DE89730T1 - Heterocyclische guanidino-phenylamidine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre pharmazeutische verwendung. - Google Patents

Claims (4)

1. Case ndp/52570 _{; w}

   Übersetzung der Patentansprüche der Europäischen PatentanmeldungNr. 83 200 388.3 (Veröffentlichungs-Nr. 0 089 730)

   Anmelderin: Istituto de Angeli S.p.A.

   Via Serio, 15, 1-20139 Mailand, Italien

   P a t e η t a η s ρ r ü c h e

   1 .. Verbindungen der allgemeinen Formel (I)

   , . RHN

   ^C = N - Het -

   H 2^N ^_N^-^^i_€-i_-^-_N (i)

   R₁ H ^R3 10

   R, R-, und...R_, die gleichartig oder verschieden sein können, jeweils Wasserstoffatome oder Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,

   R^ ein geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe, die gegebenenfalls Heteroatome, wie Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatome enthalten kann, eine geradkettige oder verzweigte Alkenylgruppe, eine Alkinylgruppe, eine Cyanogruppe, eine Cycloalkylgruppe oder eine cycloaliphatische Alkylgruppe, eine bicyclische Gruppe, eine Arylgruppe, eine heterocyclische Gruppe oder
   R₃ und R„ gemeinsam mit dem angrenzenden Stickstoffatom eine heterocyclische Gruppe,

   R. ein Wasserstoffatom, eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit

   1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder ein Halogenatom und j

   ■ ■ ■ ■ ■ " · ■ ■■/ i

   Het eine substituierte oder unsubstituierte heterocyclische Gruppe, die zwei oder drei Heteroatome enthält, _;i

   bedeuten,und die Tautomeren und die Säureadditionssalze dieser Verbindungen.
2. 2. Physiologisch verträgliche Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel (I) von Anspruch 1.
3. 3. Salze nach Anspruch 2, die mit Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Maleinsäure oder Fumarsäure gebildet sind.

   10
4. 4. Verbindungen nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß der Amidinrest in bezug auf die Het-Gruppe in der m-Stellung des Benzolrings steht.

   15

   5. Verbindungen nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzei c h η e t , daß R, R₁ und R. Wasserstoffatome darstellen, R~ fehlt, R., eine Methylgruppe, eine Ethylgruppe, eine n-Propylgruppe, eine Isopropylgruppe, eine n-Butylgruppe, eine Isobütylgruppe, eine sec-Butylgruppe, eine Neopentylgruppe, eine n-Hexylgruppe, eine n-Octylgruppe, eine Allylgruppe, eine Dimethylallylgruppe, eine Prqpargylgruppe, eine Cyclopropylmethylgrüppe, eine Cyclohexylgruppe, eine Norbornylgruppe, eine Phenylgruppe, eine Pyridylgruppe, eine Hydroxypropylgruppe, eine Methoxyethylgruppe, eine Methylthioethylgruppe oder eine Cyanoethylgruppe darstellt und Het eine Thiazolylgruppe oder eine 1,2,4-Thiadiazolylgruppe bedeutet.

   30

   6. N-Methyl-N¹-/3-(2-güanidino-4-thiazolyl)-phenyl7~ formamidin. : ' · ν Γ

   7. N-Ethyl-N'-ZS-C^-guanidino-^-thiazolyD-phenyl/-formamidin. · > ■'■■■' ^;

   Λ ■■■.■..,.,

   formamidin* ^iU'-^;"^! ■■^•■---■^/ ^^.^'s

   ■■■'■■■g-v···''■■■-■'■-·^ 5 förmämidiihu ^{;: :} '■''"' '-'■'- '-■■■·-·■ ■' .■■:,■..;■..-.-·:.:.■:.;■,·...■■·.■■ ,·■

   - ( 2-guäriiäiho-4-^:t-hiaiz^:öiyi) ^-

   10 11· M^gec-Bütyl-N'-^3-(2-^üänidinö-'4>-J:hiazoiyl)-

   ^Λ riytJj'^f.örmäitvidirl. ^;

   20"■ ■■'■■"■^;'nyi-7^Äi£^-öiMäniiⁱ<ä^;ift-»-^" ■

   ^f öi?mafäi<äin« ^;

   25 16* ^: N^(3^Hydröxypröp^

   phenyj/-30

   ■ liv '■· :fliysiölögisGti^; vefträgliöhe äaüröäddi-feiönssaize der Verbindüßgen nach den Ärispriiehen β bis 17 ί ^

   ^N* ^'iß^ ( 2-gtiänidiriö-4-thiazölyl) formämidin.-■

   - Vif* ^ ^ξ Äddi-tsiönssäize der Verfoifldtingen .näöhi den Mtsprü- s

   35 eben β bis 17 init Ghlorwasserstöffsatire/ ^ohwefeibsäüre/ MaleiriSäüre öder füiiräfsäure*

   "· ■ ■ 20. · ^: Verfahren:'^: zur Herstellung vö'n ^Verbindungen' "der ^l::'äiigemelneh Formel (I) gemäß Anspruch 1 ,'■■' ^rd a d ii Tr c h gekennzeichnet , daß marv e^:ine^:;Vörb indüng der Formel (II)

   ■ ·■'

   C = N- Het -

   TO (in der R, R. , R. und Het die iiv Anspruch 1' angegebenen Bedeutungen besitzen) mit einer· Verbindung det Formel (III) : : -

   H ^: ■··■· ■ · ^: · ■

   = N - R₃ (III)

   A

   in der R^ die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzt und A für eine Methoxy- oder Ethöxygruppe steht, umsetzt. : ;■■·'■-··.·■ λ 7 ■:·

   ' ■ ■ ^{; ;rV}-- ■'■■ ■■■■ ■· ^] ' ■■ '

   21. Verfahren nach Anspruch 20, d a d u r c h gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels durchführt. ^: ■;

   ■'■» ' - ■'.'■■ ^:· - '-■·■·..

   22V Verfahren nadh Anspruch 21, da^:d u r c h gekennzeichnet , daß man als inertes organisches Lösungsmittel Ethanol, Dioxan oder Aceton verwendet.

   ^:2-3,1 Verfahren nach "den Ansprüchen 20 bis 22, d a -^: durch g e. k e η η ζ e i c h η e¹·^ _v daß man die Umsetzung bei einer Temperatur von 20 bis 60⁰G durchführt ί

   ^a3S^S;;i--24V·'^ί; "Verfahren zur ^:-Hersteliüng_Avon _; Verbindungen ϊ der -Vf..

   allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1, dadurch gekenn ζ ei c h net , daß man eine Verbindung der Formel (VI)

   YO \

   YO

   (VI)

   in der R„ und R-. die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen und Y eine Methyl- oder Ethylgruppe darstellt, mit einem Amin der in Anspruch 20 definierten Formel (II) umsetzt.

   25. Verfahren nach Anspruch 24,dadurch gekennzeichnet , daß man die Umsetzung bei einer Temperatur von 2 0 bis 80⁰C durchführt.

   26. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel (Vila) oder (VIIb)

   RHN

   'C=N- Het

   (VIIa)

   NH-B

   RHN

   H₂N

   C=N- Het

   (VIIb)

   = N-B

   , R₄ und Het, die in Anspruch 1 angegebenen

   35 in denen R,

   Bedeutungen besitzen und B für eine Cyanogruppe, eine

   Acetylgruppe, eine Carbethoxygruppe oder eine Carbamyl gruppe steht, mit einem Amin der Formel (IV)

   NH (IV)

   (in der R„ und R^ die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen) umsetzt.

   27. Verfahren nach Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet , daß man die Umsetzung in Gegenwart von Wasser oder von Dimethylformamid durchführt.

   28. Verfahren nach den Ansprüchen 26 und 27, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung bei Raumtemperatur durchführt.

   29. Pharmazeutische Zubereitungen, dadurch

   gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel (I), wie sie in Anspruch 1 definiert ist, oder ein Tautomeres davon oder ein physiologisch verträgliches Säureadditionssalze davon in Kombination mit einem pharmazeutischen Träger oder Hilfsstoff enthalten.

   30. Pharmazeutische Zubereitungen nach Anspruch 29 zur Verwendung als Mittel zur Behandlung von Geschwüren.

   3i. Pharmazeutische Zubereitungen nach Anspruch 29

   4- ■ ■ . ■ ■■■"'■ ...

   zur Behandlung von Patienten, die an Störungen des Magen-Darm-Trakts leiden.

   32. Verfahren zur Behandlung von Patienten, die an Geschwüren leiden, <J e k en η ζ eich η e t¹ du r c h

   ¹ nach einem der 'Ansprü

   che 29 Bis 31 W-^y^

   33. Neue Zwischenproduktveirbindungen der Formeln (VIIa)

   5 und' fVl Ib) ^- ■■■■·:

   RHN

   - Het

   4 ^;

   (VIIa)

   N = C - NH - B

   RHN

   C=N- Het -

   (VIIb)

   N - C, = N - B ₁ H

   in denen R, R , R und Het die in Anspruch 1 angegebe- ^: nen Bedeutungen besitzien und B die in Anspruch 26 ange-20 gebenen Bedeutungen aufweist, zur Durchführung des Ver- ^: fahrens gemäß Anspruch 26. ·

   '::■■ '-ι.