DE1966815C3 - Pyrido [2,3-b] [1,4] benzodiazepinderivate - Google Patents
Pyrido [2,3-b] [1,4] benzodiazepinderivateInfo
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Description
O C AN
CH ClU
(Ii. CH CiU
in der
R ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe und
Λ eine gerade oder verzweigte Alkylengruppe mit 1 :> oder 2 Kohlenstoffatomen bedeuten,
Λ eine gerade oder verzweigte Alkylengruppe mit 1 :> oder 2 Kohlenstoffatomen bedeuten,
sowie deren physiologisch verträgliche .Säureadditionssalze
mit anorganischen oder organischen Säuren. ^o
2. 1 i-Diallylaminoacetyl-5,11-dihydro-öH-pyrido[2,3-bjl,4]-benzodiazepin-b-on
und dessen Säureadditionssalz.e.
3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen geiiiäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dal2
man eine Halogenalkanoylverbindung der allgemeinen Formel
(11)
in der die Reste R und A wie oben definiert sind und Hai ein Halogenatom bedeutet, mit Diallylamin in an
sich bekannter Weise umgesetzt und gegebenenfalls anschließend die so erhaltene Verbindung in ihre
Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren übergeführt wird.
4. Arzneimittel mit '.ilkiishemnienderWirksamkeit.
enthaltend eine oder mehrere Verbindungen gemäß Anspruch 1.
N CW1 CII CII,
O C A N
ClI, CH CH,
sowie deren physiologisch verträglichen Säuicaddilionssalze,
ein Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel.
In tier Formel I bedeutet:
R ein Wasserstoffatom oder die Meiliylgruppe und
A eine gerade oder verzweigte Alk) lengruppe mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen.
A eine gerade oder verzweigte Alk) lengruppe mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen.
Die neuen Verbindungen werden dadurch erhalten. daß man eine Halogenalkanoylverbindung der allgemeinen
Formel
R ü
N-C
R O
i!
N-C
N
- C A -Hai
- C A -Hai
45
• N ■-'
O=C-A-HaI
in der die Reste R und A wie oben definiert sind und Hai
ein Halogenatom bedeutet, mit Diallylamin umsetzt und gegebenenfalls anschließend die so erhaltene Verbindung
in ihre Additionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren überführt.
Die Umsetzung erfolgt vorteilhaft in einem indifferenten Lösungsmittel, gegebenenfalls unter Zusatz eines
säiirebindeiiden Mittels, bei erhöhten Temperaturen,
vorzugsweise bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels. Als Lösungsmittel werden vorzugsweise
Aihanol. lsopropanol, Aceton oder Dioxan verwende;,
es können aber auch aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol oder Toluol eingesetzt werden. Setzt
man das Diallylamin in einem genügenden Überschuß ein, so kann dieses den freiwerdenden Halogenwasserstoff
binden, man kann aoer auch andere halogenwassersioffbindende
Mittel, wie zum Beispiel Alkalicarbonate oder Alkalihydrogencarbonate, zusetzen. In manchen
Fällen ist es von Vorteil, die Umsetzung in einem geschlossenen Gefäß vorzunehmen.
9 66
Die erhaltenen Verbindungen der Formel I können gegebenenfalls durch Umsetzung mit anorganischen
oder organischen Süuren nach an sich bekannten Methoden in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze
überführt werden. Als Säuren haben sich beispielsweise Salzsäure, BromwasserstolTsäure,
Schwefelsäure, Phosphorsäure, Weinsäure, Fumarsäure, Zitronensäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Oxalsäure
als geeignet erwiesen.
Die Ausgangsverbindungen der Formel 11 sind literaturbekannt oder lassen sich in Anlehnung an
literaturbekanntc Methoden herstellen (A. M. M ο η ro
und Mitarbeiter, Journ. Med. Chem. 6, 2r>5 [1963]). Man
geht dabei von Verbindungen der allgemeinen Formel III aus
R C)
ι 1I
N-C
'Ν
'Ν
in der der Rest R wie oben definiert ist und setzt diese
Verbindungen der allgemeinen Formel
Hal'--C Λ—
in der Hai und Hai', die gleich oder voneinander
verschieden sein können, Halogenatome bedeuten und A wie oben erwähnt definiert ist, zu Verbindungen der
Formel 11 um. Die dabei enstehenden Verbindungen brauchen nicht isoliert und gereinigt zu werden, sie
können in rohen Zustand für die Herstellung der Verbindungen der Formel I eingesetzt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I wirken stark ulkushemmend und sekretionshemmend.
Es wurden die folgenden Substanzen
1 l-Diallylaniinoacetyl-5,11-dihydro-
6H-pyrido[2,3-b][l,4]-benzodiazepin-
6-on = A,
1 l-(3-Diallylaminopropionyl)-5,l 1-diydro-
6H-pyrido-[2,3-bJl,4]benzodiazepin-
6-on = B und
1 l-(3-Diallylaminoprapionyl)-5.1 l-dihydro-
5-methyl-6H-pyrido[2,3-b][1.4]benzodiazepin-
b-on ~-C
bezüglich ihrer Ulkushemimvirkung. ibier akuten
Toxizitäi und ihrer spasmolj tischen Wirkung im
Vergleich zu Atropin untersucht und mn dem \on B. 11 e I w 1 g in »Moderne Arzneimittel«. 5. Auflage.
1967. Seile 520, vorbeschriebenen l.l-DimeihyM-[.! !;>■
dro\y-2-cyclohexyl-2-phenyl-äihyl]-piperazinium methylsulfat
== D in diesen Hinsichten verglichen.
Die hemmende Wirkung auf die Bildung von Streß-Ulccra bei Ratten wurde nach der Methode von
K.Takagi und S. Ok a be, |ap. ]ourn. Pharmac. 18,
4-18 (1968) untersucht. Gefütterte Ratten beiderlei
Geschlechts mit einem Körpergewicht zwischen 220 bis s 260 g wurden einzeln in kleine Drahtkäfige gesetzt und
anschließend senkrecht in ein Wasserbad, welches; bei einer Temperatur von 2 3" C konstant gehalten wurde, Ib
Stunden lang so eingestellt, daß nur noch der Kopf und das Brustbein über die Wasseroberfläche herausragien.
Die Wirksubstanzen wurden etwa 5 bis 10 Minuten vorher den Tieren peroral verabreicht. Pro Substanz
wurden 5 Tiere verwendet. Die Kontrolltiere erhielten in gleicher Weise 1 ml einer 0,9%igen physiologischen
Kochsalzlösung. Nach 18 Stunden wurden die Ratten mittels einer Überdosis von Chloräthyl getötet, der
Magen entnommen, en;lang der großen Kurvatur aufgeschnitten und auf eine Korkscheibe ausgespannt.
Die Auswertung erfolgte nach den in Med. Exp. 4, 284 bis 292 [1961] beschriebenen Verfahren von Marazzi-Über
ti und Turba und nach Takagi und O k a b e (siehe oben zitierte Literaturstelle).
Die Befunde lassen eine große prophylaktische Wirksamkeit gegen die Ulcus-Entstehung erkennen.
Der Unterschied zwischen den Kontrollgruppen und den mit Wirksubstanzen behandelten Tieren war so
auffallend, d?ß mit bloßem Auge das Fehlen bzw. die verminderte Anzahl an Geschwüren festgestellt werden
konnte.
Die Beeinflussung der Magensaftsekretion wurde nach der Methodik von Shay und Mitarbeiter,
Gsstroenterology 5,43 — 61 [1945] ermittPlt. Nüchternen
männlichen Ratten im Gewicht von 140 bis 150 g wurde in l-Methyl-S-cyclohexenyl-S-meihyl-barbitursäure-Narkose
(100 mg/kg i. p.) der Pylorus unterbunder.. Die Applikation der Substanzen erfolgte intraperitoeal in
der Dosis von 10 mg/kg 30 Minuten bzw. etwa 1 Stunde nach der Pylorusligatur. Pro Substanz wurden jeweils 10
Tiere eingesetzt. Die Kontrolltiere erhielten 0,15 ml 0,9%ige physiologische Kochsalzlösung ebenfalls intraperitoneal.
Nach 5 Stunden wurden die Ratten mittels einer Überdosis von Chloräthyl getötet, der
Magen entnommen, entlang der großen Kurvatur geöffnet und der Magensaft aufgefangen. Dieser wurde
zentrifugiert, dann wurde sein Volumen gemessen und die gesamte Säure durch Titration mit n/50 Natronlauge
bestimmt.
Es wurde die Substanz A auf ihre hemmende Wirkung auf die Magensaftsekretion untersucht. Diese Substanz
schränkte die Magensaftsekretion an der Ratte bei einer Dosierung von 10 mg/kg i. p. um 50 bis 75% ein. sie
verminderte in signifikanter Weise die Menge der in den Magen abgeschiedenen freien und der gesamten
Salzsäure.
Da die Verbindungen der Formel 1 eine gewisse Symptom- und Organspezifität erkennen lassen, sind sie
dem Atropin, welches ebenfalls stark ulkushemmend wirkt, überlegen. So treten die übrigen anticholinergischen
Eigenschaften und zum Teil unerwünschte Nebenwirkungen wie zum Beispiel die perisuiltikhem-
(.,; mende Wirkung am Darm. Akkoniodationsstörungen
am Auge und Hemmungen der Speichelsekrelion deutlich zurück. So erreicht beispielsu eise die spasmolytische
Wirkung nur 1/9 bis 1/67 der Wirkung des Airopinsulfais bei einer Kramplerzeugiing durch
\rrt\ k'hlorin am Meerschweineik ii-Colon.
ί >ιk.' I oMziiätsuniersuchungen, ausgeführt au weißen
Mausen, ergaben für die oben genannten Substanzen bei
oraler Applikation Dl.,u Werte größer als 1000 mg/kg.
Die nachfolgende Tabelle einhalt die gefundenen Werte
Suhsliiii/ I'rn/.ciiliuik' Llkiisheiiinuinj; nach |Η·ιι hh ItT Sp;isiiu>l\ Uschi· Akute lowilal
Applikation von Wirkung mi pLTurak'
Vergleich /u Applikation
r)() 2r) \2,r>
in^.'ki.' Katie /MrcipiM- I Dl.ίο in infAj-1
Maus
1/9 - W)(IO*)
1/12 32(10
1/67 M(K)
1 HIO
| Λ | 90 | 63 | 42 |
| Ii | 92 | 69 | 58 |
| c: | 45 | 74 | 58 |
| D | 84 | 57 | 0 |
*) Hci 6IK)O mg/kg ? von 10 Tieren f:esiorbeii.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel 1 lassen
sich in an sich bekannter Weise in die üblichen pharmazeutischen Zubereitungsformen, zum Beispiel in
Lösungen, Tabletten, Dragees oder in Teezubercitungen
einarbeiten. Die Rin/.cldosis beträgt für F.rwachsene
bei peroraler Applikation 5 bis 30 mg, bevorzugt 10 bis 20 mg. die Tagesdosis 20 bi* !00 mg, bevorzugt 30-60
mg.
Die nachstehenden Beispiele dienen zur näheren Erläuterung der Erfindung:
1 l-Diallylaminoacclyl-5,11-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on
5,8g ll-Chloracetyl-5,ll-dihydro-6H-pyrido[2,3- ν
bJ1,4]benzodiazepin-6-on und 20 ml Diallylamin wurden in 200 ml absolutem Benzol 18 Stunden unter
Rückfluß erhitzt. Nach dem Abdestilliercn des Benzols im Vakuum wurde der Rückstand in Methylenchlorid
gelöst, mit Wasser gewaschen und eingedampft. Der -41
Rückstand wurde aus Isopropanol umkristallisiert; F. 165 - 167° C; Ausbeute: 80% der Theorie.
C:„H2UN.1O2(348,4)
C:„H2UN.1O2(348,4)
Bcr.: C 68,95, H 5,79, N 16,08%:
gef.: C 68.80, 1-15,79, N 16,24%. -)<
11 -Diallylamiiioaeety',-5,1 l-dihytlro-5-methylöH-pyrido[2,3-bI1.4]benzodiazepin-6-on
Hergestellt aus 1 l-Chloracetyl-S.l l-dihydro-5-methyl-6H-pyrido[2,3-bXl,4]bcnzodiazepin-6-on
und Diallylamin nach der im Beispiel I beschriebenen Weise; F. 103—105 C (aus Acetonitril); Ausbeute: 43% der
Theorie.
Cj1I-UNjO,(362.4)
Ber.: C 69.59. Il 6.12. N 15.46%;
gel'.: C 69.60. I I 6.14. N !5.461Vo.
gel'.: C 69.60. I I 6.14. N !5.461Vo.
Das aus der in Isoprupaiiol üelusicn Hase πι1!
ätherischer Salzsäure erhaltene I luirochloriJ schmilzt
nach dem Umkristallisieren aus Aietoniiril.'Ather bei
121-123 C unter Zei set/ung.
Ber.: Cl 8.89%;
gel.: Cl 8.7 5%.
gel.: Cl 8.7 5%.
B e i s ρ i e I 3
! 1 -(3- Diallylaminopmpionyl)-5.l I -dilndi'n-61
l-p\ndo|2,3-b]| 1.4] benzodia/epin-6-on
11 erg es ic lh aus 11 -(i-Chlorpropioin I)-5.1 I -dihsdro-61
l-pyrido-[2.3-b| 1 ^benzodiazepine-on (F.
216-218 C unier Zersetzung) und Diallylamiii durch
dreistündiges F.rhitzen in Dioxan und Aularbeituiiy wie
im Beispiel 1 beschrieben; F". 156-158 C (aus
Isopropanol/Pcirolaiher): Ausbeute: *.->.?"ι>
der 1 heorie. C:iH:.N4()..(362.4)
Ber.: C 69,59. Il ti,I 2, N !5.46%;
gel'.: C 69,60. H 6.21. N IuM)11O.
1 1-(3-DiaIK lammopropionyl)-5.1 l-di!i>dro-
5-meihyl-6H-p\ndo-[2.3-b][ 1.4]ben/odiazepin·
6-on
llergesielli aus 11-(3-Clilorpropionvl)-5,l i-dihydro-5-
meth\ I-tiI l-pyrido[2.3-b][l,4]benzodiaz.epin-6-i>!i
(F". 198 -200 C) und Diallylamin durch 5-stündiges Erhitzen in Isopropanol und Aufarbeitung wie im
Beispiel 1 beschrieben; F. 94-95'C (aus Cydohexan/
Fssigesier): Ausbeute: 56% der Theorie. C:jH..N,,():(376.5)
Ber.: C 70,19, H 6,43, N 14,98%; gel'.: C 70,00, H 6,34, N 14,650Ai.
1 l-(2-Diallylaminopiopionyl)-5,l l-dih\dro-6H-pyrido[2.i-bf
1,4] ben/odi.rzepin-6-on
llergesielli aus 1 l-(2-Chlorpropinyl)-5.11 -dihydro-
6H-pyrido-[2.3-li][l,4]benzodiazepin-6-on
(F. 201 -2030C) und Diallylamin nach der im Beispiel 3 beschriebenen Weise: F 231cC unter Zersetzung (Aus
lsopropanol/Hssigesteri: Ausbeute: 20% der Theorie.
C.-1H:.-N.1O;(362,4)
Ber.: C 69,59. Π 6.ΐ2''Ί·;
nef.: C6«.6O. H »i°"'
Claims (1)
- IS 66 8Patentansprüche:I. Pyrido[2,'J-bJl,4]bc"zodi;izepinderivau· der al
gemeinen FormelR ON CDie ϋιϊίικίιιημ beirlfi neue I1S ndo|2.i-b]hen/odiaze pinderivaie der allgemeinen I nrmelN C
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19691966815 DE1966815C3 (de) | 1969-07-18 | Pyrido [2,3-b] [1,4] benzodiazepinderivate |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19691966815 DE1966815C3 (de) | 1969-07-18 | Pyrido [2,3-b] [1,4] benzodiazepinderivate |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE1966815A1 DE1966815A1 (de) | 1974-05-30 |
| DE1966815B2 DE1966815B2 (de) | 1976-12-23 |
| DE1966815C3 true DE1966815C3 (de) | 1977-09-01 |
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