PL135331B1 - Process for preparing novel 2-guanidine-4-heteroarylothiazoles - Google Patents

Process for preparing novel 2-guanidine-4-heteroarylothiazoles Download PDF

Info

Publication number
PL135331B1
PL135331B1 PL1981241644A PL24164481A PL135331B1 PL 135331 B1 PL135331 B1 PL 135331B1 PL 1981241644 A PL1981241644 A PL 1981241644A PL 24164481 A PL24164481 A PL 24164481A PL 135331 B1 PL135331 B1 PL 135331B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
formula
compounds
compound
guanidine
acid
Prior art date
Application number
PL1981241644A
Other languages
English (en)
Other versions
PL241644A1 (en
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of PL241644A1 publication Critical patent/PL241644A1/xx
Publication of PL135331B1 publication Critical patent/PL135331B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/70—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/70—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C07C45/71—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form being hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
    • C07D277/48—Acylated amino or imino radicals by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbonylguanidines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych 2-guanidyno-4-heteroarylotiazo- li o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru, grupe -NHp lub grupe o wzorze -NHR1 albo -NHCOR-, w których to wzorach R, oznacza rodnik alkilowy o 1 - 6 atomach wegla, jak równiez farmakologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych tych zwiazków z kwasami.Zwiezki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku przeciwdzialaja wydzielaniu histaminy H2 i sa jej antagonistami, totez se uzyteczne jako srodki zapobiegawcze i lecznicze w przy¬ padkach nadkwasnosci zoledkowej i wrzodów trawiennych.Przewlekle wrzody zoledka i dwunastnicy, znane ogólnie pod nazwe wrzodów trawiennych, se pospolitym schorzeniem, które zwalcza sie róznymi sposobami, takimi jak dieta, podawanie leków i zabiegi chirurgiczne, w zaleznosci od nasilenia schorzenia. Szczególnie czynnymi srodkami leczniczymi do zwalczania nadkwasnosci zoledkowej i wrzodów trawiennych se srodki dzialajace antagonistycznle na chwytniki histaminy H2, gdyz blokuje one dzialanie fizjolo¬ gicznie czynnego zwiezku, jakim jest histamina H2, w miejscach chwytników w ciele zwierze¬ cia, a tym samym hamuje wydzielanie kwasów zoledkowych. Tak wlasnie dzlalaje zwiezki wytwa¬ rzane sposobem wedlug wynalazku, szczególnie cenne wlasciwosci maje zwiezki o wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru lub grupe -NH2, -NHCH^ albo -NHCOCH^.Zwiezki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku mozna stosowac w postaci preparatów, które oprócz skutecznie dzialajacej dawki zwiezku o wzorze 1 lub jego farmakologicznie do¬ puszczalnej soli addycyjnej z kwasem zawieraje farmakologicznie dopuszczalny nosnik lub rozcienczalnik.Zgodnie z wynalazkiem, zwiezki o wzorze 1 wytwarza sie w ten sposób, ze nowy zwiezek o wzorze 2, w którym R* oznacza atom chlorowca, poddaje sie reakcji ze zwlezkiem o wzorze RC/S/NH2, w którym R ma wyzej podane znaczenie. Otrzymane zwiezki o wzorze 1 ewentualnie przeprowadza sie w Ich farmakologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami. Reakcje pro¬ wadzi sie korzystnie w temperaturze 0°c - 30°c, a zwlaszcza 20 - 30°c, w obojetnym rozpusz¬ czalniku, takim jak dwunetyloformamid lub inny rozpuszczalnik polarny.2 135 331 i Farmakologicznie dopuszczalne sole addycyjne zwiezków o wzorze 1 z kwasami wytwarza sie dzialajec na wolne zasade o wzorze 1 odpowiednim kwasem mineralnym lub organicznym, w srodowisku wodnym lub w odpowiednim rozpuszczalniku organicznym. Stala sól otrzymuje sie nastepnie przez odparowanie rozpuszczalnika. Jako kwasy stosuje sie np. kwas solny, siar¬ kowy, ccuiuwy, fosforowy, octowy, mlekowy, maleinowy, fumarowy, cytrynowy, winowy, bursz¬ tynowy i glikonowy. Korzystnymi solami se zwlaszcza chlorowodorki i dwuchlorowodorkl. W ra¬ zie potrzeby, z soli addycyjnej mozna uwalniac zwiazek o wzorze 1 przez dzialanie odpowied¬ nie zasade i nastepnie ekstrakcje wolnego zwiezku o wzorze 1 za pomoce odpowiedniego roz¬ puszczalnika organicznego* Zwlezkl o wzorze 2 se zwiezkami nowymi, przy czym korzystnie stosuje sie zwiazki, w których r' oznacza atom chloru lub bromu. Zwiezki o wzorze 2f wytwarza sie z 1,4-dwuchlo- wcobutanodionu-2,3, korzystnie z l,4-dwubromobutanodionu-2,3, dzialajec nan nadmiarem or- tomrówczanu trójalkilowego, korzystnie ortomrówczanu trójetylowego, w obecnosci katalitycz¬ nej ilosci mocnego kwasu, takiego jak stezony kwas siarkowy lub kwas p-toluenosulfonowy, w temperaturze 0° - 55°C, korzystnie 15 - 25°C. Wytworzony l,4-dwuchlorowco-2,2-dwualkoksy- butanon-3 poddaje sie nastepnie reakcji z N-amidynotiomocznikiem w organicznym rozpuszczal¬ niku, np. takim jak czterowodorofuran, dioksan lub eter, w temperaturze O C - 65 C, korzys¬ tnie 20 - 50°C, po czym otrzymany 2-guanidyno-4-/2-chlorowco-l,l-dwuelkokeyetylo/-tiazol ogrzewa sie z roztworem chlorowcowodoru, korzystnie bromowodoru, w temperaturze 0° - 50 c, zwlaszcza 20 - 30°C, otrzymujec zedany 2-chlorowco-l-/2-guanidyno-4-tiazolilo/-etenon, to jest zwiezek o wzorze 2, w którym r' oznacza atom chlorowca, korzystnie bromu.Jak wspomniano wyzej, zwiezki o wzorze 1 i ich farmakologicznie dopuszczalne sole mo¬ ge byc stosowane do zwalczania nadkwasnosci zoledkowej i wrzodów trawiennych. Zwiezki te podaje sie zwyklymi sposobami, np. doustnie lub pozajelitowo. Przy podawaniu doustnym dzien¬ na dawka tych zwiezków wynosi 0,1 - 20 mg, korzystnie 0,2 - 2,5 mg na 1 kg masy ciala pac¬ jenta. Przy podawaniu pozajelitowym dawka taka wynosi 0,1 - 1,0 mg/kg. W zaleznosci od po¬ trzeby mozna jednak stosowac i inne dawki.Zwiezki te podaje sie z odpowiednimi nosnikami lub rozcienczalnikami, w postaci da¬ wek jednorazowych albo wielokrotnych. Dako nosniki stosuje sie znane wypelniacze lub roz¬ cienczalniki, albo stosuje sie wyjalowione roztwory wodne albo w organicznych rozpuszczal¬ nikach. Preparaty takie wytwarza sie zwyklymi sposobami przez mieszanie lub rozpuszczanie.Preparaty te maje postac odpowiednie do sposobu ich podawania/ np. postac tabletek, prosz¬ ku, kapsulek lub syropów. Moge one zawierac jako dodatki substancje zapachowe, smakowe, wiezece lub uletwiajece rozkruszanle sie np. tabletek. Dako rozcienczalnik stosuje sie np. cytrynian sodu, a jako substancje rozkruszajece mozna stosowac np. skrobie, kwas alginowy i niektóre kompleksowe krzemiany, a jako srodki wiezece np. poliwinylopirolidon, sacharo¬ ze, zelatyne lub gume akacjowe. Preparaty te moge tez zawierac substancje zwiekszajece pos¬ lizg, np. takie jak stearynian magnezu, siarczan laurylosodowy lub talk.Jako wypelniacze w preparatach majecych postac kapsulek w miekkiej lub twardej powlo¬ ce zelatynowej stosuje sie substancje takie jak np. laktoza i wialkoczesteczkowe poligllko- le etylenowe* Preparaty w postaci wodnych zawiesin do podawania doustnego moge zawierac oprócz czynnej.substancji dodatki takie jak substancje slodzece, zapachowe l/lub barwiace oraz ewentualnie substancje uletwiajece wytwarzanie zawiesin w wodzie lub w rozpuszczalni¬ kach organicznych, np. w etanolu, glikolu propylenowym, glicerynie albo w mieszaninach tych substancji* Preparaty zawierajece zwiezki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku maje korzystnie postac dawek Jednostkowych, zawierajecych odpowiednie Ilosc czynnej eubstancji. Na przy¬ klad, pojedyncze tabletki lub kapsulki zawieraje 5 - 1000 mg zwiezku o wzorze 1, przy czym ilosc ta stanowi 10 - 90# masy calej tabletki lub kapsulki.135331 3X Preparaty do podawania pozajelitowego naje poetac roztworów zwiezków o wzorze 1 w wyjalowionych roztworach wodnych np. glikolu propylenowego, chlorku sodowego, dekstrozy lub wodoroweglanu sodowego. Roztwory te moge byc w razie potrzeby buforowane 1 ciekly roz¬ cienczalnik moze byc uprzednio uczyniony lzotonicznym przez dodawanie chlorku sodowego lub glikozy. Preparaty takie wytwarza 9ie znanymi sposobami.Aktywnosc zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku jako srodków hamujecych wy¬ dzielanie wewnetrzne 1 przeclwdzlalajecych histaminie H2 okresla sie znanymi sposobami, np. mlerzec Ich zdolnosc przeciwdzialania histaminie, która nie zostala zablokowana takim srod¬ kiem jak np. mepyramiha, albo mlerzec Ich zdolnosc hamowania wydzielania soków zoledkowych u psów rasy Heidenhain, którym uprzednio podano pentagastryne, to jest substancje pobudzaje- ce wydzielanie kwasów zoledkowych. ' Zdolnosc zwlezków o wzorze 1 hamowania wydzielania kwasów zoledkowych okreslano na psach Heidenhain przeglodzonych w clegu nocy. W celu wywolania prawie mozliwie najwieksze¬ go wydzielania kwasów zoledkowych psom wlewano w sposób ciegly do powierzchniowej zyly pod¬ udzie pentagastryne /Pentavlon-Ayeret/ w dawkach uprzednio okreslonych. Sok zoledkowy zbie¬ rano w odetepach 30 minut od chwili rozpoczecia wlewanie pentegastryny i mierzono jego ob¬ jetosc z dokladnoscie od 0,1 ml. W czasie próby od kazdego psa pobrano 10 porcji soku zoled- kowego 1 stezenie kwasu oznaczano przez miareczkowanie 1,0 ml soku do wartosci pH 7,4 za po¬ moce 0,1 n NaOH, stosujec szklane elektrode z potencjometrem.Badane substancje lub nosnik podawano dozylnie w dawkach 1 mg/kg, rozpoczynajac podawa¬ nie po uplywie 90 minut od rozpoczecia wlewania pentegastryny. Zdolnosc hamowania wydziela¬ nia kwasu zoledkowego okreslano p rzez porównywanie najmniejszej ilosci kwasu wydzielanego po rozpoczeciu podawania badanego zwiezku z srednie iloscie kwasu wydzielanego bezposrednio przed podaniem tego zwiezku. Próby wykazaly, ze zwiezki opisane nizej w przykladach IV - VII podawane w ilosci 1 mg/kg hamuje wydzielanie kwasu zoledkowego co najmniej o 15%.Antagonistyczne dzialanie zwiezków o wzorze 1 na histamine-hU badano na swinkach mor¬ skich, które zabijano uderzeniem w glowe, po czym usuwano serce 1 oddzielano prawy przedsio¬ nek serca kazdej ze swinek. Przedsionki te umieszczano izometrycznie w 10 ml kepleli o regu¬ lowanej temperaturze /32°C - 2°C/ i zawierajecej utleniony /95# 02# 596 C02/ roztwór bufo¬ rowy Krebs-Henseleita o wartosci pH 7,4. W kepieli tej utrzymywano przedsionki w ciegu okolo 1 godziny, poruszajec co pewien czas kapiel i obserwowano poszczególne skurcze przedsionków, rejestrujec je za pomoce przekaznika sily, poleczonego z kardiotachometrem i rejestratorem Grass*a. Po sporzadzeniu krzywej przedstawiajecej reakcje na histamine, kepiele zawierajece przedsionki traktowano kilkakrotnie swiezym roztworem buforowym i ponownie doprowadzano przedsionki do stanu poczetkowego, po czym dodawano do kepieli badane zwiezki w okreslonych dewkach i rejestrowano skurcze, sporzedzajec krzywe jak poprzednio. Wyniki dla poszczegól¬ nych dawek badanego srodka okreslano jako stosunek stezenia histaminy, niezbednego dle po¬ budzenia przedsionka w polowie pobudzenia maksymalnego w obecnosci badanego srodka i bez jego stosowania. Na tej podstawie okreslano stale pozornej dysocjacji pA2 antagonisty re¬ ceptora H2« Wyniki prób wykazaly, ze wartosc pA2 dla zwiezków wytworzonych sposobami poda¬ nymi w przykladach IV - VII se wieksze niz 5,7, Przyklad I. l,4-dwubromo-2,2-dwuetoksybutanon-3» Mieszanine 40 g /O,164 mo¬ la/ l,4-dwubromobutanodionu-2,3, 60 ml /O,36 mola/ ortomrówczanu trójetylu i 2 ml stezonego kwasu siarkowego miesza sie w pokojowej temperaturze w ciegu 14 godzin, po czym rozciencza 600 ml chloroformu i plucze kolejno porcjami po 100 ml wody, 0,5 n kwasu solnego i nasyco¬ nego roztworu wodnego chlorku sodowego. Organiczny roztwór suszy sie nad Na2S04, przesecza i odparowuje. Oleiste pozostalosc rozpuszcza sie w 300 ml heksanu,, odsecza substancje nie rozpuszczone, przesecz chlodzi w kepieli ze stalego dwutlenku wegla z acetonem, odsecza wy¬ dzielony osad 1 suszy go, otrzymujec 44 g /8k% wydajnosci teoretycznej/ l,4-dwubromo-2,2- -dwuetoksybutanonu-3 w postaci produktu krystalicznego o barwie bialej i temperaturze top¬ nienia 40 - 41,5°C. NMR /CDCl^cT t 4,50 /s, 2H/; 3,6 - 3,2 /m, 6HA; 1,22 /t, 6H/.4 135 331 Przyklad II. 2-guanldyno-4-/2-bromo-l,l-dwuetoksyetylo/-tiazol. Mieszanine 25,5 g /80 milimoli/ l,4-dwubromo-2,2-dwuetoksybutanonu-3, 11,8 g /100 milimoli/ N-amidy- notlomocznlka 1 150 ml czterowodorufuranu utrzymuja sie w stanie wrzenia pod chlodnice zwrotne w ciegu 3 godzin, po czym przesacza i przesacz odparowuje. Pozostalosc rozciera sie z 200 ni nasyconego roztworu wodoroweglanu sodowego i ekstrahuje 3 porcjami octanu etylu o lecznej objetosci 500 ml. Poleczone wyciegi suszy sie nad Na^SCK, przesecza 1 od¬ parowuje. Stale pozostalosc przekrystalizowuje sie z 250 ml acetonitrylu i odbarwia weg¬ lem aktywowanym, otrzymujec 9,7 g /36 % wydajnosci teoretycznej/ 2-guanidyno-4-/2-bromo- -l,l-dwuetoksyetylo/-tiazolu o barwie bialej i temperaturze topnienia 157 - 158°c.Analiza, wzór 010H1?N402 % C % H % N % Br % S obliczonot 35,62 5,08 16,61 23,69 9,51 znaleziono: 35,60 4,97 16,99 23,75 9,59 P rzyklad III. Bromowodorek 2-bromo-l-/2-guanidyno-4-tiazolilo-etanonu. 9,5 g /28 milimoli/ 2-guanldyno-4-/2-bromo-l,l-dwuetoksyetylo/-tiazolu 1 50 ml /+8% roz¬ tworu kwasu bromowodorowego miesza sie w pokojowej temperaturze w ciegu 15 godzin, po czym odparowuje do sucha, otrzymujec 10,1 g /100# wydajnosci teoretycznej/ bromowodorku 2-bro- mo-l-/2-guanldyno-4-tiazolilo/-etanonu, topniejecego z objawami rozkladu w temperaturze 247 C. 3,0 g tego produktu rozciera sie z nasyconym roztworem wodoroweglanu sodowego w cie¬ gu 15 minut, po czym odsecza sie 1 suszy pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujec 1,7 g /83tf wydajnosci teoretycznej/ wolnej zasady, topniejecej z objawami rozkladu w temperatu¬ rze 210°C. NMR /DMSO-dg/rf : 7,84 /s, 1H/; 6,92 /s, AH/; 4,78 /s, 2H/.Przyklad IV. Dwubromowodorek 2-guanidyno-4-/2-e*ino-4-tiazolilo-tiazolu.Roztwór 688 mg /2,0 milimole/ bromowodorku 2-brono-l-/2-guanidyno-4-tiazolilo/-stanonu i 183 mg tiomocznika w 5 ml dwumetyloformomidu miesza sie w temperaturze pokojowej, przy czym juz po uplywie krótkiego czasu wytreca sie osad. Miesza sie w ciegu 4 godzin, odsecza osad, przemywa go octanem etylu i suszy, otrzymujec 595 mg /7h% wydajnosci teoretycznej/ dwubromo- wodorku 2-guanidyno-4-/2-emino-4-tiazolilo/-tiazolu iv postaci proszku o barwie bialej, top¬ niejecego z objawami rozkladu w temperaturze 320°C. Widmo masowe 240. Produkt ten rozcie¬ ra sie w ciegu 15 minut z nasyconym roztworem wodoroweglanu sodowego, odsecza staly osad i suszy go pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujec krystaliczny 2-guanidyno-4-/2-emino-4- tiazolilo/-tiozol o temperaturze topnienia 274°C.Analiza. Wzór C^gN^ % C % H % N obliczonej 34,99 3,36 34,97 znaleziono: 34,94 3,41 34,80 Przyklad V. 2-guanidyno-4-/4-tiezolilo/-tiazol, Mieszanine 1,8 g /5,2 mili- mola/ bromowodorku 2-bromo-l-/2-guanidyno-4-tiazolilo/-etanonu, 0,34 g /5,5 milimola/ tio- fornamidu i 10 ml dwumetyloformamidu miesza sie w pokojowej temperaturze w ciegu 2 godzin, po czyn odparowuje 1 pozostalosc rozciera z acetonltrylem, odsecza osad, przemywa go ace- tonitrylem i suszy. Otrzymuje sie 1,74 g /8596 wydajnosci teoretycznej/ dwubromowodorku 2-guanidyno-4-/4-tiozolilo/-tiazolu. Produkt ten rozpuszcza sie w 10 ml wody, dodaje 1 ml nasyconego roztworu wodoroweglanu sodowego, odsecza wytworzony osad, przemywa go wode i acetonltrylem 1 suszy pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujec 1,17 g 2-guanldyno-4-/4-tia- zolilo/-tiazolu w postaci produktu o barwie bialej, topniejecego w temperaturze 220 - 222°C. r#1R /DMS0-d6/(T t 6,96 /s, 1H/; 7,96 /s, lH/j 7,18 /s, 1H/; 7,0 /b, 4H/.Analiza. Wzór C7H7N5S2 % C % H %U obliczono: 37,32 3,13 31.09 znaleziono: 36,94 3,52 29,74135331 5 l Przyklad VI. 2-guanidyno-4-/2-N-metyloemino-4-tiazoilo/-tiazol. Mieszanine 1#77 9 /5,14 milimola/ bromowodorku 2-bromo-l-/2-guanidyno-4-tiazoilo/-etanonu, 0,49 g /5,5 milimola/ N-metylotioraoczniko 1 10 ml dimetyloformamidu miesza sie im pokojowej tem¬ peraturze w ciegu 18 godzin, po czym odparowuje i pozostalosc rozciera z male iloscia e- cetonitrylu 1 odsecza. Osad rozpuszcza sie w wodzie, elkalizuje roztw6r nasyconym roztwo¬ rem wodnym wodoroweglanu sodowego, odsecza osad 1 pozostawia go do wyschniecia, po czym przekrystalizowuje z etanolu z wode, otrzymujec 0,70 g /54# wydajnosci teoretycznej/ 2- -guenidyno-4-/2-N-metyloemino-4-tiazoilo/-tiazolu w postaci produktu o barwie bialej i tem¬ peraturze topnienia 267°C. NMR /DMS0-d6/cT t 7,44 /q, lH/j 7,0 - 6,9 /s+s+b, 6H/j 2,85 /t, 3H/.Analiza. Wzór C8HlQN6S2 % C % H % N obliczono! 37,77 3,96 33,05 znalezionot 38.01 4,47 32,84 P rzyklad VII. 2-guanidyno-4-/2-N-acetyloamino-4-tiazoilo/-tiazol. Mieszanine l*77 9 /5,14 milimola/ bromowodorku 2-bromo-l-/2-guanidyno-4-tiazoilo/-etanonu, 0,65 g /5,5 milimola/ N-acetylomocznika i 10 ml dwumetyloformamidu miesza sie w pokojowej temperaturze w ciegu 18 godzin, po czym odparowuje, pozostalosc rozciera z acetonitrylem 1 odsecza osad.Osad ten dodaje sie do 50 ml nasyconego roztworu wodoroweglanu sodowego, miesza w ciegu 1 godziny, odsecza osad, suszy go i przekrystalizowuje z etanolu z wode, otrzymujec 1,0 g /68# wydajnosci teoretycznej/ 2-guanidyno-4-/2-N-ecetyloemino-4-tiazoilo/-tiezolu w posta¬ ci produktu o barwie bialej, topniejecego w temperaturze 288°C. NMR /DMS0-d6/(J^ : 7,40 /s, 1H/; 7,0 - 6,9 /b, 5H/; 3,2 /b, 1H/; 2,22 /s, 3H/.Analiza. Wzór CgH10N60S2 % C % H % N obliczono: 38,28 3,57 29,77 znaleziono! 38,13 4,07 29,41 Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych 2-guanidyno-4-heteroarylotiazoli o ogólnym wzorze 1, w któ¬ rym R oznacza atom wodoru, grupe -NH2 lub grupe o wzorze -NHR^ albo -NHCOR^, w których to wzorach R« oznacza rodnik alkilowy o 1 - 6 atomach wegla, albo farmakologicznie dopuszczal¬ nych soli addycyjnych tych zwiezków z kwasami, znamienny tym, ze zwlezek o wzo¬ rze 2, w którym R# oznacza atom chlorowca, poddaje sie reakcji ze zwlezkiem o wzorze RC/S/NH2, w którym R ma wyzej podane znaczenie, po czym otrzymany zwlezek o wzorze 1 ewentualnie prze¬ prowadza sie w jego farmakologicznie dopuszczalne sól addycyjne z kwasem.135 331 NH N R N HoNCNH ^ /- tf \r/ Wzór 1 NH N H.NCNH £OCH,R z \c-y lA/zór 2 Pracownia Poligraficzna UP PRL. Naklad 100 cgz.Cena 100 zl PL PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych 2. -guanidyno-4-heteroarylotiazoli o ogólnym wzorze 1, w któ¬ rym R oznacza atom wodoru, grupe -NH2 lub grupe o wzorze -NHR^ albo -NHCOR^, w których to wzorach R« oznacza rodnik alkilowy o
1. - 6 atomach wegla, albo farmakologicznie dopuszczal¬ nych soli addycyjnych tych zwiezków z kwasami, znamienny tym, ze zwlezek o wzo¬ rze 2, w którym R# oznacza atom chlorowca, poddaje sie reakcji ze zwlezkiem o wzorze RC/S/NH2, w którym R ma wyzej podane znaczenie, po czym otrzymany zwlezek o wzorze 1 ewentualnie prze¬ prowadza sie w jego farmakologicznie dopuszczalne sól addycyjne z kwasem.135 331 NH N R N HoNCNH ^ /- tf \r/ Wzór 1 NH N H.NCNH £OCH,R z \c-y lA/zór 2 Pracownia Poligraficzna UP PRL. Naklad 100 cgz. Cena 100 zl PL PL
PL1981241644A 1980-10-14 1981-10-14 Process for preparing novel 2-guanidine-4-heteroarylothiazoles PL135331B1 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US19623180A 1980-10-14 1980-10-14
US06/293,574 US4374843A (en) 1980-10-14 1981-08-20 2-Guanidino-4-heteroarylthiazoles

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL241644A1 PL241644A1 (en) 1983-11-21
PL135331B1 true PL135331B1 (en) 1985-10-31

Family

ID=26891753

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1981241644A PL135331B1 (en) 1980-10-14 1981-10-14 Process for preparing novel 2-guanidine-4-heteroarylothiazoles
PL1981241643A PL133712B1 (en) 1980-10-14 1981-10-14 Process for preparing novel 2-guanidine-4-heteroarylothiazoles
PL1981233430A PL134491B1 (en) 1980-10-14 1981-10-14 Process for preparing novel 2-guanidine-4-heteroarylothiazoles

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1981241643A PL133712B1 (en) 1980-10-14 1981-10-14 Process for preparing novel 2-guanidine-4-heteroarylothiazoles
PL1981233430A PL134491B1 (en) 1980-10-14 1981-10-14 Process for preparing novel 2-guanidine-4-heteroarylothiazoles

Country Status (28)

Country Link
US (1) US4374843A (pl)
EP (1) EP0050458B1 (pl)
KR (1) KR850001858B1 (pl)
AR (3) AR229703A1 (pl)
AT (1) ATE11048T1 (pl)
AU (2) AU530589B2 (pl)
CA (1) CA1156239A (pl)
CS (1) CS231182B2 (pl)
DD (4) DD207913A5 (pl)
DE (1) DE3168067D1 (pl)
DK (1) DK453181A (pl)
ES (4) ES506216A0 (pl)
FI (1) FI75821C (pl)
GR (1) GR75098B (pl)
HK (1) HK52387A (pl)
HU (2) HU191895B (pl)
IE (1) IE51642B1 (pl)
IL (1) IL64035A (pl)
KE (1) KE3707A (pl)
MY (1) MY8700512A (pl)
NO (1) NO159654C (pl)
NZ (1) NZ198629A (pl)
PH (3) PH17562A (pl)
PL (3) PL135331B1 (pl)
PT (1) PT73817B (pl)
SG (1) SG23487G (pl)
SU (1) SU1153829A3 (pl)
YU (4) YU42434B (pl)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4482723A (en) * 1983-04-11 1984-11-13 Pfizer Inc. Process for preparation of 4-acetyl-2-substituted-imidazoles
US4435396A (en) 1982-05-10 1984-03-06 Pfizer Inc. Antiulcer 2-guanidino-4-(2-substituted-amino-4-imidazolyl)thiazoles and process therefor
AU542287B2 (en) * 1982-06-17 1985-02-14 Toyama Chemical Co. Ltd. Process for producing 2-(2-aminothiazol-4-yl) glyoxylic acid derivative, it:s salt and intermediates therefor
EP0156644A1 (en) * 1984-04-02 1985-10-02 Pfizer Inc. Process and intermediates for 4-acetylimidazoles
US4560690A (en) * 1984-04-30 1985-12-24 Pfizer Inc. 2-(N-substituted guanidino)-4-hetero-arylthiazole antiulcer agents
US4567179A (en) * 1984-10-11 1986-01-28 Pfizer, Inc. Antiinflammatory salts of piroxicam
US4591595A (en) * 1984-10-11 1986-05-27 Pfizer Inc. 2-guanidino-4-(2-methyl-4-imidazolyl)thiazoles in the treatment of rheumatoid arthritis
US4632993A (en) * 1984-10-11 1986-12-30 Pfizer Inc. Process for making 2-guanidino-4-(2-methyl-4-imidazolyl) thiazole dihydrobromide
WO1986003203A1 (fr) * 1984-11-22 1986-06-05 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Derives de thienylthiazole
US4814341A (en) * 1986-08-26 1989-03-21 Reiter Lawrence A 2-guanidino-4-(2-furyl) thiazoles as antiulcer agents
EP0259085B1 (en) * 1986-08-29 1991-08-21 Pfizer Inc. 2-guanidino-4-arylthiazoles for treatment of peptic ulcers
ATE106884T1 (de) * 1986-10-29 1994-06-15 Pfizer Verfahren zur herstellung von 2-(1-pentyl-3- guanidino)-4-(2-methyl-4-imidazolyl)thiazol und dessen kristallinisches dihydrochlorid-trihydrat.
IL95548A0 (en) * 1989-09-15 1991-06-30 Fujisawa Pharmaceutical Co Thiazole derivatives,processes for the preparation thereof and pharmaceutical composition containing the same
EP0575614A1 (en) * 1991-03-13 1993-12-29 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Thiazole derivatives
SI0928793T1 (en) * 1998-01-02 2002-10-31 F. Hoffmann-La Roche Ag Thiazole derivatives
WO2007023822A1 (ja) * 2005-08-23 2007-03-01 Ube Industries, Ltd. １－置換－５－アシルイミダゾール化合物の製法
US9499533B2 (en) 2012-03-27 2016-11-22 Shionogi & Co., Ltd. Aromatic 5-membered heterocyclic derivative having TRPV4-Inhibiting activity
AU2020407664A1 (en) 2019-12-20 2022-08-18 Tenaya Therapeutics, Inc. Fluoroalkyl-oxadiazoles and uses thereof
US20230349922A1 (en) 2020-08-11 2023-11-02 Université De Strasbourg H2 Blockers Targeting Liver Macrophages for the Prevention and Treatment of Liver Disease and Cancer

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1516777A (fr) * 1966-08-02 1968-02-05 Innothera Lab Sa Dérivés du thiazole ainsi que de la thiazolo [4,5-d] pyridazine et leur préparation
US3519637A (en) * 1966-12-06 1970-07-07 Hoffmann La Roche 1-(4-thiazolylmethyl)nitroimidazole derivatives
BE758146A (fr) * 1969-10-29 1971-04-28 Smith Kline French Lab Derives de l'amidine
US3950353A (en) * 1971-03-09 1976-04-13 Smith Kline & French Laboratories Limited Pharmacologically active thiourea and urea compounds
HU168776B (pl) * 1973-11-09 1976-07-28
DE2614189A1 (de) * 1976-04-02 1977-10-20 Hoechst Ag Therapeutisch wirksame ureido- und semicarbazido-derivate des tiazols und verfahren zu ihrer herstellung
IE47044B1 (en) * 1977-04-20 1983-12-14 Ici Ltd Guanidine derivatives
EP0003640B1 (en) * 1978-01-18 1982-01-27 Imperial Chemical Industries Plc Antisecretory guanidine derivatives, processes for their manufacture and pharmaceutical compositions containing them
EP0014057B1 (en) * 1979-01-18 1985-01-02 Imperial Chemical Industries Plc Guanidine derivatives, processes for their manufacture and pharmaceutical compositions containing them
US4220654A (en) * 1979-06-04 1980-09-02 Merck & Co., Inc. Cyclic imidazole cyanoguanidines
AU518569B2 (en) * 1979-08-07 1981-10-08 Farmos-Yhtyma Oy 4-benzyl- and 4-benzoyl imidazole derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
SG23487G (en) 1987-07-10
ATE11048T1 (de) 1985-01-15
AR229703A1 (es) 1983-10-31
AR228674A1 (es) 1983-03-30
DD202293A5 (de) 1983-09-07
YU105283A (en) 1983-10-31
NO159654C (no) 1989-01-25
AU548992B2 (en) 1986-01-09
CA1156239A (en) 1983-11-01
DE3168067D1 (en) 1985-02-14
KE3707A (en) 1987-04-03
ES8301978A1 (es) 1982-12-16
ES8306750A1 (es) 1983-06-01
HU191895B (en) 1987-04-28
YU42434B (en) 1988-08-31
YU105183A (en) 1983-10-31
KR850001858B1 (ko) 1985-12-28
ES506216A0 (es) 1982-12-16
YU105383A (en) 1983-10-31
ES515157A0 (es) 1983-06-01
KR830007638A (ko) 1983-11-04
AR228675A1 (es) 1983-03-30
PL241643A1 (en) 1983-11-21
DK453181A (da) 1982-04-15
NZ198629A (en) 1985-02-28
MY8700512A (en) 1987-12-31
IE51642B1 (en) 1987-01-21
AU7628781A (en) 1982-04-22
IE812384L (en) 1982-04-14
FI75821B (fi) 1988-04-29
PL241644A1 (en) 1983-11-21
DD207718A5 (de) 1984-03-14
ES8306751A1 (es) 1983-06-01
NO159654B (no) 1988-10-17
PL233430A1 (en) 1983-11-21
ES515159A0 (es) 1983-06-01
ES515158A0 (es) 1983-06-01
SU1153829A3 (ru) 1985-04-30
FI75821C (fi) 1988-08-08
YU246481A (en) 1983-10-31
CS750081A2 (en) 1984-02-13
FI813177L (fi) 1982-04-15
IL64035A (en) 1986-01-31
NO813442L (no) 1982-04-15
ES8306749A1 (es) 1983-06-01
EP0050458B1 (en) 1985-01-02
PT73817B (en) 1983-11-07
PT73817A (en) 1981-11-01
DD207719A5 (de) 1984-03-14
PH17856A (en) 1985-01-09
GR75098B (pl) 1984-07-13
IL64035A0 (en) 1982-01-31
DD207913A5 (de) 1984-03-21
PH18467A (en) 1985-07-18
HK52387A (en) 1987-07-17
US4374843A (en) 1983-02-22
EP0050458A3 (en) 1982-09-01
YU42076B (en) 1988-04-30
YU42077B (en) 1988-04-30
HU186788B (en) 1985-09-30
CS231182B2 (en) 1984-10-15
PL134491B1 (en) 1985-08-31
PH17562A (en) 1984-10-01
AU530589B2 (en) 1983-07-21
AU3206284A (en) 1984-11-29
PL133712B1 (en) 1985-06-29
EP0050458A2 (en) 1982-04-28
YU42078B (en) 1988-04-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL135331B1 (en) Process for preparing novel 2-guanidine-4-heteroarylothiazoles
US4199586A (en) Di-(lower-alkyl) N-[1,2-dihydro-2-oxo-5-(pyridinyl)-3-pyridinyl]amino-methylanemalonates
SU1380614A3 (ru) Способ получени производных арилтиазолов или их хлористоводородных или бромистоводородных солей
DE69108913T2 (de) 4-alkylimidazolderivate.
US6465505B1 (en) Benzyl-substituted benzimidazoles
PL135749B1 (en) Method of obtaining novel imidazolilophenylamidines
SU1195907A3 (ru) Способ получени 2-гуанидино- 4-(2-замещенный амино-4-имидазолил)-тиазолов или их бромистоводородных солей и способ получени ацетилимидазола
KR850001226B1 (ko) 이미다졸릴 피리딘치료제의 제조방법
EP0531228B1 (en) Thiourea derivatives, antimicrobial agent and antiulcer agent containing the same
DE3014813A1 (de) 2-hydroxy-5-(1-hydroxy-2-piperazinylethyl)benzoesaeure-derivate
PL135097B1 (en) Process for preparing novel 2-guanidine-4-heteroarylothiazoles
NO830932L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyridinderivater
EP0205280A2 (en) Tetrahydroimidazoquinazolinone cardiac stimulants
KR860000103B1 (ko) 3'-치환-5'-(2-아미노-4-피리딜)-1', 2', 4'-트리아졸류의 제조 방법
US4305943A (en) 4-Amino-6-(pyridinyl)-3(2H)-pyridazinones and their use as cardiotonics
US4346221A (en) Preparation of 4-amino-6-(pyridinyl)-3(2H)-pyridazinones from 6-(pyridinyl)-3(2H)-pyridazinones
US4304776A (en) 4-Substituted-6-(pyridinyl)-3(2h)-pyridazinones and their use as intermediates and cardiotonics
US4473571A (en) 8-Substituted-2-(4-pyridinyl)-9H-purin-6-amines and their cardiotonic use
US4376775A (en) N-[4-(4-Pyridinyl)phenyl]ureas and their cardiotonic use
US4338446A (en) Di-(lower-alkyl)hydroxy-[2-oxo-2-(pyridinyl)ethyl]-propanedioates
AT390790B (de) Verfahren zur herstellung des neuen 3-amino-4-(2-((2-guanidinothiazol-4-yl)methylth o)-ethylamino)-1,2,5-thiadiazols
US4046897A (en) 5-Mercaptopyridoxine alkanesulfonates and methods of use and pharmaceutical compositions
CS235969B2 (cs) Způsob výroby 2-guanidino-4-thiazolylthiazolů
US4335131A (en) Amrinone-N-glucuronide, salts and cardiotonic use thereof
AT363481B (de) Verfahren zur herstellung von neuen imidazo-chinazolinen deren tautomeren und salzen