DE1936670B2 - 5-diallylaminoalkanoyl-5,10-dihydro- 11h-dibenzo eckige klammer auf b,e eckige klammer zu- eckige klammer auf 1,4 eckige klammer zu diazepin-11-onderivate - Google Patents

5-diallylaminoalkanoyl-5,10-dihydro- 11h-dibenzo eckige klammer auf b,e eckige klammer zu- eckige klammer auf 1,4 eckige klammer zu diazepin-11-onderivate

Info

Publication number
DE1936670B2
DE1936670B2 DE19691936670 DE1936670A DE1936670B2 DE 1936670 B2 DE1936670 B2 DE 1936670B2 DE 19691936670 DE19691936670 DE 19691936670 DE 1936670 A DE1936670 A DE 1936670A DE 1936670 B2 DE1936670 B2 DE 1936670B2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
square brackets
dibenzo
dihydro
diazepin
chloro
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
DE19691936670
Other languages
English (en)
Other versions
DE1936670A1 (de
DE1936670C3 (de
Inventor
Günther Dr.; Engelhorn Robert Dr.; Leitold Matyas Dr.; 7950 Biberach Schmidt
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Original Assignee
Dr Karl Thomae GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE19681795183 external-priority patent/DE1795183B1/de
Priority claimed from DE19691936670 external-priority patent/DE1936670C3/de
Priority to DE19691936670 priority Critical patent/DE1936670C3/de
Application filed by Dr Karl Thomae GmbH filed Critical Dr Karl Thomae GmbH
Priority to FI701744A priority patent/FI50242C/fi
Priority to SE7008854A priority patent/SE380800B/xx
Priority to CS4848A priority patent/CS164864B2/cs
Priority to US54624A priority patent/US3691159A/en
Priority to RO63923A priority patent/RO55559A/ro
Priority to CH1076270A priority patent/CH530988A/de
Priority to ZA704861A priority patent/ZA704861B/xx
Priority to YU01810/70A priority patent/YU181070A/xx
Priority to ES381898A priority patent/ES381898A1/es
Priority to BG15200A priority patent/BG17802A3/xx
Priority to AT654270A priority patent/AT298495B/de
Priority to GB1265467D priority patent/GB1265467A/en
Priority to NO02815/70A priority patent/NO127447B/no
Priority to IL34947A priority patent/IL34947A/xx
Priority to IE933/70A priority patent/IE34393B1/xx
Priority to NL7010618.A priority patent/NL165933C/xx
Priority to FR7026501A priority patent/FR2059530B1/fr
Priority to BE753664D priority patent/BE753664A/xx
Priority to DK372570AA priority patent/DK135285B/da
Priority to PL1970142155A priority patent/PL79758B1/pl
Publication of DE1936670A1 publication Critical patent/DE1936670A1/de
Priority to US00277096A priority patent/US3749785A/en
Publication of DE1936670B2 publication Critical patent/DE1936670B2/de
Publication of DE1936670C3 publication Critical patent/DE1936670C3/de
Application granted granted Critical
Priority to NLAANVRAGE8100572,A priority patent/NL170856C/xx
Expired legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

CH2-CH=CH,
O=C
in der R1 ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe, R2 und R3 entweder beide Wasserstoffatome oder einer von beiden ein Chloratom und der andere ein WasserstofTatom und A eine gerade oder verzweigte Alkylengruppe mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen bedeutet, sowie deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß eine Halogenalkanoylverbindung der allgemeinen Formel II
R, O
in der R1 ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe, R2 und Rjj entweder beide Wasserstoffatome oder einer von beiden ein Chloratom und der andere ein Wasserstoffatom und A eine gerade oder verzweigte Alkylengruppe mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen bedeutet sowie deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze und Verfahren zur Herstellung.
Die neuen Verbindungen werden dadurch erhallen, daß man eine Halogenalkanoylverbindung der allgemeinen Formel II
35
= C-A-HaI
(M)
45
in der die Reste R1, R2, R3 und A wie oben definiert sind und Hai ein Halogenatom bedeutet, mit Diallylamin in an sich bekannter Weise umgesetzt so und gewünschtenfalls die so erhaltene Verbindung anschließend in ihre Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren übergeführt wird
3. Arzneimittel, bestehend aus einem oder mehreren Wirkstoffen der allgemeinen Formel I und üblichen Träger- und/oder Hilfsstoffen.
60
Die Erfindung betrifft neue 5-Diallylaminoalkanoyl-5,10-dihydro-l 1 H-dibenzo[b,e][l,4]diazepin-11 -on-
(II)
O = C-A-HaI
in der die Reste R1, R2, R3 und A wie eingangs erwähnt definiert sind und Hai ein Halogenatom bedeutet, mit Diallylamin in an sich bekannter Weise umsetzt.
Die Umsetzung erfolgt vorteilhaft in einem indifferenten Lösungsmittel, gegebenenfalls unter Zusatz eines säurebindenden Mittels, bei erhöhten Temperaturen, vorzugsweise bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels. Als Lösungsmittel werden vorzugsweise Äthanol, Isopropanol, Aceton oder Dioxan verwendet, es können aber auch aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol oder Toluol, eingesetzt werden. Setzt man das Diallylamin in einem genügenden Überschuß ein, so kann dieses den frei werdenden Halogenwasserstoff binden, man kann aber auch andere halogenwasserstoffbindende Mittel, z. B. Alkalicarbonate oder Alkalihydrogencarbonate, zusetzen. In manchen Fällen ist es von Vorteil, die Umsetzung in einem geschlossenen Gefäß vorzunehmen.
Die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I können gewünschtenfalls durch Umsetzung mit anorganischen oder organischen Säuren nach üblichen Methoden in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze übergeführt werden. Als Säuren haben sich beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure. Weinsäure, Fumarsäure, Zitronensäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Oxalsäure als geeignet erwiesen.
Pie Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel Π sind literaturbekannt oder lassen sich in An- ^jehnung an literaturbekannte Methoden herstellen "^ M M ο η r ο et al., J. Med. Chem. 6, 255 [1963]).
Me-i geht dabei von Verbindungen der allgemeinen FormelH I aus
R1 O
(HD
in der die Reste R1, R2 und R3 wie eingangs erwähnt definiert sind und setzt diese mit Verbindungen der allgemeinen Formel IV
Hai' —C-Λ —Hai
(IV)
35
40
in der Hai und Hai' Halogenatome bedeuten und A wie oben erwähnt definiert ist, zu Verbindungen der allgemeinen Formel II um. Die dabei entstehenden Verbindungen brauchen nicht isoliert und gereinigt zu werden, sie können in rohem Zustand für die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I eingesetzt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I wirken stark ulkushemmend und sekretionshemmend.
Es wurden die folgenden Substanzen
S-Diallylaminoacetyl-S^O-dihydro-11 H-dibenzo[b,e][l,4]diazepin-l 1-on-
hydrochlorid = A,
S-Diallylaminoacetyl-S^O-dihydro-lO-methyl-11 H-dibenzo[b,e][l,4]diazepin-l 1-on-
hydrochlorid = B,
5-(3-Diallylamir»opropionyl)-5,10-dihydro-10-methyl-l 1 H-dibenzo[b,e][l,4]diazepin-11-on-hydrochlorid = C,
2-Chlor-5-{3-diaillylaminopropionyl)-5,10-dihydro-l 1 H-dibenzo[b,e][l,4]diazepin-
11-on-hydrochlorid = D, 2-Chlor-5-(3-diallylaminopropionyi)-5,10-dihydro -lO-methyl-l 1 H-dibenzo-
[b,e][l,4]diazepin-ll-on-hydrochlorid = E, e-Chlor-S-diallylaminoacetyl-S, 1O-dihydrollH-dibenzo[b,e][l,4]diazepin-ll-on = F,
bezüglich ihrer Ulkushemmwirkung, ihrer akuten Toxizität und ihrer spasmolytischen Aktivität im Vergleich zu Atropin untersucht und mit dem von B. H e 1 w i g in »Moderne Arzneimittel«, 3. Auflage (1967), S. 520, vorbeschriebenen
1,1 -Dimethyl-4-[2-hydroxy-2-cyclohexy 1- ^
2-phenyl-äthyl]piperazinium-methylsulfat = G
in dieser Hinsicht verglichen.
Die hemmende Wirkung auf die Bildung von Stress-Ulcera bei Ratten wurde nach der Methode von K. T a k a g i und S. Okabe, Jap.J. Pharmac. 1« 9 his 18 (1968) untersucht. Gefütterte Ratten beiderlei Geschlechts mit einem Körpergewicht zwischen 220 bis 260 g wurden einzeln in kleine Drahtkäfige gesetzt und anschließend senkrecht in ein Wasserbad, welches bei einer Temperatur von 23 C konstant gehalten wurde, !6 Stunden lang so eingestellt, daß nur noch der Kopf und das Brustbein über die Wasseroberfläche herausragten. Die Wirksubstanzen wurden etwa 5 bis 10 Minuten vorher den Tieren peroral verabreicht. Pro Substanz wurden fünf Tiere verwendet. Die Kontrolltiere erhielten in gleicher Weise 1 ml einer 0,9%igen physiologischen Kochsalzlösung. Nach 18 Stunden wurden die Ratten mittels einer Überdosis von Chloräthyl getötet, der Magen entnommen, entlang der großen Kurvatur aufgeschnitten und auf eine Korkscheibe ausgespannt. Die Auswertung erfolgte nach den in Med. Exp. 4, 284 bis 292 (1961), beschriebenen Verfahren von Marazzi — Uberti und T u r b a und nach Takagi und Okabe (s. oben zitierte Literaturstelle).
Die gemachten Befunde lassen eine große prophylaktische Wirksamkeit gegen die Ulcus-Entstehung erkennen. Der Unterschied zwischen den Kontrollgruppen und den mit Wirksubstanzen behandelten Tieren war so auffallend, daß mit bloßem Auge das Fehlen bzw. die verminderte Anzahl an Geschwüren festgestellt werden konnte.
Die Beeinflussung der Magensaftsekretion wurde nach der Methodik von S h a y et al., Gastroenterology 5, 43 bis 61 (1945) ermittelt. Nüchternen männlichen Ratten im Gewicht von 140 bis 150 g wurde in Evipan-Narkose (100 mg/kg i. p.) der Pylorus unterbunden. Die Applikation der Substanzen erfolgte intraperitoneai in der Dosis von 10 mg/kg 30 Minuten bzw. etwa 1 Stunde nach der Pylorusligatur. Pro Substanz wurden jeweils 10 Tiere eingesetzt. Die Kontrolltiere erhielten 0,15 ml 0,9%ige physiologische Kochsalzlösung ebenfalls intraperi toneal. Nach 5 Stunden wurden die Ratten mittels einer Uberdosis von Chloräthyl getötet, der Magen entnommen, entlang der großen Kurvatur geöffnet und der Magensaft aufgefangen. Dieser wurde zentrifugiert, dann wurde sein Volumen gemessen und die gesamte Säure durch Titration mit n/50 Natronlauge bestimmt.
Es wurde die Substanz A auf ihre hemmende Wirkung auf die Magensaftsekretion untersucht. Diese Substanz schränkte die Magensaftsekretion an der Ratte bei einer Dosierung von 10 mg/kg i. p. um 50 bis 75% ein, sie verminderte in signifikanter Weise die Menge der in den Magen abgeschiedenen freien und der gesamten Salzsäure.
Da die Verbindungen der allgemeinen Formel I eine gewisse Symptom- und Organspezifität erkennen lassen, sind sie dem Atropin, welches ebenfalls stark ulkushemmend wirkt, überlegen. So treten die übrigen anticholinergischen Eigenschaften und zum Teil unerwünschte Nebenwirkungen, z. B. die peristaltikhemmende Wirkung am Darm, Akkomodationsstörungen am Auge und Hemmung der Speichelsekretion, deutlich zurück. So erreicht beispielsweise die spasmolytische Wirkung nur 1Z20 bis V250 der Wirkung des Atropinsulfats bei einer Krampferzeugung durch Acetylcholin am Meerschweinchen-Colon.
Die Toxizitätsuntersuchungen, ausgeführt an weißen Mäusen, ergaben Tür die obengenannten Substanzen bei oraler Applikation DL50-Werte von 1000 oder grcGer als 1000 mg/kg.
Die nachfolgende Tabelle enthält die gefundenen Werte:
Sub Prozentuale Ulkushemniuns Ratte i 12,5 mg/kg Spasmo- Akute
stanz nach peroraler Applikation ion 84 Ratte iytische Toxizität
58 74 Wirkung perorale
85 32 im Ver Applika
79 74 gleich zu tion
84 53 rttro- DL50
42 58 pin = 1 in mg/kg
57 26 Maus
A 0 /250 1400
B IbO 1000
C 50 mg/kg 25 mg/k* 732 1275
D Ratte /60 1600
E 90 V3O 1470
F 84 /90 >1000*)
Γι 92 1 810
84
90
84
84
15
*) Bei 1000 mg/kg 0 von 6 Tieren gestorben.
Die nachstehenden Beispiele dienen zur näheren Erläuterung der Erfindung:
Beispiel 1
S-Diallylaminoacetyl-S.lO-dihydro-11 H-dibenzo[b,e][l,4]diazepin-l 1-on
5,8 g 5 - Chloracetyl - 5,10 - dihydro -11 H - dibenzo-[b,e][l,4]diazepin -11-on und 20 ml Diallylamin wurden in 200 ml absolutem Benzol 18 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abdestillieren des Benzols im Vakuum wurde der Rückstand in Methylenchlorid gelöst, mil Wasser gewaschen und eingedampft. Der Rückstand wurde aus Isopropanol/Äther umkristallisiert, Schmelzpunkt: 143 bis 145°C, Ausbeute: 63% der Theorie.
QtH21N3O2 (347,4): Berechnet ... C 72,60, H 6,09, N 12,09;
gefunden .... C 72,40, H 6,21, N 12,01.
Aus der obigen, in Isopropanol gelösten Base erhielt man nach Zusatz von Fumarsäure in Isopropanol das Fumarat, das nach dem Umkristallisieren aus Isopropanol bei 131 bis 133° C unter Zersetzung schmilzt.
Fumarat: 2C21H21N3O2 + C4H4O4 (810,9):
Berechnet ... C 68.13, H 5,72, N 10,36;
gefunden .... C 67,95, H 6,2S, N 10,14.
55
Beispiel ?
S-Diallylaminoacetyl-S, 10-dihydro-10-methyl-11 H-dibenzo[b,e][l,4]diazepin-l 1-on
Hergestellt aus 5 - Chloracetyl - 5,10 - dihydro-10 - methyl -11 H - dibenzo[b,e][l,4]diazepin -11 - on und Diallylamin nach der im Beispiel 1 beschriebenen Weise. F. 92 bis 93° C (aus Benzin vom Kp. 100 bis 14O'JC/Essigsäureäthy!cster im Verhältnis ~2:8), Ausbeute: 55% der Theorie.
C22H23N3O2 (361,4): 6s
Berechne! ... C 73,11, H 6,41, N 11.63;
nefundcn .... C 73.20. H 6,48, N 11,55.
Beispiel 3
5-(3-DiaIlylaminopropionyl)-5,10-dihydro-11 H-dibenzo[b..e][l,4]diazepin-l 1-on
I lergcslcüt aus 5 - (3 - Chlorpropiorty!) - 5,! 0 - dihydro -11 H - dibenzo[bJe][l,4]diazepin -11 - on und Diallylamin nach der im Beispiel 1 beschriebenen Weise. F. 120 bis 121°C (aus Essigester), Ausbeute: 36% der Theorie.
C22H23N3O2 (361,4):
Berechnet ... C 73,11, H 6,41, N 11,63:
gefunden .... C 72,90, H 6,49, N 11,78.
Beispiel 4
5-{3-DialIylaminopropionyI)-5,10-dihydro-10-mcthyI-l 1 H-dibenzo[b,e][l,4]diazepin-l 1-on
Hergestellt aus 5-(3-Chlorpropionyl)- 5,10-dihydro-10-methyl-11 H-dibenzo[b,e][l,4]diazepin-11-on (F. 181 bis 182°C unter Zersetzung) und Diallylamin durch 8stündiges Erhitzen in Isopropanol unter Rückfluß und Aufarbeitung nach der im Bei spiel 1 beschriebenen Weise. Das. Hydrochlorid schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Isopropanol bei 212 bis 214°C unter Zersetzung. Ausbeute: 45% der Theorie.
Hydrochlorid: Q3H26ClN3O2 (411,9):
Berechnet ... C 67,06, H 6,51, N 10,08, Cl 8,60; gefunden .... C 67,25, H 6,56, N 10,35, Cl 8,55.
Beispiel 5
2-Chlor-5-diallylaminoacetyl-5,10-dihydro-11 H-dibenzo[b,e][l,4]diazepin-l 1-on
6,42 g 2-ChIor-5-chloracetyl-5,10-dihydro-l 1 H-dibenzo[b,e][l,4]diazepin - 11 - on und 5,0 g Diallylamin wurden in 50 ml Dioxan 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abdestillieren des Dioxans im Vakuum wurde der Rückstand mit überschüssigem verdünntem Ammoniak versetzt und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte wurden mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde aus 50%igem wäßrigem Isopropanol umkristallisiert. F. 134 bis 136°C, Ausbeute: 65% der Theorie.
Q1H20ClN3O2 (381,9):
Berechnet ... C 66,05, H 5,28, N 11,01, Cl 9,28; gefunden .... C 65,95, H 5,29, N 11,05, Cl 9,25.
Aus der in Isopropanol gelösten Base erhielt man nach Zugabe von Fumarsäure in Isopropanol das Fumarat vom F. 158 bis 16FC (umkristallisiert aus Isopropanol).
Fumarat: 2C21H20ClN3O2 + C4H4O4 (879,9):
Berechnet ... C 62,80, H 5,04, N 9,55, Cl 8,06;
gefunden .... C 62,50, H 5,44, N 9,40, Cl 7,75.
Beispiel 6
2-Chlor-5-diallylaminoacetyl-5,1O-dihydro-10-methyl-l 1 H-dibenzo[b,e][l,4]diazepin-l 1-on
Hergestellt aus 2-Chlor-5-chloracetyl-5,10-dihydro-10-methyl-11 H -dibenzo[b,e][l,4]diazepin-11-on und Diallylamin nach der im Beispiel 5 be-
schriebenen Weise. F. 101 bis 103° C (aus 50%igem wäßrigem Äthanol), Ausbeute: 64% der Theorie.
C22H22ClN3O2 (395,9):
Berechnet ... C 66,75, H 5,60, N 10,61, Cl 8,96;
gefunden .... C 66,55, H 5.64, N 10,57, Cl 8.84.
Beispiel 7
2-Chlor-5-(3-diallylaminopropionyl)-5,10-dihydro-11 H-dibenzo[b,e] [ 1,4]diazepin-11 -on
Hergestellt aus 2 - Chlor - 5 - (3 - chlorpropionyl)-5,10-dihydro-11 H-dibenzo[b,e][1.4]diazepin-11 -on (F. 169 bis 171°C) und Diallylamin nach der im Beispiel 5 beschriebenen Weise. Die Rohbase wurde in Äthanol gelöst und mit ätherischer Salzsäure versetzt. Das auskristallisierte Hydrochlorid wurde aus Äthanol, dem wenig Salzsäure zugesetzt war, umkristallisiert. F. 155 bis 1580C, Ausbeute: 43% der Theorie.
Hydrochlorid: C22H23Cl2N3O2 (432,4):
Berechnet ... C 61,11, H 5,37, N 9,72. Cl 16,40:
gefunden .... C 61,20, H 5,37, N 9,52. Cl 16,10.
Beispiel 8
2-Chlor-5-(3-diallylaminopropionyl)-5,10-dihydro-10-methyl-ll H-dibenzo[b,e][l,4]diazepin-l 1-on
Hergestellt aus 2 - Chlor - 5 - (3 - chlorpropionyl)-5,10 - dihydro -10 - methyl -11 H - dibenzo[b,e][l,4jdiazepin-11-on (F. 140 bis 142° C) und Diallylamin nach der im Beispiel 7 beschriebenen Weise. Das Hydrochlorid schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Isopropanol bei 208 bis 210°C. Ausbeute: 72% der Theorie.
Hydrochlorid: C23H25Cl2N3O2 (446,4):
Berechnet ... C 61,88, H 5,65, N 9,41. Cl 15,89;
gefunden .... C 61,70, H 5.75, N 9,16. Cl 15,60.
Beispiel 9
S-Chlor-S-diallylaminoacelyl-S, 1O-dihydro-11 H-dibenzo[b,e][l,4]diazepin-l 1-on
4,5 g e-Chlor-S-chloracetyl-SaO-dihydro-ll H-dibenzo[b,e][l,4]diazepin-11-on und 5,0g Diallylamin wurden in 100 ml Isopropanol 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wuide im Vakuum abdestilliert, der Rückstand wurde mit überschüssiger verdünnter Salzsäure und Aktivkohle versetzt und heiß filtriert. Das Filtrat wurde ammoniakalisch gemacht und mit Chloroform ausgeschüttelt. Die Chloroformextrakte wurden mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde aus Isopropanol umkristallisiert. F. 143 bis 145'"C, Ausbeute: 48% der Theorie.
C21H20ClN3O2 (381,9):
Berechnet ... C 66.05, H 5,28, N 11,01, Cl 9,28; gefunden .... C 65.80, H 5,34, N 10,90, Cl 9.03.
Beispiel 10
2-Chlor-5-(2-diallylaminopropionyl)-5,10-dihydro-11 H-dibenzo[b,e][i.4]diazepin-H-on
1,2 g 2-Chlor-5-(2-chlorpropionyl)-5,10-dihydro-11 H-dibenzo[b,e][l,4]diazepin-11-on und 19,4g Diallylamin wurden 7 Stunden im Autoklav auf 175° C erhitzt. Nach dem Abdestillieren des überschüssigen Diallylamins wurde der Rückstand mit verdünnter Salzsäure erwärmt und nach Kohlezusatz filtriert. Das Filtrat wurde ammoniakalisch gemacht und mit Chloroform ausgeschüttelt. Die Chloroformextrakte wurden mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde aus Äthanol umkristallisiert. F. 187 bis 189° C. Ausbeute: 28% der Theorie.
C22H22ClN3O2 (395,9):
Berechnet ... C 66,75, H 5.60, N 10.61. Cl 8.96; gefunden .... C 66,50. H 5,79, N 10,58, Cl 8,89.
Beispiel 11
5-(2-Diallylaminopropionyl)-5,10-dihy dro-■" 10-methyl-l 1 H-dibenzo[b,e][l,4]diazepin-l 1-on
Hergestellt aus 5 -(2 - Chlorpropionyl) - 5,10- dihydro -10 - methyl -11H - uibenzo[b,e][l,4]diazepin-11-on und Diallylamin durch 15stündiges Erhitzen in Diäthyienglykoldimethyläther unter Rückfluß und Aufarbeitung gemäß Beispiel 10. F. 155 bis 1560C (aus Essigester), Ausbeute: 25% der Theorie.
C23H25N3O2 (375,5k
Berechnet ... C 73,58, H 6,71, N 11.19: gefunden .... C 73.70, H 6,92, N 11,45.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel 1 lasser
sich in an sich bekannter Weise in die üblicher pharmazeutischen Zubereitungsformen, z. B. in Lö sunger, Tabletten, Dragees oder in Teezubereitungei einarbeiten.
609 512/4

Claims (1)

  1. Patentansprüche:
    derivate der allgemeinen Formel 1
    R1 O
    I Il
    i. 5 - DiaHyianunoaSkuioy! - 5,10 - dihydro-
    11 H - dibenzo[b,e][l,4]diazepin - 11 - onderivate 5 ^ N-C
    der allgemeinen Formel I \rf
    R1 O
    (D
    CH7-CH=CH,
    CH1 CH —
    O=C-A-N
    CH,-CH=CH,
DE19691936670 1969-07-18 1969-07-18 S-Diallylaminoalkanoyl-SJO-dihydro-11H-dibenzo eckige Klammer auf b,e eckige Klammer zu- eckige Klammer auf 1,4 eckige Klammer zu diazepin-11-onderivate Expired DE1936670C3 (de)

Priority Applications (23)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19691936670 DE1936670C3 (de) 1969-07-18 S-Diallylaminoalkanoyl-SJO-dihydro-11H-dibenzo eckige Klammer auf b,e eckige Klammer zu- eckige Klammer auf 1,4 eckige Klammer zu diazepin-11-onderivate
FI701744A FI50242C (fi) 1969-07-18 1970-06-22 Menetelmä valmistaa farmakologisesti aktiivisia uusia diallyyliaminoal kanoyylidibenso- tai pyridobenso-diatsepiineja ja niiden happoadditios uoloja.
SE7008854A SE380800B (sv) 1969-07-18 1970-06-25 Analogiforfarande for framstellning av dibensodiazepiner och pyridobensodiazepiner
CS4848A CS164864B2 (de) 1969-07-18 1970-07-09
US54624A US3691159A (en) 1969-07-18 1970-07-13 Tricyclic heterocyclic amides of diallylamino-alkanoic acids and salts thereof
ZA704861A ZA704861B (en) 1969-07-18 1970-07-15 New diallylaminoalkanoylamides
RO63923A RO55559A (de) 1969-07-18 1970-07-15
CH1076270A CH530988A (de) 1969-07-18 1970-07-15 Verfahren zur Herstellung neuer Diallylaminoalkanoylamide
YU01810/70A YU181070A (en) 1969-07-18 1970-07-16 Process for preparing novel dialkylamino-alkanoyl amides
ES381898A ES381898A1 (es) 1969-07-18 1970-07-16 Procedimiento para la preparacion de nuevas dialilamino- alcanoil-amidas.
BG15200A BG17802A3 (de) 1969-07-18 1970-07-16
DK372570AA DK135285B (da) 1969-07-18 1970-07-17 Analogifremgangsmåde til fremstilling af 5-substituerede 5,10-dihydro-11H-dibenzo(b,e)(1,4)diazepin-11-oner eller 11-substituerede 5, 11-dihydro-6H-pyrido(2,3-b)(1,4)benzodiazepin-6-oner eller syreadditionssalte deraf.
AT654270A AT298495B (de) 1969-07-18 1970-07-17 Verfahren zur Herstellung von neuen Diallylaminoalkanoylamiden und von deren Säureadditionssalzen
BE753664D BE753664A (fr) 1969-07-18 1970-07-17 Nouveaux diallylaminoalcanoylamides
GB1265467D GB1265467A (de) 1969-07-18 1970-07-17
NO02815/70A NO127447B (de) 1969-07-18 1970-07-17
IL34947A IL34947A (en) 1969-07-18 1970-07-17 Pyrido(2,3-b)(1,4)benzodiazepin-6-one and dibenzo(b,e)(1,4)diazepin-11-one derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
IE933/70A IE34393B1 (en) 1969-07-18 1970-07-17 Dibenzodiazepines and pyridobenzodiazepines
NL7010618.A NL165933C (nl) 1969-07-18 1970-07-17 Werkwijze voor het bereiden van een geneesmiddel met een secretieremmende en ulcusvorming remmende werking dat een 5-gesubstitueerd acyl 5,10-dihydro- - 11h-dibenzoŸb,eŸŸ1,4Ÿdiazepinon-11-derivaat en/of een fysiologisch verdraagbaar zuuradditiezout daarvan bevat en voor het bereiden van een dergelijk derivaat en/of een zuuradditiezout daarvan.
FR7026501A FR2059530B1 (de) 1969-07-18 1970-07-17
PL1970142155A PL79758B1 (en) 1969-07-18 1970-07-18 Pharmaceutical compositions containing a tricyclic heterocyclic amide of a diallylamino-alkanoic acid [us3749785a]
US00277096A US3749785A (en) 1969-07-18 1972-08-01 Pharmaceutical compositions containing a tricyclic heterocyclic amide of a diallylamino-alkanoic acid
NLAANVRAGE8100572,A NL170856C (nl) 1969-07-18 1981-02-06 Werkwijze voor het bereiden van een geneesmiddel met een secretieremmende en ulcusvorming remmende werking dat een pyridobenzodiazepinon dat door een diallylaminoacylgroep is gesubstitueerd en/of een fysiologisch verdraagbaar zuuradditiezout daarvan bevat en voor het bereiden van een dergelijk derivaat en/of een zuuradditiezout daarvan.

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19681795183 DE1795183B1 (de) 1968-08-20 1968-08-20 5,11-Dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on-derivate und Arzneimittel
DE19691936670 DE1936670C3 (de) 1969-07-18 S-Diallylaminoalkanoyl-SJO-dihydro-11H-dibenzo eckige Klammer auf b,e eckige Klammer zu- eckige Klammer auf 1,4 eckige Klammer zu diazepin-11-onderivate

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DE1936670A1 DE1936670A1 (de) 1971-02-04
DE1936670B2 true DE1936670B2 (de) 1976-03-18
DE1936670C3 DE1936670C3 (de) 1976-11-04

Family

ID=

Also Published As

Publication number Publication date
DE1936670A1 (de) 1971-02-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE2915318C2 (de)
DE1795183B1 (de) 5,11-Dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on-derivate und Arzneimittel
DE1964761B2 (de) Fluorenon- und Fluorenverbindungen und Arzneimittel, welche diese enthalten
DE2065636A1 (de) Neue tricyclische verbindungen
CH637653A5 (de) In 11-stellung substituierte 5,11-dihydro-6h-pyrido(2,3-b)(1,4)benzodiazepin-6-one, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel.
DE2117358C3 (de) 4'-Aminomethyl-spiro eckige Klammer auf dibenzo eckige Klammer auf a,d eckige Klammer zu cycloheptadi-(oder tri-) en-5,2'-(1 \3'-dioxolan) eckige Klammer zu -Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltene Arzneimittel
DE1795176C3 (de) hT-substituierte 5-Aminoacetyl-5,10-dihydro-l lH-dibenzo eckige Klammer auf b,e eckige Klammer zu eckige Klammer auf 1,4 eckige Klammer zu diazepin-11one und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE2724478C2 (de) 5,11-Dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on-derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE2425767A1 (de) 3-alkyl-9-aminoalkyl-1,2,3,4-tetrahydrocarbazole und ihre verwendung in arzneimitteln
DE2107871C3 (de)
DE4019080A1 (de) Neue 3,7-diazabicycolo (3,3,1)nonan-verbindungen enthaltende arzneimittel
DE1936670C3 (de) S-Diallylaminoalkanoyl-SJO-dihydro-11H-dibenzo eckige Klammer auf b,e eckige Klammer zu- eckige Klammer auf 1,4 eckige Klammer zu diazepin-11-onderivate
DE1936670B2 (de) 5-diallylaminoalkanoyl-5,10-dihydro- 11h-dibenzo eckige klammer auf b,e eckige klammer zu- eckige klammer auf 1,4 eckige klammer zu diazepin-11-onderivate
DE2530515C2 (de) 4- bzw. 7-Hydroxy-4,5,6,7-tetrahydrothieno-[3,2-c] bzw.[2,3-c] pyridine, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittelzubereitungen
DE2912026C2 (de)
DE2641129A1 (de) Derivate des 5-aminomethylthiazols, ihr herstellungsverfahren und pharmazeutische zusammensetzungen
DE1931487C3 (de) In 5-Stellung substituierte 5,10-Dihydro-11H-dibenzo eckige Klammer auf b,e eckige Klammer zu eckige Klammer auf 1,4 eckige Klammer zu diazepin-11 -one und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE2435816B2 (de) Substituierte nitrobenzophenonderivate, ihre salze, verfahren zur herstellung derselben und arzneimittel
DE2022790C3 (de) 10-Methyl-5-[ (4-Methylpiperazino)-acetyl J-5,10dihydro-llH-dibenzo [b,e ] [1,4 ] diazepin-11-on, ein Verfahren zu dessen Herstellung sowie dieses enthaltende Arzneimittel
DE2627933A1 (de) Derivate von 5-amino-1,2,4-oxadiazolen, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittelzubereitungen
DE1966815C3 (de) Pyrido [2,3-b] [1,4] benzodiazepinderivate
DE2327193C3 (de) N-(Diethylaminoethyl)-2-methoxy-5methylsulfonylbenzamid, seine Salze, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE2065570C3 (de) 2-Chlor-5-pyrrolidinoacetyl-5,10dihydro-11 H-dibenzo eckige Klammer auf b,e eckige Klammer zu eckige Klammer auf 1,4 eckige Klammer zu diazepin-11-on, ein Verfahren zu dessen Herstellung und dieses enthaltende Arzneimittel
DE1445416C3 (de) N-substituierte 23-Polymethylenindole, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel
DE1966815B2 (de) Pyrido eckige klammer auf 2,3-b eckige klammer zu eckige klammer auf 1,4 eckige klammer zu benzodiazepinderivate

Legal Events

Date Code Title Description
C3 Grant after two publication steps (3rd publication)
E77 Valid patent as to the heymanns-index 1977
8339 Ceased/non-payment of the annual fee