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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen tricyclischen Verbindungen, nämlich Imidazo-chinazolinen der Formel
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Die Verbindungen der Formel (I) und deren Tautomeren, z. B. (Ia) und (Ib) können weiterhin in Form von Racematen oder in optisch aktiver Form vorliegen, wobei alle diese Formen Gegenstand der Erfindung sind.
Beispiele physiologisch verträglicher Salze sind Mineralsäuresalze, wie Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate und Phosphate ; Salze organischer Sulfonsäuren, wie Alkylsulfate und Arylsulfonate ; und Carbonsäuresalze, wie Succinate, Citrate, Tartrate und Maleate.
Die Verbindungen der Formel (I) und deren Tautomeren können erfindungsgemäss dadurch hergestellt werden, dass man eine Verbindung der Formel
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worin R1 bis R'die obige Bedeutung haben und RI nieder-Alkyl ist, mit Ammoniak behandelt, gewünschtenfalls eine so gewonnene 6,7, 8- und 9-unsubstituierte Verbindung der Formel (I) halogeniert und die so gewonnenen Verbindungen der Formel (I) in ihre Salze überführt.
Die Umsetzung einer Verbindung der Formel (II) mit Ammoniak wird zweckmässig unter Erwärmen in einem Lösungsmittel, wie einem niederen Alkohol, z. B. Äthanol und Wasser, durchgeführt.
Eine Verbindung der Formel (I), worin R1 und/oder H2 Wasserstoff ist, kann in an sich bekannter Weise halogeniert werden. So kann man z. B. eine Lösung einer in den Stellungen 6,7, 8 und 9 unsubstituierten Verbindung in Essigsäure mit Brom zur 7-Bromverbindung umsetzen.
Die Ausgangsverbindungen der Formel (II) können nach dem nachstehend wiedergegebenen Formelschema I, worin X Halogen darstellt und die restlichen Symbole obige Bedeutung haben, bzw. in Analogie zu den in den Beispielen angegebenen Methoden hergestellt werden.
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Formelschema I
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Die Verbindungen der Formel (I), deren Tautomere und physiologisch verträgliche Salze solcher Verbindungen sollen als Heilmittel Verwendung finden. Sie hemmen z. B. die Aggregation der Blutplättchen und können daher zur Verhütung von Thrombosen verwendet werden. Ausserdem sind sie kreislaufwirksam. So können sie auf Grund ihrer positiven inotropen Wirkung ohne wesentliche Tachycardie zur Behandlung und Prophylaxe von Herzversagen und Herzschwäche verwendet werden.
Die Verbindungen der Formel (I) und deren Tautomere können als Heilmittel z. B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem für die enterale, perkutane oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen
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oder anorganischen inerten Trägermaterial, wie z. B. Wasser, Gelatine, Gummi arabicum, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Polyalkylenglykole, Vaseline, usw. ent-
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gen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.
Die orale Verabreichung der erfindungsgemässen Verbindungen ist bevorzugt.
Für den Erwachsenen kommen eine orale Tagesdosis von 0,5 bis 30 mg/kg und eine parenterale Tagesdosis von 0,05 bis 10 mg/kg in Frage.
Die aggregationshemmende Wirkung wurde nach der Aggregometer-Methode von Born [Natu-
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tion (EC.,) aus Dosis-Wirkungskurven ermittelt.
Menschliches Plasma wurde aus mit Citrat (10, 6 mM) zersetztem venösem Blut durch Zentrifugieren erhalten. 0, 18 ml Plasma wurden mit 10 pl wässeriger Suspension der Testverbindungen versetzt, 10 min bei 370C inkubiert, worauf die Aggregation durch Zusatz von 10 pl Collagen-FibrilSuspension eingeleitet wurde.
Kaninchen-Plasma wurde aus mit Citrat (9 mM) zersetztem arteriellem Blut durch Zentrifugieren erhalten. 1 ml Plasma wurde mit 10 pl Test-Lösung versetzt und 1 min bei 370C inkubiert, worauf 8 pl Collagen-Fibril-Suspension oder 10 pl Adenosindiphosphat (ADP) in 10-"M Kochsalzlösung zugesetzt wurden. Als Kontrollwert diente mit Dimethylsulfoxyd inkubiertes Plasma.
Die Resultate sind in der nachstehenden Tabelle I wiedergegeben.
Die positiv inotrope Wirkung wurde nach oraler Gabe der Prüfsubstanzen an wachen Schäferhunden gemessen. Die Tiere sind zu diesem Zweck mit einem impantierten Druck-Telemetrie-System ausgerüstet, wobei der Druckaufnehmer im linken Ventrikel fixiert ist. Der linksventrikuläre Druck wird über den implantierten Radiosender aus dem Tier gesendet und über ein geeignetes Antennen-und Empfängersystem empfangen, demoduliert und verstärkt. Durch Differenzierung des ansteigenden Schenkels des linksventrikulären Druckes (LVP) wird die maximale Druckanstiegsgeschwindigkeit (dLVP/dt max) errechnet, was als Kontraktilitätsparameter gilt. Gleichzeitig wird die Herzfrequenz über einen Cardiotachographen aufgezeichnet. Unter Inotropie werden die prozentuale Ver- änderung (A%) von dLVP/dt und die Wirkungsdauer in Minuten (Min) angegeben.
Unter Tachycardie werden die prozentualen Veränderungen der Herzfrequenz (A%) nach Gabe der Prüfsubstanz und die Wirkungsdauer in Minuten (Min) angegeben. Die Resultate sind in der nachstehenden Tabelle II wiedergegeben.
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Tabelle 1 Collagen- und ADP-induzierte Blutplättchenaggregation
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<tb> Verbindung <SEP> Kaninchen-Plasma <SEP> menschliches <SEP> Plasma
<tb> Collagen <SEP> ADP <SEP> Collagen
<tb> EC <SEP> 50 <SEP> EC <SEP> 50 <SEP> EC <SEP> 50
<tb> J1M <SEP> pM <SEP> pM
<tb> D-1,5-Dihydro-3, <SEP> 9-dimethyl-
<tb> - <SEP> imidazo <SEP> [2, <SEP> l-b] <SEP> chinazolin-
<tb> 2 <SEP> (3H)-on-hydrochlorid <SEP> 3, <SEP> 0 <SEP> 32 <SEP> 26
<tb> L-1, <SEP> 5-Dihydro-3,9-dimethyl-
<tb> -imidazo <SEP> [2,1-b]chinazolin-2(3H)on-hydrochlorid <SEP> 18 <SEP> 60 <SEP> 49
<tb> D-1,5-Dihydro-3, <SEP> 7-dimethyl-
<tb> - <SEP> imidazo <SEP> [2, <SEP> l-b] <SEP> chinazolin- <SEP>
<tb> 2(3H)-on-hydrochlorid <SEP> 3,1 <SEP> 19 <SEP> 3, <SEP> 4 <SEP>
<tb> L-1, <SEP> 5-Dihydro-3,7-dimethyl-
<tb> - <SEP> imidazö <SEP> [2, <SEP> l-b <SEP> ] <SEP> chinazolin- <SEP>
<tb> 2 <SEP> (3H)
-on-hydrochlorid <SEP> 22 <SEP> 77 <SEP> 33
<tb> D-1,5-Dihydro-3, <SEP> 6-dimethyl-
<tb> - <SEP> imidazo <SEP> [2, <SEP> 1-b] <SEP> chinazolin-
<tb> 2 <SEP> (3H)-on-hydrochlorid <SEP> 0, <SEP> 19 <SEP> 2,2 <SEP> 2,3
<tb> L-1, <SEP> 5-Dihydro-3,6-dimethylimidazo <SEP> [2,1-b]chinazolin-
<tb> 2(3H)-on-hydrochlorid <SEP> 0,93 <SEP> 11 <SEP> 6, <SEP> 2 <SEP>
<tb> L-1, <SEP> 5-Dihydro-3-hydroxymethyl-6-methyl-imidazo-
<tb> [2, <SEP> 1-b] <SEP> chinazolin-2 <SEP> (3H)- <SEP>
<tb> on-hydrochlorid <SEP> - <SEP> - <SEP> 14 <SEP>
<tb>
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Tabelle II
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<tb>
<tb> Verbindung <SEP> Dosis <SEP> Inotropie <SEP> Herzfrequenz
<tb> mg/kg <SEP> 6% <SEP> I <SEP> Min <SEP> A% <SEP> j <SEP> Min
<tb> D-6-Chlor-1, <SEP> 5-dihydro-3-methyl-
<tb> - <SEP> imidazo <SEP> [2, <SEP> 1-b] <SEP> chinazolin-2 <SEP> (3H)
- <SEP>
<tb> on-hydrochlorid <SEP> 5 <SEP> 93 <SEP> 145 <SEP> 28 <SEP> 115
<tb> D-1,5-dihydro-3, <SEP> 6-dimethyl-
<tb> - <SEP> imidazo <SEP> [2, <SEP> l-b <SEP> ] <SEP> chinazolin- <SEP>
<tb> 2 <SEP> (3H)-on-hydrochlorid <SEP> 10 <SEP> 82 <SEP> 440 <SEP> 63 <SEP> 480
<tb> L-1, <SEP> 5-Dihydro-3,9-dimethyl-
<tb> - <SEP> imidazo <SEP> [2, <SEP> l-b] <SEP> chinazolin- <SEP>
<tb> 2 <SEP> (3H)-on-hydrochlorid <SEP> 10 <SEP> 43 <SEP> 120 <SEP> 16 <SEP> 100
<tb>
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Beispiel 2 : Einer Lösung von 5 g D-1, 5-Dihydro-3-methyl-imidazo [2, l-b] chinazolin-2 (3H) -on in 80 ml Eisessig werden tropfenweise 1, 5- ml Brom zugesetzt.
Das Gemisch wird 1 1/2 h bei Raum- temperatur gerührt, mit 100 ml Wasser verdünnt, auf 30 ml eingeengt, nochmals mit 100 ml Wasser verdünnt, mit 3 N Ammoniumhydroxyd alkalisch gestellt, gewaschen und filtriert. Das ausge- fallene Produkt wird mit Wasser gewaschen und aus 100 ml 2 N HC1 umkristallisiert. Man erhält
3, 9 g (56%) D-7-Brom-1, 5-dihydro-3-methyl-imidazo [ 2, l-b] chinazolin-2 (3H) -on-hydrochlorid,
Smp. 268 bis 2700C.
Beispiel 3 : In zu Beispiel 2 analoger Weise werden 4,7 g L-1, 5-Dihydro-3-methyl-imidazo'" I [2, l-b] chinazolin-2 (3H) -on zu 4, 2 g (64%) L-7-Brom-1,5-dihydro-3-methyl-imidazo[2,1-b] chinazolin-
2 (3H)-on-hydrochlorid, Smp. 280 bis 2840C (Zers.) bromiert.
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von neuen Imidazo-chinazolinen der Formel
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worin R'und R2 Wasserstoff, nieder-Alkyl, Hydroxy, nieder-Alkoxy, Hydroxy-nieder-alkyl, nieder-Alkoxy-nieder-alkyl, Halogen, Phenyl, Phenoxy, Amino, nieder-Alkylamino oder dinieder-Alkylamino, und R'und R2 an benachbarten Kohlenstoffatomen auch gemeinsam Methylendioxy ; R3 Wasser- stoff, nieder-Alkyl oder Phenyl ; und RI nieder-Alkyl, Hydroxy-nieder-alkyl, nieder-Alkoxy-nieder- - alkyl, Aryl-nieder-alkyl oder Aryl bedeuten, und deren Tautomeren sowie von Salzen solcher Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
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