CS249115B2 - Method of new imidazolylphenylamides production - Google Patents
Method of new imidazolylphenylamides production Download PDFInfo
- Publication number
- CS249115B2 CS249115B2 CS817691A CS769181A CS249115B2 CS 249115 B2 CS249115 B2 CS 249115B2 CS 817691 A CS817691 A CS 817691A CS 769181 A CS769181 A CS 769181A CS 249115 B2 CS249115 B2 CS 249115B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- group
- compound
- phenyl
- formamidine
- imidazol
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu výroby nových farmakologlcky účinných substituovaných imidazolylamidinů, které působí jako blokující činidla receptorů Hz, a které současně vykazují inhibiční účinek na sekreci kyseliny trávicího traktu a jsou účinnými antiulcerálními (protivředovými) látkami.
Neúčinnost běžných antihistaminických léčiv při blokování stimulačního účinku histaminu na žaludeční sekreci urychlila vývoj histaminických antagonistů, uvolněných v tomto smyslu. Tento účinek histaminu, který je znám jako účinný agonista gastrické sekrece, probíhá prostřednictvím receptorů Hž (Black a kol., Nátuře 236, 385, 1972] a není inhibován klasickými antihistaminu, blokujícími receptor Hi (Ash a Schild, Brit. J. Pharmacol., 27, 427, 1966). Výzkumy v této oblasti vyvrcholily syntézou třídy sloučenin (G.. J. Durant a kol., J. Med. Chem. 20, 901, 1977), reprezentovaných burimamidem, prvním klinicky účinným antagonistou receptorů H2. Ačkoliv, byl burimamid farmakologlcky dostatečně účinným, zdálo se, že postrádá dostatečnou orální bioúčinnost. Metiamid, následující hodnotný Hz antagonista, prokázal větší účinnost při orální aplikaci u člověka, než burimamid. Metiamid však nemohl být použit v praxi vzhledem k jeho vedlejším účinkům (agranulocytosis).
Cimetidin, obdoba metiamidu, nesoucí místo thioureidové skupiny kyanoguanidinovou skupinu, se ukázal stejně účinný jako metiamid ve formě antagonistických účinků na H2, přičemž nevykazoval vedlejší toxické účinky metiamidu.
Cimetidin byl v současné době zaveden jako protivředové léčivo. Jeho životnost je však relativně krátká a jsou požadovány denní dávky 200—300 mg. Tato nevýhoda urychlila další výzkum v oblasti blokujících činidel receptorů Hz a výsledkem bylo objevení déle působících a účinnějších sloučenin. V současné době byly popsány dva nové antagonisty receptorů Hž [ranitidin (AH 19 065) a tiotidin (ICI 125,225)], které vykazují analogické chemické vlastnosti jako cimetidin, to znamená lineární methylthioethylový postranní řetězec, nesoucí neutrální polární skupiny. Hlavní chemická změna uvedených sloučenin vzhledem k cimetidinu spočívá v nahrazení imidazolu aminoalkylfuranem, respektive 2-guanidinothiazolovým kruhem. Ranitidin [Bradshaw, a kol., Brit. J. Pharmacol. 66, 464 P, (1979)] a tiotidin [T. O. Yellin, Life Sci., 25, 2 001 až 9 (1979)], byly označeny jako účinnější ve srovnání s cimetidinem v testech na an249115 tagonistický účinek receptoru H2 „in vitro“ nebo pří zjišťování inhlbičního účinku na sekreci žaludeční kyseliny „in vivo“.
Nyní bylo shledáno, že náhradou přímého postranního řetězce, přítomného v klasických, stejně jako· ve dvou nejnovějších antagonistech receptoru Hz, fenylovým kruhem, majícím vhodně substituovanou amidinovou skupinu nebo skupiny, se získají nové sloučeniny s vysokou blokující účinností Hz, které působí inhíbičně na sekreci žaludeční kyseliny.
Antagonisté receptoru H2 jsou kromě svého účinku na blokování žaludeční sekrece, účinné jako therapeutická činidla v oblasti horečnatých nafo W. W., 136, (1981)] [Jerome P„ Pharmacol., (1980)]. V určitých případech by bylo rovněž výhodné kombinovat účinnost antagonistů Hi a Hz [Barry L. Tepperman, Eugene
D. Jacobson a kol., Life Scíences, sborník 24. 2 301—2 308 (1979)]. Některé ze sloučenin, popsaných v předkládaném vynálezu, vykazují obě receptoriální účinnosti.
Vynález poskytuje sloučeniny následujícího obecného vzorce I onemocnění [Yoshioko Γ., MoAyvazian a kol., Am. J. Surg. a kardiovaskulárních poruch Trzechiakowski a R. Levi (J.
Exp. Ther. 214, 629—634
R
HN.
CH*
V tomto vzorci R, Ri a R3, které mohou být stejné nebo- rozdílné, značí atom vodíku nebo Ci—Cs-alkylovou skupinu, a R2 značí přímou nebo rozvětvenou Ci—Ce-alkylovou, přímou nebo rozvětvenou C2—Cs-alkenylovou nebo C3—C4-alkinylovu skupinu, kyano-skuplnu, hydroxylovou skupinu, Cs—Ce-cykloalkylovou nebo C3—Cs-cykloalkyl-Ci—Cs-alkylovou skupinu, Ce— —C8-bicykloalkyiovou skupinu, fenylalkylovou skupinu obsahující Ci—C4-alkyl, fenylovou skupinu případně substituovanou halogenem, methylem, methoxy- nebo methylendioxy-skupinou nebo nenasycený 5členný kruh, který může také obsahovat heteroatomy.
Vynález se týká i výroby netoxíckých adičních solí těchto sloučenin s kyselinami.
Výraz „netoxický“ je použit pro označení solí, vytvořených s kyselinami (anorganickými nebo organickými), jejichž anionty poskytují soli fyziologicky snášenlivé v dávkách, ve kterých jsou soli podávány, například pro označení solí vytvořených s kyselinou chlorovodíkovou, malelnovou, fumarovou, methansulfonovou, citrónovou, jablečnou a octovou.
Pro zjednodušení se budou v dalším popise vynálezu uvádět sloučeniny bez ohledu na to, mají-li formu bází nebo odpovídajících solí.
Poznamenává se, že ačkoliv je dvojná vazba v amidlnovém zbytku a v imidazolovém kruhu umístěna v určité poloze, jsou možné i různé další tautomerní formy; proto se týká vynález i výroby sloučenin možných tautomerních forem.
Pokud ve sloučeninách vzorce I značí R, Ri a/nebo R3 nižší alkylové skuipny, mohou tyto skupiny obsahovat 1 až 3 atomy uhlíku, například methyl. Pokud R2 značí lineární nebo rozvětvené alkylové skupiny, mohou tyto alkylové skupiny obsahovat 1 až 8 atomů uhlíku;
pokud R2 značí přímé nebo rozvětvené alkenylové skupiny, potom se může jednat o alkenylové skupiny, obsahující 2 až 5 atomů uhlíku;
pokud R2 značí lineární nebo rozvětvené alkinylové skupiny, potom tyto skupiny obsahují 3 až 4 atomy uhlíku;
pokud R2 značí bicyklickou skupinu, je reprezentována norbonylovou skupinou;
pokud Rz značí aralkylovou skupinu, jedná se o benzylovou skupinu;
pokud Rz značí arylovou skupinu, jedná se o fenylovou skupinu (výhodně substituovanou atomem halogenu, přičemž halogenem může být atom chloru);
pokud Rz značí substituované nebo nesubstituované cykloalkylové nebo cykloalifatické alkylové skupiny, tyto mohou obsahovat od 3 do 6 atomů uhlíku;
pokud Rz značí substituovanou nebo nesubstituovanou heterocykloalkylovou nebo heterocyklickou skupinu, představuje tato nenasycený pětičlenný kruh, který může rovněž obsahovat další heteroatom.
V uvedeném vzorci I může amidinový zbytek být v. ortho- meta- nebo parapoloze benzenového kruhu.
Výhodné sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou ty sloučeniny, ve kterých je amidinový zbytek v parapoloze benzennového kruhu a R, Ri a R3 jsou atomy vodíku a R2 může být hydroxyl, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, Isobutyl, sek-butyl, t-butyl, neopentyl, hexyl, heptyl, oktyl, allyl, α-methylallyl, prenyl, propargyl, α-methylpropargyl, kyano, norbornyl, benzyl, cyklopropyl, cyklopropylmethyl, dimethylcyklopropylmethyl, p-chlorofenyl, p-methylfenyl, p-methoxyfenyl, methylendioxyfenyl nebo 2-furylmethylovou skupinu a jejich netoxické adiční soli (jak bylo výše uvedeno).
Sloučeniny obecného vzorce I se připravují následujícím postupem.
Imidazolylfenylamin obecného vzorce II
HN Чч (ID ve kterém R má výše uvedený význam, se uvádí do reakce s reaktivním derivátem karboxamidu obecného vzorce III @ 0
C= MH-R, >A (lil) ve kterém Ri a R2 mají výše uvedený význam,
Θ x
značí chloridový nebo fluoroborátový aniont a A značí benzoyloxy-skupinu nebo alkoxyskupinu. V případě potřeby může být sloučenina vzorce III ponechána reagovat ve formě báze.
Reakce se obecně provádí při teplotě od 0 až 100 CC, výhodně při 20 až 60 °C. Reakce je výhodně prováděna v přítomnosti inertního organického rozpouštědla. Vhodnými rozpouštědly jsou například alkoholy s 1 až 3 atomy uhlíku, jako je methanol a zejména ethanol, halogenované uhlovodíky, jako je dichlormethan; zejména výhodnými rozpouštědly jsou dioxan nebo aceton.
Sloučeniny vzorce III, použité jako výchozí materiál v postupu podle vynálezu, mohou být připraveny o sobě známým postupem, reakcí karboxamidu obecného vzorce IV
Ri \
C—NH—R2 (IV)
II o ve kterém Ri a R? mají výše uvedený význam, s benzoylchloridem, triethyloxomiumfluoroborátem, ethylchlormravenčanem, oxychloridem fosforečným nebo pentachloridem fosforečným.
Sloučeniny vzorce I, připravené podle vynálezu, mohou být následně převedeny anorganickými nebo organickými kyselinami na netoxické kyselé adiční soli, jak bylo výše uvedeno, například reakcí sloučenin ve formě bází s roztokem odpovídajících kyselin ve vhodném rozpouštědle.
Zvláště výhodnými kyselinami je například kyselina chlorovodíková, maleinová, fumarová a kyselina methansulfonová. Získané soli jsou normálně rozpustné ve vodě.
Jak již bylo uvedeno, jsou nové sloučeniny obecného vzorce I a jejich fyziologicky přípustné kyselé adiční soli blokující činidly receptoru H2, které působí inhibičně na sekreci žaludeční kyseliny. Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém ie amidinový zbytek v para poloze benzenového kruhu a R, Ri a Rs značí atomy vodíku a R2 může znamenat hydroxyl, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sek. butyl, t-butyl, neopentyl, hexyl, heptyl, oktyl, allyl, α-methylallyl, prenyl, propargyl, a-methylpropargyl, kyano, norbornyl, benzyl, cyklopropyl, cyklopropylmethyl, dimethylcyklopropylmethyl, mentyl, cyklohexyl, cyklohexylmethyl, fenyl, p-chlorfenyl, p-methylfenyl, p-methoxyfenyl, methylendioxyfenyl nebo 2-furylmethylová skupina, stejně jako jejich fyziologicky přípustné kyselé adiční soli, vykazují obecně lepší účinnost a jsou tudíž výhodnými sloučeninami pro použití jako antiulcerální prostředek při léčení poruch gastrointestinálního traktu.
Zvláště výhodnými sloučeninami podle vynálezu jsou následující sloučeniny:
N-ethyl-N‘- [ 4- (imidazol-4-yl) -fenyl ] -formamidin (sloučenina 11),
N-isopropyl-N‘- [ 4- (imidazol-4-yl) -fenyl ] -formamidin (sloučenina 13),
N-allyl-N‘- [ 4- (imidazol-4-yl) -fenyl ] -formamidin (sloučenina 14),
N-n-propyl-N‘- [ 4- (imidazol4-yl) -fenyl ] -formamidin (sloučenina 18),
N-sek.butyl-N*- [ 4- (imidazol-4-yl) -fenyl ] -formamidin (sloučenina 19),
N-isobutyl-N‘- [ 4- (imidazol-4-yl) -fenyl ] -formamidin (sloučenina 20),
N-prenyl-N- [ 4- (imidazol-4-yl) -fenyl ] -formamidin (sloučenina 23),
- . - I, ív ‘ N-cyklopropylmethyl-N‘- [ 4- (imidazol-4-yl) -fenyl J -formamidin (sloučenina 26)
2'49115
8
N-cyklopropyl-N‘- [ 4- (ímídazol-4-yl-f enyl ] -formamidin (sloučenina 32),
N- (α-methylallyl) -N‘- [ 4- (imidazol-4-yl) -fenyl ] -formamidin (sloučenina 34),
N-neopentyl-N‘-[ 4- (imidazol-4-yl )-fenyI] -formamidin (sloučenina 36),
N- (2,2-dimethyl) -cyklopropylmethyl-N‘- [ 4- (imidazol-4-yl) -fenyl ] -formamidin (sloučenina 37).
Antagonistická účinnost na receptory histaminu Hž je demonstrovaná buď „in vivo“, nebo „in vitro“ jejich biologickými účinky inhibice H2, které zahrnují pozitivní chronotropní efekt evokovaného histaminu, respektive histaminem indukovanou sekreci kyseliny.
Pozitivní chronotropní efekt byl zjišťován v izolovaném atriu morčete, suspendovaném v organické lázni (50 ml), obsahující oxidovaný (O2: 95% — CO2: 5%) Krebs-Henseleitův roztok (pH 7,4), udržované při 32 stupních C. Mykardový vzorek, zatížený isometrickým tahem 1 g, byl ponechán stabilizovat po dobu 60 minut, načež byly myokardické kontrakce zaznamenávány izometrickou pákou, spojenou s párovým měřidlem napětí a okamžitá rychlost je monitorována kardiotachymetrem, a teplotním zapisovačem. Po kontrole byly získány odezvy (tachykardie) na histamin (10~6 g.ml-1) třikrát po dobu 30 minutových intervalů. Testované sloučeniny jsou přidávány do lázně do získané finální koncentrace, načež jsou atria opět drážděny histaminem. Chronotropní odezva na histamin a percentuální redukce histaminem Hs-evokované odezvy se následně vypočte. Průměrná účinná koncentrace (EC50) H2 antagonistů se rovněž vypočítá standardním postupem podle Dr. Wauda, Analysis of dose-response curves, „Methods in Pharmacoly“, svazek 3 hladké svaly, Ed Daniel Ε. E. Paton, M., Plenům Press. New York (1975); Asch a Schild, Br. J. Pharmacol. Chemother. 27, 427—439, 1966.
Získané výsledky jsou uvedeny v tabulce I.
Tabulka I
Inhibiční účinek na histaminem indukovanou tachykardii (atrium morčete)
Sloučenina | ECso 10-« M |
11 | 30 |
13 | 9,2 |
14 | 9,3 |
18 | 4,4 |
19 | 15,0 |
20 | 6,5 |
23 | 7,4 |
26 | 4,8 |
32 | 37,9 |
34 | 16,8 |
36 | 12,1 |
37 | 50 |
CIMETIDIN 340,0
U určitých sloučenin vzorce I byl zjištěn rovněž inhibiční účinek na spasmodický vliv histaminu, který je inhibován klasickými Hi antihistaminy, jako je dimethylframin a pyrilamin. Testy byly prováděny v izolovaném ileu morčete.
Schopnost testovaných sloučenin inhibovat histaminem indukovanou sekreci kyseliny, byla zjišťována po nitrožilní nebo intraduodenální administraci do žaludku krys, podle Gosha a Shilda (Br. J. Pharmacol. Cliemother. 13, 54, 1958).
Příprava zvířat v celkové enestézii (urethan, 1 g.kg-p i. p.) a při konstantní teplotě, se provádí zavedením a upevněním polyethylenových trubic (PE 50) v ezofagu a pyloricko-antrální oblasti. Po promytí žaludku, za účelem odstranění zbytků potravy, se započne kontinuální perfuse žaludku solným roztokem, 0,5 ml. mind (37 °C) pomocí Joblingova peristaltického čerpadla. Po 30 minutách perfuse se žaludeční perfusát shromáždí ve 30 min. vzorcích a titruje ke zjištění obsahu kyseliny, vyjádřenému v <uEkv. NaOH 1 N. Ve formě kontroly vytvářené kyseliny se použije konstantní nitrožilní perfuse histaminu (1 mg.kg~1h-1), udržované během doby pokusu. Když sekrece kyseliny dosáhla stabilně vyšší hladiny, byly nitrožilně aplikovány zvyšující dávky testovaných sloučenin ke zjištění funkce dávkové odezvy. EDóo byly následně vypočteny standardním postupem.
Sloučeniny, testované uvedeným postupem, vykazovaly velmi silnou antisekreční účinnost při nitrožilní aplikaci v dávkách 100 ^g/kg^ nebo· nižších. Získané výsledky jsou uvedeny v tabulce II.
Tabulka II
Antisekreční účinek na histaminem indukovanou gastrickou sekreci „in vivo“ (promývaný žaludek krys).
Sloučenina | EDjo mg/kg 1 (i. v.}* |
11 | 0,02 |
13 | 0,0129 |
14 | 0,024 |
18 | 0,0111 |
19 | 0,0223 |
20 | 0,0259 |
23 | 0,0559 |
26 | 0.0235 |
32 | 0,0366 |
34 | 0,042 |
36 | 0,030 |
37 | 0,034 |
CIMETIDIN | 0,560 |
* Hodnoty účinnosti jsou vztaženy na sloučeninu ve formě báze.
Akutní toxicita výhodných sloučenin obecného vzroce I byla odhadnuta orální administrací jednotlivé dávky skupinám 5 bílých myší, uzavřených 18 hodin před pokusem. Zhodnocení výskytu úhynu bylo prováděno 14 dnů po administraci. Výsledky jsou uvedeny v následující tabulce, ve které jsou výsledné hodnoty vztaženy na bázi.
Tabulka III
Sloučenina | Počet uhynulých/počet testovaných myší |
11 | 3/5 při 500 mg/kg |
13 | 2/5 při 500 mg/kg |
14 | 1/5 při 500 mg/kg |
18 | 2/5 při 375 mg/kg |
19 | 2/5 při 500 mg/kg |
20 | 2/5 při 250 mg/kg |
23 | 1/5 při 250 mg/kg |
26 | 4/5 při 500 mg/kg |
32 | 0/5 při 500 mg/kg |
34 | 2/5 při 500 mg/kg |
36 | 2/5 při 250 mg/kg |
37 | 5/5 při 250 mg/kg |
kým nosičem nebo excipientem. Pro farmaceutické použití může být sloučenina obecného vzorce I a jejich fyziologicky přípustná kyselá adiční sůl, ínkorporována do běžných farmaceutických přípravků v pevné formě nebo· ve formě kapaliny. Směsi mohou být ve formě, vhodné pro orální nebo parenterální podávání. Výhodnými formami jsou například kapsle, tablety, dražé a podobně.
Účinná složka může být ínkorporována do excipientů nebo nosičů, běžně používaných ve farmaceutických směsích, jako je například klouzek, arabská guma, laktóza, želatina, stearát hořečnatý, kukuřičná mouka (škrob), vodné nebo nevodné nosiče.
Směsi jsou výhodně formulované v dávkových jednotkách, přičemž je každá jednotka stanovena tak, aby obsahovala stálou dávku aktivní přísady. Každá dávka může výhodně obsahovat 10 mg až 500 mg a výhodně 20 mg až 150 mg.
Následující příklady popisují některé z nových sloučenin vyrobených podle vynálezu. Tyto příklady mají pouze informativní charakter a podstatu vynálezu nijak neomezují.
Příklad 1
5-Methyl-4- (3-aminof enyl) -1-H-imidazol [R. Morgenstern a kol. Pharmazie 30, 103 (19^15)].
g 5-methyl-4- (3-nitrofenyl)-l-H-imidazolu, rozpuštěného v methanolu, bylo· hydrogenováno v přítomnosti Pd/C 5% (0,8 g) při atmosférickém tlaku a teplotě místnosti. Když bylo spotřebováno vypočtené množství vodíku, byl katalyzátor odfiltrován a roztok odpařen do sucha, čímž se získalo
62,5 g požadovené sloučeniny . Teplota tání 198 až 199 °C.
Analýza:
C10H11N3:
nalezeno %:
C 69,12, H 6,43, N 24,40 vypočteno %:
C 69,34, H 6,40, N 24,26.
Příklad 2 (a) 5-Methyl-4- (4-nitrof enyl) -1-H-imidazol g dusičnanu 5-methyl-4-fenyl-l-H-imidazolu [R. Morgenstern a kol., Pharmazie 30, 103 (1975)] bylo po částech přidáno k 96 · % H2SO4 (100 ml.) Hustý roztok takto získaný byl zahříván na 100 °C po dobu dvou hodin, zředěn 1 000 ml vody a opět zahříván na 70 °C po dobu 20 hodin. Po 0chlazení byl roztok neutralizován 30% NaOH
Předkládaný vynález se dále týká farmaceutických směsí, obsahujících jako účinnou složku alespoň jednu sloučeninu vzorce I, jak byly popsány v předchozím popisu, nebo jejich fyziologicky přípustnou, kyselou adiční sůl ve spojení s farmaceutic-
a 17% NasCCh v podobě vodných roztoků. Pevná sraženina (směs o- a p-nitroderivátů) byla zfiltrována a převedena na odpovídající dusičnan účinkem 30% kyseliny dusičné. Směs solí dvou o a p nitroisomerů takto získaná byla překrystalizována z vody, čímž se získal čistý para-isomer. Neutralizace vodného·· roztoku para-nitroderivátu poskytla 30 g 5-methy 1-4-(4-nitrof enyl )-l-H-imidazolu ve formě báze o dostatečné čistotě k použití v dalším stupni. Teplota tání 190 až 191 °C.
Analýza:
C10H9N3O2:
nalezeno %:
C 58,94, H 4,42, N 20,81 vypočteno %:
C 59,10, H 4,46, N 20,68.
(b) 5-methyl-4- (4-aminof enyl) 1-lH-imidazol g 5-methy 1-4-(4-nitrof enyl )-l-H-imidazolu, rozpuštěného v methanolu, bylo hydrogenována v přítomnosti Pd/C (0,7 gj za atmosférického tlaku a teploty místnosti. Když bylo vypočtené množství vodíku spotřebováno, byl katalyzátor odfiltrován a roztok odpařen do sucha, čímž se získalo 43 g 5-methyl-4-( 4-aminof enyl j-l-H-imidazolu. Teplota tání 215 až 216 °C.
Analýza:
G10H11N3:
nalezeno %:
C 69,12, H 6,29, N 24,15 vypočteno %:
C 69,34, H 6,40, N 24,26.
Příklad 3
N-methyl-N‘- [ 4- (imidazol-4-ylj -fenyl ] -formamidin (sloučenina 5j
K roztoku 2,36 g N-methylformamidu v 10 ml bezvodého· diethyletheru bylo pří 0 CC pomalu přidáváno 5,62 g roztoku benzoylchloridu ve 30 ml bezvodého diethyletheru. Po jedné hodině míchání byla vytvořena bílá pevná látka odfiltrována a okamžitě přidána do suspenze 1,59 g 4-(4-aminof enylj-1-H-imida.zolu v 50 ml dioxanu. Směs byla míchána přes noc a potom odpařena do sucha. Odparek byl vyjmut ve vodě a roztok. zalkalizován na pH 10 při 101% NaOH a oddělený produkt byl extrahován ethylacetátem. Organický roztok byl vysušen MgSOi a odpařen do sucha, čímž se získalo 0,75 g surového amidinu, který byl re12 krystalizován z acetonu. Teplota tání 189 až 190 °C.
Analýza:
C11H12N4:
nalezeno %:
C 65,55, H 5,92, N 27,56 vypočteno %:
C 65,98, H 6,04, N 27,98.
Fumarát. Teplota tání 188 až 189 °C.
Příklad 4
N-methyl-N‘- [ 4- (imidazol-4-ylj -fenyl ] -formamidin (sloučenina 5]
K roztoku 1,43 g N-methylformamidu v 15 ml dichlormethanu byl při teplotě 0 °C pomalu přidáván roztok 4,78 g triethyloxoniumfluoroborátu [H. Meerwein, Org. Synth. 46, 113 (1966)] ve 25 ml dichloremthanu. Po šesti hodinách míchání při teplotě místnosti bylo po kapkách přidáno 2 g 4-(4-aminofenyl)-1-H-imidazolu v 10 ml ethanolu. Směs byla míchná přes noc a následně odpařena. do sucha. Fluoroborátová sůl N-methyl-N‘- [ 4- (imidazol-4-yl) -fenyl ] -f ormamidinu byla rozpuštěna ve vodě a roztok byl zalkalizován na pH 10 10% NaOH. Vykrystalizovaný produkt byl jímán filtrací, čímž se získalo 1,4 g požadovaného formamidinu. Teplota tání 189 až 190 °C.
Následující sloučeniny byly připraveny podobným způsobem, při použití vhodného imidazolylfenylaminu a vhodného N-substituovaného formamidu:
N-terc.butyl-N‘- [ 4- (imidazol-4-ylj -fenyl ] -formamidin (sloučenina 21)
Fumarát. Teplota tání 192 až 194 °C (ethanol).
Analýza:
C22H26N4O8:
nalezeno %:
C 55,94, H 5,67, N 11,68 vypočteno %:
C 55,69, H 5,52, N 11,81.
N-methyl-N‘- [ 4- (imidazol-4-yl ] -fenyl ] -formamidin (sloučenina 38)
Maleát. Teplota tání 106 až 109 °C,
Analýza:
C28H40N4O12:
nalezeno °/o:
C 53,99, H 6,48, N 8,94 vypočteno °/o:
C 53,84, H 6,45, N 8,97.
N-methyl-N‘- [ 3- (imidazol-4-yl )-fenyl] -formamidin [sloučenina 8)
Maleát. Telota tání 149 až 150 °C (ethanol).
Analýza:
C19H20N4O8:
nalezeno °/o:
C 51,93, H 4,73, N 13,15 vypočteno %:
C 52,78, H 4,66, N 12,96.
ΰ· ·.·
N-methyl-NT- [ 3- (5-methylimidazol-4-yl) -fenyl]-formamidin [sloučenina 9)
Teplota tání 180 až 181 °C.
Analýza:
C12H14N4:
nalezeno %:
C 67,40, H 6,67, N 26,40 vypočteno °/o:
C 67,26, H 6,59, N 26,15.
N-methyl-N‘- [ 4- (5-methylimidazol-4-yl) -fenyl]-formamidin (sloučenina 10)
Teplota tání 225 až 226 °C.
Analýza:
C12H14N4:
nalezeno °/o:
C 66,81, H 6,70, N 25,82 vypočteno %:
C 67,26, H 6,59, N 26,15.
N-ethyl-N‘- [ 4- (imidazol-4-yl) -fenyl ] -formamidin (sloučenina 11)
Hydrochlorid. Teplota tání 253 až 254 °C.
Analýza:
C12H16CI2N4:
nalezeno %:
C 49,92, H 5,70, Cl 25,00, N 19,56 vypočteno %:
C 50,18, H 5,61, Cl 24,69, N 19,51.
N-butyl-NT- [ 4- (imidazol-4-yl) -fenyl ] -formamidin (sloučenina 12)
Hydrochlorid. Teplota tání 206 až 208 °C.
Analýza:
C14H20CI2N1:
nalezeno %:
C 53,48, H 6,51, Cl 22,63, N 17,59 vypočteno °/o:
C 53,34, H 6,39, Cl 22,49, N 17,77.
N-isopropy 1-N‘- [ 4- (imidazol-4-yl) -fenyl ] -formamidin (sloučenina 13)
Fumarát. Teplota tání 130 až 133 °C.
Analýza:
C21H24N1O8:
nalezeno %:
C 53,91, H 5,30, N 12,36 vypočteno %:
C 54,78, H 5,25, N 12,17.
N-allyl-N‘- [ 4- (imidazol-4-yl) -fenyl ] -formamidin (sloučenina 14)
Maleát. Teplota tání 153 až 154 °C.
Analýza:
C21H22N4O8:
nalezeno %:
C 54,85, H 4,71, N 11,93 vypočteno %:
C 55,02, H 4,84, N 12,22.
N-hydroxy-N‘- [ 4- (imidazol-4-yl) -feny ] -formamidin (sloučenina 15)
Hydrochlorid. Teplota tání 207 až 208 CC.
Analýza:
C10H12CI2N4O nalezeno %:
C 43,70, H 4,34, Cl 25,48, N 20,45 vypočteno °/o:
C 43,65, H 4,39, Cl 25,76, N 20,36.
N-n-propyl-N - [ 4- (imidazol-4-yl) -fenyl-formamidin (sloučenina 18)
I,.;·.
Hydrochlorid. Teplota tání 220 až 221 °C (ethanol).
Analýza:
C13H18C12N2:
nalezeno %:
C 51,13, H 6,10, Cl 23,30, N 18,51 vypočteno %:
C 51,83, H 6,02, Cl 23,54, N 18,60.
N-sec.butyl-N‘- [ 4- (imidazol-4-yl) -fenyl ] -formamidin (sloučenina 19)
Hydrochlorid. Teplota tání 196 až 197 °C (ethanol).
Analýza:
C14H20CI2N4:
nalezeno %:
C 52,97, H 6,51, Cl 22,08, N 17,44 vypočteno %:
C 53,33, H 6,39, Cl 22,49, N 17,77.
N-lsobutyl-N‘- [ 4- (imidazol-4-yl) -fenyl ] -formamidin (sloučenina 20)
Hydrochlorid. Teplota tání 238 až 240 °C (ethanol).
Analýza:
C1.4H20CI2N4 nalezeno %:
C 52,69, H 6,54, Cl 22,04, N 17,38.
vypočteno %:
C 53,33, H 6,39, Cl 22,49, N 17,77.
N- (1-methyl) -n-hexyl-N‘- [ 4- (imidazol-4-yl)-fenyl]-formamidin (sloučenina 22)
Maleát. Teplota tání 150 až 151 °C (aceton).
Analýza:
C25H32N4O8 nalezeno %:
C 59,09, H 6,08, N 10,63, vypočteno: ,
C 58,13, H 6,24, N 10,85.
N-prenyl-N‘- [ 4-lmidazol-4-yl) fenyl ] -f ormamldin (sloučenina 23)
Fumarát. Teplota tání 174 až 175 °C (ethanol).
Analýza:
C23H2SN4O8 nalezeno °/o:
C 56,94 %, H 5,48, N 11,67, vypočteno °/o:
C 56,78, H 5,39, N 11,52.
N-propargyl-N‘- [ 4- (imidazol-4-yl) -fenyl ] -formamidin (sloučenina 24)
Methansulfonát. Teplota tání 184 až 185 °C (ethanol).
Analýza:
C15H20N4O8S2 nalezeno %:
C 42,75, H 4.93, N 13,20, S 15,29, vypočteno %:
C 43,26, H 4,84, N 13,45, S 15,39.
N-n-hexyl-N‘- [ 4- (imidazol-4-yl) -fenyl ] -formamidin (sloučenina 25)
Hydrochlorid. Teplota tání >270°C (ethanol).
Analýza:
C16H24CI2N4 nalezeno %:
C 55,35, H 7,00, Cl 20,39, N 16,00, vypočteno %:
C 55,97, H 7,05, Cl 20,66, N 16,32.
N-cyklopropylmethyl-N‘- [ 4- (imldazol-4-yl) -fenyl]-formamidin (sloučenina 26]
Fumarát. Teplota tání 127 až 128 °C.
Analýza:
C22H24N4O8 nalezeno %:
C 56,21, H 5,09, N 11,99.
vypočteno °/o:
C 55,93, H 5,12, N 11,86.
N-bicyklo- [ 2,2,1 ] -hept-2-yl-N‘- [ 4- (imidazol-4-yl) -fenyl ] -f ormamidin (sloučenina 27)
Maleát. Teplota tání 182 až 183 °C.
Analýza:
C25H28N4O8 nalezeno %:
C 57,90, H 5,43, N 10,94, vypočteno %:
C 58,58, H 5,51, N 10,93.
N-furf uryl-N‘-[ 4- (imidazol-4-yl) -fenyl ] -formamidin (sloučenina 28]
Hydrochlorid. Teplota tání 215 až 217 °C (ethanol):
Analýza:
C15H16CI2N4O nalezeno °/o:
C 52,80, H 4,87, Cl 20,62, N 16,27, vypočteno %:
C 53,11, H 4,75, Cl 20,90, N 16,52.
N-cyklohexyl-N‘- [ 4- (imidazol-4-yl) -feny] ] -formamidin (sloučenina 29)
Fumarát. Teplota tání 139 až 141 °C (ethanol).
Analýza:
C24.H28N4O8 nalezeno %:
C 57,89, H 5,68, N 10,99, vypočteno %:
C 57,59, H 5,64, N 11,20.
N-benzyl-N‘- [ 4- (imidazol-4-yl) fenyl ] -formamidin (sloučenina 31)
Hydrochlorid. Teplota tání 210 až 212 °C (ethanol).
Analýza:
C17H18CI2N4 nalezeno %:
C 57,91, H 5,29, Cl 19,94, N 15, 87, vypočteno %:
C 58,46, H 5,19, Cl 20,30, N 16,04.
N-cyklopr opyl-N‘- [ 4- (imidazol-4-yl) -fenyl ] -formamidin (sloučenina 32)
Fumarát. Teplota tání 185 až 186 °C (etha nol).
Analýza:
C21H22N4O8 nalezeno %:
C 55,09, H 4,74, N 12,48, vypočteno %:
C 55,02, H 4,84, N 12,22.
N- (α-methylpr opargyl) -N‘- (4- (imidazol-4-yl) fenyl ] -formamidin (sloučenina 33)
Maleát. ' Teplota tání 188 °C.
Analýza:
CjZH22N4O3 nalezeno %:
C 56,28, H 4,15, N 11,87, vypočteno %:
C 56,16, H 4,17, N 11,91.
N-ra-metliy 1п Ну ΐ ) -N- [ 4- (imidazol-4-yl) -fenyl] formamidin nyl]-formamidin
Maleát. Teplota tání 186 °C.
Analýza:
C20H23N4O8 nalezeno %:
C 55,87, H 5,04, N 11,76, vypočteno %:
C 55,93, H 5,12, N 11,86.
N-n-oktyl-N‘- [ 4- (imidazol-4-yl ] -fenyl ] -formamidin (sloučenina 35)
Fumarát. Teplota tání 152 až 153 CC.
I
Analýza:
C26H34N4O8 nalezeno %:
C 58,52, H 6,35, N 10,72, vypočteno °/o:
C 58,85, H 6,46, N 10,56.
N-neopentyl-N [ 4- (imidazol-4-yl ] fenyl ]-formamidin (sloučenina 36)
Fumarát. Teplota tání 251 až 252 °C.
Analýza:
C23H28N4O8 nalezeno %:
C 56,67, H 5,81, N 11,40, vypočteno %:
C 56,55, H 5,78, N 11,47.
dazolu a 1,86 g N-methylformimidát hydrochloridu (F. H. Suydam a kol. J. Org. Chem. 34, 292 (1969)] ve 20 ml bezvodého ethanolu byla míchána při teplotě místnosti po dobu dvou dnů. Čirý roztok byl odpařen do sucha a olejovitý odparek byl rozpuštěn ve vodě. Takto získaný roztok byl zalkalizován na pH 10 pomocí 10% hydroxidu sodného.
Oddělený produkt byl extrahován ethylacetátem, organický roztok odpařen do sucha a získaný produkt přečištěn přes tvorbu jeho hydrochloridu, čímž se získalo 0,35 gramu požadované sloučeniny ve formě krystalické pevné látky. Teplota tání 280 až 282 °C. (Ethanol).
Analýza:
Ch1Hi^(C12N4 nalezeno %:
C 47,98, H 5,26, Cl 25,78, N 20,21, vypočteno %:
C 48,36, H 5,17, Cl 25,96, N 20,51.
N- (2,2-dimethyl )-cyklopropylmethyl-N‘- [ 4- (imidazol-4-yl) fenyl ] -formamidin (sloučenina 37)
Hydrochlorid. Teplota tání 246 až 248 °C.
Analýza:
C16H22CI2N4 nalezeno %: ,
C 55,90, H 6,53, Cl 20,88, N 16,30, vvpočteno °/o:
C 56,30, H 6,50, Cl 20,78, N 16,42N-cyklohexylmethyl-N‘- [ 4- ( imidazol-4-yl) -fenyl ]-formamidin (sloučenina 40)
Fumarát. Teplota tání 154 až 155 °C.
Analýza:
C25H30N4O8 nalezeno %:
C 57,79, H 5,91, N 10,75, vypočteno %:
C 58,36, H 5,88, N 10,89.
Příklad 5
a) N-methyl-N‘- (4- (imidazol-4-yl) -fenyl ] -formamidin (sloučenina 5)
Suspenze 0,8 g 4-(4-aminofenyl)-l-H-imib) N-f enyl-N‘- [ 4- (imidazol-4-yl) -fenyl]formamidin (sloučenina 30) g 4-(4-aminofenyl)-l-H-imidazolu bylo přidáno do 25 ml acetonu a 4,6 g ethyl-N-fenyl-formimidátu (Org. Synth. 35, 65 (1965)], tvořících roztok. Po míchání po dobu 4 hodin při teplotě místnosti byla oddělená pevná látka zfiltrována a vysušena ve vakuu. Produkt byl zpracován s acetonem a okyselenou ledovou kyselinou octovou.
N-f enyl-N‘- [ 4- (ímidazol-4-yl) ] -formamidin vykrystalizoval ve formě soli kyseliny octové a byl odfiltrován, čímž se získalo
4,6 g požadovaného produktu. Teplota tání 123 až 124 °C.
Analýza:
C20H22N4O.1 nalezeno %:
C 62,58, H 5,72, N 14,69, vypočteno %:
C 62,81, H 5,80, N 14,65.
Následující sloučeniny byly připraveny podobným postupem, při použití výchozích sloučenin ve formě odpovídajícího imidazolylfenylaminu a z vhodných ethylformimidátů:
N-3,4-methylendioxyf enyl-N‘- [ 4-imidazol-4-yl) fenyl j -f or mamidinu (sloučenina 39)
Fumarát. Teplota tání 140 až 141 °C.
Analýza:
C25H22N4O10 nalezeno %:
C 55,48, H 4,15, N 10,50.
vypočteno %:
C 55,76, Η 4,12, N 10,41.
N-4-chlorf enyl-N‘- [ 4- (imidazol-4-yl ] -fenyl ]-formamidin (sloučenina 41)
Octan. Teplota tání 78 až 79 °C.
Analýza:
C20H21CIN4O4 nalezeno c/o:
C 57,73, H 5,12, Cl 8,63, N 13,36, vypočteno %:
C 57,62, H 5,08, Cl 8,50, N 13,44.
N-4-tolyl-N‘- [ 4- (imidazol-4-yl) -fenyl ] -f ormamidin (sloučenina 42)
Octan. Teplota tání 91 až 92 °C.
Analýza:
C21H24N4O4 nalezeno °/o:
C 62,98, H 6,13, N 14,08, vypočteno %:
C 63,62, H 6,10, N 14,13.
N-4-anisil-N‘- [ 4- (imidazol-4-yl) -fenyl ] -f ormamidin (sloučenina 43)
Maleát. Teplota tání 131 až 132 °C.
Analýza:
C25H24N4O9 nalezeno %:
C 57,01, H 4,64, N 10,71, vypočteno %:
C 57,25, H 4,61, N 10,68.
N- (3,4-d ime tliylisoxazol-5-у 1) -N‘- [ 4- (imidazol-4-yl) fenyl ] -f ormamidin (sloučenina 44)
Teplota tání 204 až 205 °C.
Analýza:
C15H15N5O nalezeno %:
C 63,91, H 5,40, N 24,85, vypočteno %:
C 64,04, H 5,37, N 24,90.
Claims (5)
1. Způsob výroby nových imidazolylfenylamidinů obecného vzorce I skupinu, fenylalkylovou skupinu obsahující C1—C4 alkyl, fenylovou skupinu, případně substituovanou halogenem, methylem, methoxy- nebo methylendioxy-skupinou, nebo nenasycený 5členný kruh, který obsahuje 1 až 2 heteroatomy vybrané z kyslíku nebo· dusíku, jakož i jejich netoxických adičních solí s kyselinami, vyznačený tím, že se uvádí do reakce sloučenina obecného vzorce II (I) ve kterém
R, Ri a Rs, které mohou být stejné nebo rozdílné, značí atom vodíku nebo Ci_Cs-alkylovou skupinu, a R2 značí přímou nebo rozvětvenou Ci—
-Cs-alkylovou, přímou nebo rozvětvenou
C2—C5-alkenylovou nebo C3-C4-alkinylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, Cs-Ce-cykloalkylovou nebo Cs-Ce^ykloalkyl-Ci—Cs-alkylovou skupinu, Об—Cs-bícykloalkylovou ve kterém má
R význam výše uvedený, se sloučeninou obecného vzorce III R ч
A' © Θ
C- NH-R, X (III) ve kterém
Ri a R21 mají význam výše uvedený,
Θ v /o
A značí benzoyloxy-skupinu nebo nižší alkoxy-skupinu.
2. Způsob podle bodu 1 vyznačený tím, že se sloučenina vzorce III nechá reagovat ve formě báze.
3. Způsob podle bodů 1 a 2 vyznačený tím, že se reakce provádí v přítomnosti organického rozpouštědla.
4. Způsob podle bodu 3 vyznačený tím, že jako inertního rozpouštědla se používá ethanolu, dioxanu nebo acetonu.
5. Způsob podle bodů 1 až 4 vyznačený tím, že se reakce provádí při teplotě 2Θ až 6Θ °C.
značí chloridový nebo fluoroborátový aniont
Severografla, n. p., závod 7, Most
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
IT8026323A IT1209431B (it) | 1980-11-28 | 1980-11-28 | Imidazolilfenil amidine, processi per la loro preparazione e loro impiego farmaceutico, ed intermedi di preparazione. |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CS249115B2 true CS249115B2 (en) | 1987-03-12 |
Family
ID=11219229
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CS854409A CS249544B2 (en) | 1980-11-28 | 1981-10-20 | Method of new imidazolylphenylamidines production |
CS817691A CS249115B2 (en) | 1980-11-28 | 1981-10-20 | Method of new imidazolylphenylamides production |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CS854409A CS249544B2 (en) | 1980-11-28 | 1981-10-20 | Method of new imidazolylphenylamidines production |
Country Status (30)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US4386099A (cs) |
EP (1) | EP0053407B1 (cs) |
JP (1) | JPS57120575A (cs) |
KR (1) | KR880001317B1 (cs) |
AR (1) | AR228468A1 (cs) |
AT (1) | ATE24495T1 (cs) |
AU (1) | AU554592B2 (cs) |
CA (1) | CA1171092A (cs) |
CS (2) | CS249544B2 (cs) |
DD (1) | DD201893A5 (cs) |
DE (2) | DE3175754D1 (cs) |
DK (1) | DK157862C (cs) |
ES (6) | ES507506A0 (cs) |
FI (1) | FI73209C (cs) |
GB (1) | GB2088375B (cs) |
GR (1) | GR77310B (cs) |
HK (1) | HK88186A (cs) |
HU (1) | HU187478B (cs) |
IE (1) | IE51946B1 (cs) |
IL (1) | IL64388A (cs) |
IT (1) | IT1209431B (cs) |
MY (1) | MY8700146A (cs) |
NO (1) | NO158183C (cs) |
NZ (1) | NZ199093A (cs) |
PH (2) | PH17390A (cs) |
PL (2) | PL136015B1 (cs) |
PT (1) | PT74048B (cs) |
SU (2) | SU1110381A3 (cs) |
YU (2) | YU42447B (cs) |
ZA (1) | ZA818240B (cs) |
Families Citing this family (19)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IT1200371B (it) * | 1982-03-24 | 1989-01-18 | Angeli Inst Spa | Guanidino eterociclifenilamidine,processi per la loro preparazione e loro impiego farmaceutico |
IT1201523B (it) * | 1982-05-18 | 1989-02-02 | Angeli Inst Spa | Eterociclilfenilfomramidine,processi per la loro preparazione e loro uso farmaceutico |
IT1210914B (it) * | 1982-07-29 | 1989-09-29 | Angeli Inst Spa | Eterociclilfenilsolfonil e fosfonilamidine sostituite, procedimento per la loro preparazione e loro uso farmaceutico. |
IT1206498B (it) * | 1983-07-18 | 1989-04-27 | Angeli Inst Spa | Derivati amidinici del4-fenilmidazolo 2-sostituto processi per la loro preparazione e loro uso farmaceutico. |
IT1204910B (it) * | 1987-01-28 | 1989-03-10 | Angeli Inst Spa | Composizioni farmaceutiche ad azione sinergica antisecretoria per la cicatrizzazione dell'ulcera gastroduodenale |
KR920004935B1 (ko) * | 1990-07-12 | 1992-06-22 | 일양약품공업 주식회사 | N-디메톡시 페닐알킬-n'-이미다졸릴페닐 아미딘 유도체 및 그의 제조방법 |
US5294433A (en) * | 1992-04-15 | 1994-03-15 | The Procter & Gamble Company | Use of H-2 antagonists for treatment of gingivitis |
TW460460B (en) | 1997-11-04 | 2001-10-21 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Heterocyclic compounds having NOS inhibitory activities |
KR100785148B1 (ko) * | 1999-11-01 | 2007-12-11 | 다이쇼 세이야꾸 가부시끼가이샤 | 20-hete 생산 효소 저해제 |
US8980894B2 (en) | 2004-03-25 | 2015-03-17 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Use of PDE III inhibitors for the treatment of asymptomatic (occult) heart failure |
EP1579862A1 (en) | 2004-03-25 | 2005-09-28 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Use of PDE III inhibitors for the reduction of heart size in mammals suffering from heart failure |
WO2006071659A1 (en) * | 2004-12-29 | 2006-07-06 | Trustees Of Boston University | Delivery of h2 antagonists |
CN101263129A (zh) * | 2005-09-13 | 2008-09-10 | 拜尔农科股份公司 | 农药噻唑氧基取代的苯脒衍生物 |
EP1920785A1 (en) | 2006-11-07 | 2008-05-14 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Liquid preparation comprising a complex of pimobendan and cyclodextrin |
ES2924478T3 (es) | 2012-03-15 | 2022-10-07 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Formulación de comprimidos farmacéuticos para el sector médico veterinario, método de producción y uso de los mismos |
CN113181110A (zh) | 2013-07-19 | 2021-07-30 | 勃林格殷格翰动物保健有限公司 | 含有防腐的醚化的环糊精衍生物的液体水性药物组合物 |
EP3106150B1 (en) | 2013-12-04 | 2021-07-28 | Boehringer Ingelheim Vetmedica GmbH | Improved pharmaceutical compositions of pimobendan |
US10537570B2 (en) | 2016-04-06 | 2020-01-21 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Use of pimobendan for the reduction of heart size and/or the delay of onset of clinical symptoms in patients with asymptomatic heart failure due to mitral valve disease |
EP4196793A1 (en) | 2020-08-11 | 2023-06-21 | Université de Strasbourg | H2 blockers targeting liver macrophages for the prevention and treatment of liver disease and cancer |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4069340A (en) * | 1976-01-30 | 1978-01-17 | Hooker Chemicals & Plastics Corporation | Immonium salts and derivatives thereof |
DE2645477C2 (de) * | 1976-10-08 | 1982-03-04 | Dynamit Nobel Ag, 5210 Troisdorf | Verfahren zur Herstellung von Orthoessigsäurealkylestern |
US4236015A (en) * | 1977-01-07 | 1980-11-25 | Westwood Pharmaceuticals, Inc. | 1-(2-Acylaminophenyl)imidazoles |
US4160097A (en) * | 1977-01-07 | 1979-07-03 | Westwind Pharmaceuticals, Inc. | 1-(2-Phenylureylene)imidazoles |
US4225724A (en) * | 1977-01-07 | 1980-09-30 | Westwood Pharmaceuticals, Inc. | 1-(2-Phenylureylene)imidazoles |
-
1980
- 1980-11-28 IT IT8026323A patent/IT1209431B/it active
-
1981
- 1981-10-20 CS CS854409A patent/CS249544B2/cs unknown
- 1981-10-20 CS CS817691A patent/CS249115B2/cs unknown
- 1981-10-28 AT AT81201192T patent/ATE24495T1/de not_active IP Right Cessation
- 1981-10-28 DE DE8181201192T patent/DE3175754D1/de not_active Expired
- 1981-10-28 EP EP81201192A patent/EP0053407B1/en not_active Expired
- 1981-10-28 DE DE198181201192T patent/DE53407T1/de active Pending
- 1981-11-17 SU SU813352653A patent/SU1110381A3/ru active
- 1981-11-18 DD DD81234955A patent/DD201893A5/de not_active IP Right Cessation
- 1981-11-19 US US06/322,903 patent/US4386099A/en not_active Expired - Fee Related
- 1981-11-23 PH PH26533A patent/PH17390A/en unknown
- 1981-11-26 GR GR66625A patent/GR77310B/el unknown
- 1981-11-26 FI FI813794A patent/FI73209C/fi not_active IP Right Cessation
- 1981-11-26 IL IL64388A patent/IL64388A/xx unknown
- 1981-11-26 YU YU2780/81A patent/YU42447B/xx unknown
- 1981-11-26 DK DK525581A patent/DK157862C/da not_active IP Right Cessation
- 1981-11-27 PL PL1981238422A patent/PL136015B1/pl unknown
- 1981-11-27 JP JP56190458A patent/JPS57120575A/ja active Granted
- 1981-11-27 ES ES507506A patent/ES507506A0/es active Granted
- 1981-11-27 AU AU77947/81A patent/AU554592B2/en not_active Ceased
- 1981-11-27 IE IE2790/81A patent/IE51946B1/en unknown
- 1981-11-27 GB GB8135901A patent/GB2088375B/en not_active Expired
- 1981-11-27 ES ES507501A patent/ES507501A0/es active Granted
- 1981-11-27 ZA ZA818240A patent/ZA818240B/xx unknown
- 1981-11-27 PT PT74048A patent/PT74048B/pt unknown
- 1981-11-27 ES ES507509A patent/ES507509A0/es active Granted
- 1981-11-27 ES ES507507A patent/ES507507A0/es active Granted
- 1981-11-27 NZ NZ199093A patent/NZ199093A/en unknown
- 1981-11-27 CA CA000391057A patent/CA1171092A/en not_active Expired
- 1981-11-27 HU HU813571A patent/HU187478B/hu unknown
- 1981-11-27 NO NO814065A patent/NO158183C/no unknown
- 1981-11-27 AR AR287608A patent/AR228468A1/es active
- 1981-11-27 ES ES507508A patent/ES8207151A1/es not_active Expired
- 1981-11-27 PL PL1981234007A patent/PL135749B1/pl unknown
- 1981-11-27 ES ES507505A patent/ES507505A0/es active Granted
- 1981-11-27 KR KR1019810004605A patent/KR880001317B1/ko active
-
1982
- 1982-07-12 SU SU823463046A patent/SU1110382A3/ru active
- 1982-09-29 US US06/427,884 patent/US4465841A/en not_active Expired - Fee Related
-
1983
- 1983-08-05 YU YU1759/83A patent/YU42878B/xx unknown
- 1983-11-09 PH PH29812A patent/PH19032A/en unknown
-
1986
- 1986-11-20 HK HK881/86A patent/HK88186A/xx unknown
-
1987
- 1987-12-30 MY MY146/87A patent/MY8700146A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
Petersen et al. | Synthesis and hypotensive activity of N-alkyl-N''-cyano-N'-pyridylguanidines | |
CS249115B2 (en) | Method of new imidazolylphenylamides production | |
CS244423B2 (en) | Method of substituted 1,2-diaminocyclobuten-3,4-dions production | |
EP0390654B1 (en) | Aminobenzenesulfonic acid derivative | |
CA1168232A (en) | Isoquinoline derivatives, a process for their preparation, pharmaceutical formulations containing them and their use | |
US4112234A (en) | Imidazolylmethylthioethyl alkynyl guanidines | |
WO1994013658A2 (en) | Benzocycloheptenes, benzoxepines and benzothiepines | |
KR900002756B1 (ko) | 오메가-[(헤테로)알킬]벤즈[cd]인돌-2-아민, 그들의 염 및 조성물과 그들의 제조방법 | |
US5155123A (en) | Pyridine derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
US5053409A (en) | Aminobenzenesulfonic acid derivatives | |
CZ325196A3 (en) | Derivatives of hydroximic acid, pharmaceutical compositions containing thereof, process of their preparation and intermediates used in the preparation process | |
US6232337B1 (en) | Selective β3 adrenergic agonists | |
US4843083A (en) | 2-pyridylacetic acid derivative, and pharmaceutical composition containing the same and method of treating a peptic ulcer | |
JPH09291089A (ja) | 新規な5−チアゾリルウラシル誘導体又はその塩 | |
NO872094L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av dbh-inhiberende forbindelser. | |
NO791637L (no) | Mellomprodukter for fremstilling av guanidinderivater | |
EP0180500A1 (fr) | Dérivés de thiéno et furo - [2,3-c]pyrroles, procédés de préparation et médicaments les contenant | |
Shafik et al. | Synthesis of novel 2-[2-(substituted amino) phenethyl]-1H-benzimidazoles; 3, 4-dihydro and 1, 2, 3, 4,-tetrahydropyrimido [1, 6-a]-benzimidazoles as potential antiulcer agents | |
US4544659A (en) | Schistosomicidal acridanone hydrazones | |
EP0412529A1 (en) | Imidazole derivatives, process for the preparation of the same and antiulcer agents containing the same | |
EP0336561B1 (en) | 2-pyridylacetic acid derivatives, preparations thereof, and compositions containing them | |
FI90076B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 5-pyridyl- och 5-tienyl-2,4-dialkyl-3h-1,2,4-triazol-3-tion-derivat | |
CA1181080A (en) | Imidazolylphenyl amidines, processes for their preparation and their pharmaceutical use, and intermediates of preparation | |
EP0371730A1 (en) | Dopamine-B-Hydroxylase inhibitors | |
USRE31588E (en) | Imidazolylmethylthioethyl alkynyl guanidines |