DE1948816A1 - Xanthen- und Thiaxanthenderivate,deren Herstellung und Verwendung - Google Patents
Xanthen- und Thiaxanthenderivate,deren Herstellung und VerwendungInfo
- Publication number
- DE1948816A1 DE1948816A1 DE19691948816 DE1948816A DE1948816A1 DE 1948816 A1 DE1948816 A1 DE 1948816A1 DE 19691948816 DE19691948816 DE 19691948816 DE 1948816 A DE1948816 A DE 1948816A DE 1948816 A1 DE1948816 A1 DE 1948816A1
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- alkyl
- xanthenyl
- formula
- hydroxy
- hydrogen
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 7
- GJCOSYZMQJWQCA-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthene Chemical compound C1=CC=C2CC3=CC=CC=C3OC2=C1 GJCOSYZMQJWQCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 5
- QDLAGTHXVHQKRE-UHFFFAOYSA-N lichenxanthone Natural products COC1=CC(O)=C2C(=O)C3=C(C)C=C(OC)C=C3OC2=C1 QDLAGTHXVHQKRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 72
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 34
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 24
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 24
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 23
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 16
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 15
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 15
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 11
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 10
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 9
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003341 7 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 4
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 claims description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 claims description 3
- 125000005389 trialkylsiloxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 2
- -1 alkyl radicals Chemical class 0.000 description 92
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 56
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 46
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 46
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 30
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 23
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 22
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Substances C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 20
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 15
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 12
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 11
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 11
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 9
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 7
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 7
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 5
- ZIKZLFAFMCEWOE-UHFFFAOYSA-N 1-(dimethylamino)-3-(9h-xanthen-9-yl)urea Chemical compound C1=CC=C2C(NC(=O)NN(C)C)C3=CC=CC=C3OC2=C1 ZIKZLFAFMCEWOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 5
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 5
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 5
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 5
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 5
- DUIOPKIIICUYRZ-UHFFFAOYSA-N semicarbazide Chemical compound NNC(N)=O DUIOPKIIICUYRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RHUYHJGZWVXEHW-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dimethyhydrazine Chemical compound CN(C)N RHUYHJGZWVXEHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NCSGYHBJAHTOGQ-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)-1-hydroxy-1-(9h-xanthen-9-yl)urea Chemical compound C1=CC=C2C(N(O)C(=O)NN(C)C)C3=CC=CC=C3OC2=C1 NCSGYHBJAHTOGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 4
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 4
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 4
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 4
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 4
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 4
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 4
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 4
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 125000001834 xanthenyl group Chemical group C1=CC=CC=2OC3=CC=CC=C3C(C12)* 0.000 description 4
- APASUFXYTUURIV-UHFFFAOYSA-N 9h-xanthene-9-carbonyl azide Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)N=[N+]=[N-])C3=CC=CC=C3OC2=C1 APASUFXYTUURIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HHPSFHIRFJQPSD-UHFFFAOYSA-N ClC(Cl)=[S+]C1=CC=CC=C1 Chemical compound ClC(Cl)=[S+]C1=CC=CC=C1 HHPSFHIRFJQPSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000001262 anti-secretory effect Effects 0.000 description 3
- SVZFWZRCMLRFOM-UHFFFAOYSA-N dimethylaminourea Chemical compound CN(C)NC(N)=O SVZFWZRCMLRFOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 3
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- NQZWURVTDVKJKV-UHFFFAOYSA-N n-(9h-xanthen-9-yl)hydroxylamine Chemical compound C1=CC=C2C(NO)C3=CC=CC=C3OC2=C1 NQZWURVTDVKJKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- NZWDFSJJGJPRGG-UHFFFAOYSA-N s-phenyl n-hydroxy-n-(9h-xanthen-9-yl)carbamothioate Chemical compound C12=CC=CC=C2OC2=CC=CC=C2C1N(O)C(=O)SC1=CC=CC=C1 NZWDFSJJGJPRGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- JFRMYMMIJXLMBB-UHFFFAOYSA-N xanthydrol Chemical compound C1=CC=C2C(O)C3=CC=CC=C3OC2=C1 JFRMYMMIJXLMBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZNWAYZRKOQPVOM-UHFFFAOYSA-N (9h-xanthen-9-ylamino)urea Chemical compound C1=CC=C2C(NNC(=O)N)C3=CC=CC=C3OC2=C1 ZNWAYZRKOQPVOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KJRGZAXNSPNXHO-UHFFFAOYSA-N 1-amino-3-(9h-xanthen-9-yl)urea Chemical compound C1=CC=C2C(NC(=O)NN)C3=CC=CC=C3OC2=C1 KJRGZAXNSPNXHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QRIHPIQWNURYCY-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-1-(methylamino)-3-(9h-xanthen-9-yl)urea Chemical compound C1=CC=C2C(NC(=O)N(C)NC)C3=CC=CC=C3OC2=C1 QRIHPIQWNURYCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- ATHHXGZTWNVVOU-UHFFFAOYSA-N N-methylformamide Chemical compound CNC=O ATHHXGZTWNVVOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIVZSCSPBGADLF-UHFFFAOYSA-N [O-]C(NC1C2=CC=CC=C2OC2=C1C=CC=C2)=[S+]C1=CC=CC=C1 Chemical compound [O-]C(NC1C2=CC=CC=C2OC2=C1C=CC=C2)=[S+]C1=CC=CC=C1 RIVZSCSPBGADLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 description 2
- IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N benzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC=NC2=C1 IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- FLKPEMZONWLCSK-UHFFFAOYSA-N diethyl phthalate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCC FLKPEMZONWLCSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002662 enteric coated tablet Substances 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 description 2
- 201000005917 gastric ulcer Diseases 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- HDZGCSFEDULWCS-UHFFFAOYSA-N monomethylhydrazine Chemical compound CNN HDZGCSFEDULWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JNDLQQFKJPLTDR-UHFFFAOYSA-N n-methoxy-n-(9h-xanthen-9-yl)carbamoyl chloride Chemical compound C1=CC=C2C(N(OC)C(Cl)=O)C3=CC=CC=C3OC2=C1 JNDLQQFKJPLTDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OBQPUHUJEQGVRD-UHFFFAOYSA-N 1-(dimethylamino)-1-methyl-3-(9h-xanthen-9-yl)urea Chemical compound C1=CC=C2C(NC(=O)N(C)N(C)C)C3=CC=CC=C3OC2=C1 OBQPUHUJEQGVRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBPVCFMITRMNSH-UHFFFAOYSA-N 1-(dimethylamino)-1-methyl-3-phenylmethoxy-3-(9h-xanthen-9-yl)urea Chemical compound C12=CC=CC=C2OC2=CC=CC=C2C1N(C(=O)N(C)N(C)C)OCC1=CC=CC=C1 WBPVCFMITRMNSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAFYVNVLMUWARF-UHFFFAOYSA-N 1-(dimethylamino)-3-(9h-xanthen-9-yl)thiourea Chemical compound C1=CC=C2C(NC(=S)NN(C)C)C3=CC=CC=C3OC2=C1 OAFYVNVLMUWARF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGPLFWQRESOLQX-UHFFFAOYSA-N 1-(propan-2-ylamino)-3-(9h-xanthen-9-yl)urea Chemical compound C1=CC=C2C(NC(=O)NNC(C)C)C3=CC=CC=C3OC2=C1 KGPLFWQRESOLQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOTJSUSNUMZRJG-UHFFFAOYSA-N 1-(propan-2-ylideneamino)-3-(9h-xanthen-9-yl)urea Chemical compound C1=CC=C2C(NC(=O)NN=C(C)C)C3=CC=CC=C3OC2=C1 UOTJSUSNUMZRJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZLZJKURWDJMJS-UHFFFAOYSA-N 1-amino-1-ethyl-3-hydroxy-3-(9h-xanthen-9-yl)urea Chemical compound C1=CC=C2C(N(O)C(=O)N(N)CC)C3=CC=CC=C3OC2=C1 LZLZJKURWDJMJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYTBYNQCXVVRDG-UHFFFAOYSA-N 1-amino-1-methyl-3-(9h-xanthen-9-yl)urea Chemical compound C1=CC=C2C(NC(=O)N(N)C)C3=CC=CC=C3OC2=C1 HYTBYNQCXVVRDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLEVFYBRXMIGIT-UHFFFAOYSA-N 1-amino-3-(1-methoxy-9h-xanthen-9-yl)urea Chemical compound O1C2=CC=CC=C2C(NC(=O)NN)C2=C1C=CC=C2OC XLEVFYBRXMIGIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YHBRUGYXFVIUAW-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-1-nitroso-3-(9H-xanthen-9-yl)urea Chemical compound CN(C(=O)NC1C2=CC=CC=C2OC=2C=CC=CC12)N=O YHBRUGYXFVIUAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PEYVDLWKQHHVKR-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-3-(9h-xanthen-9-yl)urea Chemical compound C1=CC=C2C(NC(=O)NC)C3=CC=CC=C3OC2=C1 PEYVDLWKQHHVKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGYAGUUKOYNYAT-UHFFFAOYSA-N 2-(oxan-2-yl)oxane Chemical compound O1CCCCC1C1OCCCC1 MGYAGUUKOYNYAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPCKHVPPRJWQRZ-UHFFFAOYSA-N 2-benzhydryloxy-n,n-dimethylethanamine;2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 SPCKHVPPRJWQRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXOUBBOQZMGNLV-UHFFFAOYSA-N 3-(diethylamino)-1-phenylmethoxy-1-(9h-xanthen-9-yl)urea Chemical compound C12=CC=CC=C2OC2=CC=CC=C2C1N(C(=O)NN(CC)CC)OCC1=CC=CC=C1 FXOUBBOQZMGNLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JDUVBHGWOOVJMI-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)-1-phenylmethoxy-1-(9h-xanthen-9-yl)urea Chemical compound C12=CC=CC=C2OC2=CC=CC=C2C1N(C(=O)NN(C)C)OCC1=CC=CC=C1 JDUVBHGWOOVJMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPDCHIJDFQRRMG-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)-1-propan-2-yloxy-1-(9h-xanthen-9-yl)urea Chemical compound C1=CC=C2C(N(OC(C)C)C(=O)NN(C)C)C3=CC=CC=C3OC2=C1 JPDCHIJDFQRRMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSJSHMISQLHBAW-UHFFFAOYSA-N 3-(dipropylamino)-1-hydroxy-1-(9h-xanthen-9-yl)urea Chemical compound C1=CC=C2C(N(O)C(=O)NN(CCC)CCC)C3=CC=CC=C3OC2=C1 HSJSHMISQLHBAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TXCLIKBNMJGFJQ-UHFFFAOYSA-N 3-(dipropylamino)-1-phenylmethoxy-1-(9h-xanthen-9-yl)urea Chemical compound C12=CC=CC=C2OC2=CC=CC=C2C1N(C(=O)NN(CCC)CCC)OCC1=CC=CC=C1 TXCLIKBNMJGFJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZSMLNWOYMNVGV-UHFFFAOYSA-N 3-(ethylamino)-1-hydroxy-1-(9h-xanthen-9-yl)urea Chemical compound C1=CC=C2C(N(O)C(=O)NNCC)C3=CC=CC=C3OC2=C1 PZSMLNWOYMNVGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILHDGHABKACKJJ-UHFFFAOYSA-N 3-acetamido-1-hydroxy-1-(9h-xanthen-9-yl)urea Chemical compound C1=CC=C2C(N(O)C(=O)NNC(=O)C)C3=CC=CC=C3OC2=C1 ILHDGHABKACKJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJIMHBFAQLKHNW-UHFFFAOYSA-N 3-amino-1-ethyl-1-(9h-xanthen-9-yl)urea Chemical compound C1=CC=C2C(N(CC)C(=O)NN)C3=CC=CC=C3OC2=C1 LJIMHBFAQLKHNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGMCHPPVZMVFFL-UHFFFAOYSA-N 3-amino-1-hydroxy-1-(9h-xanthen-9-yl)urea Chemical compound C1=CC=C2C(N(O)C(=O)NN)C3=CC=CC=C3OC2=C1 DGMCHPPVZMVFFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JIMPEFYQQRHHGL-UHFFFAOYSA-N 3-amino-1-phenylmethoxy-1-(9h-xanthen-9-yl)urea Chemical compound C12=CC=CC=C2OC2=CC=CC=C2C1N(C(=O)NN)OCC1=CC=CC=C1 JIMPEFYQQRHHGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HWDPBCIRWHEZQW-UHFFFAOYSA-N 3-amino-1-propan-2-yloxy-1-(9h-xanthen-9-yl)urea Chemical compound C1=CC=C2C(N(OC(C)C)C(=O)NN)C3=CC=CC=C3OC2=C1 HWDPBCIRWHEZQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- VORWEIHRLWFDKD-UHFFFAOYSA-N 9-isocyanato-9h-xanthene Chemical compound C1=CC=C2C(N=C=O)C3=CC=CC=C3OC2=C1 VORWEIHRLWFDKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTTYHRLXKGOXLY-UHFFFAOYSA-N 9h-xanthen-9-amine Chemical compound C1=CC=C2C(N)C3=CC=CC=C3OC2=C1 OTTYHRLXKGOXLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930003347 Atropine Natural products 0.000 description 1
- LINDHIUTARACKT-UHFFFAOYSA-O CN(C)NC(N(O)[S+]1C2=CC=CC=C2OC2=C1C=CC=C2)=O Chemical compound CN(C)NC(N(O)[S+]1C2=CC=CC=C2OC2=C1C=CC=C2)=O LINDHIUTARACKT-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N Caprylic acid Natural products CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N Hyosciamin-hydrochlorid Natural products CN1C(C2)CCC1CC2OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 241000721662 Juniperus Species 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JEYCTXHKTXCGPB-UHFFFAOYSA-N Methaqualone Chemical compound CC1=CC=CC=C1N1C(=O)C2=CC=CC=C2N=C1C JEYCTXHKTXCGPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940121948 Muscarinic receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 125000005118 N-alkylcarbamoyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZAUXJGPQEZKTKN-UHFFFAOYSA-N N-propan-2-yloxy-N-(9H-xanthen-9-yl)carbamoyl chloride Chemical compound C1=CC=C2C(N(OC(C)C)C(Cl)=O)C3=CC=CC=C3OC2=C1 ZAUXJGPQEZKTKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XHQHSBAMLALNCX-UHFFFAOYSA-N NC(Cl)=[S+]C1=CC=CC=C1 Chemical compound NC(Cl)=[S+]C1=CC=CC=C1 XHQHSBAMLALNCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- YNFVPTRLRCBYTC-UHFFFAOYSA-O NNC(N[S+]1C(C=CC=C2)=C2OC2=CC=CC=C12)=O Chemical compound NNC(N[S+]1C(C=CC=C2)=C2OC2=CC=CC=C12)=O YNFVPTRLRCBYTC-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- SPPKVYLVZVQTID-UHFFFAOYSA-N N[S+]1C2=CC=CC=C2OC2=C1C=CC=C2 Chemical compound N[S+]1C2=CC=CC=C2OC2=C1C=CC=C2 SPPKVYLVZVQTID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- GNVMUORYQLCPJZ-UHFFFAOYSA-M Thiocarbamate Chemical compound NC([S-])=O GNVMUORYQLCPJZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N Titanium Chemical compound [Ti] RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- VSBFNCXKYIEYIS-UHFFFAOYSA-N Xanthene-9-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)O)C3=CC=CC=C3OC2=C1 VSBFNCXKYIEYIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TXDOFSZGIAVFFQ-UHFFFAOYSA-N [acetamidocarbamoyl(9h-xanthen-9-yl)amino] acetate Chemical compound C1=CC=C2C(N(OC(C)=O)C(=O)NNC(=O)C)C3=CC=CC=C3OC2=C1 TXDOFSZGIAVFFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYHYEWBNTDZRGO-UHFFFAOYSA-N [dimethylaminocarbamoyl(9h-xanthen-9-yl)amino] 2-methoxyacetate Chemical compound C1=CC=C2C(N(OC(=O)COC)C(=O)NN(C)C)C3=CC=CC=C3OC2=C1 AYHYEWBNTDZRGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHTWQBPHKKAHFC-UHFFFAOYSA-N [dimethylaminocarbamoyl(9h-xanthen-9-yl)amino] 2-methylpropanoate Chemical compound C1=CC=C2C(N(OC(=O)C(C)C)C(=O)NN(C)C)C3=CC=CC=C3OC2=C1 DHTWQBPHKKAHFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QFDFVBNHKQFBNZ-UHFFFAOYSA-N [dimethylaminocarbamoyl(9h-xanthen-9-yl)amino] propanoate Chemical compound C1=CC=C2C(N(OC(=O)CC)C(=O)NN(C)C)C3=CC=CC=C3OC2=C1 QFDFVBNHKQFBNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAMPNQJDUFQVQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid;phthalic acid Chemical compound CC(O)=O.OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O GAMPNQJDUFQVQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002339 acetoacetyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C(=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- PXAJQJMDEXJWFB-UHFFFAOYSA-N acetone oxime Chemical compound CC(C)=NO PXAJQJMDEXJWFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 125000005092 alkenyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004466 alkoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001118 alkylidene group Chemical group 0.000 description 1
- LCWAOCHOPBSGMU-UHFFFAOYSA-J aluminum;magnesium;sodium;hydrogen carbonate;oxygen(2-);silicon;trihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[O-2].[Na+].[Mg+2].[Al+3].[Si].OC([O-])=O LCWAOCHOPBSGMU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 230000001078 anti-cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003457 anti-vomiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005161 aryl oxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N atropine Chemical compound O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)N2C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N 0.000 description 1
- 229960000396 atropine Drugs 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 229940125717 barbiturate Drugs 0.000 description 1
- RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N benzarone Chemical compound CCC=1OC2=CC=CC=C2C=1C(=O)C1=CC=C(O)C=C1 RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- GONOPSZTUGRENK-UHFFFAOYSA-N benzyl(trichloro)silane Chemical compound Cl[Si](Cl)(Cl)CC1=CC=CC=C1 GONOPSZTUGRENK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- YHASWHZGWUONAO-UHFFFAOYSA-N butanoyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OC(=O)CCC YHASWHZGWUONAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004653 carbonic acids Chemical class 0.000 description 1
- XEVRDFDBXJMZFG-UHFFFAOYSA-N carbonyl dihydrazine Chemical compound NNC(=O)NN XEVRDFDBXJMZFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000012045 crude solution Substances 0.000 description 1
- UVKZSORBKUEBAZ-UHFFFAOYSA-N cyclizine Chemical compound C1CN(C)CCN1C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 UVKZSORBKUEBAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003564 cyclizine Drugs 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 229960000520 diphenhydramine Drugs 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000002183 duodenal effect Effects 0.000 description 1
- 239000002895 emetic Substances 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- VYSYZMNJHYOXGN-UHFFFAOYSA-N ethyl n-aminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)NN VYSYZMNJHYOXGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- BRWIZMBXBAOCCF-UHFFFAOYSA-N hydrazinecarbothioamide Chemical compound NNC(N)=S BRWIZMBXBAOCCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000007654 immersion Methods 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- LSACYLWPPQLVSM-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid anhydride Chemical compound CC(C)C(=O)OC(=O)C(C)C LSACYLWPPQLVSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 239000001525 mentha piperita l. herb oil Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229960002803 methaqualone Drugs 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- WHIVNJATOVLWBW-UHFFFAOYSA-N n-butan-2-ylidenehydroxylamine Chemical compound CCC(C)=NO WHIVNJATOVLWBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N n-hexanoic acid Natural products CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZWINYULFFVWBR-UHFFFAOYSA-N n-methoxy-9h-xanthen-9-amine Chemical compound C1=CC=C2C(NOC)C3=CC=CC=C3OC2=C1 XZWINYULFFVWBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HJJXEMOBQKEHTL-UHFFFAOYSA-N n-methyl-n-(9h-xanthen-9-yl)carbamoyl chloride Chemical compound C1=CC=C2C(N(C)C(Cl)=O)C3=CC=CC=C3OC2=C1 HJJXEMOBQKEHTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNENTUICVHKFOK-UHFFFAOYSA-N n-phenylmethoxy-9h-xanthen-9-amine Chemical compound C12=CC=CC=C2OC2=CC=CC=C2C1NOCC1=CC=CC=C1 HNENTUICVHKFOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCBGBEAVOSEBJB-UHFFFAOYSA-N n-phenylmethoxy-n-(9h-xanthen-9-yl)carbamoyl chloride Chemical compound C12=CC=CC=C2OC2=CC=CC=C2C1N(C(=O)Cl)OCC1=CC=CC=C1 HCBGBEAVOSEBJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- FOFBPRRSRZLRBW-UHFFFAOYSA-N o-propan-2-ylhydroxylamine;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)ON FOFBPRRSRZLRBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002801 octanoyl group Chemical group C(CCCCCCC)(=O)* 0.000 description 1
- 239000004533 oil dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000012053 oil suspension Substances 0.000 description 1
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019477 peppermint oil Nutrition 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000006678 phenoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229940057838 polyethylene glycol 4000 Drugs 0.000 description 1
- 229940093429 polyethylene glycol 6000 Drugs 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N propionic anhydride Chemical compound CCC(=O)OC(=O)CC WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- KIWUVOGUEXMXSV-UHFFFAOYSA-N rhodanine Chemical compound O=C1CSC(=S)N1 KIWUVOGUEXMXSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 125000004079 stearyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 239000002731 stomach secretion inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- RAOIDOHSFRTOEL-UHFFFAOYSA-N tetrahydrothiophene Chemical compound C1CCSC1 RAOIDOHSFRTOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003558 thiocarbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- 239000010936 titanium Substances 0.000 description 1
- 229910052719 titanium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000036269 ulceration Effects 0.000 description 1
- JFALSRSLKYAFGM-UHFFFAOYSA-N uranium(0) Chemical compound [U] JFALSRSLKYAFGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- RRVBODKGGSDNQZ-UHFFFAOYSA-N xanthen-9-imine Chemical compound C1=CC=C2C(=N)C3=CC=CC=C3OC2=C1 RRVBODKGGSDNQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/78—Ring systems having three or more relevant rings
- C07D311/80—Dibenzopyrans; Hydrogenated dibenzopyrans
- C07D311/82—Xanthenes
- C07D311/84—Xanthenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 9
- C07D311/88—Nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D335/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D335/10—Dibenzothiopyrans; Hydrogenated dibenzothiopyrans
- C07D335/12—Thioxanthenes
- C07D335/14—Thioxanthenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 9
- C07D335/18—Nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/0834—Compounds having one or more O-Si linkage
- C07F7/0892—Compounds with a Si-O-N linkage
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
β MÜNCHEN 2. HtLBLESTRASSE 2O ■
Anwalts-Akte 18 837
Be/Sch
Be/Sch
Boots Pure Drug Company Limited
Nottingham / England
"Xanthen- und Thiaxanthenderivate, deren Herstellung
und Verwendung"
Diese Erfindung betrifft neue Xanthen- und Thiaxanthenderivate
mit wertvoller biologischer Wirksamkeit.
Ein Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der Formel I
K^i X^j R,-.
si Ii ' %.*-
Xn-N-C-N -'UBxH.. I
5 4
Case 476 -2-
0Ö98H/1Ö31
*5 Ιέ 20 81 Talagraminai PATENTEULE MOndian Bonki Bayarltcha y*ra!n>ban& MOndian 453100 PofUdiad:; Mancher. «53
- 2 - * ■'■'■■■. ./ ·
worin Xn die nachfolgende Gruppe ist
worin Xy, und Xp Sauerstoff oder Schwefel sind, die Binge
A und B gegebenenfalls öubstituenten, nämlich Halogen,
Alkyl, Alkoxy und/oder Hydroxy enthalten können, R^ Wasserstoff,
Alkyl, substituiertes Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Hydroxy, Alkoxy, Aoyloxy oder Trialkylsilyloxy, Ho Wasserstoff,
Alkyl, substituiertes Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Alkanoyl oder Alkoxyearbonyl, R5, Wasserstoff, Alkyl, substituiertes Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, oder Alkoxy, R^
Wasserstoff, Alkyl, substituiertes Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Alkanoyl oder Alkoxyearbonyl ist oder die Reste R^
und B, zusammen -(C^)1n- sind, worin m = 3 oder 4 ist und
eine der -GHp-Gruppen durch > CO ersetzt werden kann oder
die Reste E, und R1, zusammen mit dem Stickstoffatom, mit
dem sie verbunden sind, einen gesättigten 5 bis 7-güedrigen
heterocyclischen Ring bilden können, der auch eine zusätzliche Heterogruppe
>NH, 0, S oder >N-nieder^jg,
enthalten kann, _ ,-...-■-.
ferner die pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalsasi
der Yerbindungen der Formel I und wenn die Reste S, und R^
.-■..■■- ■■' ■ ·■■.'■"" ' ' -.. ■--?■■■■ y
jeder Alkyl9 substituiertes Alkyl oder Alkenyl sind oder
■ 1948810
Susannen «inen Ring, wie oben definiert, bilden, die phar-, nazeutisoh verträglichen quarternären Salze der Verbindungen der foräel I.
Die Bezeichnung "substituiertes Alkyl" beinhaltet Alkylreste mit Bubstituenten wie Hydroxy, Halogen, Amino,
Alkanoylanino, Alkoxycarbonylamino, Alkylamino, Alkanoyl-(alkyl)-saino, Alkoxycarbonyl(alkyl)-amino, Dialkylamino,
Aryl» Aryloxy, Alkoxy, Acyloxy und Carboxy (in der freien
Säur·-, BtLlz- oder Esterfora).
"Alkanoyl* und "Alkoxycarbonyl" bezeichnen vorzugsweise
solche Gruppen, die bis zu 8 Kohlenstoffatome enthalten.
"Acyl" beseiohnet den Acylrest einer Carbonsäure, wobei
su solchen Säuren aliphatische Carbonsäuren, vorzugsweise
0«* ο»aroeatische Carbonsäuren, heterocyclische Carbonsäuren,
Kohlensäuren, N-Alkylcarbaininsäuren, Ν,Ν-Dialkylcarbaniineäuren, H-Phenylcarbaminsäure, Ν,Ν-TetrametliylencarbaiDinsäure, Njll-PentaBethylencarbaininsäure, Ν,Ν-5-Oxapenta-
^■ethylencarbaainsäure und N,K-3-Thiapentamethylencarbaminsäure gehören.
"Alkyl", soweit es oben verwendet wird, bezeichnet vorzugsweise niederes Alkyl mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen.
Säuren, die in den oben definierten quarternären Salzen verwendet werden können, können alle herkömmlichen Quarter-
0 0 S δ U /19 81 BA0 original
nierungssäuren sein, die zu pharmazeutisch verträglichen Salzen führen, beispielsweise HX (worin X Halogen ist) und
Toluolsulfonsäuren.
Die Verfahren, die zur Herstellung der Verbindungen der
Formel I verwendet werden können, hängen im gewissen Ausmaß von der Natur der Reste R* bis R1. ab; hier werden in
beispielhafter Weise die nachfolgenden typischen Verfahren angegeben, wobei mans
(a) ein Xanthydrol oder Thiaxanthydrol der Formel XnOH
(oder ein Ester derselben) mit einer Verbindung der Formel II
Styl AyJ XIq
HIi - G - N- NHxH,. . II
umsetzt,
(b) . eine Verbindung der -^Ormel III
" «iSwüi^ 1^Jb1A ~ ■ JL-LJL.
mit eine® "Hydrazin der Formel.IY ·' -.-.■■.■
H2NH - IiR3B4 .IV
umsetzt? 9 - -■■■■"--·■ - ■ . '
(c) ©iae Verbindung der Formel V
- SnOOix- V-
$-8U/1flret
- 5 -mit einem Hydrazin der Formel TV umsetzt,
(d) eine Verbindung der Formel VI
R/1 X/1
ι I it I
Xn.N - 0 - X VI
Xn.N - 0 - X VI
worin X ein Halogenatom ist,mit einem Hydrazin der
Formel IV umsetzt. Offensichtlich chemisch'äquivalente
Verbindungen der Formel VI können ebenso (bei dieser Reaktion) verwendet werden, wie Verbindungen der Formel
VI, worin X N,, NCX^ oder -X^-Acyl ist,
(e) eine Verbindung der Formel VII
Xn-Y VII
mit einer Verbindung der Formel VIII
R/1 X/
i I π
Z - N - C - N - NR5R4 VIII
worin einer der Reste X und Z ein Halogenatom und der
andere ein Äquivalent eines Metalls, vorzugsweise Natrium, Kalium oder Lithium ist, umsetzt,
(f) einen Ester einer Verbindung der Formel IX
1
ι ι
ι ι
X/i
κ 1
κ 1
Xn - N- C - X1H IX
mit einem Hydrazin derFormel IV umsetzt, wobei zu den
bevorzugten Estern solche der Formel X und XI gehören
R^ 0
ι ι ti
Xn-N- 0 - S - Phenyl X ,
0098U/1981 -6-
-; ■ ■ ■ .■■■..'■■■ ' - 6 -i -■: ; .'■ "-'■■
R1 O
Xn-N-G-ON (niederes Alkyl)2 XI
Xn-N-G-ON (niederes Alkyl)2 XI
(g) eine Verbindung der Formel XII
Xn - NHR„ XII
mit einem Carbazoylierungs- oder Thiocarbazoylierungs
mittel., das geeignet ist,
Il '
die - 0 — NHöNR^B^, — Gruppe zu bilden, umsetzt; zu den
Beispielen solcher Mittel, die bei dieser Art von
Reaktion chemisch äquivalent sind, gehören:
(1) ein Ester einer Verbindung der Formel XIII
R3R4W - N - C - X1H , XIII
. wobei ein bevorzugter Ester R5R^N-N(R^)G(O)S-Phenyl
ist,
(2) eine Verbindung der Formel XIV
X-G-N-NR3R4 XIV
worin X ein Halogenatom oder ein offensichtliches
chemisches Äquivalent (bei dieser Art von Reaktion) wie N51 NCX1 oder -X1-rAcyl ist,
(3) eine Verbindung der Formel XV
009814/1981
■ι ι %<-R1NH
-C-N- NR5R4 XV
und (4) eine Verbindung der Formel XVI
?2
NO2 -N-C-N- NR5R4 XVI
(h) eine Verbindung der Formel XVII
• · . ΖΫΙΪ,
in herkömmlicher Weise, beispielsweise durch Hydrierung
in Gegenwart von Standardkatalysatoren wie Platin, Palladium und ähnlichen unter Bildung einer Verbindung
der Foreel I, worin R^ Wasserstoff ist, reduziert9
(i) eine Verbindung der Formel XVIII
- N - C -' N - Ή « Β« - - . -' XVIII
worin Rc Alkyliden, Gyoloalkylidsn oder alpha-Alkoxyailkyliden
ist, unter Bildung einer Verbindung der For-■•1
I,worin einer oder beide Rest© H, *oad B^ Wasserstoff sind, reduziert, wobei die Reduktion in herkömmlicher
Weise, beispielsweise durch Hydrierung in Gegen
-8-
000014/1981
■■■■'. - ■- 8 - ' - ■
wart von titandardkatalysatoren wie Platin, Palladium
und ähnliche, oder unter Verwendung von Natrium in einem niederen Alkanol durchgeführt wird,
(j) eine Verbindung der Formel XIX
R4 XxI Hg . .
. Xn - N - C-K- NH2 XIX
in herkömmlicher Weise, beispielsweise unter Verwendung eines Aldehyds oder Ketons der Formel R
(worin Rg Alkyl und Rr7'Wasserstoff oder Alkyl ist) und
Wasserstoffs in Gegenwart eines Standardkatalysators
wie Platin, Palladium und ähnlichen, einer reduzieren- "
den Alkylierung unterwirft, wodurch man Verbindungen der Formel I erhält, worin R, Wasserstoff und R^ Alkyl
ist, ■■■-·■· ■■■"·'"
(k) eine Verbindung der Formel I, worin wenigstens einer der Reste R^ bis R^ ein Wasserstoffatom ist, durch tierkömmllche
Mittel unter Bildung der entsprechenden N-Alkyl-,
N-Alkanoyl- oder N-Alkoxycarbonylverbindung
alkyliert, alkanoyliert oder alkoxycarbonyliert,
(1) eine Verbindung der Formel I, die eine NH- oder OH-Gruppe
enthält,, durch herkömmliche Mittel unter Bildung
der entsprechenden N-Alkanoyl-, N-Alkoxycarbonyl- öder '
0-Acylverbindung N-alkanoyliert, N-alkoxycarbonyliert
oder 0-acyliert,
(m) eine Verbindung der Formel I, die eine N-Alkanoyl-,
0098 H/1981 V1 -9-
— Q —
N-Alkoxycarbonyl- bzw· 0-Acylgruppe enthält, zu der
entsprechenden ^NH- oder -OH-Verbindung dealkanoyliert,
dealkoxycarbonyliert oder deacyliert,
(n) eine Verbindung der Formel I mit einer OH-Gruppe unter
Bildung der entsprechenden Alkoxy- oder Trialkylsilyloxyverbindung
alkyliert oder trialkylsilyliert,
(o) eine Verbindung der Formel XX
/ ,ο „Ί ,2
Xn|- N-C-M- ME5R4 XX
worin R eine leicht durch Hydrogenolyse entfernbare
schützende Gruppe ist, hydrogend(ysiert, wobei eine bevorzugte
schützende Gruppe R Benzyl ist, aber chemische Äquivalenten (bei dieser Reaktionsart) dieser
Gruppe für den Fachmann leicht feststellbar sind, wie
beispielsweise Methyl, das durch 2 bis 3 Phenylgruppen substituiert ist, Methyl, das durch 1,2 oder 3 p-Nitrophenyl-,
p-Methoxyphenyl- oder 4-Pyridylgruppen
substituiert ist, Alkylsulfonyl, Arylsulfonyl, Arylthio,
substituiertes Arylsulfonyl und substituiertes Arylthio
und die Hydrierung durch herkömmliche Mittel in Gegenwart
von Standardkatalysatoren wie Platin, Palladium
und ähnlichen durchgeführt werden kann,
(p) eine Verbindung der Formel I, worin die Reste R, und R^,
jeder Alkyl, substituiertes Alkyl oder Alkenyl sind oder
. -10-
009814/1981
zusammen einen Ring, wie oben definiert, bilden mit
einem herkömmlichen Quarternisierungsmittel wie einem
Alkylhalogenid, einem Alkyl-p-toluolsulfonat und ähnlichem,
unter Bildung eines pharmazeutisch verträglichen quarternären Salzes umsetzt,
(q) eine Verbindung der formel*XXI
Άλ Χ.Λ Eq
. Xn - N - C - H - NOn XXI
worin η =1 oder 2 ist, unter Bildung einer Verbindung
der Formel I, worin R, und R^ Wasserstoff sind, reduziert,
wobei beispielsweise die Reduktion durch Hydrierung in Gegenwart von Ständardkatalysatoren, wie Platin,
Palladium und dergleichen, durchgeführt werden kann,
(r) ein 5-(9-Xanthenyl)-rhodanin oder eine entsprechende
Thiaxanthenylverbindung mit einer Hydrazinverbindung
der Formel IV umsetzt,
(s) eine Verbindung der Formel ΧΧΪΙ
?1 ■
Xn-N-CO-NH2 XXII
mit einem Hydrazin der Formel IV umsetzt, und ■-
(t) eine Verbindung der Formel XVIII mit einer Verbindung der Formel XXIII
R-Mg-X. XXIII
009814/1981 -"1i"
- 11 worin R niederes Alkyl und X Halogen ist, umsetzt.
Es wurde -gefunden, daß die Verbindungen, der Formel I antisekretorische
Mittel sind mit einer spezifischen Wirksamkeit gegen gastrische Sekretion und ohne jede anticholinergische
Wirksamkeit· Im besonderen verringern oder inhibieren
die Verbindungen die Sekretion von Hagensäure bei Tieren; sie sind daher brauchbar zur Verringerung oder Inhibierung
von gastrischer Sekretion (besonders der Sekretion von Magensäure) und zur Behandlung von Magengeschwürbildung.
(Die Bezeichnung "Magengeschwürbildung11 wird hier im weitesten Sinne, wie allgemein üblich, verwendet und es
gehört hierzu die gastrische und duodenale Ulceration (Ulous ventriculi und Ulcus duodemi)).
• Die Dosierungsverhältnisse der Verbindungen der Formel I ändern sich mit den Werten der Reste Rx, bis R^, liegen jedoch
normalerweise im Bereich von 1/5 bis 60 mg Verbindung
der Formel I pro kg Körpergewicht des Patienten, wobei sie vorzugsweise täglich verabfolgt werden. In den Fällen wirkearnerer
Verbindungen sind Dosierungen von 0,5 bis 8 mg/kg brauchbar. Die antisekretorische Wirksamkeit der Verbindungen,
die bei stimulierten Pylorus-abgeschnürten Ratten demonstriert wurde, war besser bei den Verbindungen der
Formel I, worin Xv, und Xp Sauerstoff sind, als in ähnlichen
Verbindungen, worin X^ und Xg Schwefel sind, wobei Substi-
• tuierung in den Ringen A und B im allgemeinen die Wirksamkeit
00981.4/1981 ~12~
12'.-. . -- ■■"-.■■■ .""■■■
verringert.
Die Verbindungen der Formel I können oral, rectal oder
parenteral, vorzugsweise öecLock oral, verabfolgt werden,
wobei sich die optimalen Dosen mit der Wirksamkeit der
Verbindungen ändern. Eine bevorzugte Dosierung für orale Verabfolgung liegt in 4er Größenordnung von 25 mg bis 4- g
täglich, vorzugsweise 35 ntg bis 600 mg täglich, gegebenenfalls
in aufgeteilten Dosen«
Die Erfindung schafft weiterhin therapeutische Zubereitungen,
die eine Verbindung der Formel. I enthalten zusammen
mit pharmazeutischen Exzipienten, die für die Herstellung von zur oralen, rectalen oder parenteralen Verabfolgung geeigneten Zubereitungen bekannt sind. Die Zubereitungen enthalten vorzugsweise 0,1 bis 90 GeW.^ einer
Verbindung der allgemeinen Formel I.
Die Zubereitungen für die orale Verabfolgung. Sind die bevorzugten
Zubereitungen der Erfindung und sie werden für
eine solche Verabfolgung in bekannte pharmazeutische Formen,
wie beispielsweise Tabletten, Kapseln, Sirups und wäßrige
und ölige Suspensionen gebracht.
Die bei der Herstellung dieser Zubereitungen verwendeten
Exzipienten sind dem Fachmann bekannt.
Bevorzugte Zubereitungen sind Tabletten, worin eine Verbindung
der Form el I mit einem herkömmlichen inerten Streckmittelj wie Milchzucker^ in Gegenwart von auflösenden
Mitteln,, zum Beispiel Maisstärke ,und Gleitmitteln, zum Beispiel Magnesiumstearat, gemischt wird. Solche Tabletten
können, wenn gewünscht, mit enterischen Beschichtungen
nach bekannten Verfahren, beispielsweise unter Verwendung von Celluloseacetatphthalat versehen werden. In gleicher
Weise können Kapseln, beispielsweise harte oder weiche
Gelatinekapseln, die eine Verbindung der !Formel I enthalten, mit oder ohne weitere Exzipienten nach herkömmlichen
Verfahren hergestellt und, wenn gewünscht, mit enterischen Beschichtungen in bekannter Weise ausgestattet werden.
Die Tabletten und "Kapseln können zweckmäßigerweise jede
25 bis 500 mg einer Verbindung der Formel I enthalten.
Zu den anderen, aber weniger bevorzugten Zubereitungen für die orale Verabfolgung gehören beispielsweise -wäßrige
Suspensionen, die eine Verbindung der Formel I in einem wäßrigen Medium in Gegenwart eines nicht toxischen Suspendierungsmittels,
zum Beispiel Natriumcarboxymethylcellulose
, und von Dispergierungsmitteln enthalten und Ölsuspensionen, die eine Verbindung der Formel I- in Pflanzenöl,
beispielsweise Erdnussöl enthalten.
Für die rectale Verabfolgung geeignete Zubereitungen der
Erfindung sind für eine solche Verabfolgung bekannte pharmazeutische
Formen, wie beispielsweise Suppositorien mit
009814/1981
Kakaobutter-oder Polyäthylenglycolbasis.
Für die parenterale Verabfolgung geeignete Zubereitungen
der Erfindung sind für eine solche Verabfolgung bekannte pharmazeutische Formen, beispielsweise sterile Suspensionen in wäßrigen oder öligen Medien oder sterile Lösungen
in Propylenglycol. . -
Φ Den Zubereitungen der Erfindung können beispielsweise
Magensäüre-bindende Mittel und Säureadsorbentien, wie Aluminiumhydroxid und Magnesiumtrisilikat zur oralen Verabfolgung
unter Bildung einer sofortigen Säure-bindenden Wirkung einverleibt werden. Zu den anderen .pharmakologisch
wirksamen Mitteln, die mit den Verbindungen der Formel I
zusammengegeben werden können, gehören Verbindungen, die
auf das zentrale Nervensystem wirksam sind, einschließlich
kurz oderJangwirkender Sedative, wie Barbiturate und
Methaqualon, Ant!histamin und/oder Mittel gegen Erbrechen,
wie Gyclizin und Diphenhydramin, und anticholinergische Mittel, wie Atropin.
Milch und Milchfeststoffe sind zur Behandlung von Magengeschwüren wertvoll und die Zubereitungen der Erfindung r
beinhalten flüssige und;JJeste-Zubereitungen auf Milch- oder
Milchfeststoff basis. ^Isb^j- ■ ·, ■-.-.-* · ?
Die Erfindung hat weiterhin ein Verfahren zur Verringerung
.. : / -^: ;/'■ w^ '-:.■"■"' ■■■■". -15- ■"■;
00S81471Ü1
1948..818
der gastrischen Sekretion, besonders der Sekretion von Magensäur· zum Gegenstand, wobei man einem Patienten eine
anti-sekretorisch wirksame Menge einer Verbindung der .Formel I vorzugsweise oral verabfolgt.
Weiterhin schafft die Erfindung ein Verfahren zur Behandlung von Magengeschwüren, wobei "man dem Patienten eine
anti-sekretorisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel I vorzugsweise oral verabfolgt.
Typisch· Verbindungen, die in beispielhafter Weise die
abglichen Bedeutungen der Reste B^ bis R^ erläutern, sind:
Ί, 1-DiMthy!-*!-- (9-xanthenyl)-semicarbazid
1,1-Pentm*ethylen-4-(9-xanthenyl)-semicarbazid
2-M*thyl-1,1-pentamethylen-4-(9-xanthenyl)-semicarbazid
1,1-Tetraaethylen-4-(9-xanthenyl)-semicarbazid
1,1-Hexaeethylen-4-(9-xanthenyl)-setnicarbazid
Λ, 1-Diätl^yl-ί^-(9-xaπthenyl)-semicaΓbazid
1t1-Di»*thyl-4-(9-xanthenyl)-thiosemicarbazid
1—Hydrosgr-4!—(9-xanthenyl)-semicarbazid
4-(1-Chior-9-xanthenyl)-1,1-dimethyisemicarbazid
* 1f1-Di*ethyl-|i—(>l-methyl-9-xanthenyl)-semicarbazid
1,1,1—Trieethyl-4-(9-xanthenyl)-semicarbazid
1—Methy1-4-(9-xanthenyl)-semicarbazid
4-Met ho jgr-4-( 9-xanthenyl)-s emi carbaz id
4-Isopropoxy-4-(9-xanthenyl)-semicarbazid
009814/1981
-^. - — — *■
BAD ORIGINAL
; - - 16 - ■'■■'■"'
4-Isopropoxy-1,1-dimethyl-4-(9-xanthenyl)-sen]icarbazid
4-(9-Xanthenyl)-semicarbazid
2-Methyl-4-(9-xanthenyl)-semicarbazid 4-(9-Thiaxanthenyl)-semicarbazid
4-Hydroxy-1 ,1-dimethyl-4-(9-xanthenyl)-semicarbazid
4-Hydroxy-1, 1-dimethyl-4-(9-thiaxanthenyl)-sen]icarbazid
1-Acetyl-4-(9-xantheriyl)-seniicarbazid
4-Acetoxy-i,i-dimethyl-4—(9-xanthenyl)-semicarbazid
1,1-Dimethyl-^-propionyloxy-4-(9-xanttienyl)-semicarbazid
4-Isobutyryloxy-i, 1-diniethyl-4-(9-xanthenyl)-seniicarbazid
4—Butyryloxy-1,1-dimethyl-4-(9-xantb.enyl)-seinicarbazid
4-Hexanoyloxy-1,1-dimet;hyl-4-(9-xanthenyl)-seniicarbazid
i-Äthoxycarbonyl-4—(9-xanthenyl)-sen3icarbazid
1,2-Dimethyl-4-{9-xanthenyl)-semicarbazid
1-IsoprGpyl-4-(9-xanth.enyl)-seniicarbazid
1,1,2-Trimethyl—4-(9-xanthenyl)-semicarbazid
K-Triraethylarainonio-N'-9-xanthenylharnstof f jodid
1 ,/1-Diäthyl-4-hydroxy-4-(9-xanthenyl)-semicarbazid
4-Hydroxy-1l1-diprQpyl-4-(9-xanthenyl)-semicarbazid
4-Hydroxy-1,1-pentainet hyl en-4-( 9-xant henyl)-s eraicarbazid
4-Hydroxy-1t1,2-trimethyl-4-(9-xanthenyl)-semicarbazid
4-Hydroxy-1,1-tetrametb.ylen-4-(9-xanthenyl)-seinicarbazid
4-Benzyloxy-i, 1 -dim et hy 1-4- (9-xanthenyl )-sernicarbazid
4-Hydr oxy-2-iD e thyl-4-( 9-xant henyl)-s emi carbaz id
4-Hydroxy-1,2'-diniethyl-4-(9-xanthenyl)-seniicarbazid
2-Äthyl-4-hydroxy-4-(9-xanthenyl)-semicarbazid
1,2-Diäthyl-4-hydroxy-4-(9-xanthenyl)-seniicarbazid
O09ÖU/1981
-17-
— Ί7 —
4-Hydroxy-1,1-dimethyl-2-propyl-4-(9-xanthenyl)-seinicarba-
zid
4- Hydroxy-1,2-dipropyl-4- (9-xanttienyl)-semicarbazid
Λ ,1-Dibutyl-4-hydroxy-4— (9-xanthenyl)-seinicarbazid
4-Hydroxy-1,1-(3-oxapentamethylen)-4-(9-xanthenyl)-semi-
carbazid
1-Acetyl-4-hydroxy-4-(9-xanthenyl)-semicarbazid
2-ß-Garboxyäthyl-4-b.ydroxy-4-( 9-xanttienyl)-s eraiöarbazid-
lactam
4-Hydroxy-2-metliyl-'1i /l-pentanietb.ylen-4-(9-xanthenyl)-seiiii-
carbazid
4-Äthyl-4-(9-xantb.enyl)-semicarbazid
1-lthyl-4-(9-xanthenyl)-semiearbazid
1-Ätb.yl-1-methyl-4-(9-xanthenyl)-semicarbazid
4-(9-Xantb.enyl)-thiOsemicarbazid
4-Methyl-4-(9-xanttienyl)-tliioseinicarbazid 4-Hydroxy-4-(9-thiaxantb.enyl)-3emicarbazid .
4-Methyl-4-(9-xanttienyl)-tliioseinicarbazid 4-Hydroxy-4-(9-thiaxantb.enyl)-3emicarbazid .
4-Acetoxy-1i1-dimetb.yl-4-(9-thiaxanthenyl)-seinicarbazid |
1-Ä^hyl-4-hydroxy-4-(9-xanthenyl)-semicarbazid I
4-AcetΌxy-1-acetyl-1-äthyl-4-(9-xanthenyl)-semicarbazid
1,1-Dimethyl-4-pivaloyloxy-4-(9-xanthenyl)-semicarbazid
4-p-Methoxyphenylacetoxy-1l1-diinethyl-4-(9-xanthenyl)-seini-
carbazid
4-Methoxyacetoxy-1,1-dimethyl-4-(9-xanthenyl)-semicarbazid
4-Äthoxalyloxy-1,1-diraethyl-4-(9-xanthenyl)-semicarbazid
4-IHn?oyloxy-1,1-dimethyl-4-(9-xanthenyl)-seinicai'bazid
4-0rotonyloxy-1,1-dimethyl-4-(9-xanthenyl)-seinicarbazid
4-Benzoyloxy-1,1-dimethyl-4-(9-xanthenyl)-seTnicarbazid
4-p-0hlorbenzoyloxy-1,1-dimethyl^-(9-xanthenyl)-semicarbazid
009814/1981 "18"
4-Äthoxycarbonyloxy-1y1-dimethyl-4-(9-xanthenyl)-setni-
- carbazid
1, 1~Dimethyl-4- phenylcarbamyloxy-4-(9-xänthenyl)-senii-
carbazid
4-Allyl-1y1-dimethyl-4-(9-xanthenyl)-seiHicarbazid
4-Cyclohexyl-1,1-diinethyl-4-(9-xanthenyl)-semicärbazid
1,1-Dimethyl-4-triniethylsilyloxy-4-(9-xanthenyl)-seini-
*carbazid
2-AlIyl-4-(9-xanthenyl)-seinicärbazid
2-Allyl-4-inethyl-4-( 9-xanthenyl )-semicarbazid
2-Cyclohexyl-4-(9-xanthenyl)-semicarbazid 2-Cyclohexyl-4-niethyl-4-(9-'Xanthenyl)-seinicarbäzid
2-lthoxycarbonyl-i, 1.^dimethyl-4-^(9-xantb.enyl)-semicarbazid
2-lthoxycarbonyl-'1,1,4-trimethyl-4- ( 9-xanthenyl)-seini-
carbazid
1,1-Diallyl-4-hydroxy-4-(9-xanthenyl)-semicarbazid
1 -Cyclohexyl-i-methyl^-hydroxy-^- ( 9-xanthenyl )-semicarbazid
I-Älihoxy-I-äthyl-4-hydr oxy-4-( 9-xanthenyl )-s emica3?bazid
1~lthyl-1-niethyl-4-hydroxy-4-( 9-xanthenyl )-semicarbazid
1,2-Tetramethylen-4-(9-xänthenyl)-seinicarbazid
4-Hydroxy-1,2-tetramethylen-4-(9-'xanthenyl)-seinica2rbazid
Ii 'rl^droxy-N-trimethylainmonio-N · -»9-xanthenylharnstof f jodid
Ii' -Ac et oxy-N-triinethylamBionio-Ii' -9-xanthenylharnst of f j odid
4- (1-Ghlor-9-xanthenyl)-4-hydroxy-111-dimethylsenii carbazid
4-(1-iIluor-9-xanthenyl)-4-hydröxy-1 ,i-dimethylsemicarbazid
4- (2-I'luor-9-xanthenyl)-4-hydroxy-1,1-diinethylseniicarbazid
4-(1-GhIor-9-xanthenyl)-semicarbazid
4-(1-5lluor-9-xanthenyl)-seniicarbazid
-19-
009814/1181
4-(2-Fluor-9-xanthenyl)-semicarhazid
4-Hydroxy—1,1-dimethyl-4-(1-methyl-9-xanthenyl)-s emi-
carbazid
4-Hydroxy-4-(1-raethoxy-9-xanthenyl)-1,/1-dimethylsemi-
carbazid
4-Hydroxy-4- (1-hydroxy-9-xanthenyl)-1,1-aimethylsemi-
carbazid
4-(1-Methyl-9-xanthenyl)-semiearbazid
4-(1-Methoxy-9-xanthenyl)-semicarbazid
4-(1-Hydroxy-9-xenthenyl)-semicarbazid,
4-ß-Methoxycarbonylpropionoxy-i, 1-dimet hy 1-4·- (9-xant henyl) -
semi carba ζ id.
1,i-Dimethyl-^-raethylthioacetoxy-^-Cg-xanthenyl)-serai-
carbazid
1,1-Dimethyl-^--phenylac et oxy-4- (9-xanthenyl )-semicarbazid
1,1-Dimethyl-4-phenoxyacetoxy-4-(9-xanthenyl)-seinicarbazid.
Die oben angegebenen Verbindungen erläutern verschiedene Bedeutungen von A1 B, X*', Xp und R^ bis R^ in verschiedenen
Kombinationen, jedoch ist darauf hinzuweisen, daß diese
Werte nicht durch die angegebenen Kombinationen eingeschränkt
werden. Alle möglichen Kombinationen liegen im
Bereich der Erfindung und jeder Wert von A, B, X^1 X2 und
Rs, bis Rn kann hier nur generisch in beispielhafter Weise
unabhängig von der jeweiligen Kombination der Reste angegeben
werden«
Der "Acyl"-!Peil der angegebenen typischen Acyloxyverbindungen
kann natürlich durch andere Acylgruppen, wie vor-
-20-
009811/1961
ausgehend angegeben, ersetzt werden. Beispiele von Acylgruppen
sind:
Alkanoyl, zum Beispiel Acetyl, Propionyl, Butyryl, Valeryl,
Octanoyl, Stearyl, Pivaloyl, Äthoxalyl,/substituiertes
Alkanoyl, zum Beispiel Phenylalkanoyl wie Phenylacetyl, substituiertes Phenylalkanoyl mit Substituenten wie Halogen,
Alkyl, Alkoxy, Hydroxy, Amino, Alkylamino, Acylamino, Di-. alkylamino oder Nitro im Phenylring, Phenoxyalkanoyl wie
Phenoxyacetyl, substituiertes Phenoxyalkanoyl mit fcSubsti-
tuenten wie Halogen, Alkyl, Alkoxy, Hydroxy, Amino, Alkylamino, Acylamino, Dialkylamino oder Nitro im Phenylring,
Halogenalkanoyl wie beta-Chlorpropionyl, Alkoxyalkanoyl
wie Methoxyacetyl, Alkylthioalkanoyl wie Methylthioacetyl,
Dialkylaminoalkanoyl wie Diäthylaminoacetyl, Acylalkanoyl
wie Acetoacetyl, Cycloalkylalkanoyl wie Cyclohexylacetyl,
Carboxyalkanoyl wie beta-Carboxypropionyl, Oarboxyalfcenoyl
wie beta-Garboxyacryloyl und ähnliche Gruppen in Esteroder
Salzform, heterocyclisches Alkanoyl wie Pyridinacetyl,
Alkenoyl, zum Beispiel Crotonyl, .
Cycloalkanoyl, zum Beispiel Cyclohexy!carbonyl, :
Aroyl, zum Beispiel Benzoyl, Haphthoyl, substituiertes
Benzoyl, wobei der Phenylring Substituenten wie Halogen,
Alkyl, Alkoxy, Hydroxy, Amino, Alkylamino t Acylamino, Dialkylamino,
iiitro oder Carboxyl enthält (sowie Ester und
Salze derselben), "
.'"■ \ ■";.': - ■' ■ - -21-0098U/1981
ι
Reste von Kohlensäure, zum Beispiel Alkoxycarbonyl wie
Methoxycarbonyl, Äthoxycarbonyl, substituiertes Alkoxy—
carbonyl wie 2-Methoxyäthoxycarbonyl, 2-Phenoxyäthoxycarbonyl,
2-Chlöräthoxycarbonyl, 2,2,2-H?richloräthoxycarbonyl,
Alkenyloxycarbonyl wie Allyloxycarbonyl, Cycloalkoxyearbonyl
wie Cyclohexyloxycarbonyl, Aryloxycarbonyl
wie Phenoxycarbonyl und ähnliehe Gruppen, die Halogen-,
Alkyl, Alkoxy, Hydroxy, Amino, Alkylamino, Acylamino, Dialkylamino
oder Nitrosubstituenten im Ehenylring enthalten,
Ar alkoxy carbonyl |/ie 2-Phenyl äthoxy carbonyl,
N-substituiertes Carbamoyl, zum Beispiel N-Alkylcarbamoyl
wie N-Methylcarbamoyl, Ν,ΐί-Dialkylcarbamoyl wie N,N-Dimethylcarbamoyl,
N-Phenylcarbamoyl-, N,N-a?etramethylencarbamoyl,
Ν,Ν-Pentamethylenearbamoyl, Ν,Ν-3-Oxapentamethylencarbamoyl,
NjN-J-ihiapentafflethylencarbamoyl,
heteroeyclisches Carbonyl, zum Beispiel Gruppen, die einen
mit einem 5- bis 7-gliedrigen heterocyclischen Ring verbundenen
Carbonylrest enthalten, wobei sie bis zu 2 Heteroatome,
nämlich Sauerstoff, Schwefel und/oder Stickstoff enthalten, wie Thiophen, Tetrahydrothiophen, !"uran, Tetrahydrofuran,
Pyridin, Benzothiazol, Benzofuran, Xanthen,
Pyrimidin.'
Die nachfolgenden, nicht einschränkenden Beispiele erläutern
die Erfindung.
-22-
0098U/1381
Eine Lösung von Xanthydrol (4 g) und 1,1-Dimethylsemicarbazid
(2 g) in äthanolischer Essigsäure (1:1, 50 ml)
wurde über Nacht bei Zimmertemperatur stehen gelassen.
Nach Verdünnung mit Eis/Wasser wurde der erhaltene Feststoff aus Chloroform/Petroläther, Siedepunkt 40 bis 600O,
umkristallisiert unter Bildung von 1,1-Dimethyl-4-(9- .
xanthenyl)-semicarbazid, Schmelzpunkt 18? bis 188°C.
In ähnlicher Weise wurden unter Verwendung des geeigneten
Semicarbazide oder Thiosemicarbazide anstelle von 1,1-Dimethylsemicarbazid
die nachfolgenden Verbindungen hergestellt:
1,1-Pentamethylen-4-(9-xanthenyl)-semicarbazid, Schmelzpunkt
202 bis 202,5 C (aus Chloroform/Petroläther, Siedepunkt
40 bis 600C)
2-Methyl-1,1-pentamethylen-4-(9-xanthenyl)-semicarbazid,
Schmelzpunkt 153 bis 155 C (aus Petroläther, Siedepunkt
62 bis 68 C, und Spuren von.Chloroform)
1,1-Tetramethylen-4-(Q-xanthenyl)-semicarbazid, Schmelzpunkt
203 bis 206 C (aus Chloroform/Petroläther, Siedepunkt 40 bis 600C) .·-■'
1,1 -HexamethyOai^-(9-xanthenyl)-semicarbazid, Schmelzpunja":*
201 bis 202 C (aus Chloroform/Petroläther, Siedepunkt1
40 bis 60°C) ■. ■ . ■ „
1 ,■i-Diäthyl-4-(9-xanthenyl)-semicarbazid,; .Schmelzpunkt^i^
bis 168°C (aus Chloroform/Petröläthery Siedepunkt ^fI
bis 6Q°C) - ' «ca
1,1-Dimethyl-4-(9-xanthenyl)-thiosemicarbazid, Schmelz-
--1'4- 215 bis217 C (aus Aceton) .;: · .· - ;>
4-Hydroxy-4-;(9-xanthenyl)-semicarbazid, Schmelzpunkt 184 .
bis 185 C (aus Äthylacetat)
0098U/1981
4-(1-Chlor-9-xanthenyl)-1,^-diniethylsemicarbazid,
Schmelzpunkt 217 bis 219 C (aus Aceton)
,iethyl-(1-methyl-9jrxanthenyl)-semicarbazid,
Schmelzpunkt 222 bis 223 C (aus Aceton)
Eine Lösung von N-Methyl-N-9-xanthenylcarbanjoylchlorid
(1»95 e) in Toluol (20 ml) wurde zu einer eisgekühlten Lösung
von NtN-Dimethylhydrazin (0,9 g) in trockenem Äther
(10 ml) zugegeben. Nach 20 Minuten Rühren bei O0G wurde
das Reaktionsgemisch mit wäßrigem Natriumbicarbonat und Wasser gewaschen, getrocknet und verdampft. Das Umkristallisieren
des Rückstands aus Benzol ergab iji^-irimethyl-A—
(9-xe.nthenyl)-semicarbazid, Schmelzpunkt 120 bis 123°0.
Xn ähnlicher-Weise wurden unter Verwendung des entsprechenden
Oarbaopylchlorid und Hydrazinhydrat die nachfolgenden
Verbindungen erhalten:
*f-Methyl-4-(9-xanthenyl)-semicarbazid, Schmelzpunkt 146 bis
148°C (aus Chloroform/Petroläther, Siedepunkt 62 bis 68°C)
y-^-(9-xanthenyl)-semicarbazid, Schmelzpunkt 141
bis 14-30C (aus'Chloroform/itther)
4-isogropoxy-:4-(9-xanthenyl)-semicarbazid, Schmelzpunkt
1J4 G Caus Oyclohexan)
"%-Isopropoxy-1t1-dimgthyl-4-(9-xanthenyl)-semicarbazidf
Schmelzpunkt 15715 C (aus Cyclohexan): (hergestellt unter
Verwendung von NtN-Dimethylhydrazin anstelle von Hydrazin
hydrat).
M~Hethyl-K-9-xanthenylcarbaiBoylchlorid wurde durch Zugabe
eines Geeischs von H-Hethyl-9-xanthenylamln (10 g)t Tri-
äthylamin (7 ml) und trockenem Toluol (30 ml) zu einer
1Obigen Lösung von Phosgen in Toluol (250 ml) bei ungefähr
-17°C hergestellt. Nachdem man es über Nacht stehen ließ wurde das Reaktionsprodukte bei weniger als JO0G unter reduziertem
Druck zur Trockne verdampft. Der Rückstand wurde mit Petroläther (Siedepunkt 62 bis 68 C) zum Sieden gebracht, Triäthylaminhydrochlorid abfiltriert und das FiI-trat
auskristallisiert unter Bildung von N-Methyl-N-9-xanthenylcarbamoylchlorid,
Schmelzpunkt 94 bis 95°C·
ι -
N-Methoxy-N-9-xanthenylcarbamoylchlorid wurde durch Zugabe
eines Gemische von N-Methoxy-N-9-xanthenylamin (7 g), Triethylamin
(9 ml) und Toluol (10 ml) zu einer 10^igen Lösung von Phosgen in Toluol (93 ml) bei -15°C bis -100C
hergestellt.
Das Reaktionsgemisch wurde bei -100C 15 Minuten gerührt
und dann ließ man es während 1 Stunde Zimmertemperatur erreichen.
Verdampfen unter Vakuum nach Abfiltrieren von Triäthylaminhydrοchlorid lieferte ruhes N-Methoxy-N-9-xanthenylcarbamoylchlorid
in der Form eines gelb-braunen Öles. Dieses wurde in Toluol gelöst.
N-Isopropoxy-N-9-xanthenylcarbamoylchlorid wurde in ähnlicher
Weise in der Form eines braunen Salzes hergestellt und dieses wurde,gelöst in Toluol, verwendet.
-25-009814/1961 ,. . J
(a) Eine Lösung von S-Phenyl-N-nydiOscy-Ii-S-xaiiljiienylthiocarbamat
(1,7 s) in Pyridin (12,5 ml), das Triäthylamin
(0,4- ml) enthielt, wurde mit Hydrazinhydrat (0,78 ml) bei
Zimmertemperatur behandelt und 4 Stunden stehenlassen.
Nachdem man es 1 Stunde auf dem Dampfbad erhitzte und über Nacht bei Zimmertemperatur stehen ließ, wurde das Reaktionsgemisch
mit Wasser (35 ml) verdünnt und filtriert. Das üfiltrat wurde mit einem großen Wasservolumen verdünnt.
Die sich ergebende Ausfällung wurde aus Dimethylformamid/ iDoluol auskristallisiert unter Bildung von 4-Hydroxy-4-(9-xanthenyl)-semicarbazid,
Schmelzpunkt 186 0.
In ähnlicher Weise wurde unter ¥erwendung von S-Phenyl-N-9-xanthenylthiocarbamat
anstelle von S-Phenyl—N-hydroxy-N-9-xanthenylthiocarbamat
4- (9-Xanthenyl)—semiearbazid,.
Schmelzpunkt 212 bis 214°C {aus Dimethylformamid/Ioluol)
hergestellt. .
In ähnlicher Weise wurde unt er ¥erwendung von S-Phenyl-N—
9-xanthenylthiocarbamat und Methylhydrazin 2~Methyl-4—(9-xanthenyl)-seraicarbazid,
Schmelzpunkt 183 bis 1860G (aus Benzol) hergestellt*
Die Ausgangsthiocarbamate wurden wie folgt hergestellt.
S-Phenylthiocarbonylchlorid (2,8 ml) wurde unter Rühren
einer Lösung von N-9-Xanthenylhydroxylamin (2,13 g) in
0098 u/1 an ~26~
Pyridin (10 ml) bei 00G zugegeben. Nachdem man das Reaktionsgemisch
bei OC über Nacht stehen ließ,.wurde es mit
Wasser (100 ml) verdünnt. Das Produkt wurde in Ither isoliert
(mit 5^igem frischem wäßrigen Natriumcarbonat gewaschen)
und aus Aceton/Petroläther, Siedepunkt 62 bis 680G unter Bildung von S-Phenyl-N-hydroxy-N-9-xanthenylthiocarbamat,
Schmelzpunkt 177 bis 1780C, kristalliert.
In ähnlicher Weise wurde unter Verwendung von N-9-Xanthenylamin
anstelle von N-9-Xanthenylhydroxylamin S-Phenyl-N-9-xanthenylthiocarbmat,
Schmelzpunkt 185 bis 187 C (aus Aceton) erhalten.
(b) Q-Chlorformyläthylmethylketoxim (3,3 g) wurde tropfenweise zu einer Lösung von N-9-Xanthenylhydroxylamin (4,26 g)
in trockenem Pyridin (20 ml) bei O0C zugegeben und 1 Stunde
unter Bildung einer rohen Lösung von Athylmethylketoxim-N-hydroxy-N-9-xanthenylcarbamat
stehen lassen. 5 ml von diesem wurde mit Hydrazinhydrat (1,6 ml) behandelt und 4 Tage
bei Zimmertemperatur stehen lassen. Das Reaktionsgemisch wurde dann in ein großes Volumen Wasser "gegossen und das
Produkt in Äthylacetat (35 ml) isoliert. Dieses Lösungsmittel wurde verdampft und durch Toluol (8 ml) ersetzt und
das Verdampfen auf ein Restvolumen von ungefähr 5 ml fortgesetzt.
Der !feststoff wurde durch Umkristallisieren aus Dimethylformamid/Toluol abgetrennt unter Bildung von 4-Hydroxy-4-(
9-xanthenyl) -semicajcbazid,, Schmelzpunkt 184C
: - ^:<l: \ : ;- .■ . ■ ' -27-Ö09814/1981
(c) Äthyl-N-9-xanthenylcarbamat (1 g) und Ν,Ν-pirnettiylhydrazin
(5 ml) wurden zu einer Lösung von Natrium (0,1 g)
in Methanol (10 ml) zugegeben. Das Gemisch wurde in einem
Druckgefäß verschlossen und bei 10O0C 18 Stunden erhitzt,
wonach es zur Trockne verdampft würde. Umkristallisieren aus Benzol und dann Tetrachlorkohlenstoff ergab 1,1-Dimethyl-4—(9-xanthenyl)-semicarbazid,
Schmelzpunkt 189 bis
(d) Hydrazinhydrat (0,82 ml) wurde zu einer Lösung von S-.
Phenyl-N-9-thiaxanthenylthiocarbamat (679 mg) in Pyridin
(7 ml), das Triäthylaiain (1,4 ml) enthielte bei O0G zugegeben.
Nachdem man das Gemisch bei O0C 3 Stunden gehalten
hatte, wurde es mit Eis/Wasser (30 ml) verdünnt und die
sich ergebende Ausfällung aus Chloroform/Petroläther,
Siedepunkt 62 bis 68°C umkristallisiert unter Bildung von
4— (9-Thiaxanthenyl)-semicarbazid, Schmelzpunkt 199 bis
2010G. -
S-Phenyl-N-9-thiaxanthenylthiocarbamat (Schmelzpunkt 161
bis 165 C, umkristallisiert aus Aceton/Petroläther, siedepunkt
62 bis 68°C) wurde aus S-Phenylthiocarbamoylchlorid
^und 9-Thiaxanthenylamin in ähnlicher Weise,wie in (a) für
S-Phenyl-N-hydroxy-N-9-xanthenylthiocarbamat beschrieben,
hergestellt
S-Phenylthiocarbonylchlorid (6 ml) in Dioxan (20 ml) wurde'
-;■■' 0098U/1981
tropfenweise einer gerührten, eisgekühlten Lösung von N1N--Diraethylhydrazin
(5,00- g) in Bioxan (60 ml) zugegeben.
Nachdem man 15 Minuten bei Q C gerührt hatte, wurde das Gemisch
(das S-Phenyl-N',H'-dimethylthiocarbamat enthielt)
in eine unter Rühren gehaltene Losung von N-9-Xanthenyl- .
hydroxylamin (8,96 g) in Pyridin (156 ml), das Triäthylamin
(6,4 ml) enthielt^ bei Zimmertemperatur filtriert. Nach 24- Stunden wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser ver-φ
dünnt und die sich ergebende Ausfällung aus Dimethylformamid/
Toluol umkristallisiert unter Bildung von 4-Hydroxy-1,1-dimethyl-4-(9-xanthenyl)-semicarbazid,
Schmelzpunkt 198 bis 2000C.
In ähnlicher Weise wurde unter Verwendung von N-9-l'hiaxanthenylhydroxylamin
anstelle von N-9-Xanthenylhydroxylatnin
4-Hydroxy-1,1-dimethyl-4-(9-thiaxanthenyl)-semicarbazid,
Schmelzpunkt 1810G (langsamer Zerfall) nach Umkristallisieren (aus Kirnethylformamid/Toluol) hergestellt.
In ähnlicher Weise wurde unter Verwendung von O-Isopropyl-Ιί-9-xanthenylhydroxylamin
(Siedepunkt 1$8°G/3 Torr, das seinerseits durch Umsetzen von O-Isopropylhydroxylaminhydrοchlorid
mit Xanthydrol. in Pyridin/Athanol in Gegenwart
von Essigsäure hergestellt wurde) anstelle von li-9-Xanthenylhydroxylamin
4-Isopropoxy-1,1-dimethyl-4-(9-xanthenyl)-semicarbazid,
Schmelzpunkt 159°C (aus Cyclohexan) hergestellt.
^ . ■" ■ ■ "
0098U/1Ö81 ' -i "29"
4-(9~Xanthenyl)-semicarbazid (0,59 s) in Pyridin (10 ml)
wurde mit Essigsäureanhydrid (0,6 ml) behandelt und 24 Stunden bei Zimmertemperatur stehen lassen· Verdünnen mit
Wasser (200 ml) und Auskristallisieren der erhaltenen Ausfällung aus Bimethylformamid/Töluol ergab 1-Acetyl-4-(9-xanthenyl)-semicarbaziid,
Schmelzpunkt 226 bis 2280G.
Beispiel■6
Eine Lösung von 4-Hydroxy-1 ,i— dimethyl-4-(9-xanthenyl)-semicarbazid
(897 rag) in Pyridin (10 ml) wurde mit Essigsäur
eanhydrid (612 rag) behandelt und 24 Stunden bei Zimmertemperatur stehen lassen. Verdünnen mit Eis/Wasser
(100 ml) und Auskristallisieren der sich ergebenden Ausfällung aus Aceton/Petroläther (Siedepunkt 62 bis 680G)
ergab 4-Ac et oxy-i,1-dim ethyl-4-(9-xanthenyl)-s emicarbazid,
Schmelzpunkt 120 bis 1210G,
In ähnlicher Weise wurde bei Verwendung von Propionsäureanhydrid
anstelle von Essigsäureanhydrid 1,1-Dimethyl-4-propionyloxy-4-(9-xanthenyl)-semicarbazid,
Schmelzpunkt 123 bis 124°0 (aus Aceton/Petroläther, Siedepunkt 40 bis 600G) erhalten.
In ähnlicher Weise wurde unter Verwendung von Isobuttersäureanhydrid
4-Isobutyryloxy-1,1-dimethyl-4-(9-xanthenyl)-semicarbazid,
Schmelzpunkt 131 bis 1320G (aus Aceton)
erhalten.
In ähnlicher Weise wurde unter Verwendung von Buttersäureanhydrid
4-Butyryloxy-1,1-dimethyl-4-(9-xanthenyl)-seinicarbazid,
ochmelzpunkt 115 bis 1170G (aus Aceton/Petroläther,
Siedepunkt 62 bis 68 C) erhalten.
In ähnlicher V/eise wurde unter Verwendung von Hexansäure- Wk anhydrid 4-Hexanoyloxy-1,1-dimethyl-4-(9-xanthenyl)-semicarbazid
erhalten.
, Eine Lösung von 4-Acetoxy-1,i-dimethyl-4-(9-xanthenyl)-semicarbazid
(143 mg) in Methanol (5 ml) wurde mit 1W Natriumhydroxidlösung
(0,63 ml) behandelt und 2 Stunden bei Zimmertemperatur stehen lassen. Essigsäure (0,05 ml) wurde
dann zugegeben und das Reaktionsgemisch mit Wasser (5 ml) verdünnt. Die sich ergebende Ausfällung wurde getrocknet
unter Bildung von 4—Hydroxy-1,i-dimethyl-4--(9-xanthenyl)-semicarbazid,
Schmelzpunkt 196 bis 198°C.
In ähnlicher Weise-würde rohes 4-Acetoxy-1-acetyl-4-(9-xanthenyl)-semicarbazid
(hergestellt nach dem Verfahren, von Beispiel 6 aus 4-Hydroxy-4-(9-xänthenyl)-semicärbazid)
hydrolysiert unter Bildung von i-Acetyl-^-hydroxy-'l·-(9-xanthenyl)-semicarbazid,
Schmelzpunkt 173 bis 176°G (aus Dimethylformamid/Toluol). '
0098 U/ 1981
Xanthen-^-carbonylazid (4 g) in Benzol .{50 ml) wurde auf
50 bis 60°C erhitzt, bis die Stickstoffbildung beendet war,
Zu der gefilterten Lösung (die 9-Xanthenylisocyanat enthielt)
wurde Äthoxycarbony!hydrazin (1,6? g) in Benzol
(10 ml) zugegeben. Nach einer Stunde wurde das Reaktionsprodukt filtriert und der Rückstand aus Dimethylformamid/
Toluol umfcristallisiert unter Bildung von 1-Äthoxycarbonyl-4~(9-xanthenyl)-semicarbazid,
Schmelzpunkt 188 bis 1.91°C.
In ähnlicher Weise wurde unter Verwendung von Methylhydrazin
und Ν,Ν'-Dimethylhydrazin anstelle von Äthoxycarbonylhydrazin
2-Methyl-4-(9-xenthenyl)-semic.arbazidr Schmelzpunkt
188 bis 190°C (aus Methanol) bzw. 1,2-Dimethyl-4-(9-xanthenyl)-semicarbazid,
Schmelzpunkt 118 bis 119°G erhalten.
Das oben verwendete Xanthen-9-carbonylazid wurde wie folgt
hergestellt. Xanthen-g-carbonylchlorid (6,65 g, Schmelzpunkt
87 bis 90°C, hergestellt durch zweistündiges unter Rückfluß nehmen der Xanthen-9-carbonsäure (6,34- g) mit
Thionylchlorid (2.5 ml) und Verdampfen zur Trockne) wurde
in Aceton (25 öl) gelöst und in einem Eisbad gerührt. Natriumazid
(2,5 g) in Wasser (10 ml) wurde langsam bei 12
bis 170C und dann Wasser (10 ml) dem Gemisch bei 100C zugegeben. Die so erhaltene Ausfällung wurde abfiltriert,
mit kaltem, 50#igem wäßrigen Aceton (20 ml) gewaschen und
009814/1981 -32-
getrocknet. Sie wurde dann aus Äther bei—800C umkristallisiert
unter Bildung'von Xanthen-9-carbonylazid (Zerfallspunkt 72°C).
Xanthen-9-carbonylazid (1 g) und Ν,ΙΤ-Dimethylhydräzin
(0,4- ml) in trockenem benzol (15 nil) wurden auf 600C erwärmt,
wodurch Aufbrausen bewirkt wurde, das nach 30 Minu-
£ ten beendet war. Wach 1 Stunde bei 25°C wurde die Ausfällung
gesammelt unter Bildung von 1,i-Dimethyl-4—O-xanthenyl^setnicarbazid,
Schmelzpunkt 189 bis 195°C.
Aceton-4—(9-xanthenyl)-semicarbazon (274- mg) in Methanol
(38 ml), Essigsäure (1 ml) und Wasser (1 ml) wurde mit
Wasserstoff in Gegenwart von Platinoxids (25 mg) behandelt.
Nach beendeter Reduktion wurde das Reaktionsgemisch filtriert,
das Filtrat zur Trockne verdampft und der Rückstand aus Benzol umkristallisiert unter Bildung von 1-Isopropyl-4-(9-xanthenyl)-semicarbazid,
Schmelzpunkt 161,5 bis 162,5°C
4-Benzyloxy-i, ■1-diTnethyl-4~(9-xanthenyl)-semicarbazid
(389 mg) in üthanbl (25 ml) würde mit Wasserstoff in Gegenwart
von 10# Palladium-auf-Holzkohle (80 mg) behandelt.
Xiach beendeter Hydrierung wurde das Reaktionsgemisch fil-
-33-
0 0 9 Β U / 1 9 8 1 '
triert, das Produkt vom Katalysator mit Dimethylformamid
(10 ml) freigewaschen und die Lösung zur Trockne unter Vakuum verdampft. Der Eückstand wurde aus Dimethylformamid/
Toluol.umkristallisiert unter Bildung von 4-Hydroxy-1,1-dimethyl-4-(9--xanthenyl)-semicarbazid,
Schmelzpunkt 192 bis 193°0.
In ähnlicher Weise wurde aus dem geeigneten 4-Benzyloxy-4-(9-xanthenyl)-semicarbazid
erhalten:
1,1-Diäthyl-4-hydroxy~il—(9-xanthenyl)-semicarbazid,
(aus Dimethylformamid) Schmelzpunkt 208 C
4-Hydroxy-1,1-dipropyl-4-(9-xanthenyl)-semicarbazid,
Schmelzpunkt
4-Hydroxy-1,i-pentamethylen-4-(9-xanthenyl)-semicarbazidl
Schmelzpunkt 192 G
(aus Dimethylformamid/Toluol/Petroläther, Siedepunkt 60 bis 800G, Verhältnis 1:1:1)
4-Hydroxy-4-(9-xanthenyl)-semiGarbazid
4-Hydroxy-1,1,2-trimethyl-4-(9-xanthenyl)-s emicarbaζid,
4-Hydroxy-1,1-t etram ethylen-4-(9-xanthenyl)-s emi carbaz id.
Die Ausgangsmaterialien wurden wie folgt hergestellt. Ein Gemisch von O-Benzyl—N-9-xanthenylhydroxylamin. (3»03 g) und
'i'riäthylamin (1 ml) in trockenem Toluol (30 ml) wurde
tropfenweise einer 10#igen Lösung von Phosgen in Toluol
(30 ml), die bei -2O0G gehalten wurde, zugegeben. Nachdem
man das Heaktionsgemisch 15 Minuten bei dieser Temperatur
gehalten hatte und während 1 Stunde auf Zimmertemperatur
. -34-
009SH/19S1
ansteigen ließ, wurde das Reaktionsgemisch filtriert und
das PiItrat unter Vakuum verdampft, wodurch man rohes N-Benzyloxy-N-9-xanthenylcarbamoylchlorid
in der Form eines braunen Öls erhielt. Eine Lösung dieses Materials (ungefähr 1 Äquivalent) in Toluol (30 ml) wurde zu 1,1-Dimethylhydrazin
(0,6 g), Triäthylamin (1 g) und Toluol (30 ml) bei Zimmertemperatur zugegebene Nachdem man über
Nacht rührte, wurde das Reaktionsgemisch filtriert und
das Piltrat unter Vakuum zur Trockne verdampft. Das Umkristallisieren des Rückstands aus Cyclohexan/Petroläther,
Siedepunkt 62 bis 68°C, ergab 4-Benzyloxy-1,1-dimethyl-4-(9-xanthenyl)-semicarbazid,
Schmelzpunkt 117°C.
In ähnlicher Weise wurde erhalten:
4-Benzyloxy-1,1-diäthyl-4-(9-xanthenyl)-semicarbazid,
Schmelzpunkt 126,5-127,5°C
(aus Cyclohexan)
4-Benzyloxy-1,1-dipropyl-4-(9-xanthenyl)-semicarbazid,
Schmelzpunkt 82 C (aus Ghloroform/Petroläther, Siedepunkt
62 bis 68°C)
4-Benzyloxy-1,1-pentamethylen-4-(9-xanthenyl)-seniicarbazid,
Schmelzpunkt 143 bis 144 G (aus Ghloroform/Petroläther, Siedepunkt 62 bis 68 G)
4-Benzyloxy-4-(9-xanthenyr)-semicarbazid
4-Benzyloxy-1,1,2-trimethyl-4- ( 9-xanthenyl) -semicarbazid.
4-Benzyloxy-1,1-tetramethylen-4-(9-xanthenyl)-seinicarbazid
Eine Lösung von 1,1-Dimethylsemicarbazid (1,03 g) in ;
' -35-009814/1981
- 35 -
trockenem Dioxan (20 ml) wurde bei Zimmertemperatur 3
Stunden Bit Natriumhydrid (0,48 g, 50#ige Üldispersion)
gerührte" 9-Ohlorxanthen (2,16 g) in Dioxan (15 ml) wurde
tropfenweise zugegeben und nachdem man über Nacht gerührt hatte wurde-das Gemisch in Eis/Wasser (100 ml), das gesättigtes
wäßriges Natriumbicarbonat (5 ml) enthielt, zugegeben. Die sich ergebende Ausfällung wurde mit Benzol
(2Q al) gekocht, gekühlt und der abgetrennte Feststoff «it heißes Tetrachlorkohlenstoff (15 ml) extrahiert. Nach
Abkühlen erhielt man 1,1-Dimethyl-4-(9-xanthenyl)-semicarbazid,
Schmelzpunkt 193 bis 0
Beispiel 13 ·
Natriumhydrid (0,48 g, 50#ige üldispersion) wurde zu einer
Lösung von 1t1-Dimethyl-4-(9-xanthenyl)-seraicarbazid (2,83g)
in Tetrahydrofuran (40 ml) zugegeben. Nachdem man das Keaktionsgemisch
2 Stunden am Rückfluß lielt, wurde Methyljodid
(1»32 ml) zugegeben und der Rückfluß 5 Stunden fortgesetzt.
Methanol "(5 ml) wurde dann dem gekühlten und filtrierten
Reaktionsgemisch zugegeben und die Lösung auf 10 ml verdampft. Chloroform (25 ml) wird zugegeben, die Lösung
filtriert und dann verdampft. Der Anteil des in heißem Petroläther (Siedepunkt 40 bis 60°C) (2 χ 15 ml) unlöslichen
Rückstand wurde aus Chloroform umkristallisiert unter Bildung von 1t1,2-Trimethyl-4-(9-xanthenyl)-semicarbazid,
Schmelzpunkt 141 bis 142°C.
' -36-0098 U/1981
BAD ORiGlNAL
Eine Suspension von N-Methyl-N-nitroso-N'-xanthenylharnstoff
(520 rag) und Platinoxid (110 rag) in Methanol (20 ml) wurde unter Wasserstoff 12 Stunden geschüttelt. Nach Filtrieren
wurde das Reaktionsgemisch unter Vakuum auf ungefähr 1,5 ml verdampft und mit Wasser verdünnt. Die Ausfällung wurde gesammelt und der Benzol-lösliche Teil aus
Benzol und Benzol/Petroläther, Siedepunkt 62 bis 680C, auskristallisiert
unter Bildung von 2-Methyl-4—(9-xanthenyl)-semicarbazid,
Schmelzpunkt; 173 bis 1760C.
Das Ausgangsmaterial wurde wie folgt hergestellt. Eine
Suspension von N'-Methyl-N-9-xanthenylharnstoff (5,08 g)
in Essigsäure (75 ral) uno^ Wasser (5 ml) wurde bei 5 C mit
einer Lösung von Natriumnitrit (1,52 g) in Wasser (5 ml)
behandelt. Nach Kühlen mit Eis wurde die Ausfällung gesammelt und aus Äthanol und aus Benzol/Petroläther, Siedepunkt
62 bis 68°C, unter Bildung des gewünschten Produkts,
Schmelzpunkt 1510C, umkristallisiert.
Beispiel 1^ -
Ein Gemisch von 1,1-Dimethyl-4-(9-xanthenyl)-semicarbazid
(2*59 mg), Methyl Jodid (0,1 ml) und Aceton (10 ml) wurde 7
Stunden am Rückfluß*gehalten. Nach Kühlen wurde die Ausfällung
aus Nitromethan umkristallisiert unter Bildung von
N-Trimethylammonio-N'-g-xanthenylharnstoffjodid, Schmelzpunkt 1$6°C.
0098 U/1981 Ί.- -37-
■ϊ
Beispiel 15Α
' ,'
Eine Lösung von 1 ,I-Dimethyl-*!—(9"-xanthenyliden)-sefflicarbazid
(100 mg) in Dimethylformamid (7 ral) wurde mit 10$
Palladium/Holzkohle behandelt und in einer Wasseratoffatmosphäre geschüttelt. Nach einer Stunde wurde Platinoxid
(20 mg) zugegeben und das "Schütteln eine weitere Stunde fortgesetzt. Das Gemisch wurde filtrierts das Piltrat zur
Trockne unter Vakuum verdampft, der Eückstand mit siedendem
Tetrachlorkohlenstoff extrahiert, filtriert und das Piltrat zu einer geringen Menge verdampft, wobei man nach
Abkühlen 1,1-Dimethyl-4-(9-xanthenyl)—semicarbazide Schmelzpunkt
190 bis 1930C erhielt.
Das Ausgangsmaterial wurde wie folgt hergestellt. S-Phenylthiocarbonylchlorid
(6 ml) in Dioxan (20 ml) wurde tropfenweise zu einer gerührten, eisgekühlten lösung von N,N-Dimethylhydrazin
(5»06 g) in Dioxan (60 ml) zugegeben. Nach 15 Minuten Rühren bei O0O wurde das Gemisch (das S-Phenyl-N1,N'-dimethylthiocarbazat
enthielt) in eine gerührte Lösung von Xanthonimin (4,1 g) in Pyridin (70 ml) und Triäthylamin
(3 ml) bei Zimmertemperatur filtriert. Nach 11
Tagen wurde das Geraisch mit Eiswasser (150 ml) verdünnt
und filtriert. Nach weiterem "Verdünnen (500 ml) wurde das
Gemisch mit Ither extrahiert. Verdampfen der ätherischen
Lösung ergab einen gelben harzigen Feststoff. Dieser würde
mit wenig Äther trituriert unter Bildung von 1,1-Dimethyl-
-38-0098U/1981
1948818
4-(9-xanthenyliden)-semicarbazid, Schmelzpunkt 168 bis
1690O (aus Äceton/Petroläther, Siedepunkt 40 bis 6O°0).
Bei den in den vorausgehenden Beispielen hergestellten
Verbindungen wurden zufriedenstellende Elementaranalysen
erhalten. Die Strukturen wurden durch Infrarotspektroskopie und, soweit notwendig, durch kernmagnetische Resonanzspektroskopie
bestätigt. In vielen Fällen hatten die Verbindungen bei den angegebenen Temperaturen Schmelzpunkte
untrer Zerfall. .
Beispiel 16 - - ■.-'
Zur Herstellung von Tabletten können Gemische des nachfolgenden
Typs in herkömmlicher Weise tablettiert werden:
Verbindung der Formel I 10 - 90$
Milchzucker . 0 - 80#
Maisstärke 5 - 10$
" Magnesiumstearat ca. Λ70
Mikrokristalline Cellulose" 0 - 90#
(bezogen auf das Gewicht)
Bei der'Herstellung von Tabletten wurde "das nachfolgende
Gemisch'tfοcken granuliert und in einer Tablettierungsmaschine unter Bildung von Tabletten gepreßt, wobei jede
50 mg Wirkst off "eifthielt:
-39-00 9 8 U/ 1981 .
4-Hydroxy-1,1 -dimethyl-^- ( 9-xanthenyl) semicarbazid
.
Maisstärke
Milchzucker 20#
Magnesiumstearat 1#
Mikrokristalline Cellulose auf 100 Gew.%
Zur Herstellung von enterisch wirkenden beschichteten Tabletten
wurden die in Beispiel 1?beschriebenen Tabletten mit
Wacholderharz überzogen und dann mit* Celluloseacetatphthalat beschichtet, wobei eine Lösung von 20$ Celluloseacetatphthalat
und 3# Diäthylphthalat in einem Gemisch gleicher Teile von Industriealkohol und Aceton verwendet wurde.
Zur Herstellung von Tabletten wurde das folgende Gemisch
trocken granuliert und in einer Tablettierungsmaschine unter Bildung von Tabletten gepreßt, die 3 mg Wirkstoff:
4-Hydroxy-1l1-dimethyl-4-(9-xanthenyl)-semicarbazid (10 g)f
ferner Milchzucker (10 g) und Maisstärke (5 g) enthielten.
Beispiel 20 ^
Zur Herstellung von enterisch wirkenden beschichteten Tabletten wurden die in Beispiel 19 beschriebenen Tabletten
Bit einer dünnen Shellacschicht überzogen, wonach 20 Beschichtungen
Celluloseacetatphthalat erfolgten.
O098U/1981 "^0"
Beispiel 21 · ■'"■■ r '.·.-'
Zur Herstellung von Kapseln wurde ein Gemisch der in Beispiel
19 beschriebenen Bestandteile in harte Gelatinekapseln eingekapselt. Eine enterisch wirkende Beschichtung
wurde durch übliches Eintauchen in Gelluloseacetatphthalat erreicht.
Das folgende Gemisch wurde in Tabletten in einer herkömmlichen Weise verpreßt ί
Λ-Hydroxy-1,1.-dimethyl-4,-(9-xanthenyl)-semicarbazid
Hatriumbicarbonat
Pfefi?erminzöl q. s
Zur Herstellung von Kapseln wurde ein Gemisch gleicher
Gewichtsteile von 4-Hydroxy-1,1-dimethyl-4-(9-xanthenyl)-™
semicarbazid und Milchzucker in harte Gelatinekapseln ein
gekapselt, wobei Jede Kapsel 50 mg üemicarbazid enthielt.
Beispiel 24 ,
Zur Herstellung von enterisch wirkenden beschichteten Kap
seln wurden die Kapseln von Beispiel 23 mit Celluloseacetatphthalat
in ä.er herkömmlichen Weise beschichtet.
-41-
009 8 14/1981
t g wiegende Suppositorien mit einem Gehalt von 50 mg
4-Hydroxy~1,1-dimethyl-4-(9-xanthenyl)-semicarbazid wur
den in der herkömmlichen Weise unter Verwendung eines Grundmaterials hergestellt, das bestand aus:
Polyathylenglycol 4000
Polyathylenglycol 6000
Wasser
Polyathylenglycol 6000
Wasser
Beispiel 26 I
Eine Lösung zur parenteral en Verabfolgung, die 4-Hydroxy-1,1-dimethyl-4-(9-xanthenyl)-semicarbazid
in Propylenglycol, 100 mg/2ml, enthielt, unter Sterilisieren durch Filtrieren hergestellt.
Es wurden weiterhin ähnliche Zubereitungen, wie sie in den Beispielen 16 bis 26 besehrieben wurden, hergestellt,
wobei sie andere, vorausgehend beschriebene Verbindungen derFormel I anstelle von 4-Hydroxy-1,1~dimethyl-4-(9-xanthenyl)-semicarbazid
enthielten»
-42-
0098U/1981
Claims (1)
- - 1948818- 42 Patentanspruches1. Verbindungen der Formel IXn - N - 0 - N worin Xn die Gruppeist, worin X^ und X~ Sauerstoff oder Schwefel sind, die Hinge A und B wahlweise Substituenten, nämlich Halogen, Alkyl, Alkoxy und/oder Hydroxy enthalten können, R^ Wasserstoff, Alkyl, substituiertes Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Hydroxy, Alkoxy, Acyloxy oder Trialkylsilyloxy, R2 Wasserstoff, Alkyl, substituiertes Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Alkanoyl oder Alkoxycarbonyl, R7. Wasserstoff,- Alkyl, substituiertes Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl oder Alkoxy, Rn Wasserstoff, Alkyl, substituiertes Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Alkanoyl oder Alkoxycarbonyl ist oder die Reste Rp und R, zusammen "^GHo)-- sind, worin m = 3 oder 4 ist und eine der -CH^-Gruppen durch >C0 ersetzt, sein kann oder R^- und R^,. zusammen mit dem Stickstoffatom, mit dem sie verbunden sind, einen gesättigten 5~ bis 7-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden, der gegebenenfalls eine zusätzliche Heterogruppe, nämlich >NH,. p,tS0098H/1981und/oder >N-niederes Alkyl enthält, sowie die pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze der Verbindungen der 'Formel I und wenn die Reste E, und R^ jeder Alkyl, substituiertes Alkyl oder Alkenyl sind, oder zusammen einen Ring, wie vorausgehend erläutert, bilden, die pharmazeutisch verträglichen quarternären Salze der Verbindungen der Formel I.2· Verbindungen der Formel IA.. tAworin R>| Wasserstoff, Alkyl, substituiertes'Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Hydroxy, Alkoxy, Acyloxy oder Trialkylsilyloxy, Rg Wasserstoff, Alkyl v substituiertes Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Alkanoyl oder Alkoxycarbonyl, R, Wasserstoff, Alkyl, substituiertes Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl oder Alkoxy, Rn Wasserstoff, Alkyl, substituiertes Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Alkanoyl oder Alkoxycarbonyl ist oder R^ und R» zusaaaen -(CH^)0- sind, worin m = 3 oder 4 ist und eine der -CHg-Gruppen durch >C0 ersetzt sein kann oder die Reste R* und Rj, zusammen mit dem Stickstoffatom, mit dem sie verbunden sind, einen gesättigten 5- bis 7-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden, der gegebenenfalls eine zusätzliche Heterögruppe, nainiich >NH, O9 S oder >N-äiedereö Alkyl enthält, ebenso die pharmazeutisch verträ%iichen0098U/1981Saureadaitionssalze der Verbindungen der Formel IA.3» Verbindungen gemäß Anspruch 2 dadurch gekennzeichnet, daß R^ Wasserstoff, Alkyl, Hydroxy, Alkoxy oder Acyloxyist und die Reste R2, R* und sind.Wasserstoff oder Alkyl4. Verbindungen gemäß Anspruch 2 dadurch gekennzeichnet, daß R^ Hydroxy oder Acyloxy ist und die Reste R2, R* und R^ Wasserstoff oder Alkyl·sind.r 5· Verbindungen der Formel I, besonders solche, die in der Beschreibung und in den Beispielen erwähnt sind.6. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäß einem der Ansprüche Λ bis 5, gekennzeichnet durch die in der Beschreibung und in den Beispielen genannten Verfahren.7· Verbindungen der Formel I, sofern sie nach Verfahren gemäß Anspruch 6 hergestellt sind. -8. Therapeutische Zubereitungen dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7 zusammen mit pharmazeutischen, zur Herstellung von zur oralen, rectalen oder parenteralen Verabfolgung geeigneten Zubereitungen, Exzipienten enthalten.0098U/19819* Zubereitungen gemäß Anspruch 8 dadurch gekennzeichnet, daß sie 0,1 bis 90 Gew.# Wirkstoff enthalten.10. Zubereitungen gemäß einem der Ansprüche 8 und 9 dadurch gekennzeichnet, daß sie zur oralen Verabfolgung geeignet sind und die Form von Tabletten oder Kapseln haben.11. Zubereitungen gemäß Anspruch 10 dadurch gekennzeichnet, daß die Tabletten oder Kapseln enterisch wirkend beschichtet sind.12. Zubereitungen gemäß einem der Ansprüche 10 oder 11 dadurch gekennzeichnet, daß die Tabletten oder Kapseln 25 bis 500 mg Wirkstoff enthalten.13. Zubereitungen gemäß einem der Ansprüche 8 oder 9 dadurch gekennzeichnet, daß sie zur rectalen Yerabfolgung geeignet sind und die Form von Suppositorien haben. ;14. Zubereitungen gemäß einem der Ansprüche 8 bis 13 dadurch gekennzeichnet, daß sie solche sind, die hier be- ' sonders beschrieben und in den Beispielen erwähnt sind.0098U/1981
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB4608568A GB1253521A (en) | 1968-09-27 | 1968-09-27 | Novel xanthen and thiaxanthen derivatives and the preparation thereof |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE1948816A1 true DE1948816A1 (de) | 1970-04-02 |
| DE1948816B2 DE1948816B2 (de) | 1979-07-12 |
| DE1948816C3 DE1948816C3 (de) | 1980-03-13 |
Family
ID=10439796
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE19691948816 Expired DE1948816C3 (de) | 1968-09-27 | 1969-09-26 | Xanthenverbindungen und sie enthaltende Arzneimittel |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (3) | JPS4811708B1 (de) |
| CA (1) | CA956943A (de) |
| CH (1) | CH520675A (de) |
| DE (1) | DE1948816C3 (de) |
| FR (1) | FR2019048B1 (de) |
| GB (1) | GB1253521A (de) |
| SE (1) | SE364958B (de) |
| SU (2) | SU424353A3 (de) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP3046554A4 (de) * | 2013-09-22 | 2017-03-08 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Trka-kinase-hemmer, zusammensetzungen daraus und verfahren dafür |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS52104305U (de) * | 1976-02-03 | 1977-08-08 | ||
| DE2918607A1 (de) * | 1979-05-09 | 1980-11-13 | Hoechst Ag | Verfahren zum klotzfaerben von bahnfoermigen textilien aus cellulosefasern |
-
1968
- 1968-09-27 GB GB4608568A patent/GB1253521A/en not_active Expired
-
1969
- 1969-09-08 CA CA061,375A patent/CA956943A/en not_active Expired
- 1969-09-23 SU SU1608480A patent/SU424353A3/ru active
- 1969-09-23 SU SU1608481A patent/SU404259A3/ru active
- 1969-09-25 CH CH1450769A patent/CH520675A/fr not_active IP Right Cessation
- 1969-09-26 DE DE19691948816 patent/DE1948816C3/de not_active Expired
- 1969-09-26 SE SE1331869A patent/SE364958B/xx unknown
- 1969-09-26 FR FR6932875A patent/FR2019048B1/fr not_active Expired
-
1971
- 1971-12-27 JP JP38597271A patent/JPS4811708B1/ja active Pending
- 1971-12-27 JP JP38607271A patent/JPS4811709B1/ja active Pending
- 1971-12-27 JP JP38587271A patent/JPS4838711B1/ja active Pending
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP3046554A4 (de) * | 2013-09-22 | 2017-03-08 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Trka-kinase-hemmer, zusammensetzungen daraus und verfahren dafür |
| US9718782B2 (en) | 2013-09-22 | 2017-08-01 | Merck Sharp & Dohme Corp. | TrkA kinase inhibitors, compositions and methods thereof |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CH520675A (fr) | 1972-03-31 |
| SU404259A3 (de) | 1973-10-26 |
| SE364958B (de) | 1974-03-11 |
| JPS4811709B1 (de) | 1973-04-14 |
| SU424353A3 (de) | 1974-04-15 |
| JPS4811708B1 (de) | 1973-04-14 |
| CA956943A (en) | 1974-10-29 |
| GB1253521A (en) | 1971-11-17 |
| DE1948816B2 (de) | 1979-07-12 |
| DE1948816C3 (de) | 1980-03-13 |
| FR2019048B1 (de) | 1973-01-12 |
| JPS4838711B1 (de) | 1973-11-19 |
| FR2019048A1 (de) | 1970-06-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE2940483C2 (de) | ||
| EP0080602A1 (de) | Substituierte Benzimidazole, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Anwendung und sie enthaltende Arzneimittel | |
| DE2756113A1 (de) | Neue 4-hydroxy-2h-1,2-benzothiazin- 3-carboxamid-1,1-dioxide, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel | |
| DE2322880C2 (de) | 4-(Imidazolin-2-ylamino)-2,1,3-benzothiadiazole und Verfahren zu deren Herstellung | |
| DE3409801A1 (de) | Thiazolidinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel | |
| DD213920A5 (de) | Verfahren zur herstellung von dihydropyridinen | |
| US3755594A (en) | Anti secretory composition containing xanthene derivatives and uses therefor | |
| DE3046366A1 (de) | Tricyclische cytosinderivate zur verwendung in arzneimitteln und verfahren zu ihrer herstellung | |
| DE2824341A1 (de) | N- eckige klammer auf 6- eckige klammer auf (aminosulfonyl)phenyl eckige klammer zu -1,2-dihydro-2-oxonicotinyl eckige klammer zu penicilline und -cephalosporine | |
| DE1948816A1 (de) | Xanthen- und Thiaxanthenderivate,deren Herstellung und Verwendung | |
| DE4131584A1 (de) | Imidazolylmethyl-pyridine, ihre herstellung und anwendung als pharmazeutika | |
| DE2425767A1 (de) | 3-alkyl-9-aminoalkyl-1,2,3,4-tetrahydrocarbazole und ihre verwendung in arzneimitteln | |
| DE2847624A1 (de) | Arylaether von n-alkyl-piperidinen und deren saeureadditionssalze, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung | |
| DE4019080A1 (de) | Neue 3,7-diazabicycolo (3,3,1)nonan-verbindungen enthaltende arzneimittel | |
| DE1545810A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylsemicarbaziden | |
| DE2629756C2 (de) | ||
| EP0172526B1 (de) | Neue Benzodiazepine, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung | |
| DE2264938A1 (de) | 3-arylaminocarbonyl-4-hydroxy-benzo eckige klammer auf b eckige klammer zu thiacyclohex(3)en-1,1-dioxide, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel | |
| DE2453082A1 (de) | Substituierte thiazolylharnstoff- beziehungsweise thiazolylthioharnstoffderivate und ihre salze sowie ihre verwendung und verfahren zur herstellung derselben | |
| US3686218A (en) | Xanthenyl semicarbazides | |
| US3897547A (en) | Thiaxanthenyl semicarbazides as anti-secretory agents | |
| DE3129719C2 (de) | Pharmazeutisches Mittel | |
| DE3421386A1 (de) | Neue n-pyrazolyl-1,2-benzothiazin-3-carboxamide und diese enthaltende pharmazeutische praeparate | |
| US3957821A (en) | Xanthenyl semicarbazides | |
| DE3212591A1 (de) | 2-pyrrolin-3-carbonitril-derivate, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende arzneimittel |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) | ||
| 8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |