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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen, therapeutisch wertvollen Thiophenderivaten der allgemeinen Formel
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sowie deren pharmazeutisch anwendbaren Säureadditionssalzen. In der Formel bedeuten R1 Wasserstoff, Methyl ; R2 Methyl, Äthyl; oder R1 und R2 zusammen -(CH2)4-; X Wasserstoff, Halogen,-OCHg ; A-CH=, - C (CH3) = und B =N-, =CH-oder A-C (CI-, 2 OH) =,-N= und B =N-.
Die Verbindung der allgemeinen Formel (I) werden erfindungsgemäss hergestellt durch Reaktion einer Verbindung der allgemeinen Formel
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oder einer Verbindung der allgemeinen Formel
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oder einem Säureadditionssalz davon, worin alle Symbole die oben angegebene Bedeutung haben, mit der Ausnahme, dass A nicht -C (CH2 OH) = bedeutet, mit Ameisensäure und Formaldehyd umsetzt, wobei, wenn man von Verbindungen der Formel (IV) bzw. (V) ausgeht, worin-A=B-für-CH=N-steht, bei längerer Reaktionszeit die Gruppe-CH=N-in die Gruppe -C (CH2 OH) =N- umgewandelt wird, und gegebenenfalls eine erhaltene Verbindung der Formel (I) in ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz überführt.
DieMengenanAmeisensäureund Formaldehyd, die zur Verwendung gelangen, können etwa 2 bis 10 Mol, vorzugsweise etwa 3 bis 5 Mol, je Mol einer Verbindung der Formel (IV) oder (V), das molekulare Verhältnis Ameisensäure und Formaldehyd vorzugsweise etwa 1 : 1 bis 1 : 1, 2 betragen. Diese Reaktion wird zweckmässig durch Erhitzen unter Rückflusskühlung während eines Zeitraumes von 1 bis 24 h, gegebenenfalls in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, wie Methanol, Äthanol, Tetrahydrofuran, Dioxan, Benzol oder Dimethylformamid, ausgeführt.
Falls in den Verbindungen der Formel (V)-A=B-für-CH=N-steht, und wenn die Reaktion während längerer Zeit, z. B. mehr als 3 h, ausgeführt wird, wirkt ein Formaldehydüberschuss auf das Wasserstoffatom von A, u. zw. so, dass eine Verbindung der Formel (I) entsteht, in der-A=B--C (CH2 OH) =N- bedeutet.
Die Verbindungen der Formel (1) können in Säureadditionssalze mit verschiedenen anorganischen Säuren (z. B. Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Salpeter-, Schwefel-, Phosphorsäure) oder mit verschiedenen organischen Säuren (z. B. Ameisen-, Essig-, Oxal-, Malein-, Fumar-, Weinsäure, Methansulfon-, p-Toluol-
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SpezifischeBeispielefür die Herstellung der Ausgangsverbindungen der Formeln (IV'), (IV") und (IV') sind die folgenden :
1.
Herstellung der Ausgangsverbindung der Formel (NI) : a) Zu einer Lösung von 40 g 5-o-Chlorphenyl-7-äthyl-1, 2-dihydro-3H-thieno- [2, 3-e][1, 4]-diazepin-2-on in 200 ml Pyridin werden 32 g Phosphorpentasulfid zugesetzt und das Gemisch bei 600C 1 h lang gerührt.
Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch unter Rühren in 2 l Eiswasser gegossen. Das entstandene
Präzipitat wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen, in Chloroform gelöst und diese Lösung zuerst mit ge- sättigter Natriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen. Die Chloroformschicht wird über Na- triumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert.
Der aus einer Mischung von Äthanol und Chloroform umkristallisierte Rückstand ergibt 31, 4 g 5-o-Chlorphenyl-7-äthyl-1, 2-dihydro-3H-thieno [2, 3-e][l, 4]-di- azepin-2-thion als gelbliche Kristalle, die bei 198 bis 199 C (unter Zersetzung) schmelzen. b) Eine Mischung von 20 g 5-0-Chlorphenyl-7-äthyl-1, 2-dihydro-3H-thieno[2, 3-e][1, 4]-diazepin-2-thion und 9, 6 g Aminoacetaldehyd-diäthy1aceta1 wird zu 200 ml Äthanol zugesetzt und die gesamte Mischung 2 1/2 h unter Rückflusskühlung erhitzt. Der noch heissen Reaktionsmischung wird Aktivkohle zugesetzt, das Gemisch filtriert und das Filtrat gekühlt.
Die gebildeten Kristalle werden abgesaugt und mit einer kleinen Menge Äthanol gewaschen, wobei 23 g 5-o-Chlorphenyl-2- (2, 2-diäthoxyäthylamino)-7-äthyl-3H-thieno- [2, 3-e] [1, 4]- diazepin mit einem Schmelzpunkt von 143 bis 1460C erhalten werden. c) Eine Lösung von 7,0 g 5-o-Chlorphenyl-2-(2,2-diäthoxyäthylamino)-7-äthyl-3H-thieno-[2,3-e][1,4]- diazepin in 60 ml Eisessig wird schwach am Rückfluss 2 h erhitzt. Nach dem Kühlen wird die Essigsäure unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird mit einer wässerigen Natriumcarbonatlösung alkalisch gemacht und die Lösung mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert.
Zu dem erhaltenen viskosen Öl wird eine Mischung von Ligroin und Äthylacetat (9 : 1) hinzugefügt und die gebildeten Kristalle abgesaugt. Die Kristalle (5, 1 g) werden aus einer Mischung von Ligroin und Äthylacetat (9 : 1) umkristallisiert und ergeben 6-o-Chlorphenyl- 8-äthyl-4H-imidazo-[2,1-c]-thieno-[2,3-e][1,4]-diazepin in Form farbloser Plättchen mit einem Fp. vom 124 bis 127 C.
2. Herstellung der Ausgangsverbindung der Formel (IV) : d) 32, 1 g des nach dem oben angegebenen Beispiel a) erhaltenen 5-o-Chlorphenyl-7-äthyl-1, 2-dihydro- 3H-thieno-[2,3-e][1,4]-diazepin-2-thion werden in 200 ml Äthanol suspendiert und zu der Suspension S g Hydrazinhydrat zugefügt. Nach einigen Minuten Rühren verwandelt sich die Suspension in eine homogene, rote, durchsichtige Lösung. Kristalle beginnen auszufallen.
Nach weiterem 2-stündigen Rühren bei Raumtemperatur und anschliessender Kühlung mit Eis werden die Kristalle abgesaugt, gut mit Methanol gewaschen und ergeben 28, 6 g fast reines 2-Hydrazino-5-o-chlorphenyl-7-äthyl-3H-thieno-[2,3-e][1,4]-diazepin in Form gelblicher Kristalle, welche nach dem Umkristallisieren aus einer Mischung von Äthanol und Dimethylformamid einen Fp. von 214 bis 2160C unter Zersetzung aufweisen. e) Eine Mischung von 3, 2 g 2-Hydrazino-5-o-chlorphenyl-7-äthyl-3H-thieno-[2,3-e][1,4]-diazepin und 20 mlAmeisensäure wird über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Die Mischung wird in 300 ml Eiswasser gegossen und mit Natriumbicarbonat neutralisiert.
Die neutralisierte Mischung wird mit Äthylacetat extrahiert, die Äthylacetatschicht mit einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird aus einer Mischung von Ligroin und Äthanol umkristallisiert und ergibt 2, 1 g 6-o-chlorphenyl-8-äthyl-4H-s-triazol-[3,4-c]-thieno-[2,3-e] [1, 4]-diazepin in Form farbloser Nadeln mit einem Fp. von 153 bis 1540C.
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:diazepinwerdenin54m12n Chlorwasserstoffsäure suspendiert. Zu dieser Suspension wird unter Rühren eine Lösung von 2, 4 g Natriumnitrit in 20 ml Wasser bei-5 C hinzugefügt. Diese Mischung wird 30 min bei Raumtemperatur gerührt und dann mit Natriumcarbonat alkalisch gemacht. Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert, in Chloroform gelöst und die Lösung mit Wasser gewaschen.
Die Chloroformschicht wird überwasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Chloroform untervermindertem Druck abdestilliert.
Der so erhaltene rötlichbraune geleeartige Rückstand wird aus einer Mischung von Ligroin und Äthanol umkristallisiert und ergibt 8, 2 g 6-o-chlorphenyl-8-äthyl-4H-tetrazol-[5,1-c]-thieno-[2,3-e][1,4]-diazepin in Form weisser Kristalle. Dieses Produkt weist nach dem Umkristallisieren aus Äthanol einen Fp. von 135 bis 1360C auf.
Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel (V) können durch Hydrolyse von Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) in wässerigem Medium in Gegenwart einer anorganischen Säure, wie Chlorwasserstoff-, Schwefel- oder Phosphorsäure oder einer organischen Säure, wie p-Toluolsulfonsäure oder Methansulfonsäure, bei einem pH-Wert unter 5, bei Temperaturen von Raumtemperatur bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels und während eines Zeitraumes von 1/2 h bis zu mehreren Stunden hergestellt werden. Das wässerige Medium kann ein Lösungsmittel, wie Methanol, Äthanol, Dimethylformamid, Dioxan
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oder Tetrahydrofuran zur Lösung der Verbindung (IV) enthalten.
Spezielle Beispiele für die Herstellung der Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel (V) sind die folgenden : i) Eine Losung von 5, 0g l-Methyl-6-o-chlorphenyl-8-äthyl-4H-s-triazol- [3, 4-c]-thieno- [2, 3-eJ [l, 4]- diazepin in 50 ml 10% iger Chlorwasserstoffsäure wird auf einem Wasserbad 2 h gerührt. Nach dem Kühlen mit Eis wird die Reaktionsmischung mit Kaliumcarbonat schwach alkalisch gemacht. Das in Freiheit gesetzte Öl wird mit Äthylacetat extrahiert und der Extrakt über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Zu dem Extrakt wird eine Lösung von 5, g p-Toluolsulfonsäure in 5 ml Äthanol hinzugefügt und die Mischung einige Zeit stehengelassen.
Die gebildeten Kristalle werden abfiltriert, aus einer Mischung von Äthylacetat und
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6thyl-4H-1, 2, 4-triazol-di-p-toluolsulfonat in Form farbloser Nadeln mit einem Fp. von 167 bis 170 C. ii) Eine Lösung von5, Og6-o-Chlorphenyl-8-äthyl-4H-s-triazol- [3, 4-c]-thieno- [2, 3-e][1, 4]-diazepin in 100 ml 2, 5%iger Chlorwasserstoffsäure wird bei 50 bis 55 C 4 1/2 h gerührt. Nach dem Kühlen mit Eis wird die Reaktionsmischungmit Natriumbicarbonat neutralisiert. Das in Freiheit gesetzte Öl wird mit Äthyl- acetat extrahiert und der Extrakt über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Zu diesem Extrakt wird eine
Lösungvon 5, 0 g p-Toluolsulfonsäure in Methanol hinzugefügt, wodurch die Mischung trüb wird.
Sodann wird
Methanol in kleinen Anteilen zugegeben, bis die Trübung der Mischung verschwindet. Die entstandene klare
Lösung wird über Nacht im Kühlschrank stehengelassen. Die entstandenen Kristalle werden abfiltriert, aus einerMischungvon Äthylacetat und Äthanol umkristallisiert und ergeben 4, 5 g 3-Aminomethyl-4- (3-0-chlor- benzoyl-5-äthyl-2-thienyl)-4H-l, 2, 4-tria. zol-di-p-toluolsulfonatinFormfarbloserSäulen mit einem Fp. von
167 bis 1690C. iii) Eine Lösung von 5 g 1,8-Dimethyl-6-o-chlorphenyl-4H-s-triazol- [3,4-c]-thieno- [2,3-e] [1,4]-diaze- pinin 50 ml 5%iger Chlorwasserstoffsäure wird 4 h am Rückfluss erhitzt.
Nach dem Abkühlen wird die Reaktionslösung mit Natriumearbonat neutralisiert und das in Freiheit gesetzte Öl mit Chloroform extrahiert.
6, 5 g p-Toluolsulfonsäure werden in der Chloroformschicht gelöst und die entstandene Lösung über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Chloroform wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit einer Mischung von Äthylacetat und Äthanol zur Auslösung der Kristallisation behandelt.
Die Kristalle werden abgesaugt, aus einer Mischung von Äthylacetat und Äthanol umkristallisiert und ergeben 3, 8g 3-Aminomethyl-4- (3-o-chlorbenzoyl-5-methyl-2-thienyl)-5-methyl-4H-1, 2, 4-triazol-di-p-toluol- sulfonat in Form farbloser Nadeln mit einem Fp. von 149 bis 1510C. iv) In der gleichen Weisewie in Beispiel 3 beschrieben werden 5, 0 g l, 7, 8-Trimethyl-6-o-chlorphenyl- 4H-s-triazol-[3, 4-c]-thieno-[2, 3-e][1, 4]-diazepin in 50 ml 5%iger Chlorwasserstoffsäure behandelt und ergeben 4, 8 g 3-Aminomethyl-4- (3-o-chlorbenzoyl-4, 5-dimethyl-2-thienyl)-5-methyl-4H-1, 2, 4-triazol-di-p- toluolsulfonat in Form farbloser Nadeln mit einem Fp. von 163 bis 1650C.
Die Verbindungen der Formel (I) und deren pharmazeutisch anwendbare Säureadditionssalze weisen ausgezeichnete pharmakologische Eigenschaften auf, u. zw. sedative Angstzustände behebende und antikonvulsive Wirkung sowie Schutzwirkung gegen Hypoxie oder Anoxie, wie sie beispielsweise durch die folgenden Tests gezeigt werden.
Methoden : i) Unterdrückung der Kampfbereitschaft :
Kampfepisoden werden bei Mäusen nach der von Tedeshi et al in Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, vol. 125 [1959], S. 28 ff beschriebenen Methode hervorgerufen. Gruppen von 8 weiblichen Mäusen (4 Paare) wird die Testverbindung 60 min, bevor sie einen elektrischen Fussschock während 3 min mit einem unterbrochenen Gleichstrom von 530 V 1, 3 mA und 10 Hz ausgesetzt wurden, oral einverleibt. Diejenigen Paare, die 3 Kampfepisoden oder weniger innerhalb von 3 min ausführen, lassen vermuten, dass sie durch die Testverbindung mit Nachdruck zurückgehalten wurden. Die Kontrolltiere (81 Paare) haben im Durchschnitt 8,7 Kampfepisoden unter den gleichen Bedingungen gezeigt.
Der ED50 -Wert, die erforderliche Dosis zur Zurückhaltung von 50% der kämpfenden Paare, wird graphisch ermittelt.
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chung der Testverbindung subkutan verabreicht. Die Zahl der toten Mäuse wird innerhalb von 3 h nach der Verabreichung des Pentetrazols festgestellt, und dann der ED o-Wert, das ist die zur Herabsetzung der Sterblichkeitsrate um 50% erforderliche Dosis, graphisch bestimmt. iii) Schutzwirkung gegen Hypoxie
Gruppen von je 15 weiblichen Mäusen werden 10 min vor dem Test die Testverbindungen intraperitoneal verabreicht. Kontrolltieren wurde die Vehikelsubstanz verabreicht. Die Tiere wurden in einem geschlossenen Behälter gebracht, dessen innerer Druck auf 210 mm Hg gesenkt wurde.
Die Überlebenszeit, d. i. das Zeitintervall zwischen dem Einsetzen der Hypoxie und dem Aufhören der Atmung, wurde bestimmt. Die wirksame Minimaldosis (MED), d. h. die Dosis, die erforderlich ist, die Überlebenszeit bedeutsam zu verlän-
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gern, verglichen mit der Kontrollgruppe, wurde durch Tests von Studenten bestimmt.
Resultate
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<tb>
<tb> Verbindungen
<tb> Wirkungen <SEP> A <SEP> ss <SEP> B <SEP> C
<tb> Unterdrückung <SEP> der <SEP> Kampfbereitschaft <SEP> ED50 <SEP> (mg/kg) <SEP> 2,5-10 <SEP> 0,63-2,5 <SEP> 2,5-10
<tb> Anti- <SEP> Pentetrazol- <SEP> Effekt <SEP>
<tb> ED50 <SEP> (mg/kg) <SEP> 1, <SEP> 25- <SEP> 5, <SEP> 0 <SEP> 1, <SEP> 25 <SEP> - <SEP> 5, <SEP> 0 <SEP> 1, <SEP> 25 <SEP>
<tb> Schutzwirkung <SEP> gegen <SEP> Hypoxie
<tb> MED <SEP> (mg/kg) <SEP> 3,0 <SEP> 1,0 <SEP> 1,0
<tb>
In der obigen Tabelle waren die Testverbindungen A, B, C und D die folgenden :
A :1-(3-o-Chlorbenzoyl-5-äthyl-2-thienyl)-3-dimethylaminomethyl-imidazol-Dihydrochlorid
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C :1-(3-o-Bromrbenzoyl-5-äthyl-2-thienyl)-3-dimethylaminomethyl-imidazol-Oxalat
Im Hinblick auf die Tests, einschliesslich der oben genannten, können die Verbindungen der Formel (I) sowie deren pharmazeutisch anwendbare Säureadditionssalze mit Sicherheit zur Behandlung neurotischer Beschwerden, begleitet von Angst-, Spannungs- und Krampfzuständen und als Beruhigungsmittel für preanästhetische medizinische Behandlung Verwendung finden.
Weiterhin können die Mittel mit Sicherheit zur Behandlung von Comapatienten mit Schlag oder Gehirn- ödem bei Hirngefäss-Störung, postepileptischem Coma, Anoxie der Neugeborenen und Coma nach chemischen Vergiftungen angewendet werden.
Sie können oral oder parenteral in Form von pharmazeutischen Präparaten mit geeigneten und üblichen pharmazeutisch anwendbaren inerten Trägern oder Begleitstoffen verabreicht werden, ohne auf den behandelten Patienten eine schädigende Wirkung auszuüben.
Die pharmazeutischen Präparate können jede übliche Form, wie Tabletten, Kapseln, Pulver oder injizierbare Lösungen aufweisen.
Formulierungsbeispiel
1. 5 und 10 mg Tabletten werden aus den folgenden Mischungen bereitet :
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<tb>
<tb> 5 <SEP> mg <SEP> Tabletten <SEP> 10 <SEP> mg <SEP> Tabletten
<tb> Verbindung <SEP> (I) <SEP> oder <SEP> ihre <SEP> Salze <SEP> 5, <SEP> 0 <SEP> mg <SEP> 10,0 <SEP> mg
<tb> Lactose <SEP> 62, <SEP> 3 <SEP> mg <SEP> 57, <SEP> 3 <SEP> mg <SEP>
<tb> Getreidestärke <SEP> 25, <SEP> 0 <SEP> mg <SEP> 25,0 <SEP> mg
<tb> mikrokristalline <SEP> Cellulose <SEP> 6, <SEP> 0 <SEP> mg <SEP> 6, <SEP> 0 <SEP> mg
<tb> Methylcellulose <SEP> 1, <SEP> 0 <SEP> mg <SEP> 1, <SEP> 0 <SEP> mg <SEP>
<tb> Magnesiumstearat <SEP> 0, <SEP> 7 <SEP> mg <SEP> 0, <SEP> 7 <SEP> mg <SEP>
<tb> 100, <SEP> 0 <SEP> mg <SEP> 100, <SEP> 0 <SEP> mg
<tb>
2.
Eine 1% Injektionslösung wird aus der folgenden Mischung hergestellt :
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<tb>
<tb> Verbindung <SEP> (1) <SEP> oder <SEP> ihre <SEP> Salze <SEP> 20 <SEP> mg <SEP>
<tb> Natriumchlorid <SEP> 18 <SEP> mg
<tb> Steriles <SEP> Wasser <SEP> bis <SEP> zur <SEP> Erreichung <SEP> einer <SEP> Menge <SEP> von <SEP> 2 <SEP> ml <SEP>
<tb>
Die tägliche Dosis der Verbindung (1) oder einem Salz derselben für Erwachsene beträgt üblicherweise etwa 10 bis 60 mg, d. h. 1 bis 6 Tabletten, von welchen jede 10 mg der Verbindung (1) in einfacher oder mehrfacher Dosis enthält. Indessen kann die Dosis je nach Alter, Körpergewicht, Diagnose und Verträglich- keit individuell variiert werden.
DieErfindungwirdimfolgendenan Hand von Beispielen näher erläutert, ohne dass diesen eine einschränkende Wirkung zukommt :
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diazepin in einer Mischung von 10 ml 90%iger Ameisensäure und 17 ml 37%igem Formaldehyd werden 6 h am Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionslösung in 300 ml Wasser gegossen und mit Kaliumcarbonat alkalisch gemacht. Das in Freiheit gesetzte Öl wird mit Äthylacetat extrahiert und der Extrakt über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Der Extrakt wird in Äthanol gelöst, welches 2,0 g Oxalsäure enthält. Die Lösung wird zur Bewirkung der Kristallisation einige Zeit stehengelassen.
Die Kristalle werden abgesaugt, aus Äthanol umkristallisiert und ergeben 5, 8 g 2-Dimethylaminomethyl-1-(3-O-chlorbenzoyl-5- äthyl-2-thienyl)-imidazol-oxalat in Form farbloser Nadeln mit einem Fp. von 150 bis 1520C. Die entsprechende freie Base ist ein blass-gelbes viskoses Öl.
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wird 6 h am Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die Lösung in 400 ml Wasser gegossen und mit Na- triumhydroxyd schwach alkalisch gemacht. Das in Freiheit gesetzte Öl wird mit Äthylacetat extrahiert und der Extrakt über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Zu dem Extrakt wird eine Lösung von 5, 5 g Oxal- säure in Äthanol hinzugefügt und die Mischung gerührt.
Die gebildeten Kristalle werden abgesaugt, aus 95%igem Äthanol umkristallisiert und ergeben 15, 1 g 3-Dimethylaminomethyl-4-(3-o-chlorbenzoyl-5-äthyl-
2-thienyl)-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-oxalatin Formfarbloser feiner Nadeln mit einem Fp. 172 bis 1750C.
Die entsprechende freie Base ist ein blass-gelbes Öl.
Beispiel 3 : Zu 7,3g 60-o-Chlorphenyl-8-äthyl-4H-tetrazol-[5,1-c]-thieno-[2,3-3][1,4]-diazepin wird eine Mischung von 12, 3 ml 90%iger Ameisensäure und 21, 3 ml 37%igem Formaldehyd hinzugefügt und die gesamte Mischung 6 h am Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionsmischung in 400 ml Was- ser gegossen und mit Kaliumcarbonat alkalisch gemacht. Das in Freiheit gesetzte Öl wird mit Äthylacetat extrahiert und der Extrakt über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Zu diesem Extrakt werden 2, 0 g in Äthanol gelöste Oxalsäure zugefügt und die Mischung gerührt.
Die gebildeten Kristalle werden abgesaugt, aus 90%igem Äthanol umkristallisiert und ergeben 6,5g 1-(3-o-Chlorbenzoyl-5-äthyl-2-thienyl)-5-dimethyl- aminomethyl-tetrazol-oxalatinForm einesfarblosenkristallinen Pulvers mit einem Fp. von 170bis 171 C.
Beispiel4 :EineLösungvon8,1g3-Aminomethyl-4-(3-o-chlorbenzoyl-5-äthyl-2-thienyl)-5-methyl- 4H-1, 2, 4-triazol-di-p-toluolsulfonat in einer Mischung von 9 ml 90%iger Ameisensäure und 15 ml 37%igem
Formaldehyd wird 5 h am Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die Lösung in 150 ml Eiswasser gegos- sen und mit Natriumcarbonat alkalisch gemacht. Das in Freiheit gesetzte Öl wird mit Äthylacetat extrahiert und der Extrakt über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Zu diesem Extrakt werden 2, 0 g in Äthanol gelöste Oxalsäure zugefügt und die Mischung gerührt. Die gebildeten Kristalle werden abgesaugt, aus 90%igem
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azepin in einer Mischung von 5 ml 90%iger Ameisensäure und 7 ml 37%igem Formaldehyd wird 9 h am Rück- fluss erhitzt.
Nach dem Abkühlen wird die Lösung in 100 ml Wasser gegossen und mit Kaliumcarbonat alkalisch gemacht. Das in Freiheit gesetzte Öl wird mit Äthylacetat extrahiert und der Extrakt über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Zu diesem Extrakt werden 2, 0 g in Äthanol gelöste Oxalsäure hinzugefügt und die Mischung stehengelassen. Die gebildeten Kristalle werden abgesaugt, aus 95% igem Äthanol umkristallisiert und ergeben 3, 4 g 3-Dimethylaminomethyl-4-(3-benzoly-5-äthyl-2-thienyl)-5-hydroxymethyl-4H-1,2,4-triazol-oxalat in Form eines farblosen kristallinen Pulvers mit einem Fp. von 176 bis 177 C.
Beispiele 6 bis 26 : Andere Verbindungen der Formel (I), sowie deren Säureadditionssalze können aus den entsprechenden Verbindungen der Formel (IV) oder (V) und einer Mischung aus Ameisensäure und Formaldehyd in ähnlicher Weise wie in den Beispielen 1 bis 5 beschrieben hergestellt werden :
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<tb>
<tb> Beispiel <SEP> A <SEP> B <SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> X <SEP> Schmelzpunkt( C)
<tb> 6 <SEP> CH <SEP> CH <SEP> H <SEP> CHg <SEP> o-Cl <SEP> Oxalat <SEP> 143 <SEP> - <SEP> 145 <SEP>
<tb> 7 <SEP> CH <SEP> CH <SEP> H <SEP> C2H5 <SEP> H <SEP> Oxalat <SEP> 172-175 <SEP>
<tb> (Zersetzung)
<tb> 8 <SEP> CH <SEP> CH <SEP> H <SEP> C <SEP> H5 <SEP> p-Cl <SEP> Oxalat <SEP> 165-167 <SEP>
<tb> 9 <SEP> CH <SEP> CH <SEP> H <SEP> C2H5 <SEP> o-F <SEP> Oxalat <SEP> 167 <SEP> - <SEP> 168 <SEP>
<tb> 10 <SEP> CH <SEP> CH <SEP> H <SEP> C2H5 <SEP> p-F <SEP> Oxalat <SEP> tel69-171
<tb> (Zersetzung)
<tb>
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<tb>
<tb> Beispiel <SEP> A <SEP> B <SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> X <SEP> Schmelzpunkt <SEP> ( C)
<tb> 11 <SEP> CH <SEP> CH <SEP> H <SEP> C2H5 <SEP> o-Br <SEP> Oxalat <SEP> 140-141
<tb> 12 <SEP> CH <SEP> CH <SEP> H <SEP> C2H5 <SEP> p-OCH3 <SEP> Oxalat <SEP> 173-174
<tb> 12 <SEP> CH <SEP> CH <SEP> H <SEP> C2Hg <SEP> p-OCHg <SEP> Oxalat <SEP> 173-174 <SEP>
<tb> 13 <SEP> CH <SEP> CH <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> o-Cl <SEP> Oxalat <SEP> 170-171
<tb> 14 <SEP> CH <SEP> CH <SEP> -(CH2)4- <SEP> H <SEP> Oxalat <SEP> 174-176
<tb> (Zersetzung)
<tb> 15 <SEP> CH <SEP> CH <SEP> -(CH2)4- <SEP> o-Cl <SEP> Oxalat <SEP> 176 <SEP> -177
<tb> (Zersetzung)
<tb> 16 <SEP> C-CH3 <SEP> CH <SEP> H <SEP> C2H5 <SEP> o-Cl <SEP> Base <SEP> 98-100
<tb> 17 <SEP> CH <SEP> N <SEP> H <SEP> C2H5 <SEP> o-Cl <SEP> Oxalat <SEP> 1/2 <SEP> H2O
<tb> 17 <SEP> CH <SEP> N <SEP> H <SEP> C2H5 <SEP> o-Cl
<tb> 160-161 <SEP> (Zersetzung)
<tb> 18 <SEP> C-CH3 <SEP> N <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> o-Cl <SEP> Oxalat <SEP> 174-176
<tb> 19 <SEP> C-CH3 <SEP> N <SEP> H <SEP> C2H5 <SEP> p-Cl <SEP> Base <SEP> 150-152
<tb> 20 <SEP> C-CH3 <SEP> N <SEP> H <SEP> C2H5 <SEP> o-Br <SEP> oxalat <SEP> 168-170
<tb> 19 <SEP> C-CH3 <SEP> N <SEP> H <SEP> C2H5 <SEP> p-Cl <SEP> Base <SEP> 150-152
<tb> 20 <SEP> C-CH3 <SEP> N <SEP> H <SEP> C2H5 <SEP> o-Br <SEP> Oxalat <SEP> 168 <SEP> - <SEP> 170 <SEP>
<tb> 21 <SEP> C-CHUG <SEP> N <SEP> H <SEP> C2Hs <SEP> o-F <SEP> Oxalat <SEP> 169 <SEP> - <SEP> 170 <SEP>
<tb> (Zersetzung)
<tb> 22 <SEP> C-CH3 <SEP> N <SEP> H <SEP> C2H5 <SEP> p-F <SEP> base107-108
<tb> 23 <SEP> C-CH3 <SEP> N <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> O-Cl <SEP> Base <SEP> 145-146
<tb> 24 <SEP> C-CH3 <SEP> N <SEP> - <SEP> (CH2)4- <SEP> o-Cl <SEP> Oxalat179-181
<tb> (Zersetzung)
<tb> 25 <SEP> C-CH2OH <SEP> N <SEP> H <SEP> C2H5 <SEP> o-Cl <SEP> OxaLat <SEP> 144-146
<tb> (Zersetzung)
<tb> 26 <SEP> N <SEP> N <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> o-Cl <SEP> Oxalat <SEP> 189-190
<tb>