FI73209C - Foerfarande foer framstaellning av nya imidazolylfenylamidiner, vilka har histamin h2-reseptorantagonist-aktivitet, som inhiberar utsoendring av magsyra. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av nya imidazolylfenylamidiner, vilka har histamin h2-reseptorantagonist-aktivitet, som inhiberar utsoendring av magsyra. Download PDFInfo
- Publication number
- FI73209C FI73209C FI813794A FI813794A FI73209C FI 73209 C FI73209 C FI 73209C FI 813794 A FI813794 A FI 813794A FI 813794 A FI813794 A FI 813794A FI 73209 C FI73209 C FI 73209C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- compound
- group
- phenyl
- amine
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
1 73209
Menetelmä valmistaa uusia imidatsolyylifenyyliamidiineja, joilla on histamiini H2_reseptoriantagonisti aktiivisuutta, joka inhiboi mahahapon erittymistä - Förfarande för framställning av nya imidazolylfenylamidiner, vilka har histamin H2~receptorantagonist-aktivitet, som inhiberar utsöndring av magsyra
Oheisen keksinnön kohteena on menetelmä yleiskaavan (I) mukaisten yhdisteiden sekä niiden happoadditiosuolojen valmistamiseksi, joilla on histamiini H2_reseptoriantagonist.i aktiivisuutta, joka inhiboi mahahapon erittymistä (I> X C ^ ^ R3 jossa R, ja R3, jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia, tarkoittavat vetyatomia tai alempaa alkyyliryhmää, ja R2 on suora tai haarautunut alkyyli-, alkenyyli- tai alkynyyliryhmä, syanoryhmä, hydroksyyliryhmä, substituoitu tai substituoimaton sykloalkyyli- tai C3_g sykloalkyyli-(0^-4) alkyyliryhmä, bisyklinen terpenyyliryhmä, bentsyyli- tai fenyyliryhmä (valinnaisesti substituoituna halogeenilla, metyyli-, metoksi- tai metyleenidioksiryhmällä) tai substituoitu tai substituoimaton 5-jäseninen heterosyklinen tai heterosyklinen C^_2 alkyyliryhmä, joka voi valinnaisesti sisältää 1 tai 2 heteroatornia, joka voi olla happi tai typpi.
Tavallisten antihistamiinilääkkeiden tehottomuus salvata sitä kiihottavaa vaikutusta, joka histamiinilla on mahan eritykseen, on lisännyt pyrkimyksiä löytää tähän reaktioon liittyviä histamiini-antagonisteja. Tämä histamiinin vaikutus, jonka 2 73209 tiedetän voimakkaasti kohdistuvan mahan eritykseen, välittyy H2~reseptoreiden kautta (Blak, et_ aJL, Nature 2J36, 385, 1972), eivätkä klassilliset antihistamiinit eli H^-reseptorisalpaa jät. inhiboi sitä (Ash ja Schild, Brit. .7. Pharmacol., 27, 427, 1966). Tämän suunnan tutkimukset sen yhdisteluokan synteti-soimiseen (G.J. Durant, e_t a_l, J. Med. Chem. 20, 901 , 1977 ), josta esimerkkinä on ensimmäinen kliinisesti tehokas H2~resep-toriantagonisti, burimamidi. Vaikkakin burimamidi oli farmakologisesti riittävän selektiivinen, sen oraalinen biokäyttö-kelpoisuus ei näyttänyt olevan riittävä. Metiamidi, eräs myöhemmin arvioitu H2~antagonisti, osoittautui burimamidia tehokkaammaksi ja oraalisesti aktiiviseksi ihmisellä. Meti-amidia ei kuitenkaan voitu ottaa terapiakäyttöön toksisten s i viiva i kutuks iens a vuoksi ( agranulosy toosi ).
Simetidiini, joka on sukua metiamidille ja jossa on tiourei-doryhmän asemesta syanoguanidinoryhmä, osoittautuu yhtä tehokkaaksi kuin metiamidi ^-antagonistina ilman metiamidin toksisia sivuvaikutuksia.
Simetidiini on äskettäin otettu terapiakäyttöön haavaumien vastaisena lääkkeenä. Sen puoliintumisikä on kuitenkin suhteellisen lyhyt, minkä vuoksi sitä on annettava useana, 200 - 300 mg tabletin suuruisena päiväannoksena. Tämän puutteen vuoksi on tutkittu lisää H2-reseptorisalpaajia tavoitteena löytää kauemmin vaikuttavia ja/tai tehokkaampia aineita. Kahdella uudella H2~reseptoriantagonisti1la Tranitidiini (AH 19065) ja tiotidiini (1C1 125,255)1 on äskeittäin ilmoitettu olevan simetidiinin kanssa analogisia kemiallisia ominaisuuksia, so. suora metyylitioetyylisivuketju, jossa on neutraaleja polaarisia ryhmiä. Jälkimmäisten yhdisteiden pääasiallinen kemiallinen ero simetidiinin suhteen on se, että imidatsoli on korvattu vastaavasti aminoalkyy1ifuraani-renkaalla ja 2-guanidino-tiatsolirenkaalla. Sekä ranitidiinin 3 73209 (Bradschaw, £t al, Brit. J. Pharmacol. (36, 464 P, 1979 että tiotidiinin (T.O. Yellin, Life Sci., 2J5, 2001-9, 1979) on ilmoitettu olevan tehokkaampia kuin simetidiini joko H2-reseptoriantagonisteina "in vitro" testeissä tai mahahapon erittymisen inhibiittoreina "in vivo".
Olemme nyttemin havainneet, että korvaamalla sekä klassillisissa että näissä kahdessa uudemmassa H2-reseptoriantagonis-tisissa oleva suora sivuketju fenyylirenkaalla, jossa on mahdollisesti substituoituja amidinoryhmiä, saadaan aineita, joilla on tehokas H2~salpaava aktiivisuus ja jotka inhiboivat mahahapon erittymistä.
Sen lisäksi, että H2~reseptoriantagonistit ovat hyödyllisiä mahan erittymistä salpaavina aineina, ne ovat potentiaalisesti hyödyllisiä terapeuttisesti aktiivisina aineina tulehduksissa [Yoshioka T., Monafo W.W, Ayvazian £t ai. (Am.
J.Surg. 136, (1981)] ja kardiovaskulaarisissa sairauksissa [Jerome P., Trzechiakowski ja R.Levi, J.Pharmacol. Exp. Ther. 214, 629-634, (1980)]. Eräissä tiloissa myös Ηχ- ja H2~anta-gonististen aktiivisuuksien yhdistelmä saattaa olla hyödyllinen [Barry L. Tepperman, Eugene D. Jacobson et ai. (Life Sciences, voi 24, 2301-2308 (1979)]. Eräillä oheisen keksinnön mukaisilla yhdisteillä on kummatkin nämä reseptorivaikutukset.
Happoadditiosuolat on muodostettu happojen kanssa (joko epäorgaanisilla tai orgaanisilla), joiden anioniset osat ovat fysiologisesti sopivia annoksissa, joissa suoloja annetaan. Näitä suoloja voidaan muodostaa suolahapon, maleiinihapon, fumaarihapon, metaanisulfonihapon, sitruunahapon, viinihapon, etikkahapon kanssa.
Tarkoituksenmukaisuussyistä tässä selityksessä ei yhdisteitä ole erotettu emäksiksi tai vastaaviksi suoloiksi.
4 73209
Vaikkakin kaksoissidos amidiiniradikaalissa ja imidatsoli-renkaassa on tietyssä kohdassa, on ymmärrettävä, että myös erilaiset muut tautomeeriset muodot ovat mahdollisia.
Oheinen keksintö kattaa tällaiset tautomeeriset muodot sekä keksinnön mukaisten yhdisteiden kannalta että valmistusmenetelmien kannalta.
Kun R, Ri ja/tai R3 kaavan I mukaisissa yhdisteissä tarkoittaa alempia alkyyliryhmiä, nämä voivat olla alkyyliryhmiä, joissa on 1 - 3 hiiliatomia, esimerkiksi metyyli. Kun R2 on suora tai haarautunut alkyyliryhmä, se voi olla alkyyli-ryhmä, jossa on 1 - 8 hiiliatomia; kun R2 on suora tai haarautunut alkenyyliryhmä, se voi olla alkenyyliryhmä, jossa on 2 - 5 hiiliatomia; kun R2 on suora tai haarautunut alkynyyliryhmä, se voi olla 3-4 hiiliatominen alkynyyli-ryhmä; kun R2 on bisyklinen terpenyyliryhmä, se on norbor-nyyliryhmä; kun R2 on fenyyliryhmä (valinnaisesti substitu-oituna halogeeniatomilla, jolloin halogeeniatomi voi olla esimerkiksi klooriatomi); kun R2 on substituoitu tai substituoimaton sykloalkyyli- tai C3_g sykloalkyyli-Ci_4~ alkyyliryhmä, se voi sisältää 3-6 hiiliatomia. Mainitussa kaavassa (I) amidiiniradikaali voi olla bentseenirenkaan orto-, meta- tai para-asemassa.
Parhaina pidettyjä oheisen keksinnön mukaisia yhdisteitä ovat ne, joissa amidiiniradikaali on bentseenirenkaan para-asemassa, ja R, R^ ja R3 tarkoittavat vetyatomia, ja R2 voi olla hydroksyyli-, metyyli-, etyyli-, n-propyyli-, isopropyyli-, n-butyyli-, isobutyyli-, sek-butyyli-, t-butyyli-, neopentyyli-, heksyyli-, heptyyli-, oktyyli-, allyyli-, Of-metyyliallyyli-, prenyyli-, propargyyli-, c?(-metyylipropargyyli-, syano-, norbornyyli-, bentsyyli-.
5 73209 syklopropyyli-, syklopropyylimetyyli-, dimetyylisyklopropyyli-metyyli-, mentyyli-, sykloheksyy1i-, sykloheksyylimetyyli-, fenyyli-, p-kloorifenyyli-, p-metyylifenyyli-, p-metoksi-fenyyli-, metyleenidioksifenyyli- tai 2-furyylimetyy1iryhmä ja niiden toksittomat happoadditiösuolat (kuten edellä on määritelty).
Yleiskaavan I mukaiset yhdisteet voidaan esimerkiksi valmistaa seuraavilla menetelmillä.
A. Kaavan II mukainen im idätsolyylifenyyliamiini
R
-(\ im
HNV N Nl-H
NhX
(jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä) saatetaan reagoimaan kaavan III mukaisen karboksamidin reaktiivisen johdoksen kanssa Λ \ © Θ ^C = NH—R2 X (m) a' jossa ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä, X© on epäorgaanisen hapon anioni, kuten hydrokloridi tai fluori-boraatti, ja A on bentsoyyliryhmä, kloori tai alempi alkoksiryhmä, kuten metoksi tai etoksi. Kaavan III mukainen yhdiste voidaan haluttaessa saattaa reagoimaan myös emäksenä. Reaktio suoritetaan tavallisesti lämpötilassa 0 - 100°C, 6 73209 parhaiten 20 - 60°C. Reaktio suoritetaan tavallisesti inertin orgaanisen liuottimen läsnäollessa. Sopivia liuottimia ovat esimerkiksi alkoholi, jossa on 1 - 3 hiiliatomia, kuten metanoli tai etanoli, halogenoidut hiilivedyt, kuten dikloorimetaani, dioksaani tai asetoni.
Edellisessä menetelmässä lähtöaineina käytetyt kaavan III mukaiset yhdisteet voidaan saada tavanomaisilla menetelmillä saattamalla kaavan IV mukainen karboksamidi
Rl \-NH-Ro
II
o jossa Rj ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä, reagoimaan bentsoyylikloridin, trietyylioksoniumfluoriboraatin, etyy1iklooriformiaatin, fosforioksiklorid in tai fosfori-pentakloridin kanssa.
B. Kaavan V mukainen N-(imidatsolyylifenyyli)imidaatti
R
—Q> m
HN^ N '-'^N=C-0Y
R, h2n - r2 (VI) jossa R ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä ja Y on alempi alkyyliryhmä, kuten metyyli, etyyli, saatetaan reagoimaan kaavan VI mukaisen amiinin kanssa 7 73209 jossa R2 tarkoittaa samaa kuin edellä.
Reaktio suoritetaan tarkoituksenmukaisesti inertin orgaanisen liuottimen läsnäollessa. Sopivia liuottimia ovat esimerkiksi alkoholit, kuten metanoli, etanoli tai dioksaani.
Reaktio voidaan kuitenkin suorittaa ilman liuotinta. Liuottimena voidaan käyttää kaavan VI mukaisten amiinien ylimäärää. Reaktio suoritetaan yleensä lämpötilassa 20 -80°C. Tämä reaktio voidaan haluttaessa suorittaa yhdessä vaiheessa saattamalla kaavan II mukaiset amiinit reagoimaan kaavan VII mukaisen yhdisteen kanssa
/°Y
Ri c v 0Y C2ZH)
OY
jossa R^ ja Y tarkoittavat samaa kuin edellä, kun mukana on katalyyttinä epäorgaanista happoa, esimerkiksi rikkihappoa. Reaktio suoritetaan lämpötilassa 60 - 120°C.
Muutaman tunnin kuluttua reaktioseokseen lisätään sopivaa kaavan VI mukaista amiinia.
Lähtöaineena käytetty yleiskaavan V mukainen yhdiste voidaan valmistaa kirjallisuudesta tunnetuilla menetelmillä, esimerkiksi saattamalla kaavan II mukainen amidiini regoimaan kaavan VII mukaisen yhdisteen kanssa ilman liuotinta ja tislaamalla pois reaktion aikana muodostunut alkoholi.
C. Kaavan VIII mukainen N,N-disubstituoitu karboksamidi-dialkyyliasetaali p 8 73209
ΥΟ„ N
\ / S' / N\ (ΠΕΓ) Y 0 \ jossa R^, Ja Y tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan kaavan II mukaisen amiinin kanssa. Reaktio suoritetaan lämpötilassa välillä 20 ja 80°C tislaamalla reaktion aikana muodostunut alkoholi pois.
D. Kaavan IX mukainen N,N'-disubstituoitu amidiiniyhdiste
R
/—v-Q
"\CH/ "H-fRi-N-e jossa R ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä, B on syano-, asetyyli-, karbetoksi- tai karbamyyliryhmä, saatetaan reagoimaan kaavan (VI) mukaisten amiinien kanssa.
Reaktio suoritetaan tarkoituksenmukaisesti veden tai inertin orgaanisen liuottimen, esimerkiksi alkoholin, kuten metanolin tai etanolin, formamidin, dioksaanin tai asetonitriilin läsnäollessa. Tämä reaktio voidaan suorittaa esimerkiksi lämpötiloissa 10 - 50°C, parhaiten huoneen lämpötilassa.
9 73209
Edellisessä menetelmässä lähtöaineena käytetyt kaavan IX mukaiset yhdisteet saadaan kirjallisuudessa per se tunnetuilla menetelmillä, esimerkiksi saattamalla kaavan II mukaiset amiinit reagoimaan kaavan X mukaisen N-substituoidun etyyli-imidaatin kanssa \ C=N—B (X)
Etcr jossa R^ ja B tarkoittavat samaa kuin edlelä, tai vaihtoehtoisesti, kun kaavan IX mukaisessa yhdisteessä B tarkoittaa syanoryhmää, reaktio voidaan suorittaa myös yhtenä vaiheena saattamalla kaavan II mukainen amiini reagoimaan syanamidin kanssa kaavan VII mukaisen yhdisteen, jossa V ja tarkoittavat samaa kuin edellä, läsnäollessa.
Reaktio suoritetaan tavallisesti sopivan inertin orgaanisen liuottimen, esimerkiksi alemman alkoholin, eettereiden, etyyliasetaatin, asetonitriilin tai dioksaanin läsnäollessa tai ilman liuotinta lämpötilassa 20 - 80°C. Kaavan X mukainen yhdiste voidaan valmistaa tavanomaisilla menetelmillä.
E. Kaavan X3 mukainen N,N'-disubstituoitu sulfinyyliamidii-ni \hXN ^nh-c-nh-r2 (;n) so0 10 7 3209 jossa R, R£ tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan heikon orgaanisen hapon, esimerkiksi muurahaishapon, etikkahapon tai propionihapon kanssa.
Kaavan XI N,N'-disubstituoitu sulfinyyliamidiini voidaan saada tavanomaisilla menetelmillä, esimerkiksi hapettamalla vastaava tiourea vetyperoksidilla alemman alkoholin läsnäollessa lämpötiloissa 20 - 50°C.
F. Kaavan XII mukainen 1(N-alkyy1i-iminoformyyli)-imidatsoii
CH = CH
(JK) N N-CH=N—R2 \h (jossa tarkoittaa samaa kuin edellä), joka on eristämätön välituote, kun T. Saegusa'n et ai. /Tetrah. Letters 1286 (1974)/ mukaisesti kaavan N-R^ mukainen isonitriili ja imidatsoli saatetaan reagoimaan in situ AgCljn läsnäollessa, saatetaan reagoimaan yhdessä vaiheessa kaavan II mukaisen amiinin kanssa tai suoraan saattamalla kaavan II mukainen amiini reagoimaan kaavan C^N-R^ mukaisen isonitriilin kanssa CuCl:n läsnäollessa. Reaktio voidaan suorittaa ilman liuotinta tai inertin orgaanisen liuottimen, esimerkiksi etanolin tai dioksaanin läsnäollessa. Reaktio suoritetaan lämpötilassa välillä 100 - 150°C.
Menetelmien A - F mukaisesti valmistetut kaavan I yhdisteet voidaan sen jälkeen muuntaa epäorgaanisilla tai orgaanisilla hapoilla toksittomiksi, edellä määritellyiksi happoaddi- n 73209 tiosuoloiksi, esimerkiksi tavanomaisella menetelmällä, kuten saattamalla yhdisteet reagoimaan emäksinä vastaavien happojen liuoksen kanssa sopivassa liuottimessa.
Erityisen suositeltavia happoja ovat esimerkiksi suolahappo, ma leiinihappo, fumaarihappo, met aanisulfonihappo. Saadut suolat liukenevat tavallisesti veteen.
Kuten edellä mainittiin, ovat uudet yleiskaavan I mukaiset yhdisteet ja niiden fysiologisesti sopivat happoadditio-suolat h^-reseptoreita salpaavia aineita, jotka inhiboivat mahahapon erittymistä. Siten niillä yleiskaavan I mukaisilla yhdisteillä, joissa amidiiniradikaali on bentseenirenkaan para-asemassa ja R, ja R^ ovat vetyatomeja ja R^ voi olla hydroksyyli-, metyyli-, etyyli-, n-propyyli-, isopropyyli-, n-butyyli-, isobutyyli-, sek-butyyli-, t-butyyli-, neopentyyli-, heksyyli-, heptyyli-, oktyyli-, allyyli-, α-metyyliallyyli-, prenyyli, propargyyli-, α-metyylipropargyyli-, syano-, norbornyyli-, bentsyyli-, syklopropyyli-, syklopropyylimetyyli-, dimetyylisyklo-propyylimetyyli-, mentyyli-, sykloheksyyli-, sykloheksyy-limetyyli-, fenyyli-, p-kloorifenyyli-, p-metyylifenyyli-, p-metoksifenyyli-, metyleenidioksifenyy1i- tai 2-furyyli-metyy1iryhmä, sekä niiden fysiologisesti sopivilla happo-additiosuoloilla on yleensä parempi aktiivisuus, ja ne ovat näin ollen suositeltuja haavaumien vastaisia yhdisteitä hoidettaessa maha-suolitiehyeen sairauksia.
Erityisen hyvänä pidettyjä kaavan I mukaisia yhdisteitä ovat seuraavat: N-etyyli-N'-/4-(imidatsol-4-yyli)-fenyyli/-formamidiini (yhdiste 11) N-isopropyyli-N'-/4-(imidatsol-4-yyli)-fenyyli/-formamidiini (yhdiste 13) N-allyyli-N'-/4-(imidatsol-4-yyli)-fenyyli/f ormamidiini (yhdiste 14) 73209 12 N-n-propyyli-N'-/4-(imidatsol-4-yyli)-fenyyli/-formamidiini (yhdiste 18) N-sek-butyyli-N'-/4-(imidatsol-4-yyli)-fenyyli/-formamidiini (yhdiste 19) N-isobutyyli-N'-/4-( imidatsol-4-yyli)-fenyyli/-formamidiini (yhdiste 20) N-prenyyli-N-/4-(imidatsol-4-yy1i)_fenyyli/-formamidiini (yhdiste 23) N-syklopropyylimetyyli-N'-/4-(imidatsol-4-yyli)-fenyyli/-formamidiini (yhdiste 26) N-syklopropyyli-N '-/4-(imidatsol-4-yyli)-fenyyli/-formamidiini (yhdiste 32) N-(a-metyyliallyyli)-N’-/4-(imidatsol-4-yyli)-fenyyli-formamidiini (yhdiste 34) N-neopentyyli-N'-/4-( imidatsol-4-yyli)-fenyyli/-formamidiini (yhdiste 36) N-(2,2-dimetyyli)-syklopropyylimetyyli-N' -/4-(imidatsol-4-yyli)-fenyyli/-formamidiini (yhdiste 37)
Histamiini H^-reseptoreihin kohdistuva antagonistinen aktiivisuus osoitetaan joko "in vitro" tai "in vivo" yhdisteiden kyvyllä inhiboida H2:sta riippuvia biologisia vaikutuksia, joihin kuuluvat vastaavasti histamiinin aiheuttama positiivinen kronotrooppinen vaikutus ja histamiinin indusoima mahahapon erittyminen.
Positiivinen kronotrooppinen vaikutus tutkittiin marsun eristetyillä eteisillä, jotka oli suspendoitu vesihauteeseen (50 ml), joka sisälsi hapetettua (0^:95 % - CO2 : 5 %)
Krebs'in ja Henseleit'in 32°C:ssa pidettyä liuosta (pH 7,4). 1 g isometrisellä jännitysvoimalla kuormitetun neo-gardiavalmisteen annettiin stabiloitua 60 minuuttia ja sydänlihaksen suspistumat tallennettiin venymäliuskaan yhdistetyn isometrisen vivun kautta. Hetkellistä nopeutta seurattiin gardiotakymetrin ja lämpökynällä varustetun piirturin avulla. Kontrollin jälkeen reaktiot (takykardia) histamiinille (10-^ g - m 1 — 1 ^ saac|aan kolme kertaa 30 minuutin 13 73209 välein, hauteeseen lisätään testattavat yhdisteet haluttuun loppukonsentraatioon ja histamiinin annetaan jälleen vaikuttaa eteisiin. Antagonistin läsnäollessa saatua kronotrooppista reaktiota verrataan sen jälkeen histamiinille saatuun kontrollireaktioon ja lasketaan histamiinin aiheuttaman H^-reaktion prosentuaalinen pieneneminen. Myös H^-antago-nistien keskimääräinen tehollinen konsentraatio (EC^g) lasketaan D.r. Waud'in standardimenetelmällä, Analysis of doseresponse curves, tegksessa "Methos in Pharmacoly", voi. 3 Smooth muscle, toim. Daniel E.E.Paton, M., Plenum Press. New York (1975); Ash ja Schild, Br. J. Pharmacol. Chemother. 2J7, 427-439, 1966,
Saadut tulokset on esitetty seuraavassa taulukossa 1: TAULUKKO 1 "In vitro" inhibitorinen aktiivisuus histamiinilla indusoidussa täkykardiassa (marsun eteiset)
Yhdiste EC,-g 10"^ M
11 30 13 9,2 14 9,3 18 4,4 19 15,0 20 6,5 23 7,4 26 4,8 32 37,9 34 16,8 36 12,1 37 50
Simetidiini 340,0 73209 14
Eräiden kaavan I mukaisten yhdisteiden on havaittu myös inhiboivan histamiinin spasmodista vaikutusta, jota klassilliset H^-antihistamiinit, kuten difenydramiini ja pyrilamiini inhiboivat eristetyssä marsun sykkyräsuolessa. Testattavien yhdisteiden kyky inhiboida histamiinin indusoimaa mahahapon erittymistä tutkittiin Cosh'in ja Shild'in (Br. J. Pharmacol. Chemother. 13, 54, 1958) mukaisesti sen jälkeen, kun yhdisteitä annettiin intravenöösisti tai intraduodenaalisesti mahaperfuusio idulla rotilla.
Eläimet valmistetaan y le isanes tet iässä (uretaani, 1 g kg-·*· i.p.) ja vakiolämpötilassa viemällä polyetyleeniputket (PE 50) ruokatorveen ja mahaportin sopen alueelle ja sitomalla paikalleen. Maha pestään ruoanjätteiden poistamiseksi ja sen jälkeen aloitettiin mahan jatkuva perfuusio suolaliuoksella 0,5 ml min.-·'' (37°C) pe r i st aa 11 isen Jobi ing-pumpun säätämänä. Perfuusioon totutettiin 30 minuuttia, jonka jälkeen mahan perfuusioliuos otettiin talteen 30 minuutin näytteinä ja titrattiin niiden happopitoisuus ilmoitettuna mikroekvivalentteina 1 N natriumhydroksid ia. Happomäärän kontrollina käynnistetään histamiinin intravenöösi jatkuva perfuusio (1 mg.kg-ih“^) ja sitä jatketaan koko koejakson läpi. Sen jälkeen, kun hapon erittyminen on saavuttanut korkeamman vakiotason, testattavia yhdisteitä injisoidaan intravenöösisti suurennettuina annoksina annos-reaktio-funktioiden saamiseksi. ED^g-arvot laskettiin tämän jälkeen normaalilla tavalla. Edellä mainitulla menetelmällä testatuilla yhdisteillä oli hyvin voimakas erityksenvastainen aktiivisuus, kun niitä annettiin intravenöösisti annoksena 100 jug/kg~^ tai pienempinä annoksina. Tulokset on ilmoitettu seuraajassa talukossa II: 15 73209
TAULUKKO II
"In vivo" erityksenvastainen aktiivisuus histamiinilla indusoidussa mahan erityksessä ( maha-perfuusioidut rotat)
Yhdiste ^50 (i.v.) 11 0,02 13 0,0129 14 0,024 18 0,0111 19 0,0223 20 0,0259 23 0,0559 26 0,0235 32 0,0366 34 0,042 36 0,030 37 0,034
Simetidiini 0,560 *
Aktiivisuusarvot on ilmoitettu laskemalla yhdiste emäksenä.
Erityisen hyvänä pidettyjen yleiskaavan I mukaisten yhdisteiden akuutti toksisuus määritettiin suuntaa-antavasti antamalla yhdisteitä oraalisesti yhtenä annoksena 5 Swiss-hiiren, joita oli paastotettu 18 tuntia ennen koetta, ryhmille. Kuolleisuustiheys arvioitiin 14 päivän kuluttua antamisesta. Tulokset on ilmoitettu seuraavassa taulukossa, jossa arvot on ilmoitettu laskemalla yhdiste emäksenä.
ie 7 3209
TAULUKKO III
Kuolleitten/käsiteltyjen
Yhdiste _hiirten määrä 11 3/5, 500 mg/kg 13 2/5, 500 mg/kg 14 1/5, 500 mg/kg 18 2/5, 375 mg/kg 19 2/5, 500 mg/kg 20 2/5, 250 mg/kg 23 l/5, 250 mg/kg 26 4/5, 500 mg/kg 32 0/5, 500 mg/kg 34 2/5, 500 mg/kg 36 2/5, 250 mg/kg 37 _5/5, 250 mg/kg___
Farmaseuttiset seokset sisältävät aktiivisena ainesosana vähintään yhtä edellä määriteltyä kaavan I mukaista yhdistettä tai sen fysiologisesti sopivaa happoadditiosuolaa yhdistelmänä farmaseuttisen kantoaineen tai apuaineen kanssa. Farmaseuttista antamista varten yleiskaavan I mukainen yhdiste ja sen fysiologisesti sopivat happoadditiosuolat voidaan laittaa tavanomaisiin farmaseuttisiin valmisteisiin joko kiinteässä tai nestemäisessä muodossa. Seokset voivat olla esimerkiksi oraaliseen tai parenteraaliseen antamiseen sopivassa muodossa. Parhaana pidettyjä muotoja ovat esimerkiksi kapselit, tabletit, päällystetyt tabletit, lääkepullot.
Aktiivinen ainesosa voidaan lisätä farmaseuttisissa seoksissa tavanomaisesti käytettyihin apuaineisiin tai kantoaineisiin, kuten esimerkiksi talkkiin, arabikumiin, laktoosiin, gelatiiniin, magnesiumstearaattiin, viljatärkkelykseen, vesipitoisiin tai vedettömiin väliteaineisiin. Seokset formuloidaan edullisesti yksikköannosmuodossa, jolloin kukin yksikköannos on 73209 17 tehty niin, että siitä saadaan kiinteä aktiivinen ainesosa. Kukin yksikköannos voi tarkoituksenmukaiesti sisältää yhdistettä 10 - 500 mg ja parhaiten 20 - 150 mg.
Seuraavat esimerkit havainnollistavat eräitä oheisen keksinnön mukaisia uusia yhdisteitä.
Esimerkki 1 5-metyyli-4-(3-aminofenyyli)-l-H-imidatsoli
Metanoliin liuotettua 5-metyyli-4-(3-nitrofenyyli)-1-H-imi-datsolia [R. Morgenstern, et a_l. Pharmazie 3C), 103 (1975)] (84 g) hydrattiin ilmakehän paineessa ja huoneen lämpötilassa 5 % Pd/C-katalyytin (0,8 g) läsnäollessa. Kun vetyä oli kulunut laskettu määrä, katalyytti erotettiin suodattamalla ja suodos haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 62,5 g haluttua yhdistettä, sp. 198 - 199°C.
Analyysi: c10h11n3: saatu % C 69,12; H 6,43; N 24,40 lask. % C 69,34; H 6,40; N 24,26
Esimerkki 2 (a) 5-metyyli-4-(4-nitrofenyyli)-1-H-imidatsoli 5-metyyli-4-fenyyli-l-H-imidatsolia nitraattisuolana [R. Morgenstern, et ai. Pharmazie ,30, 103 (1975)] (50 g) lisättiin annoksittain 96-prosenttiseen rikkihappoon (100 ml).
Näin saatua paksua liuosta kuumennettiin 100°C:ssa 2 tuntia, laimennettiin vedellä (1000 ml) ja kuumennettiin uudelleen 70°C:ssa 20 tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen liuos neutraloitiin 30 % NaOH ja 17 % Na2CC>3 vesiliuoksilla. Kiinteä sakka (o- ja p-nitrojohdosten seos) suodatettiin ja muunnettiin 18 73209 nitraattisuolaksi 30-prosenttisen typpihapon avulla. Näin saatu kahden o- ja p-nitroisomeerin suolaseos kiteytettiin uudelleen vedestä niin, että saatiin puhdasta para-isomeeriä. Neutraloimalla para-nitro j ohdoksen vesiliuos saatiin 30 g 5-metyyli-4-(4-nitrofenyyli)-l-H-imidatsolia emäksenä, joka oli niin puhdasta, että sitä voitiin käyttää seuraavassa vaiheessa, sp , 190 - 191°C.
Anayysi: C10H9N3°2: saatu % C 58*94? H 4,42; N 20,81 lask.S C 59,10; H 4,46; N 20,68 ( b) 5-metyyli-4-(4-amino fenyyli)-1-H-imlciatsoli
Metanoliin liuotettua 5-metyy1i-4-(4-nitro fenyy1i)-1-H-imidatsolia (60 g) hydrattiin ilmakehän paineessa ja huoneen lämpötilassa 5 % Pd/c-katalyytin (0,7 g) läsnäollessa.
Kun vetyä oli kulunut laskettu määrä, katalyytti erotettiin suodattamalla ja liuos haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 43 g 5-metyy1i-4-(4-aminofenyyli)-1-H-imidatsoi ia, sp. 215 - 216°C.
Analyysi: C10H11N3! saatu % C 69»12 H 6,29; N 24,15 läsk.K C 69,34; H 6,40; N 24,26
Esimerkki 3 (a) N-/3-(imidatsol-4-yyli)-fenyyli/-etyyliasetimidaatt i 4-(3-aminofenyyli)-l-H-imidatsolin (15,9 g) /W. Schnack, et ai. Arch. Parhm. 306, 934 (1973)/ ja tri etyyliortoasetaatin (18,17 g) seosta kuumennettiin, kunnes etanolia tislautui laskettu määrä. Saatu kiinteä aine kiteytettiin uudelleen petrolieetteri-dietyylieetteristä (1:1 v/v), jolloin saatiin 21,6 g N-/3-(imidatsol-4-yyli)-fenyyli/-etyyliasetimidaattia, sp. 126 - 127°C.
19 73209
Analyysi: C13H15N3° : saatu % C 68,14; H 6,64; N 18,01 lask. Ä C 68,10 H 6,59; N 18,33
Seuraajat välituotteet valmistettiin samalla tavoin: - N-/3-(5-metyyli-imidatsol-4-yyli)-fenyyli/-etyyliasetimi-daa 11 i saatiin lähtemällä 5-metyy1i-4-(3-amino-fenyyli)-1-H-imidatsolista ja trietyyliortoasetaatista. Sp. 130 - 131°C (Et2Q).
Analyys i: C14H17N30: saatu ?° C 69,32; H 7,08; N 17,15 lask. % C 69,11; H 7,04; N 17,27 - N-/4-(5-metyyli-imidatsol-4-yyli)-fenyyli/-etyyliaset-imidaatti saatiin lähtmällä 5-metyyli-4-(4-amino-fenyyli)-l-H-imidatsolista ja trietyyliortoasetaatista. Sp. 171 - 172°C (Et20).
Analyysi: C14H17N30: saatu % C 69,43; H 7,09; N 17,34 lask. % C 69,11; H 7,04; N 17,27.
- N-/4-(imidatsol-4-yyli)-fenyyli/-etyyliasetimidaatti saatiin lähtemällä 4-(4-amino-fenyyli)-1-H-imidatsoi ista /E.Balaban et ai. J.Chem. Soc. 2701 (1925)/ ja trietyyli-ortoasetaatista. Sp. 144 - 147°C (Et20)·
Analyysi: ^13^15^3^ saatu % C 68,21; H 6,60; N 18,14 lask. % C 60,10; H 6,59; N 18,33 ( b) N-metyyli-Nl-/4-(iiTiidatsol-4-yyli)-fenyyli-asetamidiini (yhdiste 1) 20 73209
Liuokseen, joka sisälsi N-/4-(imi datsol-4-yy1i)fe nyy1i/-etyyliasetimidaattia (8,02 g) etanolissa (20 ml), lisättiin 6 päivän aikana kolme erää 33-prosenttist.a mety y 1 iami in ia etanolissa (joka kerta 8 g; yhteensä 24 g). Liuos haihdutettiin kuiviin ja jäännös liuotettiin 10-prosenttiseen suolahappoon. Happoliuos pestiin etyyliasetaatilla ja tehtiin emäksiseksi pH-arvoon 10 10-prosenttise1la natrium-hydroksidilla. Eronnut kiinteä aine otettiin talteen suodattamalla ja kuivattiin, jolloin saatiin otsikkoyhdistettä (5,5 g), sp. 226 - 227°C.
Analyys i: C12H14N4 saatu % C 67,53; H 6,53; N 25,98 lask. % C 67,26; H 6,59; N 26,15.
Maleaattisuola, Sp. 170 - 171°C.
Seuraavat asetamidinit valmistettiin samalla tavoin lähtemällä kyseeseen tulevasta etyyliasetimidaatista.
- N-metyyli-Nl-/3-(5-metyyli-imidatsol-4-yyli)-fenyyli/-aset-amidiini (yhdiste 2)
Sp. 201 - 202°C
A na ly y s i : C13H16N4 saatu % C 67,77; H 7,05; N 24,18 lask. % C 68,39; H 7,06; N 24,54
Hydrokloridi-suola, Sp. 260 - 261°C.
- N-metyyli-Nl-/3-(imidatsol-4-yyli)-fenyyli/asetamidiini (yhdiste 3) 73209 21
Sp. 117 - 12 0°C Ana lyy si : C12H14N4 saatu % C 66,86; H 6,81; N 25,82 lask. % C 67,26; H 6,59; N 26,15
Hydrokloridisuola, Sp. 288 - 290°C.
- N-metyyli-N'-/4-(5-metyyli-imi datsol-4-yyli)-fenyyli/-asetamidiini (yhdiste 4)
Sp. 223 - 226°C
A na ly y s i : C13H16N4 saatu % C 68*45; H 7»08; N 24,36 lask. % C 68,39; H 7,06; N 24,54
Hydrokloridisuola, Sp. 283 - 285°C.
Esimerkki 4 N-metyyli-N'-/4-(imidatsol-4-yyli)-fenyyli/-f ormamidiin i (yhdiste 5)
Liuokseen, joka sisälsi N-metyyliformamidia (2,36 g) vedettömässä dietyylieetterissä (10 ml), lisättiin 0°C:ssa hitaasti bentsoyylikloridin (5,62 g) liuos vedettömässä dietyyli-eettterissä (30 ml). Sekoitettiin 1 tunti, minkä jälkeen muodostunut valkoinen kiinteä aine erotettiin suodattamalla ja lisättiin välittömästi 4-(4-aminofenyyli) -1-H-imidatsolin (1,59 g) suspensioon dioksaanissa (50 ml). Seosta sekoitettiin yön yli ja sen jälkeen haihdutettiin kuiviin. Jäännös otettiin veteen ja liuos tehtiin emäksiseksi pH-arvoon 10 10-prosenttise11a natriumhydroksidilla ja eronnut tuote uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen liuos kuivattiin (MgSO^) ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 0,75 g puhdistamat onta amidiinia, joka kiteytettiin uudelleen 73209 22 asetonista. Sp. 189 - 190°C Analyys i: C11H12N4 saatu % C 65,55; H 5,92; N 27,56 lask. % C 65,98; H 6,04; N 27,98.
Fumaraattisuola. Sp. 188 - 189°C.
Esimerkki 5 N-metyyli-N'-/4-(imidatsol—4-yyli)-fenyyli/-formamidiini (yhdiste 5) N-metyyliformamidin (1,48 g) liuokseen 15 ml:ssa dikloori-metaania lisättiin 0°C:ssa hitaasti liuos, joka sisälsi 4,78 g trietyylioksoniumfluoriboraattia /H. Meeruein,
Org. Synth. 46, 113 (1966)/ dikloorimetaanissa (25 ml). Sekoitettiin 6 tuntia huoneen lämpötilassa ja lisättiin tipottain 4-(4-aminofenyy1i)-l-H-imidatsolia (2 g) etanolissa (10 ml). Seosta sekoitettiin yön yli ja sen jälkeen haihdutettiin kuiviin. N-metyyli-N'-/4-(imidatsol-4-yyli)-fenyyli/-formamidiinin fluoriboraattisuola liuotettiin veteen ja liuos tehtiin 10-prosenttisella natriumhydroksidilla emäksiseksi pH-arvoon 10. Kiteytynyt tuote otettiin talteen suodattamalla, jolloin saatiin 1,4 g otsikon formamidiinia.
Sp. 189 - 190°C.
Seuraavat yhdisteet valmistettiin samalla tavoin lähtemällä kyseeseen tulevasta imidatsolyylifenyyliamiinista ja sopivasta N-substituoidusta formamidista: - N-tert-butyyli-N'-/4-&roidatsol-4~yyli)-fenyyli/-form-amidiini (yhdiste 21)
Fumaraattisuola. Sp. 192 - 194°C (etanoli).
23 73209
Analyysi : C22H26N4°8 saatu % C 55,94; H 5,67; N 11.68 lask. % C 55,69; H 5,52; N 11,81 - N-mentyyli-Nt-/4-(Lmidatsol-4-yyli)-fenyyli/-formamidiini (yhdiste 38)
Tartraattisuola. Sp. 106 - 109°C.
Analyysi: c28H4oN4°i2 saatu c 53,99; H 6,48; N 8»94 lask. Ä C 5,384; H 6,45; N 8,97
Esimerkki 6 a ) N-metyyli-N>-/4-(imidatsol-4-yyli)-fenyylV-form-amidiini (yhdiste 5) 4-(4-aminofenyyli)-l-H-imidatsolin (0,8 g) ja etyyli N-metyyliformimidaatti-hydrokloridin (1,86 g) suspensiota /F.H. Suydam, et ai., J. Org. Chem. 34. 2902 (1969)/ 20 ml:ssa vedetöntä etanolia sekoitettiin huoneen lämpötilassa 2 päivää. Kirkas liuos haihdutettiin kuiviin ja öljymäinen jäännös liuotettiin veteen. Näin saatu liuos tehtiin emäksiseksi pH-arvoon 10 10-prosenttisella natriumhydroksidilla. Eronnut tuote uutettiin etyyliasetaatilla, orgaaninen liuos haihdutettiin kuiviin ja saatu tuote puhdistettiin hydrokloridisuolansa kautta, jolloin saatiin 0,35 g otsikon yhdistettä kiteisenä aineena. Sp. 280 - 282°C (etanoli).
Analyysi C11H14C12N4 saatu % C 47»"; H 5»26? C1 25,78; N 20,21.
lask. % C 48,36; H 5,17; Cl 25,96; N 20,51 b) N-fenyyli-Nl-/4-(imidatsol-4-yyli)-fenyyljv4formamidiini (yhdiste 30) 24 73209 5 g 4-(4-aminofenyyli )-1-H-imidatsolia lisättiin etyyli N-fenyyli-formimidaatin /Org. Synth., 35, 65 (1965)/ (4,6 g) liuokseen asetonissa (25 ml). Sekoitettiin 4 tuntia huoneen lämpötilassa, minkä jälkeen suodatettiin eronnut kiinteä aine ja kuivattiin tyhjiössä. Tuote käsiteltiin asetonilla ja tehtiin happameksi jääetikalla. N-fenyyli-N'-/4-(imidatsol-4-yyli)-formamidiini kiteytyi asetaattisuolana, joka suodatettiin. Näin saatiin 4,6 g otsikkoyhdistettä. Sp. 123 - 124°C.
Analyysi: C20H22N4°4 saatu % C 62i58; H 5,72; N 14,69 lask. % C 62,81 H 5,80; N 14,65.
Seuraavat yhdisteet valmistettiin samalla tavoin lähtemällä kyseeseen tulevasta imidatsolyylifenyyliamiinista ja sopivista etyyliformimidaateista: - N-3,4-metyleenidioksifenyyli-Nl-/4-(imidatsol-4-yyli)-fenyy1i/-formamidiini (yhdiste 39)
Fumaraattisuola. Sp. 140 - 141°C.
Ana lyy si C25H22N4°10 saatu % C 55,48; H 4,15; N 10,50 lask. % C 55,76; H 4,12; N 10,41.
- N-4-kloorifenyyli-Nl-/4-(imidatsol-4-yyli)-Fenyyli/-Formamidiini (yhdiste 41)
Asetaattisuolat. S. 78 - 79°C
Analyysi: C20H21C1 N4 °4 saatu % C 57,73; H 5,12; Cl 8,63; N 13,36 lask. % C 57,62; H 5,08; Cl 8,50; N 14,33.
25 7 3 2 0 9 - _N-4-tolyyli-Nl-/4-(imidatsol-4-yyli)-fenyyli/-formamidiini (yhdiste 42)
Asetaattisuola. Sp. 91 - 92°C.
Analyysi : C21H24N4°4 saatu % C 62,98; H 6,13; N 14,08 lask. % C 63,62; H 6,10; N 14,13.
- N-4-anisyyli-N '-/4-(imidatsol-4-yyli)-fenyyli/-formamidiini (yhdiste 43)
Fumaraattisuola. Sp. 131 - 132°C.
Analyysi C25H24N4°9 saatu % C 57,01; H 4.64? N 1°,71 lask. % C 57,25; H 4,61; N 10,68.
-Nk(3<4-dimetyyli-isoksatsol-5-yyli)-N'-/4-(imidatsol-4-yyli)-fenyyli-formamidiini (yhdiste 44)
Sp. 204 - 205°C.
Analyysi : C15H15N5° saatu % C 63,91; H 5,40; N 24,85 lask. S C 64,04; H 5,37; N 24,90.
Esimerkki 7 ( a) N-syano-N'-/4-(imidatsol-4-yy1i)- fenyyli/-Formamidi ini (yhdiste 6) 4-(4-aminofenyyli)-1-H-imidats olin (25,3 g) ja etyyli N-syanoformimidaatin (18,7 g) /K.R. Huffman et ai., J.
Org. Chem. 2_8, 1816, (1963)/ liuosta etanolissa sekoitettilin yön yli huoneen lämpötilassa. Reaktion lopussa kiteytynyt tuote otettiin talteen suodatamalla ja pestiin kylmällä 73209 26 etanolilla, jolloin saatiin 30,7 g otsikkoyhdistettä, sp. 234 - 235°C.
Analyysi : C11H19N5 saatu % C 61,94; H A,36; N 32,95 lask. % C 62,55; H 4,30; N 33,16,
Seuraavat yhdisteet valmistettiin samalla tavoin lähtemällä sopivsta imidatsolyylifenyyliamiinista.
- N-syano-N'-/3-(imidatsol-4-yyli)-fenyyli-formamidiini (yhdiste 7)
Sp. 206 - 207°C.
Analyysi: C11H9N5 saatu % C 62,60; H 4,22; N 32,84 lask. % C 62,55; H 4,30; N 33,16.
- N-syano-Nl-/4-(5-metyyli-imidatsol-4-yyli)-fenyyli/-formamidiin i
Sp. 236 - 238°C.
Analyysi: C12H11N5 saatu % C 63,44; H 5,04; N 30,94 lask. % C 63,98; H 4,92; N 31,09.
-N-syano-N'-/3-(5-metyyli-imidatsol-4-yyli)-fenyyli-form-amidiini
Sp. 221 - 223°C.
Analyysi: ^12^11^5 saa*-u * 63,96; H 5,06; N 30,82 lask. % C 63,98; H 4,92; N 31,09.
(a) N-syano-Nl-/4-imidatsol-4-yyli)-fenyyli/-formamidiini (yhdiste 6) 27 73209 4-(p-aminofenyyli)-1-H-imidatsolin (113,8 g), etyyliortofor-miaatin (132,4 g) ja syanamidin (30,7 g) seosta kuumennettiin 20 minuuttia 100°C:ssa ja sen jälkeen sekoitettiin huoneen lämpötilassa 3 tuntia. Kiinteä aine suodatettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 130 g 1 otsikkoyhdistettä, sp. 236 -238°C.
( b ) N-metyyli-N1, - /4-( im idät sol-4-yy li ) -f e ny y li/-f ormamidiin i (yhdiste 5) N-syano-N'-/4-(imidatsol-4-yyli)-fenyyli/-formamidiinia (20 g) lisättiin yhtenä annoksena 35-prosenttiseen metylee-niamiiniin vedessä (70 ml). Muutaman minuutin kuluttua lisäyksen jälkeen liuoksesta erottui kiinteää N-metyyli-N'-/4-( im idatsol-4-yyli)-fenyyli/-formamidiin ia. Tämä kiinteä aine erotettiin suodattamalla, pestiin vedellä ja kuivattiin, jolloin saatiin 13,45 g otsikkoyhdistettä, joka kiteytettiin uudelleen asetonisa, sp. 189 - 190°C.
Fumaraattisuolan sulamispiste 188 - 189°C.
Seuraavat yhdisteet valmistettiin samalla tavoin lähtemällä sopivista N-syano-formamidiinijohdoksista.
-N-metyyli-N1-/3-(imidatsol-4-yyli)-fenyyli/-formamid iini (yhdiste 8)
Maleaattisuola. Sp. 149 - 150°C (etanoli).
Analyysi: C19H20N4°8 saatu % C 51»935 H N 13,15 lask. % C 52,78; H 4,66; N 12,96.
73209 -N-metyyli-N1-/3-(5-metyyli-imidatsol-4-yyli)-fenyyli/~ formamidiini (yhdiste 9)
Sp. 180 - 181°C.
Analyysi: C12H14N4 saatu % C 67,40; H 6,67; N 26,40 lask. S C 67,26; H 6,59; N 26,15.
-N~metyyli-Nl-/4-(5-metyyli-imidät sol-4-yyli)-f enyyli/-formamidiini (yhdiste 10)
Sp. 225 - 226°C.
Analyysi: C12H14N4 saatu % C 66,81; H 6,70; N 25,82 lask. % C 67,26; H 6,59; N 26,15.
-N-etyyli-Nl-/4-(imidatsol-4-yyli )-fenyy 1 j/-fonnainldiini (yhdiste 11)
Hydrokloridisuola. sp. 153 - 254°C.
Analyysi : C12H16C12N4 saatu % C 49»92> H 5»70» C1 2 5»0 0 ϊ N 19>56 lask. % C 50,18; H 5,61; Cl 24,69; N 19,51.
-N-butyyli-Nt-/4-( imidat 3 01-4-^11)- f eny yliAf ormamid iin i (yhdiste 12)
Hydrokloridisuola. Sp. 106 - 108°C.
Analyysi: C14H20C12N4 saatU % C 53,48j H 6,515 C1 22»63; N 17»59 lask. % C 53,34; H 6,39; Cl 22,49; N 17,77.
-N-isopropyyli-Nl-/A-(imidatsol-l-yyli)-fenyyli-formamidiini (yhdiste 13) 29 73209
Fumaraattisuola. Sp. 130 - 133°C.
Analyysi : C21H24N4°8 saatu ?° C 53,91; H 5,30; N 12,36 lask. % C 54,78; H 5,25; N 12,17.
-N-allyyli-Nl-/4-(imidatsol-4-yyli)-fenyyli/-fornnamidiini (yhdiste 14)
Maleaattisuola. Sp. 153 - 154°C.
Analyysi: C21H22N4°8 saatu % C 54,85; H 4,71; N 11,93 lask. % C 55,02; H 4,84; N 12,22.
-N-hydroksi-Nl-4-(imidatsol-4-yyli)-fenyyli-Formamidiini (yhdiste 15)
Hydrokloridisuola. Sp. 207 - 208°C.
Analyysi: C10H12C12N4° saatu C 43,70; H 4,34; C1 25,48; N 20,45 lask. Ä C 43,65; H 4,39; Cl 25,76; N 20,36.
-N-n-propyyli-N/4-(imidatsol-4-yyli)-fenyyli/-formamidiini (yhdiste (18)
Hydrokloridisuola. Sp. 220 - 221°C (etanolia).
Analyysi : C13H18C12N2 saatu % C 51,13; H 6,10; Cl 23,30; N 18,51 lask. % C 51,83; H 6,02; Cl 23,54; N 18,60.
30 73209 -N-sek-butyyli-N'-/4-(iroidatsol-4-yyli)-fe ny yiy-forma midiini (yhdiste 19)
Hydrokloridisuola. Sp. 196 - 197°C (etanoli).
Anlayysi: C14H2QC12N4 saatu % C 52,97; H 6,51; Cl 22,08; N 17,44 lask. % C 53,33; H 6,39; Cl 22,49; N 17,77.
-N-isobutyyli-N'-/4-(imidatsol-4-yyli)-fenyyli/-formamidiini (yhdiste 20)
Hydrokloridisuola. Sp. 238 - 240°C (etanoli)
Ana lyy s i : C14H20C12N4 saatu % C 52»69? H 6*545 C1 22,04; N 17,38 lask. % C 53,33; H 6,39; Cl 22,49; N 17,77.
-N-(l-metyyli)n-heksyyli-N1-/4-(imi datsol-4-yyli)-fenyyli/-formamidiini (yhdiste 22)
Maleaattisuola. Sp. 150 - 151°C (asetoni)
Analyysi : C25H32N4°8 saatu % C 59,09; H 6,08; N 10,63 lask. % C 58,13; H 6,24; N 10,85.
-N-prenyyli-N1-/4-(imidatsol-4-yyli)-fenyyli/-formamidiini (yhdiste 23)
Fumaraattisuola, Sp, 174 - 175°C (etanoli).
Analyysi : C23H26N4°8 saatu % C 56»94? H N 11,67 lask. Ä C 56,78; H 5,39; N 11,52.
3i 732 0 9 -N-proparqyyli-N'-/4-(imidatsol-4-yyli)-fenyyli/-formamidii.ni (yhdiste 24)
MetaanisuIfonaattisuola. Sp. 184 - 185°C (etanoli).
Analyysi : C15H20N4°6S2 saatu % C 42,75; H 4,93; N 13,20; S 15,29 lask. % C 43,26; H 4,84; N 13,45; S 15,39.
-N-n-heksyyli-Nl-/4-(imidatsol-4-yyli)-fenyyli-formamidiini (yhdiste 25)
Hydrokloridisuola. Sp. 270°C (etanolia Analyysi: C16H24C12N4 saatu s C 53,35; H 7,00; Cl 20,39; N 16,00 lask. % C 55,97; H 7,05; Cl 20,66; N 16,32.
-N-syklopropyylimetyyli-Nl-/4-(imidat9ol-4-yyli)-fenyyli/-formamidiini (yhdiste 26)
Fumaraattisuola. Sp. 127 - 128°C.
Analyysi : C„oHo/N.0q saatu % C 56,21; H 5,09; N 11,99 ΔΔ Z4 4 o lask. % C 55,93; H 5,12; N 11,86.
-N-bisyklo-/2,2,l/-hept-2-y yli-N1-/4-(imidatsol-4-yyli)-fenyyli-formamidiini (yhdiste 27)
Maleaattisuola. Sp, 182 - 183°C.
Analyysi: C25H28N4°8 SaatU C 57»90; H 5>43; N 10,94 lask. » C 58,58; H 5,51; N 10,93.
-N - fiurfur yy li-Nl-/4-(imidatsol-4-»yyli)-fenyyli/-formamidiini (yhdiste 28) 32 73209
Hydrokloridisuola. 5p. 215 - 217°C (etanoli).
Analyys i:
Ci5Hi6ClA0 saatu % C 52,00; H 4,87; Cl 20,62; N 16,27 lask. Ä C 53,11; H 4,75; Cl 20,90; N 16,52.
-N-sykloheksyyli-Nl-/4-(imidatsol-4-yyli)-fenyyli/-formamidiini (yhdiste 29)
Fumaraattisuola. Sp. 139 - 141°C (etanoli).
Analyysi: C24H28N4°8 saatu % C 57*θ9'> H 5»685 N 10,99 lask. % C 57,59; H 5,64; N 11,20.
-N-bentsyyli-Nl-/4-(imidatsol-4-yyli)-fenyyli/-formamidiini (yhdiste 31)
Hydrokloridisuola. Sp. 210 - 212°C (etanoli)
Ana lyysi: C17H18C12N4 saatu Ä C 57,91; H 5,29; Cl 19,94; N 15,87 lask. % C 58,46; H 5,19; Cl 20,30; N 16,04.
-N-syklopropyyli-N1-/4-(imidatsol-4-yyli)-fenyyli/-formami-diini (yhdiste 32)
Fumaraattisuola. Sp. 185 - 186°C (etanoli).
Analyysi: ^21^*22^4^8 saatu C H 4,74; N 12,48 lask. % C 55,02; H 4,84; N 12,22.
73209 33 -N-(g-metyyliproparqyyli)-Nl-/4-(irnidatsol-4-yyli)-fenyyli/-formamidiini (yhdiste 33)
Maleaattisuola. Sp. 188°C.
Analyysi : C22H22N4°8 saatu C 56,28; H 4,15; N 11,87 lask. % C 56,16; H 4,17; N 11,91.
-N-(ot-metyyliallyyli)-N-/4-(imidatsol-4-yyli)-fenyyli/-formamidiini (yhdiste (34)
Maleaattisuola. Sp. 186°C.
Analyysi: C22H24N4°8 saatu % C 55»87? H 5*04; N 1;L*76 lask. S C 55,93; H 5,12; N 11,86.
N-n oktyyli-Nl-/4-(imidatsol-4-yyli)-fenyyli-formamidiini (yhdiste 35)
Fumaraattisuola. Sp. 152 - 153°C.
Analyys i: C26H34N4°8 saatu % C 58»52» H 6»35; N 10,72 lask. % C 58,85; H 6,46; N 10,56.
-N-neopentyyli-N'-/4-(imidatsol-4-yyli)-fenyyli/-formamidiini (yhdiste 36)
Fumaraattisuola. Sp. 251 - 252°C.
Analyysi: C23H28N4°8 SaatU % C 56»675 H 5,81; N 11,40 lask. % C 56,55; H 5,78; N 11,47.
73209 34 -N-(2,2-dimetyyli)-syklopropyylimetyyli-Nl-/4-(imidatsol-4-yyli)-fenyyli/formamidiini (yhdiste 37)
Hydrokloridisuola. Sp. 246 - 248°C.
Analyysi : C16H22C12N4 saatu % C 55>90'> H 6»53; C1 20,88; N 16,30 lask. % C 36,30; H 6,30; Cl 20,78; N 16,42.
-N-sykloheksyylimetyyli-Nl-/4-(imidatsol-4-yyli)-fenyyli/· formamidiini (yhdiste 40)
Fumaraattisuola . Sp. 154 - 155°C.
Analyysi: C25H30N4°8 saatu % C 57»79? H 5,91; N 10,75 lask. % C 58,36; H 5,88; N 10,89.
Esimerkki 8 N.N-dimetyyli-N'-ZA-Cimidatsol-4-yyli)-fenyyli/formamidiini (yhdiste 16) 4-(4-aminofenyyli)-1-H-imidatsol in (3,18 g) liuosta N,N-di-metyyli-formamididietyyliasetaalissa (8,82 g) sekoitettiin 2 päivää huoneen lämpötilassa. Dietyylieetterilisäys saosti formamidiinin (yhdiste 16), joka otettiin talteen suodattamalla (3,9 g). Sp. 141 -142°C.
Analyys i: C12H14N4 saatu % C 67*02? H 6»50» N 26,28 lask. S C 67,26; H 6,59; N 26,15.
-N,N-dimetyyli-Nt-/4-(5-metyyli-imidatsol-4-yyli)-fenyyli/-formamidiini (yhdiste 17) valmistettiin samalla tavoin lähtemällä 5-metyy1i-4-(4- 73209 35 aminofenyyli)-l-H-imidatsolista. Sp. 228 - 229°C,
Ana ly y si : C13H16N4 saatu % C 69»08> H 7*16; N 24,28; lask. % C 68,39; H 7,06; N 24,54.
Esimerkki 9 N-metyyli-N,-/4-(imidatsol-4-yyli)-fenyyli/-formamidiini (yhdiste 5)
Seosta, joka sisälsi 4-(4-aminofenyyli)-l-H-imidatsolia (1,59 g) ja trietyyliortoformaattia (2,22 g), kuumennettiin 30 minuuttia 100°C:ssa, kun mukana oli katalyyttinen määrä 96-prosenttista rikkihappoa. Jäähdytettyyn reaktio-seokseen lisättiin sen jälkeen tipottain metyyliamiinin 33-prosenttinen liuos etanolissa (9,5 g). Liuosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 20 tuntia ja haihdutettiin sen jälkeen kuiviin. Saatu jäännös liuotettiin 10-prosent-tiseen suolahappoon ja happoliuos pestiin etyyliasetaatilla ja sen jälkeen tehtiin happameksi pH-arvoon 10 10-prosentti-sella natriumhydroksidilla. Eronnut tuote uutettiin etyyliasetaatilla, jolloin liuottimen haihduttamisen jälkeen saatiin 0,45 g yhdistettä 5. Sp. 188 - 189°C.
Esimerkki 10 (a )N-metyyli-N1-/4-(imidatsol-4-yyli)-fenyyli/-tiourea 4-(4-aminofenyyli)-l-H-imidatsolin (2,3 g) ja metyyli-isotiosyanaatin (1,15 g) liuosta 30 ml:ssa etanolia ref-luksoitiin 0,5 tuntia ja haihdutettiin kuiviin. Näin saatu öljymäinen emäs puhdistettiin muuntamalla vastaavaksi hydrokloridisuolaksi kuplittamalla kaasumaista suolahappoa isopropanoliliuoksen läpi. Haluttu tiourea saatiin valkoisena kiinteänä aineena (2 g). Sp. 210 - 211°C.
73209 36
Analyysi : C11H13C1N4S saatu % C 49,23; H 4,98; C1 I3*20; N 20,64; S 11,72 lask. Ä C 49,15; H 4,87; Cl 13,19; N 20,84; S 11,92.
(b) N-metyyli-Nl-/4-(imidatsol-4-yyli)-f enyy1i/-formamidiin i-sulfiinihappo
Vetyperoksidia (31 %, 1,08 g) lisättiin tipottain 30 minuutin aikana N-metyyli-N'-/4-(imidatsol-4-yy1i)-fenyyli/tiourean (1,16 g) sekoitettuun ja jäissä jäähdytettyyn liuokseen 5 mlrssa metanolia. Sekoitettiin 2 tuntia, minkä jälkeen seos haihdutettiin kuiviin ja näin saatu jäännös kiteytettiin etanolista. Näin saatiin 0,95 g haluttua yhdistettä.
Analyysi: C11H12N4°2S saatu % C 50»17; H ^,55; N 21,41; S 12,04 lask. % C 49,98; H 4,57; N 21,20; S 12,12.
Asetaattisuola. Sp. 194 - 195°C (asetoni) (c) N-metyyli-Nl-/4-(imidatsol-4-yyli)-fenyyli/-formamidiini (yhdiste 5) N-metyyli-N'-/4-(imidatsol-4-yyli)-fenyyli/-fonnami d iini-sulfiinihappoa (0,9 g) liuotettiin 15 mlsaan jääetikkaa ja refluksoitiin 1 tunti. Väkevöity liuos tehtiin emäksiseksi pH-arvoon 10 10-prosenttisella natriumhydroksidilla ja uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen liuos haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 0,3 g N-metyyli-N'-/4-(imidatsol-4-yyli)-fenyyli/-formamidiinia. Sp. 187 - 189°C.
Esimerkki 11 -N-t.butyyli-Nl-/4-(imidatsol-4-yyli)-fenyyV-formamidiini yhdiste 21) 37 73209 4-(p-aminofenyyli)-l-H-imidatsolin (2,3 g), t-butyyli-isonitriilin (1,25 g), hopeakloridin (0,2 g) ja imidatsolin (0,11 g) seosta kuumennettiin 13 tuntia 100°C:ssa. Paksu reaktioseos käsiteltiin 10-prosenttisella suolahapolla ja etyyliasetaatilla. Happoliuos säädettiin 10-prosenttisella natriumhydroksidilla pH-arvoon 6,5, käsiteltiin hiilellä, suodatettiin ja tehtiin täysin emäksiseksi. Eronnut ohut kerros uutettiin etyyliasetaattiin. Orgaaninen liuos kuivattiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin 0,38 g otsikko-yhdistettä. Fumaraattisuola. Sp. 192 - 194°C.
Esimerkki 12 -N-sykloheksyyli-N'-/4-(imidatsol-4-yyli)-fenyyli/-formamidiini (yhdiste 29) 4-(p-aminofenyyli)-l-H-imidatsolin (1,59 g), sykloheksyyli-isonitriilin (1,2 g) ja CuClrn (0,99 g) seosta kuumennettiin 3 tuntia 150°C:ssa. Paksu reaktioseos uutettiin metanoliin. Metanoliliuos käsiteltiin hiilellä ja haihdutettiin sen jälkeen kuiviin ja uutettiin etyyliasetaattiin ja 10-prosenttiseen suolahappoon. Happoliuos tehtiin emäksiseksi 17-prosenttise11a ^£00^:113 pH-arvoon 7,5 ja uutettiin etyyliasetaattiin. Orgaaninen liuos haihdutettiin kuiviin. Jäännös kiteytettiin uudelleen asetonista, jolloin saatiin 0,25 g otsikkoyhdistettä. Sp. 220 - 221°C. Fumaraattisuola.
Sp.139 - 141°C.
Claims (1)
- 73209 Patenttivaatimus Menetelmä yleiskaavan (I) mukaisten yhdisteiden sekä niiden happoadditiosuolojen valmistamiseksi, joilla on histamiini H2-reseptoriantagonisti aktiivisuutta, joka inhiboi mahahapon erittymistä HN .N I \ R (I) X CH^ R! 3 jossa R, Ri ja R3, jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia, tarkoittavat vetyatomia tai alempaa alkyyliryhmää, ja R2 on suora tai haarautunut alkyyli-, alkenyyli- tai alkynyyliryhmä, syanoryhmä, hydroksyyliryhmä, substituoitu tai substituoimaton sykloalkyyli- tai C3_g sykloalkyyli-(Ci_4) alkyyliryhmä, bisyklinen terpenyyliryhmä, bentsyyli- tai fenyyliryhmä (valinnaisesti substituoituna halogeenilla, metyyli-, metoksi- tai metyleenidioksiryhmällä) tai substituoitu tai substituoimaton 5-jäseninen heterosyklinen tai heterosyklinen Ci_2 alkyyliryhmä, joka voi valinnaisesti sisältää 1 tai 2 heteroatornia, joka voi olla happi tai typpi, tunnettu siitä, että a) kaavan (II) mukainen yhdiste VrQ HN ^NH (II) ^ CH Δ 39 73209 jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan kaavan (III) mukaisen yhdisteen kanssa \ \ ® ~ ^C**NH-R2 x ^ (UT) A/ jossa R^ ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä, X- on hydrokloridi tai fluoriboraatti ja A on bentsoyylioksiryhmä, kloori- tai etoksiryhmä, b) kaavan (V) mukainen yhdiste \™ hn n nN = COY NX I «I jossa R ja tarkoittavat samaa kuin edellä ja Y on metyyli- tai etyyliryhmä, saatetaan reagoimaan kaavan (VI) mukaisen amiinin kanssa h2n - r2 (VI) jossa R2 tarkoittaa samaa kuin edellä, c) kaavan (II) mukainen amiini, kaavan (VII) mukainen yhdiste 73209 40 0γ R-l -C-OY (™ jossa R^ ja Y tarkoittavat samaa kuin edellä ja kaavan (VI) mukainen amiini saatetaan reagoimaan yhdessä vaiheessa katalyytin läsnäollessa, d) kaavan (VIII) mukainen yhdiste /R2 YO n \ S \ (YCH) \ jossa R^, R2» R-j ja Y tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan kaavan (II) mukaisen amiinin kanssa, e) kaavan (IX) mukainen yhdiste \ (ED \—c—Q> HN N V->VNH-C = N-B N»' i Ri 41 7 3209 jossa R ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä, B on syano-, asetyyli-, karbetoksi- tai karbamyyliryhmä, saatetaan reagoimaan kaavan (VI) mukaisen amiinin kanssa, f) kaavan (XI) mukainen yhdiste R \=c- Hl/ NN ® * NH —C —NH—R2 CH I Θ ™ so2w jossa R ja tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan heikon orgaanisen hapon kanssa, g) yhdiste, jota ei ole eristetty ja joka on saatu in situ kaavan Cf=N - R£ mukaisen isonitriilin ja kaavan (XII) mukaisen imidatsolin välisessä reaktiossa AgCl:n läsnäollessa CH = CH i i N N CH jossa kaavassa R^ tarkoittaa samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan kaavan (II) mukaisen yhdisteen kanssa, tai 42 732 0 9 h) kaavan (II) mukainen amiini saatetaan suoraan reagoimaan kaavan C = N - R2 mukaisen isonitriilin kanssa CuClrn läsnäollessa , ja tarvittaessa menetelmävaihtoehdoi11a a) - h) saadut tuotteet muutetaan happoadditiosuoloiksi. 43 7 3 2 0 9 Förfarande för framstMllning av föreningar enligt den allmänna formeln (I) samt deras syraadditionssalter, vilka har histamin H2~receptorantagonist aktivitet, som inhiberar utsöndring av magsyra, Vra CH R1 3 (I) väri R, och R2, vilka kan vara likadana eller olika avser en väteatom eller en lägre alkylgrupp, och R2 är en rak eller förgrenad alkyl-, alkenyl- eller alkynylgrupp, cyano-grupp, hydroxygrupp, substituerad eller osubstituerad cyklo-alkyl- eller ¢3-3 cykloalkyl-(Ci_4) alkylgrupp, bicyklisk terpenylgrupp, bensyl- eller fenylgrupp (alternativt substituerad med halogen, metyl-, metoxi- eller metylen-dioxigrupper) eller substituerad eller osubstituerad 5-ledad heterocyklisk eller heterocyklisk C^_2 alkylgrupp, som ännu kan alternativt innehälla 1 eller 2 heteroatom, som kan vara syre eller kväve, kännetecknat därav, att a) en förening enligt formeln (II) "V Jn \=^NH (II) CH 2 73209 44 väri R avser detsamma soin ovan, bringas att reagera med en förening enligt formeln (ITI) Ri Θ _ XC = NH-Ro X0 (III) väri R^ och R2 avser detsamma som ovan, X" är hydroklorid eller fluorborat och A är en bensoyloxigrupp, klor- eller etoxigrupp, b) en förening enligt formeln (V) > HN .N '-' N = C O Y (V) \ ^ ! CH ^ R väri R och Rj avser detsamma som ovan och Y är en metyl-eller etylgrupp, bringas att reagera med en amin enligt formeln (VI) H2N - R2 (VI) väri R2 avser detsamma ovan ovan, c) en amin enligt formeln (II), en förening enligt formeln (VII) OY / Rl - C - OY (VII) \ OY väri Ri och Y avser detsamma som ovan och en amin enligt formeln (VI) bringas att reagera i ett steg i närvaro av en katalysator, d) en förening enligt formeln (VIII) 45 73209 R2 / YO N (VIII) C ^ R3 YO ^r2 väri Rj, R2, R3 och Y avser detsanuna som ovan, bringas att reagera med en amin enligt formeln (II) e) en förening enligt formeln (IX) R'c = c—f\ / \ \_χ (IX) HN NH - C = N - B ^ CIi ' R1 väri R och R^ avser detsanuna som ovan, B är en cyano-, acetyl-, karbetoxi- eller karbamylgrupp, bringas att reagera med en amin enligt formeln (VI), f) en förening enligt formeln (XI) /c - cx—© HN .n nh-c=nh-r2 (xi ) \ S I n ^ CH SO2^ väri R och R2 avser detsamma som ovan, bringas att reagera med en svag organisk syra, g) en förening, som icke isolerats och som erhällits in situ i en reaktion mellan en isonitril enligt formeln C = N - R2 och en imidazol enligt formeln (XII) i närvaro av AgCl CH = CH I I N N - CH = N - R2 (XII) L CH J
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT8026323A IT1209431B (it) | 1980-11-28 | 1980-11-28 | Imidazolilfenil amidine, processi per la loro preparazione e loro impiego farmaceutico, ed intermedi di preparazione. |
| IT2632380 | 1980-11-28 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI813794L FI813794L (fi) | 1982-05-29 |
| FI73209B FI73209B (fi) | 1987-05-29 |
| FI73209C true FI73209C (fi) | 1987-09-10 |
Family
ID=11219229
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI813794A FI73209C (fi) | 1980-11-28 | 1981-11-26 | Foerfarande foer framstaellning av nya imidazolylfenylamidiner, vilka har histamin h2-reseptorantagonist-aktivitet, som inhiberar utsoendring av magsyra. |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4386099A (fi) |
| EP (1) | EP0053407B1 (fi) |
| JP (1) | JPS57120575A (fi) |
| KR (1) | KR880001317B1 (fi) |
| AR (1) | AR228468A1 (fi) |
| AT (1) | ATE24495T1 (fi) |
| AU (1) | AU554592B2 (fi) |
| CA (1) | CA1171092A (fi) |
| CS (2) | CS249544B2 (fi) |
| DD (1) | DD201893A5 (fi) |
| DE (2) | DE53407T1 (fi) |
| DK (1) | DK157862C (fi) |
| ES (6) | ES8207151A1 (fi) |
| FI (1) | FI73209C (fi) |
| GB (1) | GB2088375B (fi) |
| GR (1) | GR77310B (fi) |
| HK (1) | HK88186A (fi) |
| HU (1) | HU187478B (fi) |
| IE (1) | IE51946B1 (fi) |
| IL (1) | IL64388A (fi) |
| IT (1) | IT1209431B (fi) |
| MY (1) | MY8700146A (fi) |
| NO (1) | NO158183C (fi) |
| NZ (1) | NZ199093A (fi) |
| PH (2) | PH17390A (fi) |
| PL (2) | PL136015B1 (fi) |
| PT (1) | PT74048B (fi) |
| SU (2) | SU1110381A3 (fi) |
| YU (2) | YU42447B (fi) |
| ZA (1) | ZA818240B (fi) |
Families Citing this family (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1200371B (it) * | 1982-03-24 | 1989-01-18 | Angeli Inst Spa | Guanidino eterociclifenilamidine,processi per la loro preparazione e loro impiego farmaceutico |
| IT1201523B (it) * | 1982-05-18 | 1989-02-02 | Angeli Inst Spa | Eterociclilfenilfomramidine,processi per la loro preparazione e loro uso farmaceutico |
| IT1210914B (it) * | 1982-07-29 | 1989-09-29 | Angeli Inst Spa | Eterociclilfenilsolfonil e fosfonilamidine sostituite, procedimento per la loro preparazione e loro uso farmaceutico. |
| IT1206498B (it) * | 1983-07-18 | 1989-04-27 | Angeli Inst Spa | Derivati amidinici del4-fenilmidazolo 2-sostituto processi per la loro preparazione e loro uso farmaceutico. |
| IT1204910B (it) * | 1987-01-28 | 1989-03-10 | Angeli Inst Spa | Composizioni farmaceutiche ad azione sinergica antisecretoria per la cicatrizzazione dell'ulcera gastroduodenale |
| KR920004935B1 (ko) * | 1990-07-12 | 1992-06-22 | 일양약품공업 주식회사 | N-디메톡시 페닐알킬-n'-이미다졸릴페닐 아미딘 유도체 및 그의 제조방법 |
| US5294433A (en) * | 1992-04-15 | 1994-03-15 | The Procter & Gamble Company | Use of H-2 antagonists for treatment of gingivitis |
| TW460460B (en) | 1997-11-04 | 2001-10-21 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Heterocyclic compounds having NOS inhibitory activities |
| CA2389378C (en) * | 1999-11-01 | 2009-11-24 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | 20-hete synthase inhibitor |
| US8980894B2 (en) | 2004-03-25 | 2015-03-17 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Use of PDE III inhibitors for the treatment of asymptomatic (occult) heart failure |
| EP1579862A1 (en) | 2004-03-25 | 2005-09-28 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Use of PDE III inhibitors for the reduction of heart size in mammals suffering from heart failure |
| US20080045575A1 (en) * | 2004-12-29 | 2008-02-21 | Van Dyke Thomas E | Delivery of H2 Antagonists |
| EP1926718B1 (en) * | 2005-09-13 | 2012-09-05 | Bayer CropScience AG | Pesticide thiazolyloxy substituted phenylamidine derivatives |
| EP1920785A1 (en) | 2006-11-07 | 2008-05-14 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Liquid preparation comprising a complex of pimobendan and cyclodextrin |
| EP2825159B1 (en) | 2012-03-15 | 2022-06-22 | Boehringer Ingelheim Vetmedica GmbH | Pharmaceutical tablet formulation for the veterinary medical sector, method of production and use thereof |
| AU2014292086B2 (en) | 2013-07-19 | 2019-08-08 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Preserved etherified cyclodextrin derivatives containing liquid aqueous pharmaceutical composition |
| EP2925305B1 (en) | 2013-12-04 | 2016-07-27 | Boehringer Ingelheim Vetmedica GmbH | Improved pharmaceutical compositions of pimobendan |
| US10537570B2 (en) | 2016-04-06 | 2020-01-21 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Use of pimobendan for the reduction of heart size and/or the delay of onset of clinical symptoms in patients with asymptomatic heart failure due to mitral valve disease |
| WO2022034121A1 (en) | 2020-08-11 | 2022-02-17 | Université De Strasbourg | H2 blockers targeting liver macrophages for the prevention and treatment of liver disease and cancer |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4069340A (en) * | 1976-01-30 | 1978-01-17 | Hooker Chemicals & Plastics Corporation | Immonium salts and derivatives thereof |
| DE2645477C2 (de) * | 1976-10-08 | 1982-03-04 | Dynamit Nobel Ag, 5210 Troisdorf | Verfahren zur Herstellung von Orthoessigsäurealkylestern |
| US4225724A (en) * | 1977-01-07 | 1980-09-30 | Westwood Pharmaceuticals, Inc. | 1-(2-Phenylureylene)imidazoles |
| US4236015A (en) * | 1977-01-07 | 1980-11-25 | Westwood Pharmaceuticals, Inc. | 1-(2-Acylaminophenyl)imidazoles |
| US4160097A (en) * | 1977-01-07 | 1979-07-03 | Westwind Pharmaceuticals, Inc. | 1-(2-Phenylureylene)imidazoles |
-
1980
- 1980-11-28 IT IT8026323A patent/IT1209431B/it active
-
1981
- 1981-10-20 CS CS854409A patent/CS249544B2/cs unknown
- 1981-10-20 CS CS817691A patent/CS249115B2/cs unknown
- 1981-10-28 DE DE198181201192T patent/DE53407T1/de active Pending
- 1981-10-28 EP EP81201192A patent/EP0053407B1/en not_active Expired
- 1981-10-28 AT AT81201192T patent/ATE24495T1/de not_active IP Right Cessation
- 1981-10-28 DE DE8181201192T patent/DE3175754D1/de not_active Expired
- 1981-11-17 SU SU813352653A patent/SU1110381A3/ru active
- 1981-11-18 DD DD81234955A patent/DD201893A5/de not_active IP Right Cessation
- 1981-11-19 US US06/322,903 patent/US4386099A/en not_active Expired - Fee Related
- 1981-11-23 PH PH26533A patent/PH17390A/en unknown
- 1981-11-26 GR GR66625A patent/GR77310B/el unknown
- 1981-11-26 IL IL64388A patent/IL64388A/xx unknown
- 1981-11-26 YU YU2780/81A patent/YU42447B/xx unknown
- 1981-11-26 DK DK525581A patent/DK157862C/da not_active IP Right Cessation
- 1981-11-26 FI FI813794A patent/FI73209C/fi not_active IP Right Cessation
- 1981-11-27 HU HU813571A patent/HU187478B/hu unknown
- 1981-11-27 PL PL1981238422A patent/PL136015B1/pl unknown
- 1981-11-27 ZA ZA818240A patent/ZA818240B/xx unknown
- 1981-11-27 ES ES507508A patent/ES8207151A1/es not_active Expired
- 1981-11-27 KR KR1019810004605A patent/KR880001317B1/ko active
- 1981-11-27 ES ES507505A patent/ES8207148A1/es not_active Expired
- 1981-11-27 PL PL1981234007A patent/PL135749B1/pl unknown
- 1981-11-27 CA CA000391057A patent/CA1171092A/en not_active Expired
- 1981-11-27 AU AU77947/81A patent/AU554592B2/en not_active Ceased
- 1981-11-27 ES ES507501A patent/ES507501A0/es active Granted
- 1981-11-27 ES ES507507A patent/ES507507A0/es active Granted
- 1981-11-27 NO NO814065A patent/NO158183C/no unknown
- 1981-11-27 PT PT74048A patent/PT74048B/pt unknown
- 1981-11-27 ES ES507506A patent/ES8207149A1/es not_active Expired
- 1981-11-27 GB GB8135901A patent/GB2088375B/en not_active Expired
- 1981-11-27 AR AR287608A patent/AR228468A1/es active
- 1981-11-27 IE IE2790/81A patent/IE51946B1/en unknown
- 1981-11-27 ES ES507509A patent/ES507509A0/es active Granted
- 1981-11-27 JP JP56190458A patent/JPS57120575A/ja active Granted
- 1981-11-27 NZ NZ199093A patent/NZ199093A/en unknown
-
1982
- 1982-07-12 SU SU823463046A patent/SU1110382A3/ru active
- 1982-09-29 US US06/427,884 patent/US4465841A/en not_active Expired - Fee Related
-
1983
- 1983-08-05 YU YU1759/83A patent/YU42878B/xx unknown
- 1983-11-09 PH PH29812A patent/PH19032A/en unknown
-
1986
- 1986-11-20 HK HK881/86A patent/HK88186A/xx unknown
-
1987
- 1987-12-30 MY MY146/87A patent/MY8700146A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI73209C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya imidazolylfenylamidiner, vilka har histamin h2-reseptorantagonist-aktivitet, som inhiberar utsoendring av magsyra. | |
| Petersen et al. | Synthesis and hypotensive activity of N-alkyl-N''-cyano-N'-pyridylguanidines | |
| SU1400508A3 (ru) | Способ получени производных арилтиазолов | |
| AU682381B2 (en) | Amidine derivatives with nitric oxide synthetase activities | |
| US4616025A (en) | Thiazolidine derivatives, process for the preparation and pharmaceutical compositions thereof | |
| EP1028111A1 (en) | Amide derivatives or salts thereof | |
| HU208811B (en) | Process for producton of biaryl-compounds and pharmaceutical compositions comprising them as medical agent | |
| US4112234A (en) | Imidazolylmethylthioethyl alkynyl guanidines | |
| PL118387B1 (en) | Process for preparing novel derivatives of thiadiazole | |
| FI75821C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 2-guanidino-4-heteroaryltiazoler. | |
| CA1062263A (en) | Histamine h-2 receptor antagonists | |
| US4200578A (en) | Thiazole derivatives | |
| US5223508A (en) | Pyridyl carboximidamide compounds useful in treating blood pressure | |
| AU747203B2 (en) | New nitrone compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| US5166347A (en) | Carboximidamide derivatives | |
| US4250316A (en) | Pyridyl guanidine anti-ulcer agents | |
| US5272164A (en) | Carboximidamide derivatives | |
| US4289876A (en) | Antisecretory agents | |
| US4157347A (en) | N-cyano isothioureas | |
| CA2029222A1 (en) | Pyridine derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same | |
| NO772669L (no) | Fremgangsm}te for fremstilling av farmakologisk aktive forbindelser | |
| GB2093450A (en) | 2,1,3-benzothiadiazole derivatives | |
| EP0388528B1 (en) | Carboximidamide derivatives | |
| GB2149395A (en) | Amidines derived from 4-phenyl-2-substituted imidazoles | |
| US4282363A (en) | 1-Nitro-2-(2-alkynylamino)-2-[(2-pyridylmethylthio)-ethylamino]ethylene derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: ISTITUTO DE ANGELI S.P.A. |