PL139031B1 - Method of obtaining new substituted quanidinoheterocyclophenyloamidines - Google Patents

Method of obtaining new substituted quanidinoheterocyclophenyloamidines Download PDF

Info

Publication number
PL139031B1
PL139031B1 PL1983246384A PL24638483A PL139031B1 PL 139031 B1 PL139031 B1 PL 139031B1 PL 1983246384 A PL1983246384 A PL 1983246384A PL 24638483 A PL24638483 A PL 24638483A PL 139031 B1 PL139031 B1 PL 139031B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
group
guanidino
melting point
phenyl
compound
Prior art date
Application number
PL1983246384A
Other languages
English (en)
Other versions
PL246384A1 (en
Original Assignee
Angeli Inst Spa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Angeli Inst Spa filed Critical Angeli Inst Spa
Publication of PL246384A1 publication Critical patent/PL246384A1/xx
Publication of PL139031B1 publication Critical patent/PL139031B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D275/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings
    • C07D275/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
    • C07D271/07—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/34—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/48—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
    • C07D277/48—Acylated amino or imino radicals by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbonylguanidines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/08—1,2,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-thiadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/12—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles
    • C07D285/125—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C07D285/135—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/535—Organo-phosphoranes
    • C07F9/5355—Phosphoranes containing the structure P=N-
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/54—Quaternary phosphonium compounds
    • C07F9/5463—Compounds of the type "quasi-phosphonium", e.g. (C)a-P-(Y)b wherein a+b=4, b>=1 and Y=heteroatom, generally N or O

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Cosmetics (AREA)

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych, podstawionych guanidynohetehocyklofeny- loamidyn, o dzialaniu farmakologicznym bedacych czynnikami blokujacymi receptory H2, hamujacymi wydzielanie soku zoladkowego i tym samym uzy¬ tecznych jako czynniki przeciwwrzodowe.Zwiazki o dzialaniu antagonistycznym wobec hi¬ staminy sa badane od wielu lat. W ciagu ostatnich czerdziestu lat stwierdzono, ze rózne substancje, takie jak mepyramina, antagonizuja niektóre od¬ dzialywania histaminy za posrednictwem recep¬ torów Hi. Substancje te nie oddzialywuja jednak na wydzielanie kwasu zoladkowego, które to wy¬ dzielanie jest pobudzane poprzez receptory H2 hi¬ staminy [Black i wsp., Nature, 236, 385 (1972)].Odkrycie cymetydyny, poprzedzone odkryciem dwóch innych zwiazków, buramamidu i metiami- du — pozwolilo na wprowadzenie nowego typu zwiazków przeciwhistaminowych (blokierów recep¬ torów H2) zdolnych do dziialania antagonistycznego wobec takich oddzialywan, np. wydzielania kwasu zoladkowego, które nie sa hamowane przez kla¬ syczne zwiazki przeciwhistamoinowe (blokiery re¬ ceptorów Hi). Ostatnio opisano nowe zwiazki o dzialaniu antagonistycznym wobec receptorów H2, np. takie jak renitydyna [Bradshaw i wsp., Brit. J. Pharmacol., 66, 464 P (1979)] i BL 6341 [Cavanagh i wsp,, Fed. Proc, 40, 2652 (1981)], jako zwiazki o dzialaniu silniejszym niz cymetydyna, zarówno o dzialaniu antagonistycznym wobec re- 10 15 ceptorów H2 in vitro jak i jako czynniki hamujace wydzielanie kwasu zoladkowego in vivo.Wszystkie te powyzsze zwiazki maja wspólna ceche, mianowicie metylotioetylowy lancuch bocz¬ ny [C2SCH2CH] zawierajacy obojetne polarne grupy laczace zasadowe lub posiadajace zasadowy pod¬ stawnik pierscienie heterocykliczne.W polskim opisie patentowym nr 135 749 opisano nowy typ zwiazków o dzialaniu antagonistycznym wobec receptorów H2, mianowicie imidazolilofeny- loamidyny o silnym dzialaniu antagonistycznym wobec receptorów H2 i inhibitujacym wydzielanie kwasu zoladkowego. W porównaniu z cymetydyna, w powyzszych zwiazkach równiez wystepuje pier¬ scien imidazolu ale metylotioetylowy lancuch boczny zostal zastapiony pierscieniem fenylowym polaczonym z ukladem amidyny.Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych zwiazków o wzorze ogólnym 1, w któ¬ rym R, Ri i R2 sa takie same lub rózne i oznaczaja atom wodoru lub grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla; R3 oznacza prosta lub rozgaleziona grupe alkilowa zawierajaca ewentualnie heteroatomy, ta¬ kie jak atom tlenu, siarki lub azotu, prosta lub rozgaleziona grupe alkenylowa, grupe alkinylowa, cyjanowa, cykloalkilowa lub cykloalifatycznoalkilo- wa grupe norbornylowa, fenylowa lub grupe pi- rydylowa, lub R2 i R3 razem z atomem azotu do którego sa przylaczone tworza grupe hetero- 30 cykliczna, taka jak pirolidynowa lub morfolinowa; 25 139 031139 031 10 15 R4 oznacza atom wodoru lub grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, grupe alkoksylowa o 1—4 ato¬ mach wegla albo atom chlorowca; Het oznacza pierscien tiazolu, oksazolu, 1,3,4-tiadiazolu, 1,2,4- -tiadiazolu lub 1,2,4-oksadiazolu; oraz odmiany 5 tautomeryczne i addycyjne sole kwasowe powyz¬ szych zwiazków.Wspomniane powyzej addycyjne sole kwasowe przeznaczone do stosowania w farmacji powinny byc dopuszczalnymi fizjologicznie solami. Addy¬ cyjnymi solami kwasowymi moga byc sole z kwa¬ sami nieorganicznymi lub organicznymi. Do do¬ puszczalnych fizjologicznie addycyjnych soli kwa¬ sowym naleza np. sole z chlorowodorem, kwa¬ sem azotowym, siarkowym, maleinowym, fumaro- wym, cytrynowym lub winowym.Linia przerywana w grupie amidynowej we wzo¬ rze 1 wskazuje na istnienie dwóch odmian tauto- merycznych o wzorach la i Ib. Chociaz podwójne wiazanie w innych grupach zlokalizowano w okres¬ lonych pozycjach, to jednak mozliwe sa inne od¬ miany tautomeryczne i wchodza one w zakres wy¬ nalazku.Gdy R, Ri i/lub R^ we wzorze 1 oznaczaja 25 grupy alkilowe o 1—4 atornach wegla, to moga to byc np. grupa metylowa lub etylowa, z tym, ze gdy obecna jest grupa Ri wtedy nie ma grupy R2 i odwrotnie. Gdy R3 oznacza prosta lub rozga¬ leziona grupe alkilowa, to moze to byc np. grupa 30 alkilowa zawierajaca 1—8 atomów wegla, ewen¬ tualnie zawierajaca atom tlenu, np. metoksyety- lowa lub hydroksypropylowa, np. atom siarki, np. grupa mefylotioetylowa, albo atom azotu, np. gru¬ pa cyjanoetylowa. Gdy R3 oznacza prosta lub roz- 35 galeziona grupe alkenylowa, moze to byc np. grupa alkenyIowa o 3—5 atomach wegla; gdy R3 ozna¬ cza grupe cykloalkilowa lub cykloalifatycznoalki- lowa, moze to byc grupa o np. 3—6 atomach wegla.Jesli R4 oznacza grupe alkilowa lub alkoksylowa 40 o 1—4 atomach wegla, moze to byc np. grupa me¬ tylowa lub metoksylowa; jesli R4 oznacza atom chlorowca, moze to byc np. atom chloru. Grupa amidynowa w zwiazku o wzorze 1 moze znajdo¬ wac sie w pozycji orto, meta lub para pierscienia ^ benzenu w stosunku do grupy Het, natomiast grupa R4 moze zajmowac dowolna pozycje pierscie¬ nia benzenu.Korzystnymi zwiazkami wytwarzanymi sposobem wedlug wynalazku sa takie, w których grupa ami- 50 dynowa znajduje sie w pozycji meta pierscienia benzenu, R, Ri i R4 oznaczaja atom wodoru, R2 brak, R3 oznacza grupe metylowa, etylowa, n-pro- pylowa, izopropylowa, ri-butylowa, izobutylowa, H-rz.-butylowa, neopentylowa, n-heksylowa, n-okty- ^ Iowa/ allilowa, dwumetyloallilowa, propargilowa, eyklopropylometylowa, cykloheksylowa, norborny- lowa, fenylowa, pirydylowa, hydroksypropylowa, metoksyetyIowa, metylotioetylpwa j.c:t cvianonsu- wa; Het oznacza grupe tiazalilowa lub 1,2,4-tiadia- 60 zolilowa, oraz dopuszczalne fizjologicznie addycyjne sole kwasowe powyzszych zwiazków.Powyzsze zwiazki maja na ogól wyzsza aktyw¬ nosc i sa tym samym korzystne jako inhibitory wydzielania i czynniki przeciwwrzodowe oraz jako 65 leki do leczenia zaburzen przewodu zoladkowo-je- litowego.Zwiazki o wzorze ogólnym 1 sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie poddajac N,N'-dwupodsta- wiona amidyne o wzorze 2a lub 2b, w którym R, Ri, R4 i Het maja znaczenie podane uprzednio a B oznacza grupe odchodzaca, taka jak cyjanowa, ace- tylowa, karboetoksylowa lub karbamylowa, reakcji z amina o wzorze 3. Reakcje prowadzi sie korzyst¬ nie w obecnosci wody lub obojetnego rozpuszczal¬ nika organicznego, np. nizszego alkoholu, takiego jak metanol lub etanol, formamidu, dwumetylofor- mamidu, dioksanu lub acetonitrylu. Temperatura reakcji wynosi na ogól 10—50°C, korzystnie jest to temperatura pokojowa.Zwiazki o wzorach 2a i 2b stosowane jako sub- straty, otrzymuje sie znanymi w literaturze sposo¬ bami, np. w reakcji aminy o wzorze 4 z N-pod- stawionym imidanem alkilu o wzorze 6, W którym Y i B maja znaczenie podane uprzednio. Ewentual¬ nie, gdy w zwiazkach o wzorach 2a i 2b podstaw¬ nik B oznacza grupe cyjanowa, reakcje mozna takze prowadzic w jednym etapie, poddajac amine o wzo¬ rze 4 reakcji z cyjanamidem w obecnosci zwiazku o wzorze 5. Reakcje na ogól prowadzi sie w obec¬ nosci odpowiedniego rozpuszczalnika, takiego jak nizszy alkohol, eter, octan etylu, acetonitryl lub dioksan, albo bez rozpuszczalnika, w temperaturze 20—80°C. Zwiazki o wzorze 6 mozna wytwarzac znanymi sposobami.Zwiazki o wzorze 1 mozna ewentualnie prze¬ ksztalcac w dopuszczalne fizjologicznie addycyjne sole kwasowe w reakcji z kwasami nieorganiczny¬ mi lub oragnicznymi, stosujac znane metody, ta¬ kie jak poddawanie zwiazku w postaci wolnej zasady reakcji z roztworem pozadanego kwasu w odpowiednim rozpuszczalniku. Szczególnie ko¬ rzystnymi kwasami sa takie jak chlorowodór, kwas siarkowy, maleinowy i fumarowy. Zwiazki o wzo¬ rze 1 i ich dopuszczalne fizjologicznie addycyjne sole kwasowe sa czynnikami blokujacymi recep¬ tory H2 i hamujacymi wydzielanie kwasu zolad¬ kowego.Szczególnie korzystne sa nastepujace zwiazki wy¬ twarzane sposobem wedlug wynalazku: N-metylo-N'-[3-/2-guanidyno-4-tiazolilo/fenylo]- formamidyna (zwiazek 1), N-etylo-N'-[3-/2-guanidyno-4-tiazolilo/fenylo]for- mamidyna (zwiazek 2) N-propylo-N'-[3-/2-guanidyno-4-tiazolilo/fenylo]- formamidyna (zwiazek 3), N-izopropylo-N'-[-/2-guanidyno-4-tiazolilo)feny- lo]formamidyna (zwiazek 4), N-butylo-N'-[3-/2-guanidyno-4-tiazolilo/fenylo]- formamidyna (zwiazek 5), N-II-rz.-butylo-N'-[3-/2-guanidyno-4-tiazolilo/fe- nylo]formamidyna (zwiazek 6), N-izobutylo-N'-[3-/2-guanidyno-4-tiazolilo/fenylo]- formamidyna (zwiazek 7), N-allilo-N/-[3-/2-guanidyno-4-tiazolilo/fenylo]for- mamidyna (zwiazek 11), N-propargilo-N'-[3-/2-guanidyno-4-tiazolilo/feny¬ lo] formamidyna (zwiazek 13), N-/2-metoksyetylo/-N'- [3-/2-guanidynp-4-tiazolilo/- fenylo]formamidyna (zwiazek 17),5 139 031 6 N-/3-hydroksypropylo-N'-[3-/2-guanidyno-4-tia- zolilo/-fenylo]formamidyna (zwiazek 20), oraz N-etylo-N'-[3-/5-guanidyno-l,2,4-tiadiazolilo-3/fe- nylo]formamidyna (zwiazek 43).Aktywnosc antagonistyczna zwiazków wytwa¬ rzanych sposobem wedlug wynalazku jako inhi¬ bitorów receptorów H2 histaminy badano albo in vitro albo in vivo, studiujac hamowanie przez nie zaleznych od receptorów H2 dzialan biologicz¬ nych, odpowiednio takich jak wywolywany hista¬ mina dodatni efekt ¦ chronotropowy i wywolywane histamina wydzielanie kwasu zoladkowego.Hamowanie dodatniego efektu chronotropowego badano na izolowanych przedsionkach swinek mor¬ skich w 50 ml kapieli zawierajacej utleniony (02: 95% — C02 : 5°/o) roztwór Krebsa-Henseleita o p{i 7, utrzymywanej w temperaturze 32°C. Pre¬ parat miesnia sercowego obciazony napieciem izo- metrycznym wynoszacym 1 g pozostawiono do ustabilizowania sie w ciagu 60 minut i nastepnie rejestrowano skurcze miesnia za posrednictwem dzwigni izometrycznej polaczonej z miernikiem napiecia, natychmiastowa reakcje sledzono za po¬ moca kardiotachometru i rejestratora z piórkiem cieplnym. Po uzyskaniu dwóch reakcji kontrol¬ nych na histamine (10-6 g/ml) do kapieli doda¬ wano testowany zwiazek w odpowiednim stezeniu koncowym i pozostawiono w ciagu 30 minut a na¬ stepnie przedsionki znów traktowano histamina.Reakcje chronotropowa uzyskana w obecnosci zwiazku o dzialaniu antagonistycznym porówny¬ wano z reakcja kontrolna na histamine i obliczano procentowe zmniejszanie wywolywanej histamina reakcji na receptorach H2. Srednie stezenie sku¬ teczne (EG50) zwiazków o dzialaniu antagonistycz¬ nym wobec receptorów H2 obliczano w standar¬ dowy sposób podany przez dr. Wauda w pracy „Analysis of dose-response curves" zamieszczonej w „Methods in Pharmacology", tom 3 — Miesnie gladkie, wydawca Daniel E. E. i Paton M., Plenum Press, New York (1975) • oraz w pracy Asha i Schilda, Br. J. Pharmacol. Chemother., 27, 427— 439 (1966). W tablicy 1 podano uzyskane wyniki.Tablica 1 Aktywnosc hamujaca in vitro czestoskurcz wywo¬ lywany histamina w przedsionkach swinki morskiej Zwiazek nr 1 2 3 1 4 5 6 7 1.1 13 ¦17 ¦ 20 43 ^ Cimetydyna Wartosc EC50 lO^7 M 3,3 5,3 2,8 2,0 5,5 3,0 12,0 3,3 31,0 4,8 ¦ 2,7 ¦ . 4,5 34,0 10 Zdolnosc testowanych zwiazków do hamowania wywolywanego histamina wydzielania kwasu zo¬ ladkowego badano po podaniu dozylnym lub do- dwunastniczym, na perfuzjowanych zoladkach szczu¬ rów, stosujac sposób opisany przez Gosha i Schil¬ da w Br. J. Pharmacol. Chemoter., 13, 54 (1958).Zwierzetom znieczulonym ogólnie podaniem do- otrzewnowo 1 g/kg uretanu i utrzymywanym w stalej temperaturze, zainstalowano rurki poliety¬ lenowe (PE 50) w przelyku i rejonie odzwiernika.Po przemyciu zoladka w celu usuniecia resztek pozywienia rozpoczeto stale nawadnianie zoladka roztworem soli w ilosci 0,5 ml/min, w temperatu¬ rze 37°C, za pomoca pompy perystaltycznej Jo- 15 blinga. Po 30 minutach nawadniania rozpoczeto zbieranie plynu w porcjach co 30 minut, miarecz-. kujac go na zawartosc kwasu, wyrazana w mikro- równowaznikach 1 n roztworu wodorotlenku sodo¬ wego. Dla zapewnienia stalej wartosci wydzielania 20 kwasu podawano w calym okresie trwania testu 1 mg/godz. histaminy w postaci wlewu dozylnego.Gdy wydzielanie kwasu osiagnelo staly wysoki poziom wstrzykiwano dozylnie zwiekszajace sie dawki testowanych zwiazków, okreslajac w ten sposób zaleznosc reakcji od wielkosci dawki. War¬ tosc ED50 obliczano stosujac standardowy sposób.Zwiazki testowane w powyzszy sposób wykazy¬ waly bardzo wysoka aktywnosc hamujaca wydzie¬ lanie, przy podawaniu dozylnym w dawce ponizej 100 jig/kg. Uzyskane wyniki przedstawiono w ta¬ blicy 2. 25 30 Tablica 2 35 Aktywnosc "hamujac in vivo wydzielanie zoladkowe wywolywane histamina u szczurów z perfuzjo- wanym zoladkiem 40 45 50 L5 Zwiazek nr 1 2 3 4 5 6 1 7 1 U 13 17 • 20 43 | Cimetydyna Wartosc ED50 mg/kg* 0,020 0,013 0,019 0,035 | 0,073 0,041 0,082 | 0,020 0,074 0,050 0,028 0,051 0,560 | * Podawanie dozylne, aktywnosc w przeliczeniu na zwiazek w postaci wolnej zasady. 60 Toksycznosc ostra szczególnie korzystnych zwiazków o wzorze 1 okreslano w przyblizeniu podajac doustnie pojedyncza dawke grupie 5 mysz typu „Swiss", glodzonych w ciagu 18 godzin przed doswiadczeniem. Badanie przypadków smier- 65 telnosci prowadzono po uplywie 14 dni od podania.7 139 031 8 Wyniki zestawiono w tablicy 3. Wyniki te odno¬ sza sie do zwiazków w postaci wolnych zasad.Tablica 3 Zwiazek nr 1 2 3 4 5 6 7 11 13 17 20 43 Ilosc martwych mysz Calkowita ilosc mysz przy uzyciu dawki 500 mg/kg 0/5 0/5 0/5 1/5 4/5 0/5 0/5 0/5 ; 0/5 | 0/5 j 0/5 0/5 Nowe zwiazki stosuje sie w postaci kompozycji farmaceutycznych zawierajace co najmniej jeden zwiazek o wzorze 1, zdefiniowany uprzednio, lub jego. dopuszczalna fizjologicznie addycyjna sól kwasowa, w polaczeniu z farmaceutycznym nos¬ nikiem lub rozcienczalnikiem. Do stosowania far¬ maceutycznego ze zwiazków o wzorze ogólnym 1 lub ich dopuszczalnych fizjologicznie soli mozna sporzadzac typowe preparaty farmaceutyczne w po¬ staci stalej lub cieklej. Kompozycja moze np. wy¬ stepowac w postaci odpowiedniej do podawania doustnego lub pozajelitowego. Do korzystnych po¬ staci naleza np. kapsulki, tabletki, powlekane ta¬ bletki, ampulki lub fiolki zawierajace liofilizowana sól.Skladnik aktywny moze byc zmieszany z roz¬ cienczalnikami lub nosnikami, zwykle stosowany¬ mi w kompozycjach farmaceutycznych, takimi jak talk, guma arabska, laktoza, zelatyna, stearynian magnezu, skrobia kukurydziana, wodne lub nie- wodne nosniki, poliwinylopirolidon lub mannitol.Sporzadza sie korzystnie preparaty w postaci dawek, jednostkowych zawierajacych Ustalona ilosc skladnika aktywnego. Kazda dawka jednostkowa moze zawierac od 10 do 500 mg, korzystnie od 20 do 150 mg skladnika aktywnego.Ponizsze przyklady ilustruja wytwarzanie no¬ wych zwiazków sposobem wedlug wynalazku.Przyklad I. Wytwarzanie N-[3-/bromoacety- lo/fenylo]karbaminianu etylu Do zawiesiny 28,5 N-/3-acetylofenylo/karbaminia- nu etylu w mieszaninie 13,3 g bezwodnego dio¬ ksanu i 245 ml bezwodnego eteru etylowego wkro- plono podczas mieszania powoli, w ciagu 30 mi¬ nut 24,1 g bromu. Po uplywie dwóch godzin roz¬ twór ochlodzono i wykrystalizowano produkt od¬ saczono, przemyto eterem i otrzymano 38,5 g ty¬ tulowego zwiazku o temperaturze topnienia 108— 110°C.Przyklad II. Wytwarzanie bromowodorku N-[3-/guanidyno-4-tiazolilo/fenylo]karbaminianu etylu Mieszanine 17,17 g N-[3-/2-bromoacetylo/fenylo]- karbaminianu etylu, 7,1 g amidynotiomocznika 5 i 45 ml etanolu ogrzewano w ciagu 4 godzin w temperaturze wrzenia a nastepnie ochlodzono do pokojowej temperatury. Wytracony osad odsa- czon, przemyto zimnym etanolem i otrzymano 22 g tytulowego zwiazku o temperaturze topnienia 240— io V242°C.Stosujac powyzsze postepowanie oraz odpowiedni zwiazek bromoacylowy otrzymano: bromowodorek N-[4-/2-guaindyno-4-tiazolilo/fenylo]karbaminianu etylu o temperaturze topnienia 254°C (z rozkla- 15 dem), oraz bromowodorek N-[3-/2-metyloguanidy- no-4-tiazolilo/fenylo]-karbaminianu etylu o tempe¬ raturze topnienia 231—233°C.Przyklad III. Wytwarzanie 2-guanidyno-4- -/3-aminofenylo/-tiazolu 20 Mieszanine 47,1 g bromowodorku N-[3-/2-guani- dyno-4-tiazolilo/fenylo]karbaminianu etylu, 210 ml 95'% etanolu i 210 ml 50% roztworu wodorotlenku potasowego ogrzewano w ciagu 15 minut w tem¬ peraturze wrzenia. Po ochlodzeniu wytracony bia- 25 ly osad odsaczono, rozpuszczono w wodzie i ostroz¬ nie zakwaszono kwasem solnym. Nastepnie roztwór zalkalizowano nadmiarem roztworu wodorotlenku sodowego, wytracony osad odsaczono, przemyto woda i suszono, otrzymujac 20 g tytulowego zwiaz- 30 ku o temperaturze topnienia 222—224°C.Stosujac ' powyzsze postepowanie i odpowiedni wyjsciowy karbaminian otrzymano 2-guanidyno-4- -/4-aminofenylo/tiazol o temperaturze topnienia 251—253°C i 2-/2-metyloguanidyno/-4-/3-aminofeny- 35 lo/-tiazol o temperaturze topnienia 180—182°C.Przyklad IV. Wytwarzanie N-cyjano-N'- -/3-/2-guanidyno/-4-tiazolilo/fenyloformamidyny a) Roztwór 9,33 g 2-guanidyno-4-/3-aminofenylo/- tiazolu i 3,93 g N-cyjanoformamidanu etylu w 40 65 ml etanolu mieszano w ciagu nocy w pokojowej temperaturze. Krystaliczny osad odsaczono, prze¬ myto zimnym etanolem i suszono, otrzymujac 9,2 g tytulowego zwiazku o temperaturze topnienia 215°C (z rozkladem). 45 b) Mieszanine 23,3 g 2-guanidyno-4-/3-aminofe- nyloZ-tiazlu, 18,5 g ortomrówczanu etylu i 4,2 g cyjanamidu ogrzewano w ciagu 15 minut w tem¬ peraturze 120°C, po czym ochlodzono do pokojo¬ wej temperatury, dodano etanolu i odsaczono. 50 Otrzymano 23 g tytulowego zwiazku o tempera¬ turze topnienia 214—216°C (z rozkladem).Stosujac powyzsze sposoby i odpowiednie wyjscio¬ we aminy, otrzymano nastepujace N-cyjanoami- dyny: 55 N-cyjano-N'-[4-/2-guanidyno-4-tiazolilo/fenylo]for- mamidyna, temperatura topnienia 240° (z rozkla¬ dem); N-cyjano-N'-[3-/2-guanidyno-4-tiazolilo/fenylo]for- mamidyna, temperatura topnienia 174°C (z roz- 60 kladem); N-cyjano-N'-[3-/2-metyloguaidyno-4-tiazolilo/feny- lo]formamidyna, temperatura topnienia 218—220°C, N-cyjano-N'-metylo-N'-[3-/2-guanidyno-4-tiazoli- lo/-fenylo]formamidyna, temperatura topnienia 216— 65 217°C(z rozkladem);139 031 10 N-cyjano-N'-[3-/2-guanidyno-5-metylo-4-tiazolilo/- fenylo]formamidyna, temperatura topnienia 180°C (z rozkladem), N-cyjano-N'-[6-metylo-3/2-guanidyno-4-tiazolilo/- fenylo]-formamidyna, temperatura topnienia 245— 248°C; N-cyjano-N'-[6-chloro-3-/2-guanidyna-4-tiazolilo/- fenylo]formamidyna, temperatura topnienia 265— 267°C (z rozkladem); N-cyjano-N'-[6-metoksy-3-/2-guanidyno-4-tiazoli- lo/-fenylo]formamidyna, temperatura topnienia 248—250°C (z rozkladem); .N-cyjano-N'-[4/2-guanidyno-l,3,4-tiadiazolilo-5/fe- nylo] formamidyna, temperatura topnienia 248— 250°C (z rozkladem); N-cyjano-N'-[3-/2-guanidyno-l,3,4-tiadiazolilo-5/- fenylo]formamidyna, temperatura topnienia 259— 261°C (z rozkladem); N-cyjano-N'-[3-/5-guanidyno-l,2,4-tiadiazolilo-3/- fenylo]formamidyna, temperatura topnienia 265— 268°C (z rozkladem); N-cyjano-N'-[4-/5-guanidyno-l,2,4-tiadiazolilo-3/- fenylo]formamidyna, temperatura topnienia 253— 255°C (z rozkladem); N-cyjano-N'- [3-/2-guanidyno-4-oksazolilo/f enylo]- formamidyna, temperatura topnienia 225—226°C; N-cyjano-N'-[4-/2-guanidyno-4-oksazolilo/fenylo]- formamidyna, temperatura topnienia 222—223°C; N-cyjano-N'-[4-/5-guanidyno-l,2,4-oksadiazolilo-3/- fenylo]formamidyna, temperatura topnienia 270°C; N-cyjano-N'-[3-/5-guanidyno-l,2,4-oksadiazolilo-3/- fenylo]formamidyna, temperatura topnienia 246— 248°C.Przyklad V. Wytwarzanie 5-guanidyno-3- /3-nitrofenylo/-l,2,4-oksadiazolu Do roztworu 1,8 g sodu w 100 ml etanolu doda¬ no porcjami 7,3 g chlorowodorku guanidyny. Ca¬ losc mieszano w ciagu 30 minut a nastepnie do¬ dano 22,5 g 3-/3-nitrofenylo/-5-trójchlorometylo- -1,2,4-oksadiazolu i pozostawiono w ciagu nocy.Wytracony osad odsaczono i wysuszono, otrzymujac 15,2 g tytulowego zwiazku o temperaturze topnie¬ nia 290—291 °C.Przyklad VI. Wytwarzanie chlorowodorku 2-guanidyno-4-/4-nitrofenylo/oksazolu Roztwór 90 g octanu 4-nitrofenacylu i 33,9 g 1-cyjanoguanidyny w 200 ml dioksanu z dodat¬ kiem 20 ml 5 n kwasu solnego mieszano w ciagu 2 dni w pokojowej temperaturze. Odsaczono pierw¬ sza szarze produktu. Do przesaczu dodano 40 ml 5 n kwasu solnego i mieszano w ciagu 3 dni, otrzymujac druga porcje produktu. Lacznie otrzy¬ mano 46 g tytulowego zwiazku o temperaturze topnienia 285°C.Przyklad VII. Wytwarzanie 2-gaunidyna-4- /2-nitrofenylo/-tiazolu Roztwór 16,5 g bromku 2-nitrofenacylu i 7,98 g amidynotiomocznika w 70 ml dwumetyloformami- du mieszano w ciagu 16 godzin w pokojowej tem¬ peraturze, po czym wlano do 350 ml wody. Roz¬ twór zalkalizowano 10w/o .roztworem wodorotlenku sodowego, ochlodzono, wytracony osad odsaczono, przemyto woda i wysuszono. Otrzymano 16,9 g ty¬ tulowego zwiazku o temperaturze topnienia 176— 178°C.Stosujac powyzsze postepowanie i odpowiedni wyjsciowy bromek fenacylu, otrzymano nastepuja¬ ce pochodne nitrofenylotiazolu: 2-guanidyno-4-/4-metylo-3-nitrofenylo/tiazol, tem¬ peratura topnienia 225—227°C; 2-guanidyno-4-/4-chloro-3-nitrofenylo/tiazol, tem¬ peratura topnienia 248—250°C; 10 2-guanidyno-4-/4-metoksy-3-nitrofenylo/tiazol, tem¬ peratura topnienia 236—238°C.Przyklad VIII. 2-guanidyno-4-/2-aminofenylo/- tiazol K Do goracego (60°C) roztworu 16,9 g 2-guanidyno-4- -/2-nitrofenylo/tiazolu w 120 ml metanolu wkro- plono w ciagu 30 minut roztwór 57 g osmiówo- dzianu siarczanu sodowego w mieszaninie 400 ml metanolu i 120 ml wody. Mieszanine ogrzewano 20 w ciagu dwóch godzin w temperaturze 60°C, po czym dodano wegla aktywnego, przesaczono i od¬ parowano do sucha. Pozostalosc zawieszono w wo¬ dzie, przesaczono, wysuszono i otrzymano 12,4 g tytulowego zwiazku o temperaturze topnienia 198— 25 200°C.Stosujac powyzsze postepowaine oraz odpowied¬ nia pochodna nitrofenylowa, otrzymano odpowied¬ nie pochodne aminofenylowe: 2-guanidyno-4-/3-amino-4-metylofenylo/tiazol, tem- 30 peratura topnienia 251—252°C; 2-guamdyno-4-/3-amino-4-chlorofenylo/tiazol, tem¬ peratura topnienia 245—248°C; 2-guanidyno-4-/3-amino-4^metoksyfenylo/tiazol, temperatura topnienia 157—159°C; 35 2-guanidyno-5-/4-aminofenylo/-l,3,4-tiadiazol, temperatura topnienia 274—275°C; 2-guanidyno-5-/3-aminofenylo/-l,3,4-tiadiazol, tem¬ peratura topnienia 244—247°C; 5-guanidyno-3-/4-aminofenylo/-l,2,4-tiadiazol, tem- 40 peratura topnienia 282—284°C (chlorowodorek); 2-guanidyno-4-/4-aminofenylo/oksazol, temperatu¬ ra topnienia 212—213°C; 5-guanidyno-3-/4-aminofenylo/-l,2,4-oksadiazol, temperatura topnienia 245°C (z rozkladem); 45 5-guanidyno-3-/3-aminofenylo/-l,2,4-oksadiazol, temperatura topnienia 260°C (z rozkladem).Przyklad IX. Wytwarzanie 2-guanidyno-5- -/4-nitrofenylo/-l,3,4-tiadiazolu Do 6,5 g wodorku sodowego w postaci 50% za- 50 wiesiny w oleju w 200 ml dwumetyloformamidu dodano malymi porcjami w ciagu 30 minut 24,13 g azotanu guanidyny. Po zakonczeniu wydzielania sie wodoru do mieszniny wkroplono roztwór 15,8 g 2-chloro-5-/4-nitrofenylo/-l,3,4-tiadiazolu w 300 ml 55 dwumetyloformamidu i calosc mieszano w ciagu 2 godzin w temperaturze pokojowej oraz w ciagu 30 minut w temperaturze 90°C. Po ochlodzeniu i rozcienczeniu woda, wytracony osad odsaczono i rozpuszczono w etanolu, po czym do roztworu 60 dodano chlorowodoru i wytracony chlorowodorek odsaczono, rozpuszczono w wodzie i zalkalizowano lOtyo roztworem wodorotlenku sodowego. Uwolnio¬ na wolna zasade odsaczono, przemyto woda i wy¬ suszono, otrzymujac 9,5 g tytulowego zwiazku 65 o temperaturze topnienia 295—297°C.11 139 031 12 Stosujac powyzsze postepowanie i odpowiednie wyjsciowe pochodne tiadiazolu, otrzymano 2-gua- nidyno-5-/3-nitrofenylo/-l,3,4-tiadiazol o temperatu¬ rze topnienia 296—298°C i 5-guanidyno-3-/4-nitro- fenylo/-l,2,4-tiadiazol o temperaturze topnienia 272—275°C.Przyklad X. Wytwarzanie 2-chloro-5-/3-ni- trofenylo/-l,3,4-tiadiazolu Do ochlodzonego do temperatury — 10°C 120 ml 25% kwasu solnego zawierajacego mala ilosc mie¬ dzi w proszku dodano w ciagu 20 minut mieszanine 14,8 g 2-amdno-5-/3-nitrofenylo/-l,3,4-tiadiazolu i 20,67 g azotynu sodowego. Roztwór mieszano w cia¬ gu jednej godziny w temperaturdze —5°C i na¬ stepnie w ciagu 90 minut w pokojowej tempera¬ turze, po czym zalkalizowano 10% roztworem wo¬ dorotlenku sodowego. Nastepnie dodano roztworu metanosiarczynu sodowego i mieszanine ogrze¬ wano w ciagu 10 minut w temperaturze 60° a na¬ stepnie przesaczono i osad ekstrahowano chloro¬ formem. Roztwór organiczny odparowano do sucha i otrzymano 12 g tytulowego zwiazku o tempera¬ turze topnienia 162—16.5°C.Przyklad XL Wytwarzanie 5-chloro-3-/4-ni- trofenylo/-l,2,4-tiadiazolu Do 101,4 g chlorowodorku p-nitrobenzamidyny i 70 g merkaptanu nadchlorometylowego w 760 ml dwuchlorometanu dodano podczas mieszania w tem¬ peraturze ponizej —5°C roztwór 75,6 g wodoro¬ tlenku sodowego w 100 ml wody. Calosc mieszano w ciagu dwóch godzin w temperaturze —5°C, za¬ wiesine przesaczono, warstwe organiczna €oddzie¬ lono, odparowano do sucha i pozostaly osad rekry- stalizowano z 95% etanolu, otrzymujac 45 g tytu¬ lowego zwiazku o temperaturze topnienia 143— 145°C.Przyklad XII. Wytwarzanie bromowodorku bromku 3-metyloaminofenacylu a) Fosforan 3-acetylofenyloiminitrójfenylu Do zawiesiny 211 g dwubromku trójfenylofosfiny w 1700 ml czterochlorku wegla dodano podczas mieszania roztwór 67,6 g 3-aminoaceafenonu i 101,2 g trójetyloaminy w 100 ml czterochlorku wegla. Calosc ogrzewano w ciagu 20 minut w temperaturze wrzenia, po czym przesaczono i odparowano do sucha. Do pozostalosci dodano izopropanolu, przesaczono i wysuszono, otrzymu¬ jac 140,2 g tytulowego zwiazku o temperaturze topnienia 135—136°C. b) Jodek [N-metylo-N-/3-acetyfofenylo/amino]trój- fenylofosfoniowy Roztwór 140^2 g 3-acetylofenyloiminotrójfenylo- fosforanu i 56,9 g jodku metylu w 525 ml bezwod¬ nego benzenu ogrzewano w ciagu 8 godzin w tem¬ peraturze wrzenia pod azotem. Mieszanine ochlo¬ dzono, odsaczono osad, przemyto go benzenem i wysuszono, otrzymujac 120 g tytulowego zwiazku o temperaturze topnienia 178—180°C. c) 3-metyloaminoacetofenon \ Mieszanine 120 g jodku [N-metylo-N-/3-acetylo- fenylo/amino]trójfenylofosfoniowego i 2250 ml 2 n roztworu wodorotlenku sodowego ogrzewano w cia¬ gu 1 godziny w temperaturze wrzenia. Mieszanine ochlodzono, zakwaszono kwasem solnym i ekstra¬ howano chlorkiem metylenu. Wodny roztwór sil¬ nie zalkalizowano roztworem wodorotlenku sodo¬ wego i wydzielona amine ekstrahowano eterem etylowym. Po usunieciu rozpuszczalnika pozosta¬ losc destylowano i otrzymano 25 g tytulowego 5 zwiazku o temperaturze wrzenia 102—103°C (okolo 6,7 Pa). d) Boromowodorek bromku 3-metyloaminofena¬ cylu Do roztworu 25 g 3-metyloaminoacetofenonu i 10 16,1 g kwasu metanosulfonowego w 200 ml kwasu octowego lodowatego dodano 26,8 g bromu w 20 ml kwasu octowego lodowatego. Calosc w ciagu 12 godzin mieszano i naswietlano promieniowaniem nadfioletowym, po czym dodano 30 ml 30% bez- 15 wodnego bromowodoru w kwasie octowym i roz¬ cienczono okolo 5 objetosciami eteru etylowego.Wytracony osad odsaczono, przemyto eterem i re- krystalizowano z bezwodnego etanolu. Otrzymano 20 g tytulowego zwiazku o temperaturze topnienia 20 174—176°C (z rozkladem).Przyklad XIII. Wytwarzanie 2-guanidyno-4- -/3-metyloaminofenylo/tiazolu "Mieszanine 20 g bromowodorku bromku 3-metylo¬ aminofenacylu, 7,65 g amidynotiomocznika i 100 ml 25 etanolu ogrzewano w ciagu 4 godzin w tempera¬ turze wrzenia a nastepnie ochlodzono do pokojo¬ wej temperatury. Wytracony dwubromowodorek odsaczono rozpuszczono w wodzie i zalkalizowano roztwór 10% . roztworem wodorotlenku sodowego. 30 Wytracona wolna zasade odsaczono i wysuszono.Otrzymano 11,5 g tytulowego zwiazku o tempera¬ turze topnienia 198—200°C.Przyklad XIV. Wytwarzanie N-metylo-N'- -[3-/2-guanidyno-4-tiazolilo/fe/nylo]formamidyny 35 (zwiazek 1) Do 40 ml 35% roztworu metyloaminy w wodzie dodano jednorazowo 4 g N-cyjano-N'-[3-/2-guani- dyno-4-tiazolilo/fenylo]formamidyny. Po kilku mi¬ nutach wytracil sie osad, który odsaczono, przemy- 40 to woda. i suszono. Otrzymano 2,66 g tytulowego zwiazku. Temperatura topnienia maleinianu (z eta¬ nolu) wynosila 182°C (z rozkladem).Analiza elementarna: obliczono dla C20H22N6O8S: 45 C 47,43 H 4,38 N 16,59; znaleziono: C 46,98 H 4,32 N 16,41%.W podobny sposób, stosujac^ uprzednio opisane N-cyjanoformamidyny, otrzymano nastepujace zwiazki. 50 N-etylo-N'-[3-/2-guanidyno-4-tiazolilo/fenylo]-for- mamidyna (zwiazek 2), temperatura topnienia ma¬ leinianu krystalizowanego z etanolu 175—177°C (z rozkladem).Analiza elementarna: 55 obliczono dla C2iH24N6O^S: C 48,46 H 4,65 N 16,14; znaleziono: C 47,95 H 4,70 N 15,98%.N-propylo-N'-[3-/2-guanidyno-4-tiazolilo/fenylo]- formamidyna (zwiazek 3), temperatura topnienia 60 maleinianu krystalizowanego z etanolu 180°C (z rozkladem).Analiza elementarna: obliczono dla C^H^NeOsS: C 49,43 H 4,90 N 15,72; 65 znaleziono: C 49,43 H 4,88 N 15,59%.13 139 031 14 N-izopr^pylo-N'-[3-/2-guanidyno-4-tiazolilo/feny- lo]formamidyna (zwiazek 4), temperatura topnienia cytrynianu krystalizowanego z etanolu 135°C (z roz¬ kladem).Analiza elementarna: ' obliczono dla C46H60N12O21S2: C 46,78 H 5,12 N 14,23; znaleziono: C 46,96 H. 5,18 N 14,32%.•¦ N-butylo-N'-{3-/2-guanidyno-4-tiazolilo/fenylo]-for- mamidyna (zwiazek 5), temperatura topnienia malei¬ nianu krystalizowanego z etanolu 196dC (z rozkla¬ dem).Analiza elementarna: obliczono dla C23H28N6O8S: C 50,36 H 5,14 N 15,32; znaleziono: C 49,86 H 5,03 N 15,21°/©.N-II-rz.butylo-N'-[3-/2-guanidyno-4-tiazolilo/feny- lo]formamidyna (zwiazek 6), temperatura topnienia maleinianu krystalizowanego z etanolu 190°C (z roz¬ kladem), Analiza elementarna: obliczono dla C23H28N6O8S: C 50,36 H 5,14 N 15,32; znaleziono: C 49,81 H 5,18 N 15,02*/©.N-izobutylo-N'-[3-/2-guanidyno-4-tiazolilo/fenylo]- formamidyna (zwiazek 7), temperatura topnienia maleinianu krystalizowanego z etanolu 208°C. (z roz¬ kladem).Analiza elementarna: obliczono dla C23H28N6O8S: C 50,36 H 5,14 N 15,32; znaleziono: C 50,16 N 5,16 N 15,33%.N-neopentylo-N'-[3-/2-guanidyno-4-tiazolilo/feny- lo] formamidyna (zwiazek 8), temperatura topnienia maleinianu krystalizowanego z etanolu 187—190°C (z rozkladem).Analiza elementarna: obliczono dla C24H3oN608S: C 51,24 H 5,37 N 14,94; znaleziono: C 50,73 H 5,33 N 14,81%.N-heksylo-N'-[3/2-guanidyno-4-tiazolilo/fenylo]- formamidyna (zwiazek 9), temperatura topnienia maleinianu krystalizowanego z etanolu 196°C (z rozkladem).Analiza elementarna: obliczono dla C25H32N6O8S: C 52,07 H 5,59 N 14,57; znaleziono: C 51,71 H 5,65 • N «,70%.N-oktylo-N'K3-/2-guanidyno-4-tiazolilo/fenylo]for¬ mamidyna (zwiazek 10), temperatura topnienia maleinianu krystalizowanego z etanolu 177—180°C (z rozkladem).Analiza elementarna: obliczono dla C27H3gN608S: C 53,63 H 6,00 N 13,89; znaleziono: C 53,15 H 6,00 N 13,86%.N-allilo-N'-[3-/2-guanidyno-4-tiazolilo/fenylo]for¬ mamidyna (zwiazek 11), temperatura topnienia ma¬ leinianu krystalizowanego z etanolu 168—170°C (z rozkladem), obliczono dla C22H24N6O8S: C 49,62 H 4,54 N 15,78; znaleziono: C 49,19 H 4,47 N 15,50%.N-dwumetyloallilo-N'-[3-/2-guanidyno-4-tiazolilo/- fenylo]formamidyna (zwiazek 12), temperatura top¬ nienia maleinianu krystalizowanego z etanolu 163°C (z rozkladem).Analiza elementarna: obliczono dla C24H28N6O8S: 5 C 51,42 H 5,03 N 14,99; znaleziono: C 51,12 H 4,98 N 14,64%.N-propargilo-N'-[3-/2-guanidyno-4-tiazolilo/fenylo]- formamidyna (zwiazek 13), temperatura topnienia maleinianu krystalizowanego z etanolu 170°C.Analiza elementarna: obliczono dla CaHmNeOaS: C 49,81 H 4,18 N 15,84; znaleziono: - C 49,06 H 4,12 N 15,89%.N-cyklopropylometylo-N/-[3-/2-guanidyno-4-tiazoli- 15 lo/fenylo]formamidyna (zwiazek 14), temperatura topnienia maleinianu krystalizowanego z etanolu 183—185°C (z rozkladem).Analiza elementarna: obliczono dla C23H26N608S: 20 C 50,54 H 4,79 N 15,38; znaleziono: C 49,82 H 4,71 N 15,28%.N-cykIoheksylo-N'-(3-/2-guanidyno-4-tiazolilo/fe- nylo]formamidyna (zwiazek 15), temperatura top¬ nienia maleinianu krystalizowanego z etanolu 25 190°C (z rozkladem).Analiza elementarna: obliczono dla C25H3oN608S: C 52,26 H 5,26 N 14,63; - znaleziono: C 52,00 H 5,34 N 14,81%. 30 N-norbornylo-N'-[3/2-guanidyno-4-tiazolilo/feny- lo]formamidyna (zwiazek 16), temperatura topnie¬ nia maleinianu krystalizowanego z etanolu 196°C (z rozkladem).Analiza elementarna: 35 obliczono dla C^HsoNgOsS; C 53,23 H 5,15 N 14,33; * znaleziono: C 53,15 H 5,22 N 14,21%.N-/2-metoksyetylo/-N'-[3-/2-guanidyno-4-tiazolilo/- fenylo]formamidyna (zwiazek 17), temperatura top- 40 nienia maleinianu krystalizowanego z etanolu 182— 184°C (z rozkladem).Analiza elementarna: obliczono dla C22H26N6O9S: C 48,00 H 4,76 N 15,26; 45 znaleziono: C 47,67 H 4,71 N 15,15%.N-/2-metylotioetylo/-N'43-/2-guanidyno-4-tiazoli- lo/fenylo]-formamidyna (zwiazek 18), temperatura topnienia maleinianu krystalizowanego z etanolu 180—183°C (z rozkladem). 50 Analiza elementarna: obliczono dla C22H26N6O8S2: C 46,63 H 4,62 Tf 14,83; znaleziono: C 46,13 H 4,57 N 14,71%.- N-/2-cyjanoetylo/-N/-[3-/2-'guanidyno-4-tiazolilo/- 55 fenylo]formamidyna (zwiazek 19), temperatura top¬ nienia maleinianu krystalizowanego z etanolu 160— 164°C (z rozkladem).Analiza elementarna: obliczono dla C22H23N7O8S: 60 C 48,44, H 4,25 N 17,97; znaleziono: C 48,03 H 4,16 N 18,15%.N-/3-hydroksypropylo/-N'-[3-/2-guanidyno-4-tiazo- lilo/fenylo]formamidyna (zwiazek 20), temperatura topnienia maleinianu krystalizowanego z etanolu w 184°C (z rozkladem).15 Analiza elementarna: • obliczono dla C^I^eNeOgS: C 46,98 H 4,66 N 17,06; znaleziono: C 47,08 H 4,57 N 16,95%.Stosujac uprzednio opisane postepowanie i od¬ powiednie N-cyjanoformamidyny, otrzymano naste¬ pujace amidyny.N-metylo-N'-[4-/2-guanidyno-4-tiazolilo/fenylo]- formamidyna (zwiazek 21), temperatura topnienia chlorowodorku krystalizowanego z etanolu 264°C (z rozkladem).Analiza elementarna: - obliczono dla C^HieC^NeS: C 41,50 H 4,64 N 24,20; znaleziono: C 41,25 H 4,55 N 24,31%.N-etylo-N'-:[4-/2-guanidyno-4-tiazolilo/fenylo]for- mamidyna (zwiazek 22), temperatura topnienia fu- maranu krystalizowanego z etanolu 136°C (z roz¬ kladem).Analiza elementarna: obliczono dla CaH^NeOsS: C 48,46 H 4,65 N 16,14; znaleziono: C 48,37 H 4,85 N 16,16%.N-izopropylo-N'-[4-/2-guanidyno-4-tiazolilo/feny- lo]formamidyna (zwiazek 23), temperatura topnie¬ nia 249—250°C (z rozkladem), Analiza elementarna: obliczono dla C^H^NeS: C 55,61 H 6,00 N 27,79; znaleziono: C 56,07 H 6,04 N 27,32%.N-etylo-N'-[2-/2-guanidyno-4-tiazolilo/fenylo]for- ^mamidyna (zwiazek 24), temperatura topnienia wi¬ nianu krystalizowanego z etanolu 110°C (z roz¬ kladem).Analiza elementarna: obliczono dla S38H50N12O18S2: C 44,44 H 4,91 N 16,36; znaleziono: C 44,03 H 5,14 N 16,67%.N-propylo-N'-[2-/2-guanidyno-4-tiazolilo/fenylo]- formamidyna (zwiazek 25), temperatura topnienia winianu krystalizowanego z etanolu 135°C (z roz¬ kladem).Analiza elementarna: obliczono dla C40H54N12O18S2: C 45,53 H 5,16 N 15,93;- znaleziono: C 45,53 H 5,20 N 15,70%.N-allilo-N'H[2-/2-guanidyno-4-tiazolilo/fenylo]-for¬ mamidyna (zwiazek 26), temperatura topnienia wi¬ nianu krystalizowanego z etanolu 120°C (z roz¬ kladem), Analiza elementarna: obliczono dla C^HsoN^Of^: 'C 45,71 H 4,79 N 15,99; znaleziono: C 45,51 H 4,68 N 16,12%.' N-etylo-N'-P-/2-metyloguanidyno-4-tiazolilo/feny- lo]formamidyna (zwiazek 27), temperatura topnie¬ nia maleinianu krystalizowanego z etanolu 183°C (z rozkladem).Analiza elementarna: obliczono dla C^HaNeOsS: C 49,43 H 4,90 N 15,72; znaleziono: C 49,12 H 4,94 N 15,59%.N-propylo-N'-[3-/2-metyloguanidyno-4-tiazolilo/fe- nylo]formamidyna (zwiazek 28), temperatura top^ 9 031 16 nienia maleinianu krystalizowanego z etanolu 172°C (z rozkladem).Analiza elementarna: obliczono dla C23H28N&08S: 5 C 50,36 H 5,14 N 15,32; znaleziono: C 50,51 H 5,11 N 15,45%.N-izopropylo-N'-[3-/2-metyloguanidyno-4-tiazoli- lo/fenylo]formamidyna (zwiazek 29), temperatura topnienia maleinianu krystalizowanego z etanolu 10 95°C (z rozkladem).Analiza elementarna: obliczono dla C23H28N608S: C 50,36 H 5,14 N 15,32; znaleziono: C 50,25 H 5,16 N 15,10%. 15 N,N-dwumetylo-N'-[3-72-guanidyno-4-tiazolilo/fe- nylo] formamidyna (zwiazek 30), temperatura top¬ nienia maleinianu krystalizowanego z etanolu 216°C (z rozkladem).Analiza elementarna: 20 obliczono dla Cail^NeOsS: C 48,46 H 4,65 N 16,15; znaleziono: C 48,61 H 4,70 N 16,26%.N,N-dwuetylo-N'-[3-/2-guanidyno-4-tiazolilo/feny- lo]formamidyna (zwiazek 31), temperatura topnie- 25 nia maleinianu krystalizowanego z etanolu 190— 193°C (z rozkladem).Analiza elementarna: obliczono dla C23H28N6O8S: C 50,36 H 5,14 N 15,32; 30 znaleziono: C 49,99 H 5,06 N 15,32%.N-(3-/2-guanidyno-4-tiazolilo/fenylo]-1-pirolidyny- lometanoimina (zwiazek 32), temperatura topnienia maleinianu krystalizowanego z etanolu 197—199°C (z rozkladem).Analiza elementarna: obliczono dla .. C23H26N6O8S: C 50,54 H 4,79 N 15,38; znaleziono: C 50,87 H 4,86 N 15,08%. 40 N-[3-/2-guanidyno-4-tiazolilo/fenylo]-4-morfoliny- lometanoimina (zwiazek 33), temperatura topnienia maleinianu krystalizowanego z etanolu 208—210°C (z rozkladem).Analiza elementarna: 4£ obliczono dla C23H26N6O9S: C 49,10 H 4,66 N 14,94; znaleziono: C 48,88 H 4,70 N 15,05%.N-propylo-N'-metylo-N'-i[3-/2-guanidyno-4-tiazoli- lo/fenylo]formamidyna (zwiazek 34), temperatura 50 topnienia maleinianu krystalizowanego z etanolu 105^106°C (z rozkladem).Analiza elementarna: obliczono dla C23H2sN608S: C 50,36 H 5,14 N 15,32; 55 znaleziono: C 50,21 H 4,99 N 15,45%.N-etylo-N'-(3-/2-guanadyno-5-metylo-4-tiazolilo/fe- nylo]formamidyna (zwiazek 35), temperatura top¬ nienia maleinianu krystalizowanego z etanolu 155°C (z rozkladem). 60 Analiza elementarna: obliczono dla C^I^eNeOaS: C 49,43 H 4,90 N 15,72; znaleziono: C 49,19 H 4,82 N 15,43%.N-propylo-N^-fS-^-guanidjmo-S-metylo^-tiazoli- «s lo/fenylo]formamidyna (zwiazek 36), temperatura139 031 17 18 topnienia maleinianu krystalizowanego z etanolu 160°C (z rozkladem).Analiza elementarna: obliczono dla C23H28N6O8S: C 50,36 H 5,14 N 15,32; znaleziono: C 49,86 H 4,93 N 1552%.N-propylo-N'-[metylo-3-/2-guanidyno-4-tiazolilo/- fenylo]formamidyna (zwiazek 37), temperatura top¬ nienia maleinianu krystalizowanego z etanolu 204— 207°C (z rozkladem).Analiza elementarna: obliczono dla C23H28Ne08S: C 50,36 H 5,15 N 15,32; znaleziono: C 50,00 H 5,25 N 15,45%.N-propylo-N'-[6-chloro-3-/2-guanidyno-4-tiazolilo/- fenylo]formamidyna (zwiazek 38), temperataura topnienia maleinianu krystalizowanego z etanolu 192—195°C (z rozkladem).Analiza elementarna: obliczono dla C-al^ClNeOgS: C 46,44 H 4,43 N 14,77; znaleziono: C 46,74 H 4,51 N 14,54%.N-propylo-N'-[6-metoksy-3-(2-guanidyno-4-tiazo- lilo/-fenylo]formamidyna (zwiazek 39), temperatura topnienia maleinianu krystalizowanego z etanolu 201—204°C (z rozkladem).Analiza elementarna: obliczono dla C23H28N6O9S: C 48,93 H 4,99 N 14,89; znaleziono: C 49,19 H .5,07 N 14,74%.N-etylo-N'-:[4-/2-guanidyno-l,3,4-tiadiazolilo-5/-fe- nylo]formamidyna (zwiazek 40), temperatura top¬ nienia maleinianu krystalizowanego z acetonu 182— 183°C (z rozkladem).Analiza elementarna: obliczono dla C20H23N7O8S: C 46,06 H 4,45 N 18,80; znaleziono: C 46,18 H 4,49 .N 18,70%.N-izopropylo-N'-i[4-/2-guanidyno-1,3,4-tiadiazolilo- -5/fenylo]formamidyna (zwiazek 41), temperatura topnienia maleinianu krystalizowanego z etanolu 178°C (z rozkladem). , Analiza elementarna: obliczono dla C21H25N7O8S: C 47,09 H 4,71 N 18,31; znaleziono: C 46,95 H 4,77 N 18,42%.N-izopropylo-N'-[3-/2-guanidyno-l,3,4-tiadiazoli- lo-5/fenylo]formamidyna (zwiazek 42), temperatura topdnenia maleinianu krystalizowanego z acetonu 166°C (z rozkladem).Analiza elementarna: obliczono dla C21H25N7O8S: C 47,09 H 4,71 N 18,31; znaleziono: C 4.6,75 H 4,68 N 18,35%.N-etylo-N'-[3-/5-guanidyno-l,2,4-tiadiazolilo-3/-fe- nylo]formamidyna (zwiazek 43), temperatura top¬ nienia maleinianu krystalizowanego z etanolu 173— 175°C (z rozkladem).Analiza elementarna: obliczono dla C20H23N7O8S: C 46,06 H 4,45 N 18,80; znaleziono: C 45,92 H 4,50 N 18,69%.N-izopropylo-N'J[3-/5-guanidyno-l,2,4-tiadiazoli- lo-5/-fenylo]formamidyna (zwiazek 44), temperatu- 25 ra topnienia maleinianu krystalizowanego z etano¬ lu 157°C (z rozkladem).Analiza elementarna; obliczono dla C21H25N7O8S: S C 47,09 H 4,71 N 18,31; znaleziono: C 46,73 H 4,71 N 18,21%. u N-etylo-N'-[4-/5-guanidyno-l,2,4-tiadiazolilo-3/fe- nylo]formamidyna (zwiazek 45), temperatura top¬ nienia maleinianu krystalizowanego z acetonu 184°C 10 (z rozkladem).Analiza elementarna: obliczono dla C20H23N7O8S: ^ C 46,06 H 4,45 N 18,80; , znaleziono: C 45,70 H A39 N 18,68%. !5 N-propylo-N'-[4-/5-guanidyno-l,2,4-tiadiazolilo-3/- fenylo]formamidyna (zwiazek 46), temperatura top¬ nienia maleinianu krystalizowanego z acetonu 187°C (z rozkladem).Analiza elementarna: 20 obliczono dla C21H25N7O8S: C 47,09 H 4,71 N 18,31; znaleziono: C 46,86 N 4,64 N 18,42%.N-izopropylo-N'-[4-/5-guanidyno-l,2,4-tiadiazoli- lo-3/fenylo]formamidyna (zwiazek 47), temperatura topnienia maleinianu krystalizowanego z acetonu 177°C (z rozkladem).Analiza elementarna: obliczono dla C21H25N7O8S: C 47,09 H 4,71 N 18,31; znaleziono: C 46,95 H 4,66 N 18,27%.N-metylo-N'-i[3-/2-guanidyno-4-oksazolilo/fenylo]- formamidyna (zwiazek 48), temperatura topnienia chlorowodorku krystalizowanego z etanolu 252— 253°C (z rozkladem).Analiza elementarna: obliczono dla Ci2Hi6Cl2N60: C 43,51 H 4,87 N 25,37; znaleziono: C 43,26 H 4,83 N 25,37%.N-etylo-N'-[3-/2-guanidyno-4-oksazolilo/fenylo]- formamidyna (zwiazek 49), temperatura topnienia chlorowodorku krystalizowanego z etanolu /254— 255°C (z rozkladem). x .Analiza elementarna: 45 obliczono dla C13H18CI2N6O: C 45,22 H 5,22 N 24,34; znaleziono: C 44,82 H 5,15 N 24,12%.N-heksylo-N'-[3-/2-guanidyno-4-oksazolilo/fenylo]- formamidyna (zwiazek 50), temperatura topnienia 50 chlorowodorku krystalizowanego z etanolu 237— 238°C (z rozkladem).Analiza elementarna: obliczono dla C17H26CI2N6O: C 50,87 H 6,53 N 20,94; • 55 znaleziono: C 50,17 H 6,57 N 21,09%.N-metylo-N'-[4-/2-guanidyno-4-oksazoliló/f enylo] - formamidyna (zwiazek 51), temperatura topnienia chlorowodorku krystalizowanego z etanolu 239— 240°C (z rozkladem). 60 Analiza elementarna: obliczono dla Ci2Hi6Cl2N60: C 43,51 H 4,87 N 25,37; znaleziono: C 43,25 H 4,87 N 24,91%.N-propylo-N'*[4-/2-guanidyno-4-oksazolilo/fenylo]- 65 formamidyna (zwiazek 52), temperatura topnienia 35 4019 chlorowodorku krystalizowanego z etanolu 232— 233°C (z rozkladem).Analiza elementarna: * obliczono dla C14H20CI2N6O: C 46,80 H 5,61 N 23,39; znaleziono: C 47,02 H 5,58 N 23,46%.N-butylo-N'-[4-/2-guanidyno-4-oksazolilo/fenylo]- formamidyna (zwiazek 53), temperatura topnienia chlorowodorku krystalizowanego z etanolu 233— 235°C (z rozkladem).Analiza elementarna: obliczono dla C15N22CI2N6O: C 48,26 H 5,94 N 22,52; znaleziono: C 48,41 H 5,99 N 22,14%., N-allilo-N'-[4-/2-guanidyno-4-oksazolilo/fenylo]- formamidyna (zwiazek 54), temperatura topnienia fumaranu krystalizowanego z etanolu 150—152°C (z rozkladem).Analiza elementarna: obliczono dla C18H20N6O5: C 53,99 H 5,04 N 20,99; znaleziono: - C 53,87 H 5,06 N 21,16%.N-izopropylo-N'-{4/5-guanidyno-l,2,4-oksadiazoli- lo-3/fenylo] formamidyna (zwiazek 55), temperatu¬ ra topnienia maleinianu krystalizowanego z etanolu 189°C (z rozkladem).Analiza elementarna: obliczono dla C21H25N7O9: ^ C 48,55 H 4,85 N 18,87; znaleziono: C 48,10 H 4,86 N 18,61%.N-metylo-N'-[-/5-guanidyno-l,2,4-oksadiazolilo-3/- fenylo]formamidyna (zwiazek 56), temperatura top¬ nienia fumaranu krystalizowanego z etanolu 186— 187°C (z rozkladem), Analiza elementarna: obliczono dla C15H17N7O5: C 48,00 H 4,57 N 26,12; ' znaleziono: C 47,85 H 4,57 N 25,91%.N-izopropylo-N'-[3-/5-guanidyno-l,2,4-oksadiazo- lilo-3/fenylo]formamidyna (zwiazek 57), temperatu¬ ra topnienia maleinianu krystalizowanego z eta¬ nolu 167°C (z rozkladem).Analiza elementarna: obliczono dla C21H25N7O9: C 48,55 H 4,85 N 18,87; znaleziono: C 48,96 H 4,85 N 19,05%.N-metylo-N'-[3-/5-guanidyno-l,2,4-oksadiazolilo-3/- fenylo]formamidyna (zwiazek 58), temperatura top¬ nienia azotanu krystalizowanego z metanolu 215— 216°C (z rozkladem).Analiza elementarna: obliczono dla C11H15N9O7: C 34,28 H 3,92 N 32,72; znaleziono: C 33,97 H 3,88 N 32,58%.- )031 20 N-allilo-N'^[3-/5-guanidyno-l,2,4-oksadiazoUlo-3/- fenylo]formamidyna (zwiazek 59), temperatura top¬ nienia maleinianu krystalizowanego z etanolu 160°C (z rozkladem). 5 Analiza elementarna: 7 obliczono dla C21H23N7O9: C 48,74 H 4,47 N 18,95; znaleziono: C 48,21 H 4,48 N 18,80%.N-II-rz.-butylo-NMS-ZS-guanidyno-l^-oksadia- 10 zolilo-3/fenylo]formamidyna (zwiazek 60), tempe¬ ratura topnienia maleinianu krystalizowanego z eta¬ nolu 170°C (z rozkladem).Analiza elementarna: obliczono dla C22H27N7O9: W C 49,53 H 5,10 N 18,38; znaleziono: C 49,24 H 5,18 N 18,52%.Zastrzezenia patentowe 20 1. Sposób wytwarzania nowych, podstawionych guanidynoheterocyklofenyloamidyn o wzorze ogól¬ nym 1, w ktjórym R, Rx i R2 sa takie same lub 25 rózne i oznaczaja atom wodoru lub grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla; R3 oznacza prosta lub roz¬ galeziona grupe alkilowa zawierajaca ewentualnie ' heteroatomy, takie jak atom tlenu, siarki lub azotu, prosta lub rozgaleziona grupe alkenylowa, 30 grupe alkinylowa, grupe cyjanowa, cykloalkilowa lub cykloalifatycznoalkilowa, grupe norbornylowa, fenylowa lub grupe pirydylowa, albo R3 i R2 ra¬ zem z atomem azotu, do którego sa przylaczone, tworza grupe heterocykliczna, taka jak pirolidy- 35 nowa lub morfolinowa; R4 oznacza atom wodoru, grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, grupe alko- ksylowa o 1—4 atomach wegla lub atom chlorow¬ ca; Het oznacza pierscien tiazolu, oksazolu, 1,3,4-tia diazolu, 1,2,4-tiadiazolu lub 1,2,4-oksadiazolu; oraz 40 ich odmian tautomerycznych i addycyjnych soli kwasowych powyzszych zwiazków, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2a lub 2b, w których R, Ri, R4 i Het maja znaczenie podane wyzej, a B ozna¬ cza grupe cyjanowa, acetylowa, karboetoksylowa 45 lub karbamylowa, podda sie reakcji z amina o wzorze 3, w którym R2 i R3 maja znaczenie podane powyzej i ewentualnie otrzymany produkt przeksztalca sie w farmakologicznie dopuszczalna sól addycyjna. 50 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w obecnosci wody lub dwu- metyloformamidu. x 3. Sposób wedlug zastrz. 1 lub 2, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w temperaturze pokojowej.139 031 RHN, C= N-Het / H2N' I I XR3 R1 H 3 WZÓR 1 RHN, H2N / C= N- Het- // NH I R1 WZÓR U RHNN H2N/ C= N-Het R4 /R2 N=C —Nv WZÓR 1a ar H — C — OY Nr WZÓR 5 RHN.HoN' C=N—Het // / R4 N-C=N-R3 I I R-j H WZÓR 1b YO \ C=N —B I H WZÓR 6 RHN \ H2 r/ C= N-Het Ra N=C-NH-B . I H WZÓR 2a RHNV C= N-Het H2N- / -R^ -N-C=N-D WZÓR 2b R2 "\ h / NH R3 WZÓR 3 PL PL PL PL

Claims (1)

1. Zastrzezenia patentowe 20 1. Sposób wytwarzania nowych, podstawionych guanidynoheterocyklofenyloamidyn o wzorze ogól¬ nym 1, w ktjórym R, Rx i R2 sa takie same lub 25 rózne i oznaczaja atom wodoru lub grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla; R3 oznacza prosta lub roz¬ galeziona grupe alkilowa zawierajaca ewentualnie ' heteroatomy, takie jak atom tlenu, siarki lub azotu, prosta lub rozgaleziona grupe alkenylowa, 30 grupe alkinylowa, grupe cyjanowa, cykloalkilowa lub cykloalifatycznoalkilowa, grupe norbornylowa, fenylowa lub grupe pirydylowa, albo R3 i R2 ra¬ zem z atomem azotu, do którego sa przylaczone, tworza grupe heterocykliczna, taka jak pirolidy- 35 nowa lub morfolinowa; R4 oznacza atom wodoru, grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, grupe alko- ksylowa o 1—4 atomach wegla lub atom chlorow¬ ca; Het oznacza pierscien tiazolu, oksazolu, 1,3,4-tia diazolu, 1,2,4-tiadiazolu lub 1,2,4-oksadiazolu; oraz 40 ich odmian tautomerycznych i addycyjnych soli kwasowych powyzszych zwiazków, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2a lub 2b, w których R, Ri, 2. R4 i Het maja znaczenie podane wyzej, a B ozna¬ cza grupe cyjanowa, acetylowa, karboetoksylowa 45 lub karbamylowa, podda sie reakcji z amina o wzorze 3, w którym R2 i R3 maja znaczenie podane powyzej i ewentualnie otrzymany produkt przeksztalca sie w farmakologicznie dopuszczalna sól addycyjna. 502. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w obecnosci wody lub dwu- metyloformamidu. x3. Sposób wedlug zastrz. 1 lub 2, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w temperaturze pokojowej.139 031 RHN, C= N-Het / H2N' I I XR3 R1 H 3 WZÓR 1 RHN, H2N / C= N- Het- // NH I R1 WZÓR U RHNN H2N/ C= N-Het R4 /R2 N=C —Nv WZÓR 1a ar H — C — OY Nr WZÓR 5 RHN. HoN' C=N—Het // / R4 N-C=N-R3 I I R-j H WZÓR 1b YO \ C=N —B I H WZÓR 6 RHN \ H2 r/ C= N-Het Ra N=C-NH-B . I H WZÓR 2a RHNV C= N-Het H2N- / -R^ -N-C=N-D WZÓR 2b R2 "\ h / NH R3 WZÓR 3 PL PL PL PL
PL1983246384A 1982-03-24 1983-03-23 Method of obtaining new substituted quanidinoheterocyclophenyloamidines PL139031B1 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT20356/82A IT1200371B (it) 1982-03-24 1982-03-24 Guanidino eterociclifenilamidine,processi per la loro preparazione e loro impiego farmaceutico

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL246384A1 PL246384A1 (en) 1984-11-19
PL139031B1 true PL139031B1 (en) 1986-11-29

Family

ID=11165991

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1983241145A PL138921B1 (en) 1982-03-24 1983-03-23 Process for preparing novel,substituted guanidineheterocyclophenylamidines
PL1983246384A PL139031B1 (en) 1982-03-24 1983-03-23 Method of obtaining new substituted quanidinoheterocyclophenyloamidines

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1983241145A PL138921B1 (en) 1982-03-24 1983-03-23 Process for preparing novel,substituted guanidineheterocyclophenylamidines

Country Status (24)

Country Link
US (2) US4548944A (pl)
EP (1) EP0089730B1 (pl)
JP (1) JPS58185574A (pl)
KR (1) KR840004089A (pl)
AT (1) ATE27455T1 (pl)
AU (1) AU562246B2 (pl)
CA (1) CA1190546A (pl)
DD (1) DD232704A5 (pl)
DE (2) DE89730T1 (pl)
DK (1) DK63183A (pl)
ES (3) ES520867A0 (pl)
FI (1) FI78476C (pl)
GB (1) GB2116975B (pl)
GR (1) GR77435B (pl)
HU (1) HU187877B (pl)
IL (1) IL68204A (pl)
IT (1) IT1200371B (pl)
NO (1) NO159269C (pl)
NZ (1) NZ203663A (pl)
PL (2) PL138921B1 (pl)
PT (1) PT76432B (pl)
SU (2) SU1151208A3 (pl)
YU (2) YU43160B (pl)
ZA (1) ZA832016B (pl)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1210914B (it) * 1982-07-29 1989-09-29 Angeli Inst Spa Eterociclilfenilsolfonil e fosfonilamidine sostituite, procedimento per la loro preparazione e loro uso farmaceutico.
GB9125970D0 (en) * 1991-12-06 1992-02-05 Fujisawa Pharmaceutical Co New compounds
GB9211163D0 (en) * 1992-05-26 1992-07-08 Fujisawa Pharmaceutical Co New oxazole derivatives
US6787490B2 (en) * 2001-12-26 2004-09-07 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. Glove donning delivery system
KR100969686B1 (ko) * 2006-08-07 2010-07-14 한국과학기술연구원 신규한 티아졸계 화합물 및 이를 함유하는 ｔ-형 칼슘 채널저해제
US20230349922A1 (en) 2020-08-11 2023-11-02 Université De Strasbourg H2 Blockers Targeting Liver Macrophages for the Prevention and Treatment of Liver Disease and Cancer

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2961923D1 (en) * 1978-01-18 1982-03-11 Ici Plc Antisecretory guanidine derivatives, processes for their manufacture and pharmaceutical compositions containing them
EP0014057B1 (en) * 1979-01-18 1985-01-02 Imperial Chemical Industries Plc Guanidine derivatives, processes for their manufacture and pharmaceutical compositions containing them
IT1209431B (it) * 1980-11-28 1989-07-16 Angeli Inst Spa Imidazolilfenil amidine, processi per la loro preparazione e loro impiego farmaceutico, ed intermedi di preparazione.

Also Published As

Publication number Publication date
DK63183D0 (da) 1983-02-14
PT76432A (en) 1983-04-01
PL138921B1 (en) 1986-11-29
NO159269C (no) 1988-12-14
AU1273283A (en) 1983-09-29
US4645841A (en) 1987-02-24
ES520869A0 (es) 1984-05-16
YU68983A (en) 1986-06-30
YU43160B (en) 1989-04-30
GR77435B (pl) 1983-09-14
IT8220356A0 (it) 1982-03-24
SU1251804A3 (ru) 1986-08-15
ATE27455T1 (de) 1987-06-15
JPS58185574A (ja) 1983-10-29
IL68204A (en) 1987-02-27
PL241145A1 (en) 1984-07-30
EP0089730A3 (en) 1984-09-12
GB2116975A (en) 1983-10-05
US4548944A (en) 1985-10-22
DD232704A5 (de) 1986-02-05
FI830940L (fi) 1983-09-25
HU187877B (en) 1986-02-28
FI78476C (fi) 1989-08-10
YU43418B (en) 1989-06-30
CA1190546A (en) 1985-07-16
DK63183A (da) 1983-09-25
ZA832016B (en) 1984-11-28
FI830940A0 (fi) 1983-03-22
AU562246B2 (en) 1987-06-04
EP0089730B1 (en) 1987-05-27
NO831027L (no) 1983-09-26
NO159269B (no) 1988-09-05
DE89730T1 (de) 1984-02-02
SU1151208A3 (ru) 1985-04-15
ES8404982A1 (es) 1984-05-16
KR840004089A (ko) 1984-10-08
YU152185A (en) 1986-06-30
GB8307957D0 (en) 1983-04-27
ES520868A0 (es) 1984-05-16
FI78476B (fi) 1989-04-28
ES8404980A1 (es) 1984-05-16
EP0089730A2 (en) 1983-09-28
DE3371784D1 (en) 1987-07-02
ES8404981A1 (es) 1984-05-16
ES520867A0 (es) 1984-05-16
PT76432B (en) 1986-02-06
NZ203663A (en) 1986-01-24
PL246384A1 (en) 1984-11-19
GB2116975B (en) 1985-08-14
IT1200371B (it) 1989-01-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0003640B1 (en) Antisecretory guanidine derivatives, processes for their manufacture and pharmaceutical compositions containing them
FI76795C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara 3,4-disubstituerade 1,2,5-tiadiazol-1-oxider och -1,1-dioxider samt nya mellanprodukter.
Manley et al. Structure-activity studies of potassium channel opening in pinacidil-type cyanoguanidines, nitroethenediamines, thioureas, and ureas
SE416049B (sv) Forfarande for framstellning av 1,1-diaminoctylenderivat, som kan anvendas for hemning av vissa histaminverkningar
CS200546B2 (en) Method of producing derivatives of guanidine
JP2006257093A (ja) ２−アリールイミノ−２，３−ジヒドロチアゾール類及びそのソマトスタチンレセプターのリガンドとしての使用
FI75821B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 2-guanidino-4-heteroaryltiazoler.
CS207790B2 (en) Method of making the derivatives of the thiadiazole
WO1999062892A1 (en) Aminoazole compounds
PL135749B1 (en) Method of obtaining novel imidazolilophenylamidines
US5371097A (en) Thiazole derivatives, processes for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
PL139031B1 (en) Method of obtaining new substituted quanidinoheterocyclophenyloamidines
US5338737A (en) Biphenyl oxadiazoles and thiadiazoles as angiotensin II antagonists
DK153950B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af quinolylguanidiner eller derivater deraf
US3759938A (en) Thiazolidine derivatives
US4649145A (en) Thiazole derivatives
KR910000661B1 (ko) 2-치환된 4-페닐이미다졸 아미딘 유도체의 제조방법
FI79847C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara akridanon-derivat.
US3299081A (en) Chemical processes for preparing nu-substituted amidines
FI70890B (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla guanidinotiazolfoereningar
US5240918A (en) 2-(substituted imino)-thiazolidines and process for the preparation thereof
GB2173187A (en) Condensed 2-substituted thiazole derivatives
FI58331C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara acylerade 2-amino-4-pyridyltiazolderivat
EP0030835A1 (en) Derivatives of 2-substituted-6-phenyl-3(2H)pyridazinone, their production and pharmaceutical compositions containing them
PL68965B1 (pl)