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Neue Diallylaminoalkanoylamide Die Erfindung betrifft neue Diallylaminoalkanoylamide
der allgemeinen Formel I
sowie deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalze und Verfahren zur Herstellung.
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In der Formel I bedeuten: R ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe,
A eine gerade oder verzweigte Alkylengruppe mit 1 oder 2 KohleIistoffatomen.
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Die neuen Verbindungen werden dadurch erhalten, daß man eine Halogenalkanoylverbindung
der allgemeinen Formel II
in der die Reste R und A wie eingangs erwähnt definiert sind und Hal ein Halogenatom
bedeutet, mit Diallylamin umsetzt.
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Die Umsetzung erfolgt vorteilhaft in einem indifferenten Lösungsmittel,
gegebenenfalls unter Zusatz eines säurebindenden Mittels, bei erhöhten Temperaturen,
vorzugsweise bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels. Als Lösungsmittel
werden vorzugsweise Äthanol, Isopropanol, Aceton oder Dioxan verwendet, es können
aber auch aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol oder Toluol eingesetzt werden.
Setzt man das Diallylamin in einem genügenden Überschuss ein, so kann dieses den
freiwerdenden Halogenwasserstoff binden, man kann aber auch andere halogenwasserstoffbindende
Mittel, wie zum Beispiel Alkalicarbonate oder Alkalihydrogencarbonate, zusetzen.
In manchen Fällen ist es von Vorteil, die Umsetzung in einem geschlossenen Gefäß
vorzunehmen.
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Die erhaltenen Verbindungen der Formel I können gewUnschtenfalls durch
Umsetzung mit anorganischen oder organischen Säuren nach bekannten Methoden in ihre
physiologisch verträglichen Säureadditionssalze überführt werden. Als Säuren haben
sich beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure,
Weinsäure, Fumarsäure, Zitronensäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Oxalsäure als
geeignet erwiesen.
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Die Ausgangsverbindungen der Formel II sind literaturbekannt oder
lassen sich in Anlehnung an literaturbekannte Methoden herstellen (A.M. Monro et
al., J. Med. Chem. 6, 255 LCT96i7). Man geht dabei von Verbindungen der Formel III
aus
in der der Rest R wie eingangs erwähnt definiert ist und setzt diese mit Verbindungen
der allgemeinen Formel IV,
in der Hal und Hal', die gleich oder voneinander verschieden sein können, Halogenatome
bedeuten und A wie oben erwähnt definiert ist, zu Verbindungen der Formel II um.
Die dabei entstehenden Verbindungen brauchen nicht isoliert und gereinigt zu werden,
sie können in rohem Zustand für die Herstellung der Verbindungen der Formel I eingesetzt
werden.
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Die Verbindungen der allgemeinen Formel I wirken stark ulkushemmend
und sekretionshemmend.
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Es wurden die folgenden Substanzen 11-Diallylaminoacetyl-5,11-dihydro-6H-pyrido/E,3»
benzodiazepin-6-on = 11-(3-Diallylaminopropionyl)-5,11-dihydro-6H-pyrido-7,3- [2,3-b]
[1,4]benzodiazepin-6-on = B und 11-(3-Diallylaminopropionyl)-5,11-dihydro-5-methyl-6H-pyrido[2,3-b]
3-b7,47benzodiazepin-6-on
bezüglich ihrer Ulkushemmwirkung, ihrer
akuten Toxizität und ihrer spasmolytischen Wirkung im Vergleich zu Atropin untersucht
und mit dem von B. Helwig in "Moderne Arzneimittel", 3. Auflage, 1967, Seite 520,
vorbeschriebenen 1,1-Dimethyl-4-L2-hydroxy-2-cyclohexyl- 2-phenyl-äthyjl-piperazinium
methylsulfat = D in diesen Hinsichten verglichen.
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Die hemmende Wirkung auf die Bildung von Stress-Ulcera bei Ratten
wurde nach der Methode von K. Takagi und S. Okabe, Jap.
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J. Pharmac. 18, 9 - 18 (1968) untersucht. Gefütterte Ratten beiderlei
Geschlechts mit einem Körpergewicht zwischen 220 bis 260 g wurden einzeln in kleine
Drahtkäfige gesetzt und anschliessend senkrecht in ein Wasserbad, welches bei einer
Temperatur von 230C konstant gehalten wurde, 16 Stunden lang so eingestellt, daß
nur noch der Kopf und das Brustbein über die Wasseroberfläche herausragten. Die
Wirksubstanzen wurden etwa 5 bis 10 Minuten vorher den Tieren peroral verabreicht.
Pro Substanz wurden 5 Tiere verwendet. Die Kontrolltiere erhielten in gleicher Weise
1 ml einer 0,9 96-igen physiologischen Kochsalzlösung. Nach 18 Stunden wurden die
Ratten mittels einer Uberdosis von Chloräthyl getötet, der Magen entnommen, entlang
der großen Kurvatur aufgeschnitten und auf eine Korkscheibe ausgespannt. Die Auswertung
erfolgte nach den in Med. Exp. 4, 284 bis 292 jt96 g beschriebenen Verfahren von
Marazzi-Uberti und Turba und nach Takagi und Okabe (siehe oben zitierte Literaturstelle).
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Die Befunde lassen eine große prophylaktische Wirksamkeit gegen die
Ulcus-Entstehung erkennen. Der Unterschied zwischen den Kontrollgruppen und den
mit Wirksubstanzen behandelten Tieren war so auffallend, daß mit bloßem Auge das
Fehlen bzw. die verminderte Anzahl an Geschwüren festgestellt werden konnte.
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Die Beeinflussung der Magensaftsekretion wurde nach der Methodik von
Shay et al., Gsstroenterology 2, 43 - 61 (1945) ermittelt.
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Nüchternen männlichen Ratten im Gewicht von 140 bis 150 g wurde in
Evipan-Narkose (100 mg/kg i.p.) der Pylorus unterbunden. Die
Applikation
der Substanzen erfolgte intraperitoneal in der Dosis von 10 mg/kg 30 Minuten bzw.
ca. 1 Stunde nach der Pylorusligatur. Pro Substanz wurden jeweils 10 Tiere eingesetzt.
Die Kontrolltiere erhielt 0,15 ml 0,9%-ige physiologische Kochsalzlösung ebenfalls
intraperitoneal. Nach 5 Stunden wurden die Ratten mittels einer Uberdosis von Chloräthyl
getötet, der Magen entnommen, entlang der großen Kurvatur geöffnet und der Magen
saft aufgefangen. Dieser wurde zentrifugiert, dann wurde sein Volumen gemessen und
die gesamte Säure durch Titration mit n/50 Natronlauge bestimmt.
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Es wurde die Substanz A auf ihre hemmende Wirkung auf die Magen saftsekretion
untersucht. Diese Substanz schränkte die Magensaftsekretion an der Ratte bei einer
Dosierung von 10 mg/kg i.p.
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um 50 bis 75 % ein, sie verminderte in signifikanter Weise die Menge
der in den Magen abgeschiedenen freien und der gesamten Salzsäure.
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Da die Verbindungen der Formel I eine gewisse Symptom- und Organspezifität
erkennen lassen, sind sie dem Atropin, welches ebenfalls stark ulkushemmend wirkt,
überlegen. So treten die übrigen anticholinergischen Eigenschaften und zum Teil
unerwünschte Nebenwirkungen wie zum Beispiel die peristaltikhemmende Wirkung am
Darm, Akkomodationstörungen am Auge und Hemmung der Speichelsekretion deutlich zurück.
So erreicht beispielsweise die spasmolytische Wirkung nur 1/9 bis 1/67 der Wirkung
des Atropinsulfats bei einer Krampferzeugung durch Acetylcholin am Meerschweinchen-Colon.
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Die Toxizitätsuntersuchungen, ausgeführt an weißen Mäusen, ergaben
für die oben genannten Substanzen bei oraler Applikation DL50- Werte größer als
1000 mg/kg.
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Die nachfolgende Tabelle enthält die gefundenen Werte
| Substanz Prozentuale Ulkushemmun Spasmolytische akute Toxizität |
| nach peroraler Applika- Wirkung im perorale Appli- |
| tion von Vergleich zu kation |
| 50 25 12,5 mg/kg Atropin = 1 DL50 in mg/kg |
| Ratte Maus |
| A 90 63 42 1/9 > 6000+ |
| B 92 69 58 1/12 3200 |
| C 95 74 58 1/67 1400 |
| D 84 57 0 1 810 |
+bei 6000 mg/kg 2 von 10 Tieren gestorben.
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Die nachstehenden Beispiele dienen zur näheren Erläuterung der Erfindung:
Beispiel
1 11-Diallylaminoacetyl-5,11-dihydro-6H-pyrido[2,3-b]benzodiazepin-6-on 5,8 g 11-Chloracetyl-5,11-dihydro-6H-pyrido
,3- ç /1, Çbenzodiazepin-6-on und 20 ml Diallylamin wurden in 200 ml absolutem Benzol
18 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abdestillieren des Benzols im Vakuum
wurde der Rückstand in Methylenchlorid gelöst, mit Wasser gewaschen und eingedampft.
Der Rückstand wurde aus Isopropanol umkristallisiert.
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Schmelzpunkt: 165 - 1670C; Ausbeute: 80 % der Theorie.
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C20H20N402 (348,4) Ber.: C 68,95 H 5,79 N 16,08 Gef.: 68,80 5,79 16,24
Beispiel 2 11-Diallylaminoacetyl-5,11-dihydro-5-methyl-6H-pyrido[2,3-b][1,4] benzodiazepin-6-on
Hergestellt aus 11-Chloracetyl-5,11-dihydro-5-methyl-6H-pyrido-L2,3- g 1, çbenzodiazepin-6-on
und Diallylamin nach der im Beispiel 1 beschriebenen Weise.
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F.: 103 - 1050C (aus Acetonitril); Ausbeute: 43 % der Theorie.
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C21H22N402 (362,4) Ber.: C 69,59 H 6,12 N 15,46 Gef.: 69,60 6,14 15,46
Das aus der in Isopropanol gelösten Base mit ätherischer Salzsäure erhaltene Hydrochlorid
schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Acetonitril/Äther bei 121 - 1230C unter
Zersetzung.
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Hydrochlorid: C21H23Cl N402 (398,9)
Ber.: Cl 8,89
Gef.: 8,75 Beispiel 3 11-(3-Diallylaminopropionyl)-5,11-dihydro-6H-pyridoL2,3- gZ1,47-benzodiazepin-6-on
Hergestellt aus 11-(3-Chlorpropionyl)-5,11-dihydro-6H-pyrido-,3-b7,47benzodiazepin-6-on
(F. 216 - 2180C unter Zersetzung) und Diallylamin durch dreistündiges Erhitzen in
Dioxan und Aufarbeitung wie im Beispiel 1 beschrieben.
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F.: 156 - 1580C (aus Isopropanol/Petroläther).
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Ausbeute: 62 % der Theorie.
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C21H22N402 (362,4) Ber.: C 69,59 H 6,12 N 15,46 Gef.: 69,60 6,21 15,60
Beispiel 4 11-(3-Diallylaminopropionyl)-5,11-dihydro-5-methyl-6H-pyrido-[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on
Hergestellt aus 11-(3-Chlorpropionyl)-5,11-dihydro-5-methyl-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on
(F. 198 - 2000C) und Diallylamin durch 5-stündiges Erhitzen in Isopropanol und Aufarbeitung
wie im Beispiel 1 beschrieben.
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F.: 94 - 95 0C (aus Cyclohexan/Essigester); Ausbeute: 56 % der Theorie.
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C22H24N402 (376,5) 3er.: C 70,19 H 6,43 N 14,98 Gef.: 70,00 6,34 14,65
Beispiel
5 11-(2-Diallylaminopropionyl)-5,11-dihydro-6H-pyridoL2,3-b7g,47-benzodiazepin-6-on
Hergestellt aus 11-(2-Chlorpropionyl)-5,11-dihydro-6H-pyrido-[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on
(F. 201 - 203°C) und Diallylamin nach der im Beispiel 3 beschriebenen Weise.
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F.: 2310C unter Zersetzung, (Aus Isopropanol/Essigester); Ausbeute:
20 % der Theorie.
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C21H22N402 (362,4) Ber.: C 69,59 H 6,12 Gef.: 69,60 5,99
Die
Verbindungen der allgemeinen Formel I lassen sich in an sich bekannter Weise in
die üblichen pharmazeutischen Zubereitungsformen, zum Beispiel in Lösungen, Tabletten,
Dragees oder in Teezubereitungen einarbeiten. Die Einzeldosis beträgt für Erwachsene
bei peroraler Applikation 5 bis 30 mg, bevorzugt 10 bis 20 mg, die Tagesdosis 20
bis 100 mg, bevorzugt 30 - 6o mg.