trifluorofenil)-2-metiltio-4-oxo-3,4- dihidroquinazolina (TC.3.32),
6-Bromo-3-(2-bromofenil)-2-metiltio-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina (TC.3.35),
- 3-Fenil-8-metil-2-metiltio-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina (TC.3.15b),
3-(2,6-Difluorofenil)-8-metil-2-metiltio-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina (TC.3.23),
- 3-(2,3,4-Trifluorofenil)-8-metil-2-metiltio-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina (TC.3.24), y
3-(2-Bromofenil)-8-metil-2-metiltio-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina (TC.3.22).
Otro objeto particular de Ia invención Io constituye un compuesto de Ia invención de fórmula 2,4-ditioxo-1 ,2,3,4-tetrahidroquinazolina (Compuesto Ic, Figura 3), y más preferentemente, perteneciente, a título ilustrativo y sin que limite el alcance de Ia invención, al siguiente grupo:
- 3-Fenil-2,4-ditioxo-1 ,2,3,4-tetrahidroquinazolina (TC.3.6),
3-(2,6-Difluorofenil)-2,4-ditioxo-1 ,2,3,4-tetrahidroquinazolina (TC.2.49), y - 3-(2,3,4-Trifluorofenil)-2,4-ditioxo-1 ,2,3,4-tetrahidroquinazolina
(TC.2.45).
Otro objeto particular de Ia invención Io constituye un compuesto de Ia invención de fórmula 2-metiltio-4-tioxo-3,4-dihidroquinazolina (Compuesto Id, Figura 4), y más preferentemente, perteneciente, a título ilustrativo y sin que limite el alcance de Ia invención, al siguiente grupo:
- 3-Fenil-2-metiltio-4-tioxo-3,4-dihidroquinazolina (TC.3.9),
3-(2,6-Difluorofenil)-2-metiltio-4-tioxo-3,4-dihidroquinazolina (TC.3.1 ),
3-(2,3,4-Trifluorofenil)-2-metiltio-4-tioxo-3,4-dihidroquinazolina (TC.2.51 ), y
- 3-(2-Bromofenil)-2-metiltio-4-tioxo-3,4-dihidroquinazolina (TC.3.13). Los compuestos de Ia presente invención representados por Ia fórmula (I), y más concretamente, los compuestos de fórmula Ia, Ib, Ic y Id, y los compuestos específicos pertenecientes a estas subfamilias anteriormente descritos pueden incluir isómeros, dependiendo de Ia presencia de enlaces múltiples (por ejemplo, Z, E), incluyendo isómeros ópticos o enantiómeros, dependiendo de Ia presencia de centros quirales. Los isómeros, enantiómeros o diastereoisómeros individuales y las mezclas de los mismos caen dentro del alcance de Ia presente invención. Los enantiómeros o diastereoisómeros individuales, así como sus mezclas, pueden separarse mediante técnicas convencionales.
Tal como aquí se utiliza, el término "derivado" incluye tanto a compuestos farmacéuticamente aceptables, es decir, derivados del compuesto de fórmula (I) que pueden ser utilizados en Ia elaboración de un medicamento, como derivados farmacéuticamente no aceptables ya que éstos pueden ser útiles en Ia preparación de derivados farmacéuticamente aceptables. La naturaleza del derivado farmacéuticamente aceptable no es crítica siempre y cuando sea farmacéuticamente aceptable.
Asimismo, dentro del alcance de esta invención se encuentran los profármacos de los compuestos de fórmula (I). El término "profármaco" tal como aquí se utiliza incluye a cualquier compuesto derivado de un compuesto de fórmula (I), por ejemplo, esteres, incluyendo esteres de ácidos carboxílicos, esteres de aminoácidos, esteres de fosfato, esteres de sulfonato de sales metálicas, etc., carbamatos, amidas, etc., que, cuando se administra a un individuo es capaz de proporcionar, directa o indirectamente, dicho compuesto de fórmula (I) en dicho individuo. Ventajosamente, dicho derivado es un compuesto que aumenta Ia biodisponibilidad del compuesto de fórmula (I) cuando se administra a un individuo o que potencia Ia liberación del compuesto de fórmula (I) en un compartimento biológico. La naturaleza de dicho derivado no es crítica siempre y cuando pueda ser administrado a un individuo y proporcione el compuesto de fórmula (I) en un compartimento biológico de un individuo. La preparación de dicho profármaco puede llevarse a cabo mediante métodos convencionales conocidos por los expertos en Ia materia. Los compuestos de Ia invención pueden estar en forma cristalina como compuestos libres o como solvatos y se pretende que ambas formas están dentro del alcance de Ia presente invención. En este sentido, el término "solvato", tal como aquí se utiliza, incluye tanto solvatos farmacéuticamente aceptables, es decir, solvatos del compuesto de fórmula (I) que pueden ser utilizados en Ia elaboración de un medicamento, como solvatos farmacéuticamente no aceptables, los cuales
pueden ser útiles en Ia preparación de solvatos o sales farmacéuticamente aceptables. La naturaleza del solvato farmacéuticamente aceptable no es crítica siempre y cuando sea farmacéuticamente aceptable. En una realización particular, el solvato es un hidrato. Los solvatos pueden obtenerse por métodos convencionales de solvatación bien conocidos por los técnicos en Ia materia.
Para su aplicación en terapia, los compuestos de fórmula (I), sus isómeros, sales, profármacos o solvatos, se encontrarán, preferentemente, en una forma farmacéuticamente aceptable o sustancialmente pura, es decir, que tiene un nivel de pureza farmacéuticamente aceptable excluyendo los aditivos farmacéuticos normales tales como diluyentes y portadores, y no incluyendo material considerado tóxico a niveles de dosificación normales. Los niveles de pureza para el principio activo son preferiblemente superiores al 50%, más preferiblemente superiores al 70%, más preferiblemente superiores al 90%. En una realización preferida, son superiores al 95% del compuesto de fórmula (I), o de sus sales, solvatos o profármacos.
A menos que se indique Io contrario, los compuestos de Ia invención también incluyen compuestos que difieren sólo en Ia presencia de uno o más átomos isotópicamente enriquecidos. Por ejemplo, compuestos que tienen dicha estructura, a excepción de Ia sustitución de un hidrógeno por un deuterio o por tritio, o Ia sustitución de un carbono por un carbono enriquecido en 13C o 14C o un nitrógeno enriquecido en 15N, están dentro del alcance de esta invención. Los compuestos descritos en Ia presente invención, sus sales farmacéuticamente aceptables, profármacos y/o solvatos así como las composiciones farmacéuticas que los contienen pueden ser utilizados junto con otros fármacos adicionales para proporcionar una terapia de combinación. Dichos fármacos adicionales pueden formar parte de Ia misma composición farmacéutica o, alternativamente, pueden ser proporcionados en forma de una composición separada para su
administración simultánea o no a Ia de Ia composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I), o un profármaco, solvato, derivado o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Los compuestos de Ia presente invención de formula (I) pueden ser obtenidos o producidos mediante una vía sintética química u obtenidos a partir de una materia natural de distinto origen. En Ia presente invención se describe una vía sintética de los compuestos de Ia invención de fórmula (I) y sus familias (ver Figura 1 a 4, y Ejemplos 1 a 4), que puede ser llevado a Ia práctica con los datos descritos en Ia presente invención por un técnico experto en Ia materia. El procedimiento de síntesis de los compuestos de Ia invención Ia, Ib, Ic y Id, tal como se describen en Ia invención, constituye otro objeto de Ia presente invención.
Otro objeto adicional de Ia presente invención Io constituye una composición farmacéutica útil para el tratamiento de enfermedades inflamatorias y autoinmunes, en adelante composición farmacéutica de Ia invención, que comprende un compuesto, en cantidad terapéuticamente efectiva, de fórmula (I), o mezclas de los mismos, una sal, derivado, profármaco, solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo junto con un portador, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable, para Ia administración a un paciente.
Otro objeto particular de Ia invención Io constituye Ia composición farmacéutica de Ia invención en Ia que el compuesto de formula (I) pertenece a una, o a varias, de las siguientes familias de compuestos:
- 4-oxo-2-tioxo-1 ,2,3,4-tetrahidroquinazolina (Compuesto Ia, Figura 1 ),
- 2-metiltio-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina (Compuesto Ib, Figura 2),
- 2,4-ditioxo-1 ,2,3,4-tetrahidroquinazolina (Compuesto Ic, Figura 3), y
- 2-metiltio-4-tioxo-3,4-dihidroquinazolina (Compuesto Id, Figura 4), y, mas preferentemente, un compuesto perteneciente, a título ilustrativo y sin que limite el alcance de Ia invención, al siguiente grupo:
6-Bromo-3-fenil-4-oxo-2-tioxo-1 ,2,3,4-tetrahidroquinazolina (TC.2.30),
6-Bromo-3-(2,6-difluorofenil)-4-oxo-2-tioxo-1 ,2,3,4- tetrahidroquinazolina (TC.3.29), - 6-Bromo-3-(2,3,4-trifluorofenil)-4-oxo-2-tioxo-1 , 2,3,4- tetrahidroquinazolina (TC.3.30),
- 6-Bromo-3-(2-bromofenil)-4-oxo-2-tioxo-1 ,2,3,4-tetrahidroquinazolina (TC.3.28),
3-(2,6-Difluorofenil)-8-metil-4-oxo-2-tioxo-1 ,2,3,4- tetrahidroquinazolina (TC.3.16),
3-(2,3,4-Trifluorofenil)-8-metil-4-oxo-2-tioxo-1 ,2,3,4- tetrahidroquinazolina (TC.3.17),
- 3-(2-Bromofenil)-8-metil-4-oxo-2-tioxo-1 ,2,3,4-tetrahidroquinazolina (TC.3.14), - 6-Bromo-3-fenil-2-metiltio-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina (TC.3.47),
- 6-Bromo-3-(2,6-difluorofenil)-2-metiltio-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina (TC.3.36),
6-Bromo-3-(2,3,4-trifluorofenil)-2-metiltio-4-oxo-3,4- dihidroquinazolina (TC.3.32), - 6-Bromo-3-(2-bromofenil)-2-metiltio-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina
(TC.3.35),
- 3-Fenil-8-metil-2-metiltio-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina (TC.3.15b),
3-(2,6-Difluorofenil)-8-metil-2-metiltio-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina (TC.3.23), - 3-(2,3,4-Trifluorofenil)-8-metil-2-metiltio-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina
(TC.3.24),
3-(2-Bromofenil)-8-metil-2-metiltio-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina (TC.3.22),
- 3-Fenil-2,4-ditioxo-1 ,2,3,4-tetrahidroquinazolina (TC.3.6), - 3-(2,6-Difluorofenil)-2,4-ditioxo-1 ,2,3,4-tetrahidroquinazolina
(TC.2.49),
3-(2,3,4-Trifluorofenil)-2,4-ditioxo-1 ,2,3,4-tetrahidroquinazolina (TC.2.45).
- 3-Fenil-2-metiltio-4-tioxo-3,4-dihidroquinazolina (TC.3.9),
3-(2,6-difluorofenil)-2-metiltio-4-tioxo-3,4-dihidroquinazolina (TC.3.1 ),
3-(2,3,4-trifluorofenil)-2-metiltio-4-tioxo-3,4-dihidroquinazolina (TC.2.51 ),
- 3-(2-bromofenil)-2-metiltio-4-tioxo-3,4-dihidroquinazolina (TC.3.13), o a cualquiera de sus formas enantioméricas R, S y/o mezclas racémicas.
Los adyuvantes y vehículos farmacéuticamente aceptables que pueden ser utilizados en dichas composiciones son los adyuvantes y vehículos conocidos por los técnicos en Ia materia y utilizados habitualmente en Ia elaboración de composiciones terapéuticas. En el sentido utilizado en esta descripción, Ia expresión "cantidad terapéuticamente efectiva" se refiere a Ia cantidad del agente o compuesto capaz de desarrollar inhibición de las enzimas PDE7 y PDE4, calculada para producir el efecto deseado y, en general, vendrá determinada, entre otras causas, por las características propias de los compuestos, incluyendo Ia edad, estado del paciente, Ia severidad de Ia alteración o trastorno, y de Ia ruta y frecuencia de administración.
En otra realización particular, dicha composición terapéutica se prepara en forma de una forma sólida o suspensión acuosa, en un diluyente farmacéuticamente aceptable. La composición terapéutica proporcionada por esta invención puede ser administrada por cualquier vía de administración apropiada, para Io cual dicha composición se formulará en Ia forma farmacéutica adecuada a Ia vía de administración elegida. En una realización particular, Ia administración de Ia composición terapéutica proporcionada por esta invención se efectúa por vía oral, tópica, rectal o parenteral (incluyendo subcutánea, intraperitoneal, intradérmica, intramuscular, intravenosa, etc.). Una revisión de las distintas formas
farmacéuticas de administración de medicamentos y de los excipientes necesarios para Ia obtención de las mismas puede encontrarse, por ejemplo, en el "Tratado de Farmacia Galénica", C. Faulí i Trillo, 1993, Luzán 5, S.A. Ediciones, Madrid, u en otros habituales o similares de Ia Farmacopeas Española y en Estados Unidos.
Otro objeto adicional de Ia presente invención Io constituye el uso de un compuesto de Ia invención de fórmula (I), o sus mezclas para Ia elaboración de un medicamento, en adelante uso de un compuesto de Ia invención, dirigido al tratamiento de patologías o enfermedades inflamatorias y/o autoinmunes, incluyendo, pero no limitadas a, enfermedad inflamatoria intestinal, patologías articulares inflamatorias, dermatitis atópicas y otras patologías dermatológicas inflamatorias, neuritis, encefalitis, encefalomielitis y patologías inflamatorias que afectan al sistema nervioso central (esclerosis múltiple) o periférico, miositis, vasculitis, lupus eritematoso sistémico, enfermedades infecciosas que cursan con inflamación, reacciones de rechazo de huésped contra injerto, conjuntivitis y oculopatías inflamatorias, otitis y mucositis.
El uso de los compuestos de Ia invención es compatible con su uso en protocolos en que los compuestos de Ia fórmula (I), o sus mezclas se usan por sí mismos o en combinaciones con otros tratamientos o cualquier procedimiento médico.
DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS
Figura 1.- Esquema de síntesis de los compuestos de fórmula Ia de Ia invención.
Figura 2.- Esquema de síntesis de los compuestos de fórmula Ib de Ia invención.
Figura 3.- Esquema de síntesis de los compuestos de fórmula Ic de Ia invención. Figura 4.- Esquema de síntesis de los compuestos de fórmula Id de Ia invención.
Figura 5. Medida del aumento de AMPc intracelular de los derivados TC 3.6 y TC 3.14.
EJEMPLOS DE LA INVENCIÓN
Ejemplo 1.- Procedimiento general de obtención de los derivados de 4-oxo-2-tioxo-1,2,3,4-tetrahidroquinazolina (Compuestos Ia, Figura 1)
Sobre una disolución del derivado del ácido 2-aminobenzoico correspondiente en etanol se añade a O0C el isotiocianato (1 equivalente) correspondiente en cada caso. La mezcla de reacción se agita a 40C, observándose Ia formación de un precipitado. El sólido se aisla por filtración a vacío obteniéndose el producto esperado. Sólo en los casos que se indica fue necesaria Ia purificación del sólido mediante cromatografía en columna. - 6-Bromo-3-fenil-4-oxo-2-tioxo-1 ,2,3,4-tetrahidroquinazolina
(TC.2.30):
Se obtiene según Ia metodología general descrita anteriormente. Reactivos: ácido 5-bromo-2-aminobenzoico (800 mg, 3,70 mmol), fenilisotiocianato (0,44 ml_, 3,70 mmol), etanol (37,03 ml_). Tiempo de reacción: 3 días. Rendimiento: sólido blanco (493,70 mg, 40%).
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6), δ: 13,22 (sa, 1 H, NH); 8,09 (d, 1 H, J= 2,1 Hz, H-5); 8,03 (dd, 1 H, J= 8,7 y 2,1 Hz, H-7); 7,50-7,37 (m, 4H, H-c, H- c', H-d, H-8); 7,35 (d, 2H, J= 7,3 Hz, H-b, H-b').
13C-RMN (75 MHz, DMSO-d6), δ: 176,0 (C-2); 158,7 (C-4); 139,1 (C- a); 138,8 (C-8a); 138,1 (C-7); 129,2 (C-5); 128,9 (2C, C-c, C-c'); 128,8 (2C, C-b, C-b'); 128,1 (C-d); 118,2 (C-8); 118,0 (C-4a); 115,7 (C-6).
EM (ES): m/z= 333, 335 (M + H)+, 355,
6-Bromo-3-(2,6-difluorofenil)-4-oxo-2-tioxo-1 ,2,3,4- tetrahidroquinazolina (TC.3.29): Se obtiene según Ia metodología general descrita anteriormente.
Reactivos: ácido 5-bromo-2-aminobenzoico (600 mg, 2,77 mmol), 2,6- difluorofenilisotiocianato (0,35 ml_, 2,77 mmol), etanol (27,70 ml_). Tiempo de reacción: 17 días. Rendimiento: sólido blanco (354,30 mg, 35%).
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6), δ: 13,56 (sa, 1 H, NH); 8,07 (d, 1 H, J= 2,2 Hz, H-5); 8,01 (dd, 1 H, J= 8,7 y 2,2 Hz, H-7); 7,66-7,56 (m, 1 H, H-d); 7,42 (d, 1 H, J= 8,7 Hz, H-8); 7,33-7,28 (m, 2H, Hc, Hc').
13C-RMN (75 MHz, DMSO-d6), δ: 174,5 (C-2); 157,7 (dd, 2C, J= 248,7 y 4,4 Hz, C-b, C-b'); 157,6 (C-4); 139,2 (C-7); 138,9 (C-8a); 131 ,6 (t, 1C, J= 10,0 Hz, C-d); 129,4 (C-5); 118,6 (C-8); 116,7 (C-6); 116,5 (C-4a); 114,9 (t, 1C, J= 16,8 Hz, C-a); 112,2 (dd, 2C, J= 19,6 y 2,6 Hz, C-c, C-c'). EM (ES): m/z= 369, 371 (M + H)+. Análisis elemental para Ci4H7BrF2N2OS: Calculado: C% 45,55 H% 1 ,91 N% 7,59 S% 8,69. Hallado: C% 45,31 H% 2,19 N% 7,47 S%
8,41.
HPLC: pureza= 98%.
6-Bromo-3-(2,3,4-trifluorofenil)-4-oxo-2-tioxo-1 ,2,3,4- tetrahidroquinazolina (TC.3.30): Se obtiene según Ia metodología general descrita anteriormente.
Reactivos: ácido 5-bromo-2-aminobenzoico (600 mg, 2,77 mmol), 1 ,3,4- trifluorofenilisotiocianato (0,36 ml_, 2,77 mmol), etanol (27,70 ml_). Tiempo de reacción: 4 días. Rendimiento: sólido blanco (540,10 mg, 50%).
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6), δ: 13,43 (sa, 1 H, NH); 8,04 (d, 1 H, J= 2,2 Hz, H-5); 7,99 (dd, 1 H, J= 8,7 y 2,2 Hz, H-7); 7,56-7,42 (m, 2H, H-c, H- b); 7,39 (d, 1 H, J= 8,7 Hz, H-8).
133,C-RMN (75 MHz, DMSO-d6), δ: 175,1 (C-2); 158,2 (C-4); 150,3 (d, 1C, J= 257,1 Hz, C-d); 146,5 (dd, 1C, J= 246,4 y 14,4 Hz, C-b'); 139, 2 (ddd, 1C, J= 231 ,2, 15,9 y 14,1 Hz, C-c'); 138,8 (C-8a); 138,7 (C-7); 129,3 (C-5); 126,0 (dd, 1C, J= 8,4 y 3,6 Hz, C-b); 123,8 (dd, 1C, J=10,7 y 4,1 Hz, C-a); 118,4 (C-8); 117,3 (C-4a); 116,4 (C-6); 112,7 (dd, 1C, J= 18,0 y 3,4 Hz, C-c).
S% 8,28.
Hallado: C% 43,11 H% 1 ,68 N% 7,07 S% 7,98.
- 6-Bromo-3-(2-bromofenil)-4-oxo-2-tioxo-1 ,2,3,4-tetrahidroquinazolina (TC.3.28):
Se obtiene según Ia metodología general descrita anteriormente. Reactivos: ácido 5-bromo-2-aminobenzoico (600 mg, 2,77 mmol), 2- bromofenilisotiocianato (0,37 ml_, 2,77 mmol), etanol (27,70 ml_). Tiempo de reacción: 9 días. Rendimiento: sólido blanco (584,70 mg, 51 %). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6), δ: 13,30 (sa, 1 H, NH); 8,05 (d, 1 H, J=
2,2 Hz, H-5); 7,98 (dd, 1 H, J= 8,7 y 2,2 Hz, H-7); 7,76 (d, 1 H, J= 7,5 Hz, H- c') 7,54-7,46 (m, 2H, H-c, H-b); 7,42-7,35 (m, 2H, H-8, H-d).
13C-RMN (75 MHz, DMSO-d6), δ: 175,0 (C-2); 158,0 (C-4); 138,8 (C- 7); 138,7 (C-8a); 138,2 (C-a); 132,9 (C-c'); 131 ,2 (C-b); 130,4 (C-d); 129,4 (C-5); 128,7 (C-c); 122,2 (C-b'); 118,3 (C-8); 117,5 (C-4a); 116,3 (C-6). EM (IE): m/z= 331 , 333 (M+- Br, 100, 98).
S% 7,78.
Hallado: C% 40,46 H% 2,23 N% 6,77 S% 7,65.
HPLC: pureza= 97%.
- 8-Metil-3-fenil-2-mercapto-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina (TC.2.31 ): Se obtiene según Ia metodología general descrita anteriormente. Reactivos: ácido 3-metil-2-aminobenzoico (50 mg, 0,33 mmol), fenilisotiocianato (39,57 μl_, 0,33 mmol), etanol (3,30 ml_). Tiempo de reacción: 3 días. El sólido obtenido se emplea en el paso siguiente sin posterior purificación. - 3-(2,6-Difluorofenil)-8-metil-4-oxo-2-tioxo-1 , 2,3,4- tetrahidroquinazolina (TC.3.16):
Se obtiene según Ia metodología general descrita anteriormente. Reactivos: ácido 3-metil-2-aminobenzoico (700 mg, 4,63 mmol), 2,6- difluorofenilisotiocianato (0,59 ml_, 4,63 mmol), etanol (46,30 ml_). Tiempo de reacción: 13 días. Purificación: cromatografía en columna utilizando como eluyente hexano/acetato de etilo (5:1 ). Rendimiento: sólido blanco (642,70 mg, 46%).
1H-RMN (300 MHz, CDCI3), δ: 9,38 (sa, 1 H, NH); 8,07 (d, 1 H, J= 7,9 Hz, H-5); 7,59 (d, 1 H, J= 7,3 Hz, H-7); 7,54-7,44 (m, 1 H, H-d); 7,29 (dd, 1 H, J= 7,9 y 7,3 Hz, H-6); 7,14-7,09 (m, 2H, Hc, Hc'); 2,50 (s, 3H, Me).
13C-RMN (75 MHz, CDCI3), δ: 175,5 (C-2); 158,9 (C-4); 158,4 (dd, 2C, J= 251 ,4 y 4,2 Hz, C-b, C-b'); 137,3 (C-8a); 137,0 (C-7); 130,8 (t, 1C, J= 9,75 Hz, C-d); 126,9 (C-5); 124,7 (C-6); 122,5 (C-8); 115,5 (2C, C-a, C- 4a); 112,0 (dd, 2C, J= 19,8 y 3,1 Hz, C-c, C-c'); 16,2 (Me). EM (ES): m/z= 305 (M + H)+, 327 (M +
S% 10,54.
Hallado: C% 59,10 H% 3,45 N% 9,40 S% 10,65.
3-(2,3,4-Trifluorofenil)-8-metil-4-oxo-2-tioxo-1 ,2,3,4- tetrahidroquinazolina (TC.3.17): Se obtiene según Ia metodología general descrita anteriormente.
Reactivos: ácido 3-metil-2-aminobenzoico (700 mg, 4,63 mmol), 2,3,4- trifluorofenilisotiocianato (0,61 ml_, 4,63 mmol), etanol (46,30 ml_). Tiempo de reacción: 4 días. Purificación: cromatografía en columna utilizando como eluyente hexano/acetato de etilo (3:1 ). Rendimiento: sólido blanco (505,40 mg, 34%).
1H-RMN (300 MHz, CDCI3), δ: 9,36 (sa, 1 H, NH); 8,01 (d, 1 H, J= 7,8 Hz, H-5); 7,56 (dd, 1 H, J= 7,4 y 0,5 Hz, H-7); 7,26 (dd, 1 H, J= 7,8 y 7,4 Hz, H-6); 7,16-7,04 (m, 2H, H-c, H-b); 2,46 (s, 3H, Me).
13C-RMN (75 MHz, CDCI3), δ: 175,8 (C-2); 159,4 (C-4); 151 ,6 (ddd, 1C, J= 251 ,0, 10,0 y 2,9 Hz, C-d); 147,6 (ddd, 1C, J= 253,1 , 11 ,0 y 3,9 Hz, C-b'); 140,8 (ddd, 1C, J= 251 ,7, 15,8 y 13,8 Hz, C-c'); 137,2 (C-8a); 137,1 (C-7); 126,9 (C-5); 124,9 (C-6); 124,2 (dd, 1C, J= 8,1 y 4,1 Hz, C-b); 123,4 (dd, 1C, J= 10,9 y 4,4 Hz, C-a); 122,5 (C-8); 115,7 (C-4a); 112,1 (dd, 1C, J= 18,6 y 3,9 Hz, C-c); 16,2 (Me). EM (IE): m/z= 303 (M+-F, 100), 322 (M+,
9,97.
HPLC: pureza= 99%.
- 3-(2-Bromofenil)-8-metil-4-oxo-2-tioxo-1 ,2,3,4-tetrahidroquinazolina (TC.3.14): Se obtiene según Ia metodología general descrita anteriormente.
Reactivos: ácido 3-metil-2-aminobenzoico (700 mg, 4,63 mmol), 2-
bromofenilisotiocianato (0,62 ml_, 4,63 mmol), etanol (46,30 ml_). Tiempo de reacción: 5 días. Purificación: cromatografía en columna utilizando como eluyente hexano/acetato de etilo (8:1 ). Rendimiento: sólido blanco (854,30 mg, 53%). 1H-RMN (200 MHz, DMSO-d6), δ: 11 ,98 (sa, 1 H, NH); 7,86 (d, 1 H, J=
7,9 Hz, H-5); 7,76 (d, 1 H, J= 8,0 Hz, H-c'); 7,65 (d, 1 H, J= 7,5 Hz, H-7); 7,56-7,46 (m, 2H, H-c, H-b); 7,42-7,35 (m, 1 H, H-d); 7,29 (dd, 1 H, J= 7,9 y 7,5 Hz, H-6); 2,53 (s, 1 H, Me).
13C-RMN (75 MHz, DMSO-d6), δ: 175,4 (C-2); 159,0 (C-4); 138,3 (C- 8a); 138,0 (C-a); 137,2 (C-7); 132,7 (C-c'); 131 ,1 (C-b); 130,2 (C-d); 128,6 (C-C); 125,3 (C-5); 124,7 (C-8); 124,4 (C-6); 122,2 (C-b'); 116,0 (C-4a); 17,4 (Me).
EM (IE): m/z= 267 (M+- Br, 100).
HPLC: pureza > 99%.
Ejemplo 2.- Procedimiento general de obtención de los derivados de 2-metiltio-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina (Compuestos Ib, Figura 2).
Sobre una disolución del derivado de 4-oxo-2-tioxo-1 , 2,3,4- tetrahidroquinazolina correspondiente (1 equivalente) en DMF se añade K2CO3 (1 equivalente) y se agita a temperatura ambiente durante una hora. Tras ese tiempo se añade yoduro de metilo (1 ,5 equivalentes) y se agita a temperatura ambiente. A continuación se elimina el disolvente evaporando a presión reducida y el sólido obtenido se purifica como se indica en cada caso. - 6-Bromo-3-fenil-2-metiltio-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina (TC.3.47):
Se obtiene según Ia metodología general descrita anteriormente. Reactivos: TC.2.30 (60 mg, 0,18 mmol), K2CO3 (24,90 mg, 0,18 mmol), DMF (3,91 ml_), yoduro de metilo (16,81 μl_, 0,27 mmol). Tiempo de reacción: 3 horas. Purificación: cromatografía en columna utilizando como eluyente hexa no/acetato de etilo (4:1 ). Rendimiento: sólido blanco (60,80 mg, 97%).
1H-RMN (300 MHz, CDCI3), δ: 8,35 (d, 1 H, J= 2,2 Hz, H-5); 7,80 (dd, 1 H, J= 8,6 y 2,2 Hz, H-7); 7,57-7,54 (m, 3H, H-c, H-c', H-d); 7,51 (d, 2H, J= 8,6 Hz, H-8); 7,33-7,27 (m, 2H, H-b, H-b'); 2,51 (Me). 13C-RMN (75 MHz, CDCI3), δ: 160,7 (C-4); 158,8 (C-2); 146,8 (C-8a);
137,7 (C-7); 135,7 (C-a); 130,9 (C-d); 129,8 (2C, C-c, C-c'); 129,7 (C-5); 129,1 (2C, C-b, C-b'); 128,1 (C-8); 121 ,3 (C-4a); 119,0 (C-6); 15,5 (Me).
EM (ES): m/z= 347, 349 (M + H)+, 717 (M
9,10. - 6-Bromo-3-(2,6-difluorofenil)-2-metiltio-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina
(TC.3.36):
Se obtiene según Ia metodología general descrita anteriormente. Reactivos: TC.3.29 (100 mg, 0,27 mmol), K2CO3 (37,45 mg, 0,27 mmol), DMF (5,86 ml_), yoduro de metilo (25,22 μl_, 0,40 mmol). Tiempo de reacción: 4 horas. Purificación: cromatografía en columna utilizando como eluyente hexano/acetato de etilo (8:1 ). Rendimiento: sólido blanco (102,40 mg, 99%).
1H-RMN (300 MHz, CDCI3), δ: 8,35 (d, 1 H, J= 2,3 Hz, H-5); 7,82 (dd, 1 H, J= 8,6 y 2,3 Hz, H-7); 7,58-7,43 (m, 1 H, H-d); 7,51 (d, 1 H, J= 8,6 Hz, H-8); 7,14-7,08 (m, 2H, H-c, H-c'); 2,57 (Me).
13C-RMN (75 MHz, CDCI3), δ: 159,4 (C-4); 158,9 (dd, 2C, J= 253,7 y
3,4 Hz, C-b. C-b'); 157,8 (C-2); 146,6 (C-8a); 138,0 (C-7); 132,2 (t, 1C, J=
9,8 Hz, C-d); 129,8 (C-5); 128,2 (C-8); 120,6 (C-4a); 119,2 (C-6); 112,8 (t,
1C, J= 16,9 Hz, C-a); 112,4 (dd, 2C, J= 19,8 y 3,3 Hz, C-c, C-c'); 15,0 (Me).
EM (ES): m/z= 383, 385 (M + H)+, 405, 407 (M + Na)+, 789 (2M + Na)+.
Análisis elemental para Ci5H9BrF2N2OS: Calculado: C% 47,01 H% 2,37 N% 7,31 S% 8,37.
Hallado: C% 47,31 H% 2,37 N% 7,24 S% 8,32.
6-Bromo-3-(2,3,4-trifluorofenil)-2-metiltio-4-oxo-3,4- dihidroquinazolina (TC.3.32): Se obtiene según Ia metodología general descrita anteriormente.
Reactivos: TC.3.30 (100 mg, 0,25 mmol), K2CO3 (35,71 mg, 0,25 mmol), DMF (5,60 ml_), yoduro de metilo (24,10 μl_, 0,38 mmol). Tiempo de reacción: 4 horas. Purificación: cromatografía en columna utilizando como eluyente hexano/acetato de etilo (10:1 ). Rendimiento: sólido blanco (66,30 mg, 64%).
1H-RMN (300 MHz, CDCI3), δ: 8,32 (d, 1 H, J= 2,3 Hz, H-5); 7,82 (dd, 1 H, J= 8,6 y 2,3 Hz, H-7); 7,51 (d, 1 H, J= 8,6 Hz, H-8); 7,21-7,06 (m, 2H, H-c, H-b); 2,56 (s, 3H, Me).
13C-RMN (75 MHz, CDCI3), δ: 159,7 (C-4); 157,6 (C-2); 152,4 (ddd, 1C, J= 253,3, 9,9 y 2,9 Hz, C-d); 148,0 (ddd, 1C, J= 255,6, 10,9 y 4,3 Hz, C-b'); 146,5 (C-8a); 140, 7 (ddd, 1C, J= 253,2, 15,6 y 13,8 Hz, C-c'); 138,1 (C-7); 129,7 (C-5); 128,2 (C-8); 124,9 (dd, 1C, J= 8,1 y 3,9 Hz, C-b); 120,5 (dd, 1C, J=11 ,1 y 3,9 Hz, C-a); 120,5 (C-4a); 119,3 (C-6); 112,4 (dd, 1C, J= 18,6 y 3,9 Hz, C-c); 15,7 (Me). EM (ES): m/z= 401 , 403 (M + H)+, 423,
425 (M + Na)+.
Análisis elemental para CiSHsBrF3N2OS: Calculado: C% 44,91 H% 2,01 N% 6,98 S% 7,99.
Hallado: C% 44,71 H% 2,02 N% 6,69 S% 7,58.
6-Bromo-3-(2-bromofenil)-2-metiltio-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina (TC.3.35):
Se obtiene según Ia metodología general descrita anteriormente. Reactivos: TC.3.28 (125 mg, 0,30 mmol), K2CO3 (41 ,93 mg, 0,30 mmol), DMF (6,58 ml_), yoduro de metilo (28,30 μl_, 0,45 mmol). Tiempo de reacción: 5 horas. Purificación: cromatografía en columna utilizando como eluyente hexa no/acetato de etilo (6:1 ). Rendimiento: sólido blanco (89,10 mg, 69%).
1H-RMN (300 MHz, CDCI3), δ: 8,39 (d, 1 H, J= 2,3 Hz, H-5); 7,84 (dd, 1 H, J= 8,6 y 2,3 Hz, H-7); 7,80 (dd, 1 H, J= 7,8 y 1 ,3 Hz, H-c'); 7,55 (d, 1 H, J= 8,6 Hz, H-8); 7,56-7,50 (m, 1 H, H-c); 7,47-7,39 (m, 2H, H-b, H-d); 2,57 (s, 3H, Me).
13C-RMN (75 MHz, CDCI3), δ: 159,7 (C-4); 158,0 (C-2); 146,7 (C-8a); 137,8 (C-7); 135,0 (C-a); 133,9 (C-c'); 131 ,6 (C-b); 130,9 (C-d); 129,8 (C- 5); 128,7 (C-c); 128,1 (C-8); 123,7 (C-b'); 121 ,0 (C-4a); 119,0 (C-6); 15,3 (Me).
EM (ES): m/z= 425, 427, 429 (M + H)+,
7,23.
HPLC: pureza= 98%.
- 3-Fenil-8-metil-2-metiltio-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina (TC.3.15b):
Se obtiene según Ia metodología general descrita anteriormente. Reactivos: TC.2.31 (130 mg, 0,48 mmol), K2CO3 (67,04 mg, 0,48 mmol), DMF (10,54 ml_), yoduro de metilo (45,30 μl_, 0,72 mmol). Tiempo de reacción: 24 horas. Purificación: cromatografía en columna utilizando como eluyente hexano/acetato de etilo (8:1 ). Rendimiento: sólido blanco (9,70 mg, 7%).
1H-RMN (300 MHz, CDCI3), δ: 8,09 (d, 1 H, J= 7,9 Hz, H-5); 7,60 (dd, 1 H, J= 7,2 y 0,6 Hz, H-7); 7,57-7,52 (m, 3H, H-c, H-c', H-d); 7,35-7,27 (m, 2H, H-b, H-b',H-6); 2,62 (s, 3H, Me); 2,54 (s, 3H, SMe). 13C-RMN (75 MHz, CDCI3), δ: 162,1 (C-4); 156,6 (C-2); 146,2 (C-8a);
136.0 (C-a); 135,1 (C-7); 134,7 (C-8); 129,8 (C-d); 129,6 (2C, C-c, C-c');
129.1 (2C, C-b, C-b'); 125,3 (C-6); 124,8 (C-5); 119,6 (C-4a); 17,2 (Me); 15,5 (SMe).
EM (ES): m/z= 283 (M + H)+, 305 (M +
11 ,18.
3-(2,6-Difluorofenil)-8-metil-2-metiltio-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina (TC.3.23): Se obtiene según Ia metodología general descrita anteriormente.
Reactivos: TC.3.16 (100 mg, 0,32 mmol), K2CO3 (45,46 mg, 0,32 mmol), DMF (7,13 ml_), yoduro de metilo (30,64 μl_, 0,49 mmol). Tiempo de reacción: 4 horas. Purificación: cromatografía en columna utilizando como eluyente hexano/acetato de etilo (5:1 ). Rendimiento: sólido blanco (59,50 mg, 57%).
1H-RMN (300 MHz, CDCI3), δ: 8,10 (dd, 1 H, J= 7,9 y 0,7 Hz, H-5); 7,61 (dd, 1 H, J= 7,3 y 0,7 Hz, H-7); 7,56-7,46 (m, 1 H, H-d); 7,31 (dd, 1 H, J= 7,9 y 7,3 Hz, H-6); 7,14-7,08 (m, 2H, H-c, H-c'); 2,62 (s, 3H, Me); 2,60 (s, 3H, SMe).
13C-RMN (75 MHz, CDCI3), δ: 161 ,0 (C-4); 159,0 (dd, 2C, J= 253,5 y 3,6 Hz, C-b, C-b'); 155,7 (C-2); 146,1 (C-8a); 135,5 (C-7); 134,9 (C-8); 131 ,9 (t, 1C, J= 9,8 Hz, C-d); 125,5 (C-6); 124,9 (C-5); 119,1 (C-4a); 113,1 (t, 1C, J= 16,9 Hz, C-a); 112,3 (dd, 2C, J= 19,9 y 3,3 Hz, C-c, C-c'); 17,1 (Me); 15,0 (SMe).
Hallado: C% 60,18 H% 3,65 N% 8,62 S% 9,78.
- 3-(2,3,4-Trifluorofenil)-8-metil-2-metiltio-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina
(TC.3.24):
Se obtiene según Ia metodología general descrita anteriormente. Reactivos: TC.3.17 (75 mg, 0,23 mmol), K2CO3 (32,19 mg, 0,23 mmol),
DMF (5,06 ml_), yoduro de metilo (21 ,67 μl_, 0,34 mmol). Tiempo de reacción: 5 horas. Purificación: cromatografía en columna utilizando como eluyente hexa no/acetato de etilo (6:1 ). Rendimiento: sólido blanco (43,50 mg, 56%). 1H-RMN (300 MHz, CDCI3), δ: 8,08 (dd, 1 H, J= 7,9 y 0,7 Hz, H-5);
7,61 (d, 1 H, J= 7,3 Hz, H-7); 7,31 (dd, 1 H, J= 7,9 y 7,3 Hz, H-6); 7,19-7,07
(m, 2H, H-c, H-b); 2,61 (s, 3H, Me); 2,59 (s, 3H, SMe).
13C-RMN (75 MHz, CDCI3), δ: 161 ,3 (C-4); 155,5 (C-2); 152,3 (ddd,
1C, J= 252,9, 9,9 y 2,2 Hz, C-d); 148,2 (ddd, 1C, J= 254,2, 11 ,5 y 4,5 Hz, C-b'); 146,0 (C-8a); 140,7 (ddd, 1C, J= 252,9, 15,6 y 14,1 Hz, C-c'); 135,7
(C-7); 134,9 (C-8); 125,7 (C-6); 125,0 (dd, 1C, J= 8,1 y 3,9 Hz, C-b); 124,9
(C-5); 121 ,0 (dd, 1C, J= 11 ,2 y 3,9 Hz, C-a); 119,1 (C-4a); 112,3 (dd, 1C, J= 18,5 y 3,8 Hz, C-c); 17,1 (Me); 15,2 (SMe).
Hallado: C% 57,35 H% 3,46 N% 8,23 S% 9,21.
- 3-(2-Bromofenil)-8-metil-2-metiltio-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina
(TC.3.22):
Se obtiene según Ia metodología general descrita anteriormente. Reactivos: TC.3.14 (250 mg, 0,72 mmol), K2CO3 (99,57 mg, 0,72 mmol), DMF (15,65 ml_), yoduro de metilo (67,30 μl_, 1 ,08 mmol). Tiempo de reacción: 6 horas. Purificación: cromatografía en columna utilizando como eluyente hexano/acetato de etilo (5:1 ). Rendimiento: sólido blanco (220,40 mg, 85%).
1H-RMN (300 MHz, CDCI3), δ: 8,12 (d, 1 H, J= 7,9 Hz, H-5); 7,77 (dd, 1 H, J= 7,5 y 1 ,3 Hz, H-c'); 7,61 (d, 1 H, J= 7,2 Hz, H-7); 7,50 (td, 1 H, J= 7,5 y 1 ,3 Hz, H-c); 7,45-7,37 (m, 2H, H-b, H-d); 7,30 (dd, 1 H, J= 7,9 y 7,2 Hz, H-6); 2,64 (s, 1 H, Me); 2,58 (s, 1 H, SMe).
13C-RMN (75 MHz, CDCI3), δ: 161 ,3 (C-4); 155,8 (C-2); 146,2 (C-8a); 135,4 (C-a); 135,3 (C-7); 134,7 (C-8); 133,8 (C-c'); 131 ,4 (C-b); 131 ,0 (C- d); 128,6 (C-c); 125,4 (C-6); 124,9 (C-5); 123,9 (C-b'); 119,4 (C-4a); 17,2 (Me); 15,3 (SMe).
EM (IE): m/z= 266 (M+- Br - Me, 47), 281 (M+- Br, 100), 360, 362 (M+, 8, 9).
Análisis elemental para 016Hi3BrN2OS: Calculado: C% 53,20 H% 3,63 N% 7,75
S% 8,88.
Hallado: C% 52,90 H% 3,48 N% 7,75 S% 8,59.
HPLC: pureza= 99%.
Ejemplo 3.- Procedimiento general de obtención de los derivados de 2,4-ditioxo-1,2,3,4-tetrahidroquinazolina (Compuestos Ic, Figura 3)
Sobre una disolución del derivado de 4-oxo-2-tioxo-1 , 2,3,4- tetrahidroquinazolina correspondiente en tolueno se añade el reactivo de Lawesson (1 ,5 equivalentes) y se agita a reflujo. A continuación Ia mezcla de reacción se deja enfriar hasta temperatura ambiente y se elimina el disolvente evaporando a presión reducida. El sólido obtenido se purifica como se indica en cada caso.
- 3-Fenil-2,4-ditioxo-1 ,2,3,4-tetrahidroquinazolina (TC.3.6): Se obtiene según Ia metodología general descrita anteriormente. Reactivos: 3-fenil-4-oxo-2-tioxo-1 ,2,3,4-tetrahidroquinazolina TC.3.5 (75 mg, 0,29 mmol), reactivo de Lawesson (178,93 mg, 0,44 mmol), tolueno (6,41 mL). Tiempo de reacción: 24 horas. Purificación: cromatografía en columna utilizando como eluyente hexano/acetato de etilo (9:1 ). Rendimiento: sólido naranja (50,30 mg, 63%). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6), δ: 13,48 (sa, 1 H, NH); 8,32 (dd, 1 H, J=
8,2 y 1 ,0 Hz, H-5); 7,78 (ddd, 1 H, J= 8,3, 7,0 y 1 ,0 Hz, H-7); 7,50-7,42 (m, 3H, H-c, H-c', H-6); 7,39-7,32 (m, 2H, H-d, H-8); 7,21 (dd, 1 H, J= 8,3 y 1 ,1 Hz, H-b, H-b').
13C-RMN (75 MHz, DMSO-d6), δ: 189,8 (C-4); 172,8 (C-2); 144,2 (C- a); 135,8 (C-7); 135,2 (C-8a); 131 ,7 (C-5); 129,2 (2C, C-c, C-c'); 128,5 (2C, C-b, C-b'); 127,9 (C-d); 125,2 (C-8); 123,7 (C-4a); 115,9 (C-6).
Se obtiene según Ia metodología general descrita anteriormente. Reactivos: 3-(2,6-difluorofenil)-4-oxo-2-tioxo-1 ,2,3,4-tetrahidroquinazolina TC.2.40 (100 mg, 0,34 mmol), reactivo de Lawesson (208,96 mg, 0,51 mmol), tolueno (7,49 ml_). Tiempo de reacción: 4 días. Purificación: cromatografía en columna utilizando como eluyente hexano/acetato de etilo (8:1 ). Rendimiento: sólido naranja (42,80 mg, 41%).
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6), δ: 13,83 (sa, 1 H, NH); 8,33 (dd, 1 H, J= 8,2 y 1 ,3 Hz, H-5); 7,87 (ddd, 1 H, J= 8,4, 7,4 y 1 ,3 Hz, H-7); 7,64-7,54 (m, 1 H, H-d); 7,46 (dd, 1 H, J= 8,4 y 0,9 Hz, H-8); 7,41 (ddd, 1 H, J= 8,2, 7,4 y 0,9 Hz, H-6); 7,33-7,26 (m, 2H, H-c, H-c').
13C-RMN (75 MHz, DMSO-d6), δ: 188,2 (C-4); 171 ,4 (C-2); 156,1 (dd, 2C, J= 247,8 y 4,8 Hz, C-b, C-b'); 136,7 (C-7); 135,0 (C-8a); 131 ,4 (C-5); 131 ,1 (t, 1C, J= 9,8 Hz, C-d); 125,8 (C-6); 122,3 (C-4a); 119,7 (t, 1C, J= 16,5 Hz, C-a); 116,2 (C-8); 112,2 (dd, 2C, J= 19,4 y 3,0 Hz, C-c, C-c'). EM (IE): m/z= 306 (M+, 8).
3-(2,3,4-Trifluorofenil)-2,4-ditioxo-1 ,2,3,4-tetrahidroquinazolina (TC.2.45):
Se obtiene según Ia metodología general descrita anteriormente.
Reactivos: 3-(2,3,4-trifluorofenil)-4-oxo-2-tioxo-1 ,2,3,4- tetrahidroquinazolina TC.2.39 (100 mg, 0,32 mmol), reactivo de Lawesson
(196,75 mg, 0,48 mmol), tolueno (7,05 ml_). Tiempo de reacción: 24 horas. Purificación: cromatografía en columna utilizando como eluyente
hexano/acetato de etilo (4:1 ). Rendimiento: sólido naranja (44,00 mg, 42%).
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6), δ: 13,74 (sa, 1 H, NH); 8,32 (d, 1 H, J= 8,2 Hz, H-5); 7,84 (ddd, 1 H, J= 8,2, 7,2 y 1 ,2 Hz, H-7); 7,56-7,37 (m, 4H, H-6, H-8, C-b, C-c).
13C-RMN (75 MHz, DMSO-d6), δ: 189,4 (C-4); 172,1 (C-2); 150,3 (dd, 1C, J= 247,2 y 8,1 Hz, C-d); 146,0 (dd, 1C, J= 245,1 y 10,0 Hz, C-b'); 139,7 (ddd, 1C, J= 246,3, 15,6 y 14,1 Hz, C-c'); 136,5 (C-7); 135,3 (C-8a); 131 ,6 (C-5); 128,8 (dd, 1C, J= 10,2 y 3,9 Hz, C-a); 125,8 (C-8); 125,5 (dd, 1C, J= 8,7 y 3,4 Hz, C-b); 123,2 (C-4a); 116,2 (C-6); 113,1 (dd, 1C, J= 18,2 y 3,4 Hz, C-c).
EM (IE): m/z= 324 (M+, 13).
Ejemplo 4.- Procedimiento general de obtención de los derivados de 2-metiltio-4-tioxo-3,4-dihidroquinazolina (Compuestos Id, Figura 4)
Sobre una disolución del derivado de 2-metiltio-4-oxo-3,4- dihidroquinazolina correspondiente (1 equivalente) en tolueno se añade el reactivo de Lawesson (1 ,5 equivalentes) y se agita a reflujo. A continuación, Ia mezcla de reacción se deja enfriar hasta temperatura ambiente y se elimina el disolvente evaporando a presión reducida. El sólido obtenido se purifica como se indica en cada caso.
- 3-Fenil-2-metiltio-4-tioxo-3,4-dihidroquinazolina (TC.3.9):
Se obtiene según Ia metodología general descrita anteriormente.
Reactivos: 3-fenil-2-metiltio-4-tioxo-3,4-dihidroquinazolina TC.3.7 (75 mg, 0,27 mmol), reactivo de Lawesson (169,58 mg, 0,41 mmol), tolueno (6,08 ml_). Tiempo de reacción: 24 horas. Purificación: cromatografía en
columna utilizando como eluyente hexano/acetato de etilo (6:1 ). Rendimiento: sólido amarillo (73,90 mg, 93%).
1H-RMN (300 MHz, CDCI3), δ: 8,68 (ddd, 1 H, J= 8,2, 1 ,3 y 0,3 Hz, H- 5); 7,70 (ddd, 1 H, J= 8,2, 6,9 y 1 ,3 Hz, H-7); 7,59 (dd, 1 H, J= 8,2 y 0,9 Hz, H-8); 7,56-7,51 (m, 3H, H-d, H-b, H-b'); 7,37 (ddd, 1 H, J= 8,2, 6,9 y 0,9 Hz, H-6); 7,26-7,22 (m, 2H, H-c, H-c'); 2,49 (s, 3H, Me).
13C-RMN (75 MHz, CDCI3), δ: 189,9 (C-4); 157,4 (C-2); 142,8 (C-8a); 140,4 (C-a); 134,8 (C-7); 131 ,1 (C-5); 129,9 (C-d); 129,8 (2C, C-b, C-b'); 128,8 (2C, C-c, C-c'); 127,5 (C-4a); 126,9 (C-6); 126,8 (C-8); 16,0 (Me). EM (ES): m/z= 285 (M + H)+, 307 (M +
22,30.
HPLC: pureza= 98%.
- 3-(2,6-difluorofenil)-2-metiltio-4-tioxo-3,4-dihidroquinazolina (TC.3.1 ):
Se obtiene según Ia metodología general descrita anteriormente. Reactivos: 3-(2,6-difluorofenil)-2-metiltio-4-tioxo-3,4-dihidroquinazolina TC.2.43 (75 mg, 0,24 mmol), reactivo de Lawesson (149,50 mg, 0,37 mmol), tolueno (5,36 ml_). Tiempo de reacción: 8 horas. Purificación: cromatografía en columna utilizando como eluyente hexano/acetato de etilo (7:1 ). Rendimiento: sólido amarillo (48,00 mg, 61 %). 1H-RMN (300 MHz, CDCI3), δ: 8,71 (ddd, 1 H, J= 8,2, 1 ,3 y 0,5 Hz, H-
5); 7,77 (ddd, 1 H, J= 7,9, 7,1 y 1 ,3 Hz, H-7); 7,64 (ddd, 1 H, J= 7,9, 1 ,1 y 0,5 Hz, H-8); 7,58-7,52 (m, 1 H, H-d); 7,43 (ddd, 1 H, J= 8,2, 7,1 y 1 ,1 Hz, H-6); 7,16-7,10 (m, 2H, H-c, H-c'); 2,59 (s, 3H, Me).
13C-RMN (75 MHz, CDCI3), δ: 189,2 (C-4); 158,2 (dd, 2C, J= 253,7 y 4,0 Hz, C-b, C-b'); 156,6 (C-2); 142,8 (C-8a); 135,2 (C-7); 132,2 (t, 1C, J=
9,7 Hz, C-d); 131 ,1 (C-5); 127,1 (C-6); 127,1 (C-4a); 126,9 (C-8); 117,2 (t,
1C, J= 16,5 Hz, C-a); 112,5 (dd, 2C, J= 19,3 y 3,5 Hz, C-c, C-c'); 15,5 (Me).
Hallado: C% 55,98 H% 3,56 N% 8,45 S% 19,92.
3-(2,3,4-trifluorofenil)-2-metiltio-4-tioxo-3,4-dihidroquinazolina (TC.2.51 ):
Se obtiene según Ia metodología general descrita anteriormente. Reactivos: 3-(2,3,4-trifluorofenil)-2-metiltio-4-tioxo-3,4-dihidroquinazolina TC.2.41 (75 mg, 0,23 mmol), reactivo de Lawesson (141 ,14 mg, 0,34 mmol), tolueno (5,06 ml_). Tiempo de reacción: 7 horas. Purificación: cromatografía en columna utilizando como eluyente hexano/acetato de etilo (6:1 ). Rendimiento: sólido amarillo (46,80 mg, 60%).
1H-RMN (300 MHz, CDCI3), δ: 8,68 (ddd, 1 H, J= 8,2, 1 ,3 y 0,4 Hz, H- 5); 7,77 (ddd, 1 H, J= 8,1 , 7,1 y 1 ,3 Hz, H-7); 7,64 (dd, 1 H, J= 8,1 y 0,9 Hz, H-8); 7,44 (ddd, 1 H, J= 8,2, 7,1 y 0,9 Hz, H-6); 7,23-7,13 (m, 1 H, H-c); 7,11-7,04 (m, 1 H, H-b); 2,49 (s, 3H, Me).
13C-RMN (75 MHz, CDCI3), δ: 189,6 (C-4); 156,5 (C-2); 152,4 (ddd, 1C, J= 253,2, 9,8 y 3,0 Hz, C-d); 147,6 (ddd, 1C, J= 255,5, 10,9 y 4,1 Hz, C-b'); 142,6 (C-8a); 141 ,0 (ddd, 1C, J= 253,0, 15,9 y 13,5 Hz, C-c'); 135,3 (C-7); 131 ,1 (C-5); 127,2 (C-6); 127,2 (C-4a); 126,9 (C-8); 124,9 (dd, 1C, J= 10,5 y 4,1 Hz, C-a); 124,6 (dd, 1C, J= 8,2 y 4,0 Hz, C-b); 112,7 (dd, 1C,
S% 18,95.
Hallado: C% 53,28 H% 2,73 N% 8,87 S% 18,99.
- 3-(2-bromofenil)-2-metiltio-4-tioxo-3,4-dihidroquinazolina (TC.3.13):
Se obtiene según Ia metodología general descrita anteriormente. Reactivos: 3-(2-bromofenil)-2-metiltio-4-tioxo-3,4-dihidroquinazolina
TC.3.11 (70 mg, 0,20 mmol), reactivo de Lawesson (122,24 mg, 0,30 mmol), tolueno (4,38 ml_). Tiempo de reacción: 6 días. Purificación: cromatografía en columna utilizando como eluyente hexano/acetato de etilo (5:1 ). Rendimiento: sólido amarillo (32,30 mg, 45%). 1H-RMN (300 MHz, CDCI3), δ: 8,73 (dd, 1 H, J= 8,2 y 0,9 Hz, H-5);
7,79-7,73 (m, 2H, H-c', H-7); 7,65 (d, 1 H, J= 8,1 Hz, H-8); 7,53 (td, 1 H, J= 7,5 y 1 ,3 Hz, H-c); 7,45-7,35 (m, 3H, H-b, H-6, H-d); 2,57 (s, 3H, Me).
13C-RMN (75 MHz, CDCI3), δ: 188,8 (C-4); 156,8 (C-2); 142,8 (C-8a); 139,2 (C-a); 135,0 (C-7); 134,0 (C-c'); 131 ,3 (C-6); 131 ,1 (C-5); 130,8 (C- d); 128,9 (C-c); 127,4 (C-4a); 127,0 (C-b); 126,9 (C-8); 123,2 (C-b'); 15,9 (Me).
EM (ES): m/z= 283 (M - Br)+.
HPLC: pureza= 95%.
Ejemplo 5.- Estudios Biológicos realizados Ensayo de inhibición de PDEs
El dominio catalítico de PDE7A1 (aá. 130-482) y Ia enzima completa de PDE4D2 (aa. 1-507) fueron subclonados en vectores pET, sobreexpresados en E.coli cepa BL21 , y purificados a homogeneidad tal y como aparece descrito en Ia bibliografía (Wang, H., Liu, Y., Chen, Y.,
Robinson, H., and Ke, H. Múltiple elements jointly determine inhibitor
selectivity of cyclic nucleotide phosphodiesterases 4 and 7. J. Biol. Chem. 2005, 280, 30949-30955). Las actividades enzimáticas de PDE7A1 y PDE4D2 fueron ensayadas por incubación de las enzimas con 100 μl de una mezcla de reacción que contiene 50 mM Tris»HCI (pH 8,5), 50 mM MgCI2, 5 mM DTT, y 3H-AMPc (20000 cpm por ensayo, Sigma-Aldrich) a temperatura ambiente durante 10 min. Las reacciones fueron finalizadas por adición de 200 μl 0,2 M ZnSO4 cuando el 20-50% del AMPc fue hidrolizado. El producto de Ia reacción, 3H-AMP, se precipitó por adición de 200 μl 0,25 M Ba(OH)2 (Sigma-Aldrich), mientras que el 3H-AMPc sin reaccionar permaneció en el sobrenadante. La radioactividad del sobrenadante se midió con una mezcla de líquido de centelleo (ScintiSafe
PlusTM 50%, Fisher Scientific) mediante un contador LKB RackBeta 1214.
Para las medidas de inhibición, se usaron seis concentraciones de inhibidores en presencia de una concentración de sustrato equivalente a 1/10 de Ia KM y Ia concentración de enzima que hidroliza el 50% del sustrato. La CI50 se define como Ia concentración de compuesto que inhibe Ia actividad enzimática un 50%. Todos los experimentos se hicieron por duplicado.
Tabla 1. Datos de inhibición de PDE7A1 y PDE4D2
Comp. PDE7A1 PDE4D2
TC2.30A >10 μM N.D.
TC3.29 >10 μM N. D.
TC3.30 >10 μM N.D.
TC3.28 -10 μM N.D.
TC3.16 >1 μM N.D.
TC3.17 >10 μM N.D.
TC3.14 1 ,70±0,10μM 34,00±5,00μM
TC3.47A >1 μM N.D.
TC3.36 0,24±0,03μM 4,50±0,10μM
TC3.32 2,10±0,10μM? N.D.
TC3.35 1 ,86±0,18μM N.D.
TC3.15b ~1 uM N.D.
TC3.23 0,13±0,02μM 1 ,40±0,20μM
TC3.24 >1 μM N.D.
TC3.22 0,27±0,02μM 1 ,10±0,20μM
TC2.43 0,51±0,02μM 3,50±0,30μM
TC2.41 -10 μM N.D.
TC3.6 1 ,04±0,08μM 5,70±0,03μM
TC2.49 ~1 μM N.D.
TC2.45 >1 μM N.D.
TC3.9 0,84±0,01 μM 8,00±1 ,20μM
TC3.1 0,1-1 μM N.D.
TC2.51 >1 μM N.D.
TC3.13 0,1-1 μM N.D.
Medidas de toxicidad celular
Igualmente, se realizaron medidas de toxicidad celular de los compuestos de fórmula (I) de Ia invención. Los ensayos de toxicidad celular se han llevado a cabo en un clon de linfocitos Th2 (D10.G4.1 ) mediante citometría de flujo y empleando Yoduro de Propidio para determinar Ia muerte celular. Esta técnica se basa en Ia cuantificación de células en las que puede penetrar el Yoduro de Propidio por estar dañada su membrana, mientras que las células enteras o intactas no permiten el paso de este fluorocromo que se intercala en los ácidos nucleicos.
La concentración de células empleada fue de 1x106 células/ml, en un volumen final de 200μl, en presencia de distintas concentraciones de los inhibidores durante 48h. Pasado este tiempo las células fueron lavadas e incubadas con 5μg/ml de Yoduro de Propidio durante 1 min. Las muestras así tratadas fueron analizadas por citometría utilizando un equipo BD FACSCanto™ . Estos experimentos se han realizado en paralelo con dos inhibidores comerciales: Rolipram (inhibidor de PDE4) y BRL 50481 (inhibidor de PDE7).
Del análisis de los compuestos de nueva síntesis se puede deducir que aquéllos que presentan una toxicidad más moderada son: TC3.6, TC3.14 y TC3.15.
Tabla 2. Para cada inhibidor se indica Ia concentración máxima a Ia que se mantuvo más de un 80% de viabilidad celular en comparación con el control de células sin inhibidor.
Compuesto Concentración (μM)
BRL50481 >1000
Rolipram >1000
TC3.6 1000
TC3.15 600
TC3.14 600
TC3.9 100
TC3.1 10
TC3.32 100
TC2.49 50
TC3.23 10
TC3.13 10
TC3.36 10
TC3.35 10
TC3.22 5
TC2.43 5
Estudio de los niveles de AMPc intracelular
La inhibición de las PDEs tiene como efecto directo el aumento del AMPc, puesto que su degradación se encuentra impedida. Para comprobar este efecto en el sistema celular de los linfocitos T se eligieron dos compuestos de fórmula (I) de Ia invención, en concreto: TC 3.6 y TC 3.14 y se midió Ia concentración de AMPc mediante el kit cAMP Biotrak Enzymeimmunoassay System de Amersham Biosciences. Como se puede observar en Ia Figura 5, Ia cantidad de AMPc intracelular aumentó de manera estadísticamente significativa con los inhibidores de PDE7 en
relación con el control, aunque se observa un mayor aumento con Ia combinación del Rolipram con los inhibidores de PDE7, teniendo lugar un efecto sinérgico que incrementó considerablemente los niveles de AMPc intracelular detectados por inhibición de PDE4. La determinación de los niveles de AMPc intracelular en linfocitos T tratados con estos inhibidores ha mostrado que Ia inhibición de PDE7 no produce altos niveles de AMPc, pero es capaz de sinergizar el efecto producido por Ia inhibición de PDE4.
Claims
1.- Compuesto con actividad inhibidora dual de las enzimas PDE7 y/o PDE4 caracterizado porque presenta Ia fórmula (I):
donde:
A es un carbociclo o heterociclo fusionado opcionalmente sustituido de 5, 6 ó 7 miembros saturado o insaturado, puede ser un doble enlace;
X e Y, son elegidos independientemente entre el grupo consistente en hidrógeno, alquil, =0, =S, -N(alquil), -N(aril), aril, O-alquil, O-aril, S-alquil o -S-aril; y R1 R1 y R2, son elegidos independientemente entre el grupo consistente en hidrógeno, halógeno, alquil, haloalquil, aril, cicloalquil, (Z)n- aril, heteroaril, -OR3; -C(O)OR3, -(Z)n-C(O)OR3 o -S(O)1-, o bien una sal, derivado, profármacos, solvato o estereoisómeros farmacéuticamente aceptables del mismo. Excepción: cuando A sea benceno sin sustituir, X=O1Y=S cuando A sea benceno sin sustituir, X=O1Y=O, cuando A sea benceno sin sustituir, X=O1Y=S-Me cuando A sea tiofeno sin sustituir, X=O1Y=S, y cuando A sea benzotiofeno sin sustituir, X=O1Y=S 2.- Compuesto según Ia reivindicación 1 caracterizado porque presenta Ia fórmula 4-oxo-2-tioxo-1 l2l3l4-tetrahidroquinazolina (Compuesto Ia). 3.- Compuesto según Ia reivindicación 2 caracterizado porque pertenece al siguiente grupo: - 6-Bromo-3-fenil-4-oxo-2-tioxo-1 ,2,3,4-tetrahidroquinazolina,
6-Bromo-3-(2,6-difluorofenil)-4-oxo-2-tioxo-1 ,2,3,4- tetrahidroquinazolina,
6-Bromo-3-(2,3,4-trifluorofenil)-4-oxo-2-tioxo-1 ,2,3,4- tetrahidroquinazolina,
6-Bromo-3-(2-bromofenil)-4-oxo-2-tioxo-1 ,
2,3,4- tetrahidroquinazolina,
3-(2,6-Difluorofenil)-8-metil-4-oxo-2-tioxo-1 ,2,3,4- tetrahidroquinazolina, - 3-(2,3,4-Trifluorofenil)-8-metil-4-oxo-2-tioxo-1 , 2,3,4- tetrahidroquinazolina, y
- 3-(2-Bromofenil)-8-metil-4-oxo-2-tioxo-1 ,2,3,4-tetrahidroquinazolina. A - Compuesto según Ia reivindicación 1 caracterizado porque presenta Ia fórmula 2-metiltio-4-oxo-3,
4-dihidroquinazolina (Compuesto Ib).
5.- Compuesto según Ia reivindicación 4 caracterizado porque pertenece al siguiente grupo:
- 6-Bromo-3-fenil-2-metiltio-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina,
- 6-Bromo-3-(2,6-difluorofenil)-2-metiltio-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina,
6-Bromo-3-(2,3,4-trifluorofenil)-2-metiltio-4-oxo-3,4- dihidroquinazolina,
- 6-Bromo-3-(2-bromofenil)-2-metiltio-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina,
- 3-Fenil-8-metil-2-metiltio-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina,
- 3-(2,6-Difluorofenil)-8-metil-2-metiltio-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina, y
3-(2,3,4-Trifluorofenil)-8-metil-2-metiltio-4-oxo-3,4- dihidroquinazolina, y
- 3-(2-Bromofenil)-8-metil-2-metiltio-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina.
6. Compuesto según Ia reivindicación 1 caracterizado porque presenta Ia fórmula 2,4-ditioxo-1 ,2,3,4-tetrahidroquinazolina (Compuesto Ic).
7.- Compuesto según Ia reivindicación 6 caracterizado porque pertenece al siguiente grupo:
- 3-Fenil-2,4-ditioxo-1 ,2,3,4-tetrahidroquinazolina, - 3-(2,6-Difluorofenil)-2,4-ditioxo-1 ,2,3,4-tetrahidroquinazolina, y
- 3-(2,3,4-Trifluorofenil)-2,4-ditioxo-1 ,2,3,4-tetrahidroquinazolina.
8.- Compuesto según Ia reivindicación 1 caracterizado porque presenta Ia fórmula 2-metiltio-4-tioxo-3,4-dihidroquinazolina (Compuesto Id).
9.- Compuesto según Ia reivindicación 8 caracterizado porque pertenece al siguiente grupo:
- 3-Fenil-2-metiltio-4-tioxo-3,4-dihidroquinazolina,
- 3-(2,6-difluorofenil)-2-metiltio-4-tioxo-3,4-dihidroquinazolina,
- 3-(2,3,4-trifluorofenil)-2 metiltio-4-tioxo-3,4-dihidroquinazolina, y - 3-(2-bromofenil)-2-metiltio-4-tioxo-3,4-dihidroquinazolina.
10.- Composición farmacéutica caracterizada porque comprende un compuesto, en cantidad terapéuticamente efectiva, de fórmula (I), o mezclas de los mismos, una sal, derivado, profármaco, solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo junto con un portador, adyuvante o vehículo farmacéuticamente acoptable, para Ia administración a un paciente.
11.- Composición farmacéutica según Ia reivindicación 10 caracterizado porque el compuesto de formula (I) pertenece a una, o a varias, de las siguientes familias de compuestos: - 4-oxo-2-tioxo-1 ,2,3,4-tetrahidroquinazolina (Compuesto Ia),
- 2-metiltio-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina (Compuesto Ib),
- 2,4-ditioxo-1 ,2,3,4-tetrahidroquinazolina (Compuesto Ic), y
- 2-metiltio-4-tioxo-3,4-dihidroquinazolina (Compuesto Id),
O a cualquiera de sus formas enantioméricas R, S y/o mezclas racémicas.
12.- Composición farmacéutica según Ia reivindicación 11 caracterizado porque el compuesto o mezcla de compuestos de formula (I) pertenece al siguiente grupo:
- 6-Bromo-3-fenil-4-oxo-2-tioxo-1 ,2,3,4-tetrahidroquinazolina, - 6-Bromo-3-(2,6-difluorofenil)-4-oxo-2-tioxo-1 , 2,3,4- tetrahidroquinazolina, 6-Bromo-3-(2,3,4-trifluorofenil)-4-oxo-2-tioxo-1 ,2,3,4- tetrahidroquinazolina,
6-Bromo-3-(2-bromofenil)-4-oxo-2-tioxo-1 ,2,3,4- tetrahidroquinazolina, - 3-(2,6-Difluorofenil)-8-metil-4-oxo-2-tioxo-1 , 2,3,4- tetrahidroquinazolina,
3-(2,3,4-Trifluorofenil)-8-metil-4-oxo-2-tioxo-1 ,2,3,4- tetrahidroquinazolina,
- 3-(2-Bromofenil)-8-metil-4-oxo-2-tioxo-1 ,2,3,4-tetrahidroquinazolina, - 6-Bromo-3-fenil-2-metiltio-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina,
- 6-Bromo-3-(2,6-difluorofenil)-2-metiltio-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina,
6-Bromo-3-(2,3,4-trifluorofenil)-2-metiltio-4-oxo-3,4- dihidroquinazolina,
- 6-Bromo-3-(2-bromofenil)-2-metiltio-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina, - 3-Fenil-8-metil-2-metiltio-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina,
- 3-(2,6-Difluorofenil)-8-metil-2-metiltio-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina,
- 3-(2,3,4-trifluorofenil)-8-metil-2-metiltio-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina,
- 3-(2-bromofenil)-8-metil-2-metiltio-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina,
- 3-Fenil-2,4-ditioxo-1 ,2,3,4-tetrahidroquinazolina, - 3-(2,6-Difluorofenil)-2,4-ditioxo-1 ,2,3,4-tetrahidroquinazolina,
- 3-(2,3,4-Trifluorofenil)-2,4-ditioxo-1 ,2,3,4-tetrahidroquinazolina.
- 3-Fenil-2-metiltio-4-tioxo-3,4-dihidroquinazolina,
- 3-(2,6-difluorofenil)-2-metiltio-4-tioxo-3,4-dihidroquinazolina,
- 3-(2,3,4-trifluorofenil)-2 metiltio-4-tioxo-3,4-dihidroquinazolina, y - 3-(2-bromofenil)-2-metiltio-4-tioxo-3,4-dihidroquinazolina.
13.- Uso de un compuesto según las reivindicaciones 1 a Ia 9, o sus mezclas, para Ia elaboración de un medicamento dirigido al tratamiento de patologías o enfermedades inflamatorias o autoinmunes.
14.- Uso de un compuesto según Ia reivindicación 13 caracterizado porque Ia enfermedad inflamatoria o autoinmune pertenece al siguiente grupo: enfermedad inflamatoria intestinal, patologías articulares inflamatorias, dermatitis atópicas y otras patologías dermatológicas inflamatorias, neuritis, encefalitis, encefalomielitis y patologías inflamatorias que afectan al sistema nervioso central (esclerosis múltiple) o periférico, miositis, vasculitis, lupus eritematoso sistémico, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedades infecciosas que cursan con inflamación, reacciones de rechazo de huésped contra injerto, conjuntivitis y oculopatías inflamatorias, otitis y mucositis.
Priority Applications (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US12/532,104 US20100152213A1 (en) | 2007-03-22 | 2008-03-14 | Compound that is a dual inhibitor of enzymes pde7 and/or pde4, pharmaceutical compositions and uses thereof |
| CA002682259A CA2682259A1 (en) | 2007-03-22 | 2008-03-14 | Compound that is a dual inhibitor of enzymes pde7 and/or pde4, pharmaceutical compositions and uses thereof |
| CN200880013379A CN101679314A (zh) | 2007-03-22 | 2008-03-14 | 酶pde7和/或pde4的双重抑制化合物、药物组合物及其用途 |
| AU2008228203A AU2008228203A1 (en) | 2007-03-22 | 2008-03-14 | Compound that is a dual inhibitor of enzymes PDE7 and/or PDE4, pharmaceutical compositions and uses thereof |
| JP2010500305A JP2010522226A (ja) | 2007-03-22 | 2008-03-14 | 酵素ｐｄｅ７及び／又はｐｄｅ４の二重阻害化合物、薬剤組成物および利用法 |
| EP08736738A EP2130823A4 (en) | 2007-03-22 | 2008-03-14 | CONNECTION AS TWO-WAY FIXTURES OF ENZYME PDE7 AND / OR PDE4, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS AND THEIR USE |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ESP200700762 | 2007-03-22 | ||
| ES200700762A ES2308916B1 (es) | 2007-03-22 | 2007-03-22 | Compuesto inhibidor dual de las enzimas pde7 y/o pde4, composiciones farmaceuticas y sus aplicaciones. |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| WO2008113881A1 true WO2008113881A1 (es) | 2008-09-25 |
| WO2008113881B1 WO2008113881B1 (es) | 2008-11-06 |
Family
ID=39765419
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PCT/ES2008/070051 WO2008113881A1 (es) | 2007-03-22 | 2008-03-14 | Compuesto inhibidor dual de las enzimas pde7 y/o pde4, composiciones farmaceúticas y sus aplicaciones |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20100152213A1 (es) |
| EP (1) | EP2130823A4 (es) |
| JP (1) | JP2010522226A (es) |
| CN (1) | CN101679314A (es) |
| AU (1) | AU2008228203A1 (es) |
| CA (1) | CA2682259A1 (es) |
| ES (1) | ES2308916B1 (es) |
| WO (1) | WO2008113881A1 (es) |
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2010133742A1 (es) | 2009-05-20 | 2010-11-25 | Consejo Superior De Investigaciones Científicas (Csic) | Uso de derivados de quinazolinas en enfermedades neurodegenerativas |
| WO2012064667A2 (en) | 2010-11-08 | 2012-05-18 | Omeros Corporation | Treatment of addiction and impulse-control disorders using pde7 inhibitors |
| US8637528B2 (en) | 2007-03-27 | 2014-01-28 | Omeros Corporation | Use of PDE7 inhibitors for the treatment of movement disorders |
| US9220715B2 (en) | 2010-11-08 | 2015-12-29 | Omeros Corporation | Treatment of addiction and impulse-control disorders using PDE7 inhibitors |
| US9796687B2 (en) | 2015-05-22 | 2017-10-24 | Consejo Superior De Investigaciones Cientificas | S-substituted quinazolines and their therapeutic applications for the treatment of diseases mediated by PDE7 |
| WO2024038089A1 (en) | 2022-08-18 | 2024-02-22 | Mitodicure Gmbh | Use of a therapeutic agent with phosphodiesterase-7 inhibitory activity for the treatment and prevention of diseases associated with chronic fatigue, exhaustion and/or exertional intolerance |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2676984C (en) | 2007-02-01 | 2015-03-17 | Resverlogix Corp. | Compounds for the prevention and treatment of cardiovascular diseases |
| JP5795304B2 (ja) | 2009-03-18 | 2015-10-14 | レスバーロジックス コーポレイション | 新規抗炎症剤 |
| CA2977308A1 (en) | 2015-03-13 | 2016-09-22 | Resverlogix Corp. | Compositions and therapeutic methods for the treatment of complement-associated diseases |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DD210452A1 (de) * | 1981-11-16 | 1984-06-13 | Adw Ddr | Verfahren zur herstellung von2,3-diamino-3,4-dihydrochinazolin-4-onen |
| ES2038218T3 (es) * | 1987-01-30 | 1993-07-16 | Nisshin Flour Milling Co., Ltd. | Un procedimiento para preparar nuevos derivados de 2-alquilsulfinil-4(3h)-quinazolinona. |
| WO2002085906A2 (en) | 2001-04-25 | 2002-10-31 | Altana Pharma Ag | Phthalazinones derivatives useful as pde4/7 inhibitors |
| WO2002088079A2 (en) | 2001-05-01 | 2002-11-07 | Bristol-Myers Squibb Company | Dual inhibitors of pde 7 and pde 4 |
| US20060116516A1 (en) * | 2001-06-19 | 2006-06-01 | Pitts William J | Quinazoline and pyrido[2,3-d]pyrimidine inhibitors of phosphodiesterase (PDE) 7 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US1059271A (en) * | 1912-05-04 | 1913-04-15 | Davis Bournonville Co | Pantograph apparatus. |
| JPS515394B2 (es) * | 1971-10-07 | 1976-02-19 | ||
| DE2652144A1 (de) * | 1976-11-16 | 1978-05-18 | Merck Patent Gmbh | Neue chinazolindione |
| JPH10259176A (ja) * | 1997-03-17 | 1998-09-29 | Japan Tobacco Inc | 血管新生阻害作用を有する新規アミド誘導体及びその用途 |
| DE10230381A1 (de) * | 2002-07-05 | 2004-01-22 | Institut für Medizintechnologie Magdeburg GmbH, IMTM | Verwendung von Inhibitoren der Alanyl-Aminopeptidasen und diese umfassende pharmazeutischen Zubereitungen |
| US20050038051A1 (en) * | 2003-06-09 | 2005-02-17 | Jodi Nunnari | Novel molecules for regulating cell death |
-
2007
- 2007-03-22 ES ES200700762A patent/ES2308916B1/es not_active Expired - Fee Related
-
2008
- 2008-03-14 CA CA002682259A patent/CA2682259A1/en not_active Abandoned
- 2008-03-14 US US12/532,104 patent/US20100152213A1/en not_active Abandoned
- 2008-03-14 JP JP2010500305A patent/JP2010522226A/ja active Pending
- 2008-03-14 EP EP08736738A patent/EP2130823A4/en not_active Withdrawn
- 2008-03-14 CN CN200880013379A patent/CN101679314A/zh active Pending
- 2008-03-14 WO PCT/ES2008/070051 patent/WO2008113881A1/es active Application Filing
- 2008-03-14 AU AU2008228203A patent/AU2008228203A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DD210452A1 (de) * | 1981-11-16 | 1984-06-13 | Adw Ddr | Verfahren zur herstellung von2,3-diamino-3,4-dihydrochinazolin-4-onen |
| ES2038218T3 (es) * | 1987-01-30 | 1993-07-16 | Nisshin Flour Milling Co., Ltd. | Un procedimiento para preparar nuevos derivados de 2-alquilsulfinil-4(3h)-quinazolinona. |
| WO2002085906A2 (en) | 2001-04-25 | 2002-10-31 | Altana Pharma Ag | Phthalazinones derivatives useful as pde4/7 inhibitors |
| WO2002088079A2 (en) | 2001-05-01 | 2002-11-07 | Bristol-Myers Squibb Company | Dual inhibitors of pde 7 and pde 4 |
| US20060116516A1 (en) * | 2001-06-19 | 2006-06-01 | Pitts William J | Quinazoline and pyrido[2,3-d]pyrimidine inhibitors of phosphodiesterase (PDE) 7 |
Non-Patent Citations (33)
Cited By (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8637528B2 (en) | 2007-03-27 | 2014-01-28 | Omeros Corporation | Use of PDE7 inhibitors for the treatment of movement disorders |
| US9119822B2 (en) | 2007-03-27 | 2015-09-01 | Omeros Corporation | Use of PDE7 inhibitors for the treatment of movement disorders |
| US9192610B2 (en) | 2009-05-20 | 2015-11-24 | Consejo Superior De Investigaciones Cientificas | Use of quinazoline derivatives for neurodegenerative diseases |
| JP2012527434A (ja) * | 2009-05-20 | 2012-11-08 | コンセホ スペリオール デ インベスティガシオネス シエンティフィカス（セエセイセ） | 神経変性疾患に対するキナゾリン誘導体の使用 |
| ES2353093A1 (es) * | 2009-05-20 | 2011-02-25 | Consejo Superior De Investigaciones Cientificas (Csic) | Uso de derivados de quinazolinas y sus composiciones farmacéuticas en enfermedades neurodegenerativas. |
| WO2010133742A1 (es) | 2009-05-20 | 2010-11-25 | Consejo Superior De Investigaciones Científicas (Csic) | Uso de derivados de quinazolinas en enfermedades neurodegenerativas |
| WO2012064667A2 (en) | 2010-11-08 | 2012-05-18 | Omeros Corporation | Treatment of addiction and impulse-control disorders using pde7 inhibitors |
| US9220715B2 (en) | 2010-11-08 | 2015-12-29 | Omeros Corporation | Treatment of addiction and impulse-control disorders using PDE7 inhibitors |
| US11207275B2 (en) | 2010-11-08 | 2021-12-28 | Omeros Corporation | Treatment of addiction and impulse-control disorders using PDE7 inhibitors |
| US11464785B2 (en) | 2010-11-08 | 2022-10-11 | Omeros Corporation | Treatment of addiction and impulse-control disorders using PDE7 inhibitors |
| EP4275752A2 (en) | 2010-11-08 | 2023-11-15 | Omeros Corporation | Treatment of addiction and impulse-control disorders using pde7 inhibitors |
| US9796687B2 (en) | 2015-05-22 | 2017-10-24 | Consejo Superior De Investigaciones Cientificas | S-substituted quinazolines and their therapeutic applications for the treatment of diseases mediated by PDE7 |
| WO2024038089A1 (en) | 2022-08-18 | 2024-02-22 | Mitodicure Gmbh | Use of a therapeutic agent with phosphodiesterase-7 inhibitory activity for the treatment and prevention of diseases associated with chronic fatigue, exhaustion and/or exertional intolerance |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU2008228203A1 (en) | 2008-09-25 |
| ES2308916B1 (es) | 2009-10-29 |
| EP2130823A1 (en) | 2009-12-09 |
| CN101679314A (zh) | 2010-03-24 |
| CA2682259A1 (en) | 2008-09-25 |
| ES2308916A1 (es) | 2008-12-01 |
| US20100152213A1 (en) | 2010-06-17 |
| EP2130823A4 (en) | 2011-06-15 |
| JP2010522226A (ja) | 2010-07-01 |
| WO2008113881B1 (es) | 2008-11-06 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2308916B1 (es) | Compuesto inhibidor dual de las enzimas pde7 y/o pde4, composiciones farmaceuticas y sus aplicaciones. | |
| ES2809974T3 (es) | Compuestos de indol carboxamida útiles como inhibidores de cinasas | |
| AU2009206368B2 (en) | Tricyclic compounds as modulators of TNF-alpha synthesis and as PDE4 inhibitors | |
| ES2394971T3 (es) | Derivados de quinolinas y 6-1H-imidazo-quinazolina, agentes antiinflamatorios y analgésicos potentes nuevos | |
| ES2392553T3 (es) | Derivados (3-aril-piperazina-1-ilo) de 6,7-dialcoxiquinazolina, 6,7-dialcoxiftalazina y 6,7-dialcoxiisoquinolina | |
| EP2984088B1 (en) | Quinazolines and azaquinazolines as dual inhibitors of ras/raf/mek/erk and pi3k/akt/pten/mtor pathways | |
| US7419977B2 (en) | Imidazoquinoline derivatives as adenosine A3 receptor ligands | |
| KR20140041583A (ko) | Ｌｒｒｋ2 키나제 활성의 억제제 | |
| AU2016228634B2 (en) | Substituted pyrimidine compounds as phosphatidylinositol 3-kinase delta inhibitor and use thereof | |
| WO2005080392A1 (ja) | ピラゾロキノロン誘導体およびその用途 | |
| ES2393216T3 (es) | [d]Piracin-7-onas condensadas | |
| AU2010315361B2 (en) | Quinazoline compounds | |
| Haj Mohammad Ebrahim Tehrani et al. | Synthesis and Antimycobacterial Activity of Novel Thiadiazolylhydrazones of 1‐Substituted Indole‐3‐carboxaldehydes | |
| CN116462662A (zh) | 芳香并环类Nav1.8抑制剂及其用途 | |
| WO2006033422A1 (ja) | キノリジノン化合物、およびそのｈｉｖインテグラーゼ阻害剤としての利用 | |
| WO2023030335A1 (zh) | 作为tyk2/jak1假激酶结构域抑制剂的化合物及合成和使用方法 | |
| ES2328626T3 (es) | Derivados de imidazopiridina utiles como inhibidores de inos. | |
| JP2018087173A (ja) | 悪性脳腫瘍治療薬 | |
| CN114149457B (zh) | 一种苯并[c][1,2]氧杂硼戊环-1(3H)-醇类合物及其用途 | |
| JP2006519234A (ja) | 新規化合物 | |
| EP2057148A1 (en) | Amidine derivatives of 2-heteroaryl-quinazolines and quinolines; potent analgesics and anti-inflammatory agents | |
| Gil et al. | Compound that is a dual inhibitor of enzymes PDE7 and/or PDE4, pharmaceutical compositions and uses thereof | |
| CN112313222A (zh) | 四氢异喹啉类衍生物、其制备方法及其用途 | |
| CN106565643A (zh) | D‑3‑磷酸甘油酸脱氢酶别构抑制剂及其应用 | |
| Deng et al. | Discovery of 5-trifluoromethyl-2-aminopyrimidine derivatives as potent dual inhibitors of FLT3 and CHK1 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| WWE | Wipo information: entry into national phase |
Ref document number: 200880013379.2 Country of ref document: CN |
|
| 121 | Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application |
Ref document number: 08736738 Country of ref document: EP Kind code of ref document: A1 |
|
| ENP | Entry into the national phase |
Ref document number: 2682259 Country of ref document: CA |
|
| NENP | Non-entry into the national phase |
Ref country code: DE |
|
| ENP | Entry into the national phase |
Ref document number: 2010500305 Country of ref document: JP Kind code of ref document: A |
|
| WWE | Wipo information: entry into national phase |
Ref document number: 2008736738 Country of ref document: EP |
|
| WWE | Wipo information: entry into national phase |
Ref document number: 2008228203 Country of ref document: AU |
|
| WWE | Wipo information: entry into national phase |
Ref document number: 12532104 Country of ref document: US |