DE53407T1

DE53407T1 - Imidazolylphenylamidine, verfahren zur herstellung, ihre pharmazeutische anwendung und zwischenprodukte fuer ihre herstellung.

Info

Publication number: DE53407T1
Application number: DE198181201192T
Authority: DE
Inventors: Mario I-20052 Monza Milano Bergamaschi; Enzo I-15057 Tortona Alessandria Cereda; Piero Del Soldato; Arturo I-20133 Milano Donetti
Original assignee: ISTITUTO DE ANGELI SpA MILANO IT
Current assignee: ISTITUTO DE ANGELI SpA MILANO IT
Priority date: 1980-11-28
Filing date: 1981-10-28
Publication date: 1983-01-20
Also published as: EP0053407A2; DK157862C; IL64388A; ES507506A0; ES8207150A1; YU175983A; GB2088375A; PL238422A1; SU1110382A3; IE812790L; HU187478B; DD201893A5; PT74048B; ES8207147A1; ES507507A0; SU1110381A3; EP0053407A3; HK88186A; ES8207149A1; EP0053407B1

Claims

Übersetzung der Patentansprüche der Europäischen Patentanmeldung Nr. 81 201 192.2 (Veröffentlichungsnummer 0 053 407) Anmelderin: Istituto de Angeli S.p.A. Via Serio 15, 1-20139 Mailand, Italien PATENTANSPRÜCHE

1. Verbindungen der allgemeinen Formel I R

V (I)

in der R, R₁ und R-., die gleichartig oder verschieden sein können, Wasserstoffatome oder niedrig-molekulare Alkylgruppen und R₂ eine geradkettig oder verzweigte Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinyl-Gruppe, eine Cyanogruppe, eine Hydroxylgruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Cycloalkyl- oder cycloaliphatische Alkyl-Gruppe, eine bicyclische Gruppe, eine Aralkyl- oder Aryl-Gruppe (die gegebenenfalls durch Halogen , Methyl-, Methoxy - oder Methylendioxy-Gruppen substituiert ist) oder eine substituierte oder unsubstituierte heterocyclische Alkyl-Gruppe oder heterocyclische Gruppe, die auch ein zusätzliches Hetero-

atom enthalten kann, bedeuten.

2. Nicht-toxische Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel I, wie sie in Anspruch 1 beansprucht sind.

3. Salze gemäß Anspruch 2, die mit Chlorwasserstoffsäure, Fumarsäure, Methansulfonsäure oder Maleinsäure gebildet sind.

4. Verbindungen nach Anspruch 1, in der R, R₁ und R-. jeweils Wasserstoffatome bedeuten.

5. Verbindungen nach den Ansprüchen 1 und 4, in denen der Amidinrest in der para-Stellung des Benzolringes steht.

6. Verbindungen nach den Ansprüchen 1, 4 und 5, in denen R₉ eine Hydroxylgruppe, eine Methylgruppe, eine Äthylgruppe, eine n-Propylgruppe, eine Isopropylgruppe, eine n-Butylgruppe, eine Isobutylgruppe, eine sec-Butylgruppe, eine tert.-Butylgurppe, eine Neopentylgruppe, eine Hexyl -gruppe, eine Heptylgruppe, eine Octylgruppe, eine Allylgruppe, eine ot-Methylallylgruppe, eine Prenylgruppe, eine Propargylgruppe, eine <*-Methylpropargylgruppe, eine Cyanogruppe, eine Norbornylgruppe, eine Benzylgruppe, eine Cyclopropylgruppe, eine Cyclopropylmethylgruppe, eine Dimethylcyclopropylmethylgruppe, eine Menthylgruppe, eine Cylohexylgruppe, eine Cyclohexylmethylgruppe, eine Phenylgruppe, eine p-Chlorphenylgruppe, eine p-Methylphenylgruppe, eine p-Methoxyphenylgruppe, eine Methyl endioxyphenylgruppe oder eine 2-Furylmethylgruppe bedeutet.

7. Nicht-toxische Säureadditionssalze der Verbindungen, die in Anspruch 6 beansprucht sind.

8. Salze nach Anspruch 7, die mit Chlorwasserstoffsäure, Fumarsäure, Methansulfonsäure oder Maleinsäure gebildet sind.

9. N-Äthyl-N'-[A-(imidazol-4-yl)-phenyl/ -formamidin.

10. N-Isopropyl-N'-[4-(imidazol-4-yl)-phenylJ -formamidin.

11. N-Allyl-N'-/4-(imidazol-4-yl)-phenyl/ -formamidin.

12. N-n-Propyl-N ' -j[4- (imidazol-4-yl) -phenyl 7 -formamidin.

13. N-sec.-Butyl-N'-/4-(imidazol-4-yl)-phenyl/ -formamidin.

14. N-Isobutyl-N'-[4-(imidazol-4-yl)-phenyIJ -formamidin.

15. N-Prenyl-N'-[_4-(imidazol-4-yl)-phenyl/ -formamidin.

1 6. N-Cyclopropylmethyl-N¹-/4-(imidazol-4-yl)-phenyl/-formamidin.

17. N-C

^lopropyl-N'- J A-(imidazol-4-yl)-phenyl/ -formamidin, - (ot-MethylallyD-N'-M- (imidazol-4-yl)-phenylj -

18. N

formamidin.

19. N-Neopentyl-N'- /4-(imidazol-4-yl)-phenylJ -formamidin.

20. N-(2,2-Dimethyl)-cyclopropylmethyl -N'-/4-(imidazol-4-yl) -phenyl! -formamidin.

21. Verbindungen nach einem der Ansprüche 9 bis 20 in Form der Säureadditionssalze mit Chlorwasserstoffsäure, Fumarsäure, Methansulfonsäure oder Maleinsäure.

22. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen mit der allgemeinen Formel I, wie sie in den Ansprüchen 1 oder 2 definiert sind, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel II

(II)

(worin R die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzt) mit einer Verbindung der Formel III

\ ■ Θ η

C=NH-R₂ x^
^A (III)

in der R₁ und R„ die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen

besitzen, X für ein Hydrochlorid oder ein Fluoroborat steht und A eine Benzoyloxygruppe, ein Chloratom oder eine Äthoxygruppe darstellt, umsetzt.

23. Verfahren nach Anspruch 22,dadurch gekenn zeichnet, daß man die Verbindung der Formel III als eine Base reagieren läßt.

24. Verfahren nach den Ansprüchen 22 und 23, dadurch gekennzeichnet , daß man die Reaktion in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels durchführt.

25. Verfahren nach Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet , daß man als inertes organisches Lösungsmittel Äthanol, Dioxan oder Aceton einsetzt.

26. Verfahren nach den Ansprüchen 22 bis 25, dadurch

gekennzeichnet , daß man die Reaktion bei einer Temperatur von 20 bis 60° C durchführt.

27. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen derallgemeinen Formel I, wie sie in Anspruch 1 oder Anspruch 2 definiert sind, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel V

CH

in der R und R₁ die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen und Y eine Methylgruppe oder eine Äthylgruppe darstellt, mit einem Amin der Formel VI

(VI)

in der R„ die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen, besitzt, umsetzt.

28. Verfahren nach Anspruch 27,dadurch gekennzeichnet , daß man die Reaktion in einem inerten organischen Lösungsmittel durchführt.

29. Verfahren nach Anspruch 28, dadurch gekennzeichnet , daß man als inertes organisches Lösungsmittel Äthanol einsetzt.

30. Verfahren nach den Ansprüchen 27 bis 29, dadurch

gekennzeichnet , daß die Reaktionstemperatur 20 bis 80° C beträgt.

31. Verfahren nach Anspruch 27,dadurch gekennzeichnet , daß man ein Amin der Formel II, eine Verbindung der Formel VII

/^0Y

R₁ C-OY

OY (VII)

(in der R- und Y die in Anspruch 1 und Anspruch 27 angegebenen Bedeutungen besitzen) und ein Amin der Formel VI in einer einzigen Stufe in Gegenwart eines Katalysators umsetzt.

32. Verfahren nach Anspruch 31,dadurch gekennzeichnet , daß man als Katalysator Schwefelsäure verwendet.

33. Verfahren nach den Ansprüchen 31 und 32, dadurch gezeichnet , daß die Reaktion bei einer Temperatur von 60 bis 120° C durchgeführt Wird.

34. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, wie diese in Anspruch 1 oder Anspruch. 2 definiert sind, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel VIII

X-X""^ \ (VIII)

YO ^R1

0053A07

in der R.. , R_ und R₃ und Y die in Anspruch 1 und in Anspruch 27 angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einem Amin der Formel II umsetzt.

35. Verfahren nach Anspruch 34, dadurch gekennzeichnet , daß man die Reaktion bei einer Temperatur von 20 bis 80° C durchführt.

36. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, wie sie in Anspruch 1 oder Anspruch 2 definiert sind, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel IX

C «N-B

(IX)

in der R und R-j die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen und B eine Cyanogruppe, eine Acetylgruppe, eine Carbäthoxygruppe oder eine Carbamylgruppe darstellt, mit einem Amin der Formel VI umsetzt.

37. Verfahren nach Anspruch 36, dadurch gekennzeichnet , daß man die Reaktion in Gegenwart von, Wasser durchführt.

38. Verfahren nach den Ansprüchen 36 und 37, dadurch gekennzeichnet , daß man die ReaXtion bei Raumtemperatur durchführt.

39. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, wie sie in Anspruch 1 oder Anspruch 2 definiert sind, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel XI

'Θ

SO₂

—R

(XI)

in der R und R die in Anspruch 1 abgegebenen Bedeutungen besitzen, mit einer schwachen organischen Säure umsetzt.

40. Verfahren nach Anspruch 29,dadurch gekennzeichnet , daß man als schwache organische Säure Ameisensäure, Essigsäure oder Propionsäure verwendet.

41. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, wie sie in Anspruch 1 oder Anspruch 2 definiert sind, dadurch gekennzeichnet, daß man eine nicht isolierte und in situ durch Umsetzen eines Isonitrile der Formel C N - R„ mit Imidazol in Gegenwart von AgCl erhaltene Verbindung der Formel XII

CH

N N -CH =N -f?2

CH

(XII)

in der R„ die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzt, mit einem Amin der Formel II umsetzt.

42. Verfahren nach Anspruch 41, dadurch gekennzeichnet , daß man ein Amin der Formel II direkt mit dem Isonitril der Formel C - R„ in Gegenwart von QiCl umsetzt.

43. Verfahren nach den Ansprüchen 41 und 42, dadurch gekennzeichnet , daß man die Reaktion ohne Lösungsmittel oder in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels durchführt.

44. Verfahren nach Anspruch 43,dadurch gekennzeichnet , daß man als inertes organisches Lösungsmittel Äthanol oder Dioxan verwendet.

45. Verfahren nach den Ansprüchen 41 bis 45, dadurch, gekennzeichnet , daß die Reaktionstemperatur zwischen 100 und 150° C liegt.

46. Neue Zwischenproduktverbindungen der Formel III

^R1

\ Θ Θ

/ (HD

in Form der Salze und der Basen, in der R₁ und R₂ die in. Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen und X® und A die in Anspruch 22 abgegebenen Bedeutungen, aufweisen, zur Durchführung des Verfahrens gemäß den Ansprüchen 22 und 23.

47. Neue Zwischenproduktverbindungen der Formel V

in der R, R₁ und Y die in den Ansprüchen 1 und 27 angegebenen Bedeutungen besitzen, zur Durchführung des Verfahrens gemäß Anspruch 27.

48. Neue Zwischenproduktverbindungen der Formel IX

(IX)

in der R, R und B die in Anspruch 1 und 36 angegebenen Bedeutungen besitzen, zur Durchführung des Verfahrens gemäß Anspruch 36.

49. Neue Zwischenproduktverbindungen der Formel XI R

\— C

\ ^NH-C-NH-R₂ (XI)

N i Q

V./

so;

in der R und R- die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, zur Durchführung des Verfahrens gemäß Anspruch 39.

50. Pharmazeutische Zubereitungen enthaltend als Wirkstoff mindestens eine Verbindung, wie sie in Anspruch 1 oder Anspruch 2 beansprucht sind, in Kombination mit üblichen pharmazeutischen Trägern oder Hilfsstoffen.

51. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 50 zur Verwendung als Mittel zur Behandlung von Geschwüren.

52. Pharmazeutische Zubereitungen gemäß Anspruch 50 zur Beahndlung von Patienten, die an Störungen des Magen-Darm-Traktes leiden.