DE1948816B2

DE1948816B2 - Xanthenverbindungen und sie enthaltende Arzneimittel

Info

Publication number: DE1948816B2
Application number: DE19691948816
Authority: DE
Inventors: Stewart Sanders Adams; Bernard John Armitage; Norman William Bristow; Bernard Vincent Heathcote
Original assignee: Boots Pure Drug Co Ltd
Current assignee: Boots Pure Drug Co Ltd
Priority date: 1968-09-27
Filing date: 1969-09-26
Publication date: 1979-07-12
Also published as: FR2019048A1; SU404259A3; GB1253521A; CH520675A; JPS4811708B1; JPS4811709B1; DE1948816C3; FR2019048B1; CA956943A; JPS4838711B1; SU424353A3; DE1948816A1; SE364958B

Description

(D

in der

Ri ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe, eine Hydroxygruppe, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine Acyloxygruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen,

R2 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe,

R₃ ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine Athoxycarbonylgruppe,

R₄ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe und

Rs ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe

bedeuten.

2.4-(9-Xanthenyl)-semicarbazid.

3.4-Hydroxy-l,l-dimethyl-4-(9-xanthenyl)-semicarbazid.

4. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff eine Verbindung gemäß den Ansprüchen 1 bis 3 zusammen mit einem inerten Verdünnungsmittel oder Trägermaterial enthalten.

10

15

20

25

JO

35

Die Erfindung betrifft Xanthenverbindungen gemäß Anspruch 1 sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel.

Es wurde gefunden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen eine spezifische Wirkung gegen die Magensekretion ohne jede anticholinergische Wirkung ausüben. Insbesondere verringern oder inhibieren sie die Sekretion der Magensäure bei Tieren und können daher zur Verringerung oder Inhibierung der Magensekretion (insbesondere der Sekretion von Magensäure) und zur Behandlung von Magengeschwüren verwendet werden, wobei die Bezeichnung Magengeschwür im weitesten Sinne verwendet wird und Magengeschwüre

Tabelle

und Zwölffingerdarmgeschwüre (Ulcus ventriculi und Uicus duodeni) umfaßt

Diese erfindungsgemäßen Xanthenverbindungen zeichnen sich gegenüber den aus der US-PS 32 62 934 bekannten aminosubstitv.ierten Xanthenen mit einer gleichen Eigenschaft durch eine wesentlich stärkere antisekretorische Wirkung aus, wie aus den nachstehenden Vergleichsversuchen ersichtlich ist

Es wurde die anti-sektorische Wirkung verschiedener erfindungsgemäßer Verbindungen gegenüber den aus der US-PS 32 62 934 bekannten Verbindungen gleicher Wirkungsrichtung und zwar

(A) l-(9-Xanthenyl)-4-carbäthoxypiperazin

(B) l-(9-Xanthenyl)-piperidin-4-carbonsäureäthylester

geprüft

Die anti-sekretorische Wirkung der untersuchten Verbindungen wurde wie folgt ermittelt:

Männliche Ratten (Boots Wistar) mit einem Gewicht von etwa 250 g wurden während 48 Stunden nicht mit festem Futter versorgt, worauf die zu untersuchenden Verbindungen auf oralem Wege in einem 10% igen Akazienschieim verabreicht wurden, wobei die Kontrolltiere lediglich mit einem Schleim behandelt wurden. Pro Dosis einer jeden Verbindung bei den Kontrollen wurden jeweils 6 Ratten eingesetzt 30 Minuten nach der Verabreichung der Wirkstoffe wurden die Tiere mit Äther betäubt und es wurde über einen kleinen Einschnitt in der Bauchdecke der Pylorus mit einem Seidenfaden abgebunden, so daß die sekretierte Magensäure nicht in den Zwölffingerdarm eintreten kann. Dann wurde die Bauchwand wieder verschlossen und ein Mittel zur Stimulation der Magensekretion auf subkutanem Wege injiziert (0,6 internationale Einheiten Insulin pro Ratte), worauf man die Ratten sich erholen ließ. 5 Stunden später wurden die Ratten getötet, die Mägen entnommen und die angesammelten Magensekrete in Meßröhrchen überführt Es wurde das Volumen des Magensaftes einer jeden Ratte, die Säurekonzentration durch Titration und in dieser Weise die von jedem Tier abgeschiedene Säure bestimmt Dann wurde der Mittelwert der Säureausscheidung einer jeden Gruppe von 6 Ratten berechnet Dann wurde die Anzahl (x) der einzelnen Ratten einer jeden Gruppe von jeweils 6 Ratten ermittelt bei denen die Säureausscheidung 50% oder weniger der mittleren Säureausscheidung der Kontrollratten beträgt Wenn χ einen Wert von 3 oder mehr besitzt, ist davon auszugehen, daß die Verbindung bei der angegebenen Dosis aktiv ist

Die erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt:

Verbindung Il K \/	Rs	R	-COOEt
^yy γ x>*			- Γ"ΛΛΓ·
Stand der Technik
Λ	Il	-r/ N
U	ti

Wirkung auf die Magensekretion Wert vim .* bei einer Dosis von

12(1 W) 30 15 X 4 2

mg/kg) (mg/kg) (mg/kg) (mg/kg) Inig/kg) (mg/kg) (mg/kgl

Fortsetzung

Verbindung

Wirkung ;iuf die Magensekretion Wer! von .v bei einer Dosis von

60 30 15 8 4 2

(mg/kg) (mg/kg) <ni»/kg) (mg/kg) (mg/kg) (mg/kg| (mg/kgl

Verbindung von Beispiel

1.7,9 H -NHCONHNMe,

Ia). 11 H -N(OHJCONHNH, Ib) Μι -NHCONHNMe,

2 H —N(Me)CONHNMe₁ 2a) K -N(Me)CONHNH, 2b) H -N(OMe)CONHNH, 2c) H -N(O¹Pr)CONHNH, 2d),4a) H -N(O¹Pr)CONHNMe,

3 H —NHCONHNH, 3b). 6a) H -NHCON(Me)NH,

4 H -N(OH)CONHNMe,

5 H -N(OCOMc)CONHNMc, 5a) H -N(OCOEt)CONHNMe, 5b) H -N(OCO¹Pr)CONHNMe, 5c) H -N(OCOPr)CONHNMe,

6 H -NHCONHNHCO₂Et 6b) H -NHCON(Me)NHMc 8 H —NHCONHNH'Pr

IO H -NHCON(Me)NMc, Pr = Piopyl, 'Pr = Isopropy], Me - Methyl. Et = Äthyl.

Besonders wirksame und bevorzugte Verbindungen sind somit das 4-(9-Xanthenyl)-semicarbazid (Beispiel 3a) und das 4-Hydroxy-l,l-dimethyl-4-(9-xanthenyl)-semicarbazid (Beispiel 4).

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können oral, rektal oder parenteral, vorzugsweise jedoch oral, verabfolgt werden, wobei sich die optimalen Dosierungen mit der Wirksamkeit der Verbindungen ändern. Für die orale Verabreichung liegt die bevorzugte Dosierung in der Größenordnung von 25 mg bis 4 g täglich, insbesondere im Bereich von 35 mg bis 600 mg täglich. Im allgemeinen werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Dosierungen im Bereich von '/3 bis 60 mg pro Kilogramm des Körpergewichts des Patienten vorzugsweise täglich gegeben. Bei den wirksameren Verbindungen beträgt die Dosierung 0,5 bis 8 mg/kg.

Vorzugsweise enthält das Arzneimittel 0,1 bis 80 Gew.-% einer Verbindung der allgemeinen Formel I neben üblichen inerten pharmazeutischen Hilfsmitteln. Die bevorzugten oral zu verabreichenden Arzneimittel sind beispielsweise solche in Form von Tabletten, Kapslen, Sirupen oder wäßrigen oder öligen Suspensionen.

Bevorzugt sind Tabletten, die neben der erfindungsgemäßen Verbindung I herkömmliche inerte Streckmittel, wie Milchzucker, die Auflösung begünstigende Mittel, wie beispielsweise Maisstärke., und Gleitmittel, z. B. Magnesiumstearat, enthalten. Gegebenenfalls können die Tabletten in üblicher Weise mit Magensaft-resistenten Beschichtungen versehen werden, beispielsweise unter Verwendung von Celluloseacetatphthalat. In gleicher Weise können Kapseln, beispielsweise harte »5

1)5

	6	I	O
	3	I
■)
2	I
6	1
3	O
J)
3	O
	3	6	3
	3	1
6	6	6	t
6	3
	6	4	O
	5/5	5	O
	4	->
3
6	3	O
6	O
	I

oder weiche Gelatinekapseln, die eine erfindungsgemäße Verbindung enthalten, mit oder ohne weitere Hilfsstoffe nach herkömmlichen Verfahren hergestellt und gewünschtenfalls in bekannter Weiεe mit Magensaftresistenten Beschichtungen versehen werden. Weitere, aber weniger bevorzugte Zubereitungen für die orale Verabreichung sind beispielsweise wäßrige Suspensionen, die eine Verbindung der allgemeinen Formel I in einem wäßrigen Medium in Gegenwart eines nicht-toxischen Suspendiermittels, beispielsweise von Natriumcarboxymethylcellulose, und eines Dispergiermittels enthalten, sowie ölsuspensionen, bei denen der Wirkstoff in Pflanzenöl, beispielsweise Erdnußöl, >o suspendiert ist

Für die rektale Verabreichung eignen sich beispielsweise Suppositorien, auf der Grundlage von Kakaobutter oder Polyäthylenglykol und für die parenterale Verabreichung sind beispielsweise sterile Suspensionen in wäßrigen oder öligen Medine oder sterile Lösungen in Propylenglykol geeignet

Die erfindungsgemäßen Arzneimittel können beispielsweise Magensäurebindemittel und Säureadsorbentien, wie Aluminiumhydroxid und Magnesiumtrisiliibo kat, enthalten, um eine sofortige Säurebindewirkung zu erzielen.

Milch und Milchfeststoffe sind für die Behandlung von Magengeschwüren wertvoll, so daß das Arzneimittel auch aus flüssigen und festen Zubereitungen auf Milchoder Milchfeststoffbasis mit einem Gehalt der erfindungsgemäßen Verbindungen bestehen kann.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der angegebenen allgemeinen Formel I werden je nach der Art der

Reste Ri bis R4 nach den folgenden an sich bekannten Methoden hergestellt und wobei die Abkürzung »Xn« die Gruppe der folgenden Formel

in der K5 ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe darstellt, bedeutet:

a) Man sefct ein Xanthyrol der Formel XnOH mit einer Verbindung der Formel II

R, O R₂

I Il I

H-N-C-N-NR₃R₄

15

(H)

um;

b) man setzt eine Verbindung der Formel III

XnNCO (III)

mit einem Hydrazin der Formel IV

R₂NH-NR₃R₄ um;

(IV)

25

c) man setzt eine Verbindung der Formel V

XnCON₃ (V)

mit einem Hydrazin der Formel IV um;

d) man setzt eine Verbindung der Formel VI

R, O

I Il

Xn-N- C—Cl (VI)

mit einem Hydrazin der Formel IV um;

e) man setzt eine Verbindung der Formel VII

Xn-Y (VII)

mit einer Verbindung der Formel VIII R₁ O R₂

Z-N-C-N-NR₃R₄

um, in der einer der Reste Y und Z ein Halogenatom und der andere ein Äquivalent einer Metalls, vorzugsweise von Natrium, Kalium oder Lithium, bedeutet;
f) man setzt einen Ester der Formel IX

Xn — N—C—S—Phenyl (IX)

mit einem Hydrazin der Formel IV um; g) man setzt eine Verbindung der Formel X

Xn-NHR₁ (X)

mit einer Verbindung der Formel XI R₃R₄N-N—(R₂)-C(O)-S—Phenyl (XI)

um:
h) man reduziert eine Verbindung der Formel XlI

^R« 9 *2

Xn-N-C-N-N = R₆

(XII)

worin R₆ eine Alkylidengruppe darstellt, zu einer Verbindung der Forme] Γ bei der eine oder beide Gruppen R₃ und R₄ Wasserstoffatome darstellen, wobei die Reduktion in üblicher Weise, beispielsweise durch Hydrieren in Gegenwart einer Standardkatalysators, wie Platin, Palladium oder durch die Anwendung von Natrium in einem niedrigmolekularen Alkanol durchgeführt wird;

i) man alkyliert einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der mindestens eine der Gruppen R₁ bis R₄ ein Wasserstoffatom darstellt, unter Bildung der entsprechenden N-Alkylverbindung;

j) man acyliert eine Verbindung der Formel XIII

OH O R₂

I Il I

Xn-N-C-N-NR₃R₄ (XIII)

zu der entsprechenden O-Acylverbindung; oder k) man setzt ein Hydrazin der Formel IV mit einer Verbindung der Formel XIV

R₁ O

I Il

Xn — N—C- ON(Niedrigalkyl)₂ (XlV)

um, und wobei die Reste Rj bis R₄ in den bei den jeweiligen Methoden angegebenen Formeln die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen.

Beispiel 1
(Verfahrensvariante a)

Eine Lösung von Xanthydrol (4 g) und 1,1-Dimethylsemicarbazid (2 g) in äthanolischer Essigsäure (1 :1, 50 ml) wurde über Nacht bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Dann wurde die Mischung mit Eis/Wasser (200 ml) verdünnt und der ausgefallene Feststoff in einer minimalen Menge heißen Chloroforms gelöst und die Lösung mit Petroläther (Siedepunkt 40 bis 6O⁰C) bis zur beginnenden Ausfällung versetzt Man erhielt 1,9 g l,l-Dimethyl-4-(9-xanthenyl)-semicarbazid vom F. 187 bis 188° C.

In der oben beschriebenen Weise wurden unter Verwendung des entsprechenden Semicarbazide anstelle von 1,1-Dimethylsemicarbazid bzw. des entsprechenden Xanthydrols die folgenden Verbindungen hergestellt:

a) 4-Hydroxy-4-(9-xanthenyi)-semicarbazid,
Schmelzpunkt 184 bis 185° C

(aus Äthylacetat),

b) l,l-Dimethyl-4-(l-methyl-9-xanthenyl)-semicarbazid, Schmelzpunkt 222 bis 223° C

(aus Aceton).

Beispiel 2
(Verfahrensvariante d)

Eine Lösung von N-Methyl-N-9-xanthenylcarbamoylchlorid (1,95 g) in Toluol (20 ml) wurde zu einer eisgekühlten Lösung von N,N-Dimethylhydrazin (0,9 g) in trockenem Äther (10 ml) zugegeben. Nach 20 Minuten Rühren bei 0°C wurde das Reaktionsgemisch zuerst mit wäßriger Natriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft Ourch Umkristallisieren des Rückstandes aus Benzol erhielt man 0,2 g l,l,4-Trimethyl-4-(9-xanthenyl)-semicarbazid vom F. 120 bis 123° C.

In der oben beschriebenen Weise wurden unter Verwendung des entsprechenden Carbamoylchlorids und von Hydrazinhydrat bzw. N,N-Dimethylhydrazin die folgender. Verbindungen erhalten:

a) 4-Methyl-4-(9-xaiithenyl)-semicarbazid,
Schmelzpunkt 146 bis 148° C

(aus Chloroform/Petroläther,
Siedepunkt 62 bis 68° C);

b) 4-Methoxy-4-(9-xarithenyl)-semicarbazid, Schmelzpunkt 141 bis 143°C

(aus Chloroform/Äther);

c) 4-isopropoxy-4-(9-x.anthenyl)-semicarbazid,
Schmelzpunkt 134° C

(aus Cyclohexan);

d) 4-Isopropoxy-l,l-dimethyI-4-(9-xanthenyl)-semicarbazid, Schmelzpunkt 157,5° C

(aus Cyclohexan).

Das oben als Ausgangsmaterial verwendete N-Methyl-N-9-xanthenylcarbamoylchlorid ist wie folgt hergestellt worden:

Ein Gemisch von N-Methyl-9-xanthenylamin (10 g), Triäthylamin (7 ml) und trockenem Toluol (30 ml) wurde zu einer 10%igen Lösung von Phosgen in Toluol (250 ml) bei ungefähr — 17°C zugegeben. Nachdem man das Gemisch über Nacht stehen ließ, wurde das Reaktionsprodukt bei weniger als 30° C unter reduziertem Druck zur Trockne verdampft. Der Rückstand wurde mit Petroläther (Siedepunkt 62 bis 68⁰C) zum Sieden gebracht, und das Triäthylaminhydrochlorid abfiltriert. Aus dem Filtrat kristallisierte das N-Methyl-N-9-xanthenylcarbamoylchiorid vom F.94 bis95°Caus.

Das oben unter b) verwendete N-Methoxy-N-9-xanthenylcarbamoylchlorid ist folgendermaßen hergestellt worden: Ein Gemisch von N-Methoxy-N-9-xanthenylamin (7 g), Triäthylamin (9 ml) und Toluol (10 ml) wurde zu einer 10°/oigen Lösung von Phosgen in Toluol (93 ml) bei -15° C bis -10° C zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei — 10°C 15 Minuten gerührt und dann ließ man das Gemisch während 1 Stunde sich auf Zimmertemperatur erwärmen. Dann wurde das Triäthylaminhydrochlorid abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Als Rückstand erhielt man rohes N-Methoxy-N-9-xanthenylcarbamoylchlorid in der Form eines gelb-braunen Öles. Dieses wurde in Toluol gelöst.

Beispiel 3
(Verfahrensvariante f)

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Eine Lösung von S-Phenyl-N-hydroxy-9-xanthenylthiocarbamat (1,7 g) in Pyridin (12,5 ml), das Triäthylamin (0,4 ml) enthielt, wurde mit Hydrazinhydrat (0,78 ml) bei Zimmertemperatur behandelt und 4 Stunden stehen gelassen. Nach einstündigem Erhitzen auf dem Dampfbad und Stehenlassen über Nacht bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser (35 ml) verdünnt und filtriert. Das Filtrat wurde mit meinem großen Wasservolumen verdünnt, wonach der ausgefallene Feststoff aus Dimethylformamid/Toluol auskristallisiert wurde. Man erhielt 0,439 g 4-Hydroxy-4-(9-cantheny!)-semicarbazid vom F. 186° C

a) In der oben beschriebenen Weise wurde unter Verwendung von S-Phenyl-N-9-xanthenylthiocarbamat anstelle von S-Phenyl-N-hydroxy-N-9-xanthenylthiocarbamat das 4-(9-XanthenyI)-semicarbazid vom F. 212 bis 214°C (aus Dimethylformamid/Toluol) hergestellt

b) In der gleichen Weise wurde unter Verwendung von S-PhenyI-N-9-xanthenyithiocarbamat und Methylhydrazin das 2-MethyI-4-(9-xanthenyI)-semicarbazid vom F. 183 bis 186°C (aus Benzol) hergestellt.

Die oben als Ausgangsmaterial verwendeten Thiocarbamate sind wie folgt hergestellt worden:

S-Phenylthiocarbonylchlorid (2,8 ml) wurde unter Rühren bei 0°C zu einer Lösung von N-9-Xanthenylhydroxylamin (2,13 g) in Pyridin (10 ml) zugegeben. Nach dem Stehenlassen des Reaktionsgemisches bei 0°C über Nacht wurde es mit Wasser (100 ml) verdünnt. Das Produkt wurde in Äther ausgeschüttelt, mit 5%igem frischem wäßrigen Natriumcarbonat gewaschen und aus Aceton/Petroläther (Siedepunkt 62 bis 68⁰C) das S-Phenyi-N-hydroxy-N-9-xanthenylthiocarbamat von F. 177 bis 178°C auskristallisiert.

In der gleichen Weise wurde unter Verwendung von N-9-Xanthenylamin anstelle von N-9-Xanthenylhydroxylamin das S-Phenyl-N-9-xanthenylthiocarbamat vom F. 185 bis 187° C (aus Aceton) erhalten.

Beispiel 4
(Verfahrensvariante g)

Eine Lösung von S-Phenyl-N'.N'-dimethylthiocarbazat, die dadurch erhalten worden war, daß S-Phenylthiocarbonylchlorid (6 ml) in Dioxan (20 ml) tropfenweise zu einer gerührten, eisgekühlten Lösung von N,N-Dimethylhydrazin (5,04 g) in Dioxan (60 ml) gegeben und anschließend 15 Minuten bei 0°C gerührt wurde, wurde bei Raumtemperatur unter Rühren in eine Lösung von N-9-Xanthenyihydroxylamin (8,96 g) in Pyridin (136 ml), die Triäthylamin (6,4 ml) enthielt, filtriert Nach 24 Stunden wurde die Reaktionsmischung mit Wasser verdünnt, wonach der gebildete, Niederschlag aus Dimethylformamid/Toluol umkristallisiert wurde. Man erhielt 4,99 g 4-Hydroxy-l,l-dimethyl-4-(9-xanthenyl)-semicarbazid vom F. 198 bis 200° C.

a) In der oben beschriebenen Weise wurde unter Verwendung von O-Isopropyl-N-9-xanthenylhydroxylamin (Siedepunkt 138°C/3 Torr) (das seinerseits durch Umsetzen von O-Isopropylhydroxylaminhydrochlorid mit Xanthydrol in Pyridin/Äthanol in Gegenwart von Essigsäure hergestellt worden ist) anstelle von N-9-Xanthenylhycroxylamin das 4-Isopropoxy-l,l-dimethyl-4-(9-xanthenyl)-semicarbazid vom F. 159° C (aus Cyclohexan) hergestellt.

Beispiel 5
(Verfahrensvariante j)

Eine Lösung von 4-Hydroxy-l,l-dimethyl-4-(9-xanthenyl)-semicarbazid (897 mg) in Pyridin (10 ml) wurde mit Essigsäureanhydrid (612 mg) versetzt und 24 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Nach dem Verdünnen mit Eis/Wasser (100 ml) wurde die erhaltene Ausfällung abgetrennt und aus Aceton/Petroläther (Siedepunkt 62 bis 68⁰C auskristallisiert Man erhielt 0,134 g 4-Acetoxy-l,l-dimethyl-4-(9-xanthenyl)-semicarbazid vom F. 120 bis 121° C

a) In der oben beschriebenen Weise wurde unter Verwendung von Propionsäureanhydrid anstelle von Essigsäureanhydrid das 1,1-DimethyI-4-propionyloxy-4-(9-xanthenyl)-semicarbazid vom F. 123 bis 124° C (Aceton/Petroläther, Siedepunkt 40 bis 6O⁰C) erhalten.

b) In gleicher Weise wurde unter Verwendung von Isobuttersäureanhydrid das 4-Isobutyryloxy-l,1-dimethy!-4-(9-xanthenyl)-semicarbazid vom F. 131 bis 132° C (aus Aceton) erhalten.

c) In derselben Weise wurde unter Verwendung von Buttersäureanhydrid das 4-Butyryloxy-l,l-dimethyI-4-(9-xanthenyl)-semicarbazid vom F. 115 bis U7°C (aus Aceton/Petroläther, Siedepunkt 62 bis 68° C) erhalten.

Beispiel 6
(Verfahrensvariante b)

Zu einer Lösung von 9-Xanthenylisocyanat, die dadurch erhalten worden war, daß Xanthen-9-carbonylazid (4 g) in Benzol (50 ml) auf 50 bis 60⁰C bis zur Beendigung der Stickstoffbildung erhitzt und dann Filtriert wurde, wurde Äthoxycarbonylhydrazin (1,67 g) in Benzol (10 ml) gegeben.

Nach einer Stunde wurde das Reaktionsprodukt filtriert und der Rückstand aus Dimethylformamid/Toluol umkristallisiert wobei man 2,44 g 1-Äthoxycarbonyl-4-(9-xanthenyl)-semicarbazid vom F. 188 bis 191°C erhielt

a) In der oben beschriebenen Weise wurden unter Verwendung von Methylhydrazin anstelle von Äthoxycarbonylhydrazin 2-MethyI-4-(9-xanthenyl)-semicarbazid vom F. 188 bis 190⁰C (aus Methanol) erhalten.

b) Bei Verwendung von N.N'-Dimethylhydrazin erhielt man das l,2-Dimethyl-4-(9-xanthenyl)-semicarbazid vom F. 118 bis 119° C.

Das oben als Ausgangsmaterial verwendete Xanthen-9-carbonylazid ist wie folgt hergestellt worden:

Xanthen-9-carbonylchlorid (6,65 g, F. 87 bis 90⁰C, das durch zweistündiges Erhitzen von Xanthen-9-carbonsäure (6,34 g) mit Thionylchlorid (25 ml) zum Sieden am Rückfluß und Eindampfen zur Trockene erhalten worden ist) wurde in Aceton (25 ml) gelöst und das Ganze in einem Eisbad gerührt Dann wurden Natriumazid (2^5 g) in Wasser (10 ml) langsam bei 12 bis 17° C und anschließend Wasser (10 ml) bei 10° C zu dem Gemisch zugesetzt das ausgefallene Material abfiltriert mit kaltem, 50%igem wäßrigem Aceton (20 ml) gewaschen und getrocknet Das Produkt wurde dann bei -80° C aus Äther umkristallisiert wobei man 3,56 g Xanthen-9-carbonylazid (Zersetzungspunkt 72° C) erhielt

Beispiel 7
(Verfahrensvariante c)

Xanthen-9-carbonylazid (1 g) und N,N-Dimethylhydrazin (0,4 ml) in trockenem Benzol (15 ml) wurden auf 60⁰C erwärmt wobei ein Aufbrausen erfolgte, das nach 30 Minuten beendet war. Nach 1 stündigem Stehen bei 25°C wurde das ausgefällte Material abgetrennt Man erhielt 0.411g l,l-Dimethyl-4-(9-xanthenyl)-semicarbazid vom F. 189 bis 195°C

Beispiel 8
(Verfahrensvariante h)

Aceton-^S-xanthenylJ-semicarbazon (274 mg) in Methanol (38 ml). Essigsäure (1 ml) und Wasser (1 ml) wurde in Gegenwart von Platinoxid (25 mg) 2 Stunden mit Wasserstoff in einer Schüttelbirne reduziert Nach beendeter Reduktion wurde das Reaktionsgemisch filtriert, das Filtrat zur Trockene eingedampft und der Rückstand aus Benzol umkristallisiert, wobei man 0,098 g l-lsopropyl-4-(9-xanthenyl)-semicarbazid vom F. 161,5 bis 162,5°C erhielt.

Beispiel 9
(Verfahrensvariante e)

ίο Eine Lösung von 9-Chlorxanthen (2,16 g) in Dioxan (15 ml) wurde tropfenweise zu einer Lösung zugegeben, die dadurch erhalten worden ist, daß man 1,1 -Dimethylsemicarbazid (1,03 g) in trockenem Dioxan (20 ml) 3 Stunden bei Raumtemperatur mit Natriumhydrid

(0,48 g, 50%ige Dispersion in Öl) rührt, die Mischung wurde dann über Nacht gerührt und das Gemisch hierauf in Eis/Wasser (100 ml), das gesättigtes wäßriges Natriumbicarbonat (5 ml) enthielt eingetragen. Die erhaltene Ausfällung wurde mit Benzol (20 ml) gekocht, dann abgekühlt und der abgetrennte Feststoff mit heißem Tetrachlorkohlenstoff (15 ml) extrahiert. Nach dem Abkühlen erhielt man 0345 g l,l-Dimethyl-4-(9-xanthenyl)-semicarbazid vom F. 193 bis 194° C.

Beispiel 10

(Verfahrensvariante i)

Ein Reaktionsgemisch, das dadurch erhalten worden war, daß Natriumhydrid (0,48 g, 50%ige Dispersion in Öl) zu einer Lösung von l,l-Dimethyl-4-(9-xanthenyl)-semicarbazid (2,83 g) in Tetrahydrofuran (40 ml) gegeben und hierauf 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt wurde, wurde mit Methyl jodid (1,32 ml) versetzt und dann wurde das Erhitzen zum Sieden am Rückfluß während 5 Stunden fortgesetzt. Dann gab man Methanol (5 ml) zu dem abgekühlten und filtrierten Reaktionsgemisch und dampfte die Lösung auf 10 ml ein. Dann wurde Chloroform (25 ml) zugegeben, die Lösung filtriert und dann eingedampft Der Anteil des in heißem Petroläther (Siedepunkt 40 bis 60° C) (2 χ 15 ml) unlöslichen Rückstands wurde aus Chloroform umkristallisiert. Man erhielt 0,771 g l,l,2-TrimethyI-4-(9-xanthenyl)-semicarbazid vom F. 141 bis 142° C.

Beispiel 11

(Verfahrensvariante k)

5 ml einer rohen Lösung von Äthylmethylketoxim-N-hydroxy-N-9-xanthenylcarbamat die dadurch erhalten worden ist daß man O-Chlcroformyläthylmethylketoxim (33 g) tropfenweise bei 0⁰C zu einer Lösung von N-9-Xanthenyihydroxylamin (4,26 g) in trockenem Pyridin (20 ml) hinzugibt und das Ganze 1 Stunde stehen läßt wurde mit Hydrazinhydrat (1,6 ml) behandelt und 4 Tage bei Raumtemperatur stehen gelassen. Dann wurde das Reaktionsgemisch in ein großes Volumen Wasser gegossen und das Produkt in Äthylacetat (35 ml) gelöst Dann wurde das Lösungsmittel verdampft und durch Toluol (8 ml) ersetzt wonach das Eindampfen auf ein Restvolumen von etwa 5 ml fortgesetzt wurde. Durch UmkristalKsation des Rückstandes aus Dimethylformamid/Toluol erhielt man 0,082 g 4-Hydroxy-4-(9-xanthenyl)-semicarbazid vom F. 184° C

Beispiel 12

Tabletten wurden in üblicher Weise dadurch hergestellt daß man das nachfolgende Gemisch trockengranulierte und in einer Tablettierungsmaschine unter

Bildung von Tabletten verpreßte, wobei man Tabletten erhielt, die je 50 mg des Wirkstoffs enthielten:

4-Hydroxy-l,l-dimethyl-	25%
4-(9-xanthenyl)-semicarbazid	10%
(Beispiel 4)	20%
Maisstärke	1%
Milchzucker	ad 100 Gew.-%
Magnesiumstearat
Mikrokristalline Cellulose

Beispiel 13

Zur Herstellung von Tabletten, die mit einem Magensaftresistenten Überzug versehen sind, wurden

die gemäß Beispiel 12 bereiteten Tabletten mit Wacholderharz überzogen und dann mit Celluloseacetatphthaiat beschichtet, wobei eine Lösung von 20% Celluloseacetatphthalat und 3% Diallylphthalat in einem Gemisch aus gleichen Teilen Industriealkohol und Aceton verwendet wurde.

Beispiel 14

ο Zur Herstellung von Kapseln wurde ein Gemisch aus gleichen Gewichtsteilen 4-Hydroxy-l,l-dimethyl-4-(9-xanthenyl)-semicarbazid und Milchzucker in harte Gelatinekapseln eingekapselt, wobei jede Kapsel 50 mg des Semicarbazide enthielt.

Claims

Patentansprüche:

1. Xan then verbindungen
meil

R,

der allgemeinen For-

N-C-N-NR₃R₄