DE1948816B2 - Xanthenverbindungen und sie enthaltende Arzneimittel - Google Patents
Xanthenverbindungen und sie enthaltende ArzneimittelInfo
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Description
(D
in der
Ri ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe, eine
Hydroxygruppe, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine Acyloxygruppe
mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen,
R2 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe,
R3 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis
3 Kohlenstoffatomen oder eine Athoxycarbonylgruppe,
R4 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe
und
Rs ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe
bedeuten.
2.4-(9-Xanthenyl)-semicarbazid.
3.4-Hydroxy-l,l-dimethyl-4-(9-xanthenyl)-semicarbazid.
4. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff eine Verbindung gemäß den Ansprüchen
1 bis 3 zusammen mit einem inerten Verdünnungsmittel oder Trägermaterial enthalten.
10
15
20
25
JO
35
Die Erfindung betrifft Xanthenverbindungen gemäß Anspruch 1 sowie diese Verbindungen enthaltende
Arzneimittel.
Es wurde gefunden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen eine spezifische Wirkung gegen die
Magensekretion ohne jede anticholinergische Wirkung ausüben. Insbesondere verringern oder inhibieren sie
die Sekretion der Magensäure bei Tieren und können daher zur Verringerung oder Inhibierung der Magensekretion
(insbesondere der Sekretion von Magensäure) und zur Behandlung von Magengeschwüren verwendet
werden, wobei die Bezeichnung Magengeschwür im weitesten Sinne verwendet wird und Magengeschwüre
und Zwölffingerdarmgeschwüre (Ulcus ventriculi und Uicus duodeni) umfaßt
Diese erfindungsgemäßen Xanthenverbindungen zeichnen sich gegenüber den aus der US-PS 32 62 934
bekannten aminosubstitv.ierten Xanthenen mit einer gleichen Eigenschaft durch eine wesentlich stärkere
antisekretorische Wirkung aus, wie aus den nachstehenden Vergleichsversuchen ersichtlich ist
Es wurde die anti-sektorische Wirkung verschiedener erfindungsgemäßer Verbindungen gegenüber den aus
der US-PS 32 62 934 bekannten Verbindungen gleicher Wirkungsrichtung und zwar
(A) l-(9-Xanthenyl)-4-carbäthoxypiperazin
(B) l-(9-Xanthenyl)-piperidin-4-carbonsäureäthylester
geprüft
Die anti-sekretorische Wirkung der untersuchten Verbindungen wurde wie folgt ermittelt:
Männliche Ratten (Boots Wistar) mit einem Gewicht von etwa 250 g wurden während 48 Stunden nicht mit
festem Futter versorgt, worauf die zu untersuchenden Verbindungen auf oralem Wege in einem 10% igen
Akazienschieim verabreicht wurden, wobei die Kontrolltiere lediglich mit einem Schleim behandelt wurden.
Pro Dosis einer jeden Verbindung bei den Kontrollen wurden jeweils 6 Ratten eingesetzt 30 Minuten nach der
Verabreichung der Wirkstoffe wurden die Tiere mit Äther betäubt und es wurde über einen kleinen
Einschnitt in der Bauchdecke der Pylorus mit einem Seidenfaden abgebunden, so daß die sekretierte
Magensäure nicht in den Zwölffingerdarm eintreten kann. Dann wurde die Bauchwand wieder verschlossen
und ein Mittel zur Stimulation der Magensekretion auf subkutanem Wege injiziert (0,6 internationale Einheiten
Insulin pro Ratte), worauf man die Ratten sich erholen ließ. 5 Stunden später wurden die Ratten getötet, die
Mägen entnommen und die angesammelten Magensekrete in Meßröhrchen überführt Es wurde das Volumen
des Magensaftes einer jeden Ratte, die Säurekonzentration durch Titration und in dieser Weise die von jedem
Tier abgeschiedene Säure bestimmt Dann wurde der Mittelwert der Säureausscheidung einer jeden Gruppe
von 6 Ratten berechnet Dann wurde die Anzahl (x) der einzelnen Ratten einer jeden Gruppe von jeweils 6
Ratten ermittelt bei denen die Säureausscheidung 50% oder weniger der mittleren Säureausscheidung der
Kontrollratten beträgt Wenn χ einen Wert von 3 oder mehr besitzt, ist davon auszugehen, daß die Verbindung
bei der angegebenen Dosis aktiv ist
Die erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt:
Verbindung Il K \/ |
Rs | R | -COOEt |
yy γ x*> | - Γ"ΛΛΓ· | ||
Stand der Technik | |||
Λ | Il | -r/ N | |
U | ti | ||
Wirkung auf die Magensekretion
Wert vim .* bei einer Dosis von
12(1 W) 30 15 X 4 2
mg/kg) (mg/kg) (mg/kg) (mg/kg) Inig/kg) (mg/kg) (mg/kgl
Verbindung
Wirkung ;iuf die Magensekretion
Wer! von .v bei einer Dosis von
60 30 15 8 4 2
(mg/kg) (mg/kg) <ni»/kg) (mg/kg) (mg/kg) (mg/kg| (mg/kgl
Verbindung
von Beispiel
1.7,9 H -NHCONHNMe,
2 H —N(Me)CONHNMe1
2a) K -N(Me)CONHNH,
2b) H -N(OMe)CONHNH,
2c)
H -N(O1Pr)CONHNH,
2d),4a) H -N(O1Pr)CONHNMe,
3 H —NHCONHNH,
3b). 6a) H -NHCON(Me)NH,
4 H -N(OH)CONHNMe,
5 H -N(OCOMc)CONHNMc,
5a) H -N(OCOEt)CONHNMe,
5b) H -N(OCO1Pr)CONHNMe,
5c) H -N(OCOPr)CONHNMe,
6 H -NHCONHNHCO2Et
6b) H -NHCON(Me)NHMc
8 H —NHCONHNH'Pr
Besonders wirksame und bevorzugte Verbindungen sind somit das 4-(9-Xanthenyl)-semicarbazid (Beispiel
3a) und das 4-Hydroxy-l,l-dimethyl-4-(9-xanthenyl)-semicarbazid (Beispiel 4).
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können oral, rektal oder parenteral, vorzugsweise jedoch oral,
verabfolgt werden, wobei sich die optimalen Dosierungen mit der Wirksamkeit der Verbindungen ändern. Für
die orale Verabreichung liegt die bevorzugte Dosierung in der Größenordnung von 25 mg bis 4 g täglich,
insbesondere im Bereich von 35 mg bis 600 mg täglich. Im allgemeinen werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Dosierungen im Bereich von '/3 bis 60 mg pro
Kilogramm des Körpergewichts des Patienten vorzugsweise täglich gegeben. Bei den wirksameren Verbindungen beträgt die Dosierung 0,5 bis 8 mg/kg.
Vorzugsweise enthält das Arzneimittel 0,1 bis 80 Gew.-% einer Verbindung der allgemeinen Formel I
neben üblichen inerten pharmazeutischen Hilfsmitteln. Die bevorzugten oral zu verabreichenden Arzneimittel
sind beispielsweise solche in Form von Tabletten, Kapslen, Sirupen oder wäßrigen oder öligen Suspensionen.
Bevorzugt sind Tabletten, die neben der erfindungsgemäßen Verbindung I herkömmliche inerte Streckmittel, wie Milchzucker, die Auflösung begünstigende
Mittel, wie beispielsweise Maisstärke., und Gleitmittel,
z. B. Magnesiumstearat, enthalten. Gegebenenfalls können die Tabletten in üblicher Weise mit Magensaft-resistenten Beschichtungen versehen werden, beispielsweise unter Verwendung von Celluloseacetatphthalat. In
gleicher Weise können Kapseln, beispielsweise harte »5
1)5
6 | I | O | |
3 | I | ||
■) | |||
2 | I | ||
6 | 1 | ||
3 | O | ||
J) | |||
3 | O | ||
3 | 6 | 3 | |
3 | 1 | ||
6 | 6 | 6 | t |
6 | 3 | ||
6 | 4 | O | |
5/5 | 5 | O | |
4 | -> | ||
3 | |||
6 | 3 | O | |
6 | O | ||
I |
oder weiche Gelatinekapseln, die eine erfindungsgemäße Verbindung enthalten, mit oder ohne weitere
Hilfsstoffe nach herkömmlichen Verfahren hergestellt und gewünschtenfalls in bekannter Weiεe mit Magensaftresistenten Beschichtungen versehen werden. Weitere, aber weniger bevorzugte Zubereitungen für die
orale Verabreichung sind beispielsweise wäßrige Suspensionen, die eine Verbindung der allgemeinen
Formel I in einem wäßrigen Medium in Gegenwart eines nicht-toxischen Suspendiermittels, beispielsweise
von Natriumcarboxymethylcellulose, und eines Dispergiermittels enthalten, sowie ölsuspensionen, bei denen
der Wirkstoff in Pflanzenöl, beispielsweise Erdnußöl, >o suspendiert ist
Für die rektale Verabreichung eignen sich beispielsweise Suppositorien, auf der Grundlage von Kakaobutter oder Polyäthylenglykol und für die parenterale
Verabreichung sind beispielsweise sterile Suspensionen in wäßrigen oder öligen Medine oder sterile Lösungen
in Propylenglykol geeignet
Die erfindungsgemäßen Arzneimittel können beispielsweise Magensäurebindemittel und Säureadsorbentien, wie Aluminiumhydroxid und Magnesiumtrisiliibo kat, enthalten, um eine sofortige Säurebindewirkung zu
erzielen.
Milch und Milchfeststoffe sind für die Behandlung von Magengeschwüren wertvoll, so daß das Arzneimittel
auch aus flüssigen und festen Zubereitungen auf Milchoder Milchfeststoffbasis mit einem Gehalt der erfindungsgemäßen Verbindungen bestehen kann.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der angegebenen allgemeinen Formel I werden je nach der Art der
Reste Ri bis R4 nach den folgenden an sich bekannten
Methoden hergestellt und wobei die Abkürzung »Xn« die Gruppe der folgenden Formel
in der K5 ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe darstellt, bedeutet:
a) Man sefct ein Xanthyrol der Formel XnOH mit einer Verbindung der Formel II
R, O R2
I Il I
H-N-C-N-NR3R4
15
(H)
um;
b) man setzt eine Verbindung der Formel III
XnNCO (III)
mit einem Hydrazin der Formel IV
R2NH-NR3R4
um;
(IV)
25
c) man setzt eine Verbindung der Formel V
XnCON3 (V)
mit einem Hydrazin der Formel IV um;
d) man setzt eine Verbindung der Formel VI
R, O
I Il
Xn-N- C—Cl (VI)
mit einem Hydrazin der Formel IV um;
e) man setzt eine Verbindung der Formel VII
Xn-Y (VII)
mit einer Verbindung der Formel VIII R1 O R2
Z-N-C-N-NR3R4
um, in der einer der Reste Y und Z ein Halogenatom und der andere ein Äquivalent einer Metalls,
vorzugsweise von Natrium, Kalium oder Lithium, bedeutet;
f) man setzt einen Ester der Formel IX
f) man setzt einen Ester der Formel IX
Xn — N—C—S—Phenyl (IX)
mit einem Hydrazin der Formel IV um; g) man setzt eine Verbindung der Formel X
Xn-NHR1 (X)
mit einer Verbindung der Formel XI R3R4N-N—(R2)-C(O)-S—Phenyl (XI)
um:
h) man reduziert eine Verbindung der Formel XlI
h) man reduziert eine Verbindung der Formel XlI
R« 9 *2
Xn-N-C-N-N = R6
(XII)
worin R6 eine Alkylidengruppe darstellt, zu einer
Verbindung der Forme] Γ bei der eine oder beide Gruppen R3 und R4 Wasserstoffatome darstellen,
wobei die Reduktion in üblicher Weise, beispielsweise durch Hydrieren in Gegenwart einer
Standardkatalysators, wie Platin, Palladium oder durch die Anwendung von Natrium in einem
niedrigmolekularen Alkanol durchgeführt wird;
i) man alkyliert einer Verbindung der allgemeinen
Formel I, in der mindestens eine der Gruppen R1 bis R4 ein Wasserstoffatom darstellt, unter Bildung
der entsprechenden N-Alkylverbindung;
j) man acyliert eine Verbindung der Formel XIII
OH O R2
I Il I
Xn-N-C-N-NR3R4 (XIII)
zu der entsprechenden O-Acylverbindung; oder
k) man setzt ein Hydrazin der Formel IV mit einer Verbindung der Formel XIV
R1 O
I Il
Xn — N—C- ON(Niedrigalkyl)2 (XlV)
um, und wobei die Reste Rj bis R4 in den bei den
jeweiligen Methoden angegebenen Formeln die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen.
Beispiel 1
(Verfahrensvariante a)
(Verfahrensvariante a)
Eine Lösung von Xanthydrol (4 g) und 1,1-Dimethylsemicarbazid
(2 g) in äthanolischer Essigsäure (1 :1, 50 ml) wurde über Nacht bei Zimmertemperatur stehen
gelassen. Dann wurde die Mischung mit Eis/Wasser (200 ml) verdünnt und der ausgefallene Feststoff in einer
minimalen Menge heißen Chloroforms gelöst und die Lösung mit Petroläther (Siedepunkt 40 bis 6O0C) bis zur
beginnenden Ausfällung versetzt Man erhielt 1,9 g l,l-Dimethyl-4-(9-xanthenyl)-semicarbazid vom F. 187
bis 188° C.
In der oben beschriebenen Weise wurden unter Verwendung des entsprechenden Semicarbazide anstelle
von 1,1-Dimethylsemicarbazid bzw. des entsprechenden
Xanthydrols die folgenden Verbindungen hergestellt:
a) 4-Hydroxy-4-(9-xanthenyi)-semicarbazid,
Schmelzpunkt 184 bis 185° C
Schmelzpunkt 184 bis 185° C
(aus Äthylacetat),
b) l,l-Dimethyl-4-(l-methyl-9-xanthenyl)-semicarbazid,
Schmelzpunkt 222 bis 223° C
(aus Aceton).
Beispiel 2
(Verfahrensvariante d)
(Verfahrensvariante d)
Eine Lösung von N-Methyl-N-9-xanthenylcarbamoylchlorid
(1,95 g) in Toluol (20 ml) wurde zu einer eisgekühlten Lösung von N,N-Dimethylhydrazin (0,9 g)
in trockenem Äther (10 ml) zugegeben. Nach 20 Minuten Rühren bei 0°C wurde das Reaktionsgemisch
zuerst mit wäßriger Natriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft
Ourch Umkristallisieren des Rückstandes aus Benzol erhielt man 0,2 g l,l,4-Trimethyl-4-(9-xanthenyl)-semicarbazid
vom F. 120 bis 123° C.
In der oben beschriebenen Weise wurden unter Verwendung des entsprechenden Carbamoylchlorids
und von Hydrazinhydrat bzw. N,N-Dimethylhydrazin die folgender. Verbindungen erhalten:
a) 4-Methyl-4-(9-xaiithenyl)-semicarbazid,
Schmelzpunkt 146 bis 148° C
Schmelzpunkt 146 bis 148° C
(aus Chloroform/Petroläther,
Siedepunkt 62 bis 68° C);
Siedepunkt 62 bis 68° C);
b) 4-Methoxy-4-(9-xarithenyl)-semicarbazid,
Schmelzpunkt 141 bis 143°C
(aus Chloroform/Äther);
c) 4-isopropoxy-4-(9-x.anthenyl)-semicarbazid,
Schmelzpunkt 134° C
Schmelzpunkt 134° C
(aus Cyclohexan);
d) 4-Isopropoxy-l,l-dimethyI-4-(9-xanthenyl)-semicarbazid, Schmelzpunkt 157,5° C
(aus Cyclohexan).
Das oben als Ausgangsmaterial verwendete N-Methyl-N-9-xanthenylcarbamoylchlorid
ist wie folgt hergestellt worden:
Ein Gemisch von N-Methyl-9-xanthenylamin (10 g),
Triäthylamin (7 ml) und trockenem Toluol (30 ml) wurde
zu einer 10%igen Lösung von Phosgen in Toluol (250 ml) bei ungefähr — 17°C zugegeben. Nachdem man
das Gemisch über Nacht stehen ließ, wurde das Reaktionsprodukt bei weniger als 30° C unter reduziertem
Druck zur Trockne verdampft. Der Rückstand wurde mit Petroläther (Siedepunkt 62 bis 680C) zum
Sieden gebracht, und das Triäthylaminhydrochlorid abfiltriert. Aus dem Filtrat kristallisierte das N-Methyl-N-9-xanthenylcarbamoylchiorid
vom F.94 bis95°Caus.
Das oben unter b) verwendete N-Methoxy-N-9-xanthenylcarbamoylchlorid
ist folgendermaßen hergestellt worden: Ein Gemisch von N-Methoxy-N-9-xanthenylamin
(7 g), Triäthylamin (9 ml) und Toluol (10 ml) wurde zu einer 10°/oigen Lösung von Phosgen in Toluol (93 ml)
bei -15° C bis -10° C zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei — 10°C 15 Minuten gerührt und dann
ließ man das Gemisch während 1 Stunde sich auf Zimmertemperatur erwärmen. Dann wurde das Triäthylaminhydrochlorid
abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Als Rückstand erhielt man rohes N-Methoxy-N-9-xanthenylcarbamoylchlorid
in der Form eines gelb-braunen Öles. Dieses wurde in Toluol gelöst.
Beispiel 3
(Verfahrensvariante f)
(Verfahrensvariante f)
45
Eine Lösung von S-Phenyl-N-hydroxy-9-xanthenylthiocarbamat
(1,7 g) in Pyridin (12,5 ml), das Triäthylamin (0,4 ml) enthielt, wurde mit Hydrazinhydrat
(0,78 ml) bei Zimmertemperatur behandelt und 4 Stunden stehen gelassen. Nach einstündigem Erhitzen
auf dem Dampfbad und Stehenlassen über Nacht bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch mit
Wasser (35 ml) verdünnt und filtriert. Das Filtrat wurde mit meinem großen Wasservolumen verdünnt, wonach
der ausgefallene Feststoff aus Dimethylformamid/Toluol
auskristallisiert wurde. Man erhielt 0,439 g 4-Hydroxy-4-(9-cantheny!)-semicarbazid vom F. 186° C
a) In der oben beschriebenen Weise wurde unter Verwendung von S-Phenyl-N-9-xanthenylthiocarbamat
anstelle von S-Phenyl-N-hydroxy-N-9-xanthenylthiocarbamat das 4-(9-XanthenyI)-semicarbazid
vom F. 212 bis 214°C (aus Dimethylformamid/Toluol)
hergestellt
b) In der gleichen Weise wurde unter Verwendung von S-PhenyI-N-9-xanthenyithiocarbamat und
Methylhydrazin das 2-MethyI-4-(9-xanthenyI)-semicarbazid
vom F. 183 bis 186°C (aus Benzol) hergestellt.
Die oben als Ausgangsmaterial verwendeten Thiocarbamate sind wie folgt hergestellt worden:
S-Phenylthiocarbonylchlorid (2,8 ml) wurde unter
Rühren bei 0°C zu einer Lösung von N-9-Xanthenylhydroxylamin (2,13 g) in Pyridin (10 ml) zugegeben. Nach
dem Stehenlassen des Reaktionsgemisches bei 0°C über Nacht wurde es mit Wasser (100 ml) verdünnt. Das
Produkt wurde in Äther ausgeschüttelt, mit 5%igem frischem wäßrigen Natriumcarbonat gewaschen und aus
Aceton/Petroläther (Siedepunkt 62 bis 680C) das S-Phenyi-N-hydroxy-N-9-xanthenylthiocarbamat von
F. 177 bis 178°C auskristallisiert.
In der gleichen Weise wurde unter Verwendung von N-9-Xanthenylamin anstelle von N-9-Xanthenylhydroxylamin
das S-Phenyl-N-9-xanthenylthiocarbamat vom F. 185 bis 187° C (aus Aceton) erhalten.
Beispiel 4
(Verfahrensvariante g)
(Verfahrensvariante g)
Eine Lösung von S-Phenyl-N'.N'-dimethylthiocarbazat,
die dadurch erhalten worden war, daß S-Phenylthiocarbonylchlorid (6 ml) in Dioxan (20 ml) tropfenweise zu
einer gerührten, eisgekühlten Lösung von N,N-Dimethylhydrazin (5,04 g) in Dioxan (60 ml) gegeben und
anschließend 15 Minuten bei 0°C gerührt wurde, wurde
bei Raumtemperatur unter Rühren in eine Lösung von N-9-Xanthenyihydroxylamin (8,96 g) in Pyridin (136 ml),
die Triäthylamin (6,4 ml) enthielt, filtriert Nach 24 Stunden wurde die Reaktionsmischung mit Wasser
verdünnt, wonach der gebildete, Niederschlag aus Dimethylformamid/Toluol umkristallisiert wurde. Man
erhielt 4,99 g 4-Hydroxy-l,l-dimethyl-4-(9-xanthenyl)-semicarbazid
vom F. 198 bis 200° C.
a) In der oben beschriebenen Weise wurde unter Verwendung von O-Isopropyl-N-9-xanthenylhydroxylamin
(Siedepunkt 138°C/3 Torr) (das seinerseits durch Umsetzen von O-Isopropylhydroxylaminhydrochlorid
mit Xanthydrol in Pyridin/Äthanol in Gegenwart von Essigsäure hergestellt
worden ist) anstelle von N-9-Xanthenylhycroxylamin
das 4-Isopropoxy-l,l-dimethyl-4-(9-xanthenyl)-semicarbazid vom F. 159° C (aus Cyclohexan)
hergestellt.
Beispiel 5
(Verfahrensvariante j)
(Verfahrensvariante j)
Eine Lösung von 4-Hydroxy-l,l-dimethyl-4-(9-xanthenyl)-semicarbazid
(897 mg) in Pyridin (10 ml) wurde mit Essigsäureanhydrid (612 mg) versetzt und 24
Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Nach dem Verdünnen mit Eis/Wasser (100 ml) wurde die
erhaltene Ausfällung abgetrennt und aus Aceton/Petroläther (Siedepunkt 62 bis 680C auskristallisiert Man
erhielt 0,134 g 4-Acetoxy-l,l-dimethyl-4-(9-xanthenyl)-semicarbazid
vom F. 120 bis 121° C
a) In der oben beschriebenen Weise wurde unter Verwendung von Propionsäureanhydrid anstelle
von Essigsäureanhydrid das 1,1-DimethyI-4-propionyloxy-4-(9-xanthenyl)-semicarbazid
vom F. 123 bis 124° C (Aceton/Petroläther, Siedepunkt 40 bis
6O0C) erhalten.
b) In gleicher Weise wurde unter Verwendung von Isobuttersäureanhydrid das 4-Isobutyryloxy-l,1-dimethy!-4-(9-xanthenyl)-semicarbazid
vom F. 131 bis 132° C (aus Aceton) erhalten.
c) In derselben Weise wurde unter Verwendung von Buttersäureanhydrid das 4-Butyryloxy-l,l-dimethyI-4-(9-xanthenyl)-semicarbazid
vom F. 115 bis U7°C (aus Aceton/Petroläther, Siedepunkt 62 bis
68° C) erhalten.
Beispiel 6
(Verfahrensvariante b)
(Verfahrensvariante b)
Zu einer Lösung von 9-Xanthenylisocyanat, die dadurch erhalten worden war, daß Xanthen-9-carbonylazid
(4 g) in Benzol (50 ml) auf 50 bis 600C bis zur Beendigung der Stickstoffbildung erhitzt und dann
Filtriert wurde, wurde Äthoxycarbonylhydrazin (1,67 g) in Benzol (10 ml) gegeben.
Nach einer Stunde wurde das Reaktionsprodukt filtriert und der Rückstand aus Dimethylformamid/Toluol
umkristallisiert wobei man 2,44 g 1-Äthoxycarbonyl-4-(9-xanthenyl)-semicarbazid
vom F. 188 bis 191°C erhielt
a) In der oben beschriebenen Weise wurden unter Verwendung von Methylhydrazin anstelle von
Äthoxycarbonylhydrazin 2-MethyI-4-(9-xanthenyl)-semicarbazid vom F. 188 bis 1900C (aus
Methanol) erhalten.
b) Bei Verwendung von N.N'-Dimethylhydrazin erhielt
man das l,2-Dimethyl-4-(9-xanthenyl)-semicarbazid vom F. 118 bis 119° C.
Das oben als Ausgangsmaterial verwendete Xanthen-9-carbonylazid
ist wie folgt hergestellt worden:
Xanthen-9-carbonylchlorid (6,65 g, F. 87 bis 900C, das
durch zweistündiges Erhitzen von Xanthen-9-carbonsäure (6,34 g) mit Thionylchlorid (25 ml) zum Sieden am
Rückfluß und Eindampfen zur Trockene erhalten worden ist) wurde in Aceton (25 ml) gelöst und das
Ganze in einem Eisbad gerührt Dann wurden Natriumazid (2^5 g) in Wasser (10 ml) langsam bei 12 bis
17° C und anschließend Wasser (10 ml) bei 10° C zu dem
Gemisch zugesetzt das ausgefallene Material abfiltriert mit kaltem, 50%igem wäßrigem Aceton (20 ml)
gewaschen und getrocknet Das Produkt wurde dann bei -80° C aus Äther umkristallisiert wobei man 3,56 g
Xanthen-9-carbonylazid (Zersetzungspunkt 72° C) erhielt
Beispiel 7
(Verfahrensvariante c)
(Verfahrensvariante c)
Xanthen-9-carbonylazid (1 g) und N,N-Dimethylhydrazin
(0,4 ml) in trockenem Benzol (15 ml) wurden auf 600C erwärmt wobei ein Aufbrausen erfolgte, das nach
30 Minuten beendet war. Nach 1 stündigem Stehen bei 25°C wurde das ausgefällte Material abgetrennt Man
erhielt 0.411g l,l-Dimethyl-4-(9-xanthenyl)-semicarbazid
vom F. 189 bis 195°C
Beispiel 8
(Verfahrensvariante h)
(Verfahrensvariante h)
Aceton-^S-xanthenylJ-semicarbazon (274 mg) in
Methanol (38 ml). Essigsäure (1 ml) und Wasser (1 ml)
wurde in Gegenwart von Platinoxid (25 mg) 2 Stunden mit Wasserstoff in einer Schüttelbirne reduziert Nach
beendeter Reduktion wurde das Reaktionsgemisch filtriert, das Filtrat zur Trockene eingedampft und der
Rückstand aus Benzol umkristallisiert, wobei man 0,098 g l-lsopropyl-4-(9-xanthenyl)-semicarbazid vom
F. 161,5 bis 162,5°C erhielt.
Beispiel 9
(Verfahrensvariante e)
(Verfahrensvariante e)
ίο Eine Lösung von 9-Chlorxanthen (2,16 g) in Dioxan
(15 ml) wurde tropfenweise zu einer Lösung zugegeben,
die dadurch erhalten worden ist, daß man 1,1 -Dimethylsemicarbazid (1,03 g) in trockenem Dioxan (20 ml) 3
Stunden bei Raumtemperatur mit Natriumhydrid
(0,48 g, 50%ige Dispersion in Öl) rührt, die Mischung wurde dann über Nacht gerührt und das Gemisch
hierauf in Eis/Wasser (100 ml), das gesättigtes wäßriges
Natriumbicarbonat (5 ml) enthielt eingetragen. Die erhaltene Ausfällung wurde mit Benzol (20 ml) gekocht,
dann abgekühlt und der abgetrennte Feststoff mit heißem Tetrachlorkohlenstoff (15 ml) extrahiert. Nach
dem Abkühlen erhielt man 0345 g l,l-Dimethyl-4-(9-xanthenyl)-semicarbazid vom F. 193 bis 194° C.
Beispiel 10
(Verfahrensvariante i)
Ein Reaktionsgemisch, das dadurch erhalten worden war, daß Natriumhydrid (0,48 g, 50%ige Dispersion in
Öl) zu einer Lösung von l,l-Dimethyl-4-(9-xanthenyl)-semicarbazid
(2,83 g) in Tetrahydrofuran (40 ml) gegeben und hierauf 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt wurde,
wurde mit Methyl jodid (1,32 ml) versetzt und dann wurde das Erhitzen zum Sieden am Rückfluß während 5
Stunden fortgesetzt. Dann gab man Methanol (5 ml) zu dem abgekühlten und filtrierten Reaktionsgemisch und
dampfte die Lösung auf 10 ml ein. Dann wurde Chloroform (25 ml) zugegeben, die Lösung filtriert und
dann eingedampft Der Anteil des in heißem Petroläther (Siedepunkt 40 bis 60° C) (2 χ 15 ml) unlöslichen
Rückstands wurde aus Chloroform umkristallisiert. Man erhielt 0,771 g l,l,2-TrimethyI-4-(9-xanthenyl)-semicarbazid
vom F. 141 bis 142° C.
Beispiel 11
(Verfahrensvariante k)
5 ml einer rohen Lösung von Äthylmethylketoxim-N-hydroxy-N-9-xanthenylcarbamat
die dadurch erhalten worden ist daß man O-Chlcroformyläthylmethylketoxim
(33 g) tropfenweise bei 00C zu einer Lösung von N-9-Xanthenyihydroxylamin (4,26 g) in trockenem Pyridin
(20 ml) hinzugibt und das Ganze 1 Stunde stehen läßt wurde mit Hydrazinhydrat (1,6 ml) behandelt und 4
Tage bei Raumtemperatur stehen gelassen. Dann wurde das Reaktionsgemisch in ein großes Volumen Wasser
gegossen und das Produkt in Äthylacetat (35 ml) gelöst Dann wurde das Lösungsmittel verdampft und durch
Toluol (8 ml) ersetzt wonach das Eindampfen auf ein Restvolumen von etwa 5 ml fortgesetzt wurde. Durch
UmkristalKsation des Rückstandes aus Dimethylformamid/Toluol
erhielt man 0,082 g 4-Hydroxy-4-(9-xanthenyl)-semicarbazid
vom F. 184° C
Tabletten wurden in üblicher Weise dadurch hergestellt daß man das nachfolgende Gemisch trockengranulierte
und in einer Tablettierungsmaschine unter
Bildung von Tabletten verpreßte, wobei man Tabletten erhielt, die je 50 mg des Wirkstoffs enthielten:
4-Hydroxy-l,l-dimethyl- | 25% |
4-(9-xanthenyl)-semicarbazid | 10% |
(Beispiel 4) | 20% |
Maisstärke | 1% |
Milchzucker | ad 100 Gew.-% |
Magnesiumstearat | |
Mikrokristalline Cellulose | |
Beispiel 13
Zur Herstellung von Tabletten, die mit einem Magensaftresistenten Überzug versehen sind, wurden
die gemäß Beispiel 12 bereiteten Tabletten mit Wacholderharz überzogen und dann mit Celluloseacetatphthaiat
beschichtet, wobei eine Lösung von 20% Celluloseacetatphthalat und 3% Diallylphthalat in
einem Gemisch aus gleichen Teilen Industriealkohol und Aceton verwendet wurde.
Beispiel 14
ο Zur Herstellung von Kapseln wurde ein Gemisch aus gleichen Gewichtsteilen 4-Hydroxy-l,l-dimethyl-4-(9-xanthenyl)-semicarbazid
und Milchzucker in harte Gelatinekapseln eingekapselt, wobei jede Kapsel 50 mg des Semicarbazide enthielt.
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1. Xan then verbindungen
meil
meil
R,
der allgemeinen For-
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