PL138921B1 - Process for preparing novel,substituted guanidineheterocyclophenylamidines - Google Patents

Process for preparing novel,substituted guanidineheterocyclophenylamidines Download PDF

Info

Publication number
PL138921B1
PL138921B1 PL1983241145A PL24114583A PL138921B1 PL 138921 B1 PL138921 B1 PL 138921B1 PL 1983241145 A PL1983241145 A PL 1983241145A PL 24114583 A PL24114583 A PL 24114583A PL 138921 B1 PL138921 B1 PL 138921B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
group
compound
guanidino
melting point
phenyl
Prior art date
Application number
PL1983241145A
Other languages
English (en)
Other versions
PL241145A1 (en
Original Assignee
Angeli Inst Spa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Angeli Inst Spa filed Critical Angeli Inst Spa
Publication of PL241145A1 publication Critical patent/PL241145A1/xx
Publication of PL138921B1 publication Critical patent/PL138921B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D275/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings
    • C07D275/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
    • C07D271/07—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/34—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/48—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
    • C07D277/48—Acylated amino or imino radicals by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbonylguanidines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/08—1,2,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-thiadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/12—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles
    • C07D285/125—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C07D285/135—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/535—Organo-phosphoranes
    • C07F9/5355—Phosphoranes containing the structure P=N-
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/54—Quaternary phosphonium compounds
    • C07F9/5463—Compounds of the type "quasi-phosphonium", e.g. (C)a-P-(Y)b wherein a+b=4, b>=1 and Y=heteroatom, generally N or O

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych, podstawionych guanidynoheterocyklo- fenyloaniidyn o dzialaniu farmakologicznym, bedacych czynnikami blokujacymi receptory Hp, hamu¬ jacymi wydzielanie soku zoladkowego i tym samym uzytecznych jako czynniki przeciwwrzodowe.Zwiazki o dzialaniu antagonistycznym wobec histaminy sa badane od wielu lat. W ciagu ostat¬ nich czterdziestu lat stwierdzono, ze rózne substancje, takie jak mepyramina, antagonizuja nie które oddzialywania histaminy za posrednictwem receptorów H1 • Substancje te nie oddzialywuja jed¬ nak na wydzielanie kwasu zoladkowego, którego wydzielanie jest pobudzane poprzez receptory H2 histaminy /"Black i wsp., Nature, 236 385/1972// • Odkrycie cymetydyny, poprzedzone odkryciem dwóch innych zwiazków - burimamidu i metiamidu - pozwolilo na wprowadzenie nowego typu zwiazków przeciwhistaminowych /blokierów receptorów B^/ zdolnych do dzialania antagonistycznego wobec takich oddzialywan, np. wydzielania kwasu zoladkowego, które nie sa hamowane przez klasyczne zwiazki przeciwhistaminowe /blokiery receptorów H-/. Ostatnio opisano nowe zwiazki o dzialaniu antagonistycznym wobec receptorów H2, np. takie jak ranitydyna /"Bradshaw i wsp., Brit. J.Pharmacol., 66, 464 P /1979/7 » tiotydyna /"P.O. Jellin, Life Sci., 25, 2001 /1979// i BL 6341 /~Cavanagh i wsp., Fed. Proc, 40, 2652 /1981/7 , jako zwiazki o dzialaniu silniejszym niz cyme- tydyna, zarówno o dzialaniu antagonistycznym wobec receptorów H2 in vitro jak i jako czynniki hamujace wydzielanie kwasu zoladkowego in vivo. Wszystkie te powyzsze zwiazki maja wspólna ce¬ che, mianowicie metylotioetylowy lancuch boczny /CH2SCH2CH2/ zawierajacy obojetne polarne grupy laczace zasadowe lub posiadajace zasadowy podstawnik pierscienie heterocykliczne.W polskim opisie patentowym nr 135 749 opisano nowy typ zwiazków o dzialaniu antagonistycz¬ nym wobec receptorów H^, mianowicie imidazolilofenyloamidyny o silnym dzialaniu antagonistycz¬ nym wobec receptorów IU i inhibitujacym wydzielanie kwasu zoladkowego. W porównaniu z cymetydyna, w powyzszych zwiazkach równiez wystepuje pierscien imidazolufale metylotioetylowy lancuch boczny zostal zastapiony pierscieniem fenylowym polaczonym z ukladem amidyny.2 138 921 Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych zwiazków o wzorze ogólnym 1, w któ¬ rym Ri^ sa takie same lub rózne i oznaczaja atom wodoru lub grupe alkilowa o 1-4 atomach wegla; R2 oznacza atom wodoru; R- oznacza prosta lub rozgaleziona grupe alkilowa zawierajaca ewentualnie heteroatomy, takie jak atom tlenu, siarki lub azotu, prosta lub rozgaleziona gru¬ pe alkenylowa, grupe alkinylowa, cyjanowa, cykloalkilowa lub cykloalifatycznoalkilowa, grupe norbonylowa, fenylowa lub grupe pirydylowa; R. oznacza atom wodoru lub grupe alkilowa o 1-4 atomach wegla, grupe alkoksylowa o 1-4 atomach wegla albo chlorowca; Het oznacza pierscien tiazolu, óksazplu, 1,3»4-tiadiazolu, 1,2,4-tiadiazolu lub 1,2,4-oksadiazolu oraz odmiany tau- tometryczne i addycyjne sole kwaiowe powyzszych zwiazków.Wspomniane powyzej addycyjne sole kwasowe przeznaczone do stosowania w farmacji powinny byó dopuszczalnymi fizjologicznie solami. Addycyjnymi solami kwasowymi moga byc sole z kwasa¬ mi nieorganicznymi lub organicznymi. Do-dopuszczalnych fizjologicznie addycyjnych soli kwaso¬ wych naleza np. sole z chlorowodorem, kwasem azotowym, siarkowym, maleinowym, fumarowym, cy¬ trynowym lub winowym.Linia przerywana w grupie amidynowej we wzorze 1 wskazuje na istnienie dwóch odmian tau- tomerycznych o wzorach 1a i 1b. Chociaz podwójne wiazanie w innych grupach zlokalizowano w okreslonych pozycjach, to jednak mozliwe sa inne odmiany tautomeryczne i wchodza one w zakres wynalazku. Gdy R i/lub R1 we wzorze 1 oznaczaja grupy alkilowe o 1-4 atomach wegla, to moga to byc np. grupa metylowa lub etylowa. Gdy R^ oznacza prosta lub rozgaleziona grupe alkilowa, to moze to byc np. grupa alkilowa zawierajaca 1-8 atomów wegla, ewentualnie zawierajaca atom tlenu, np. metoksyetylowa lub hydroksypropylowa, lub atom siarki, np. grupa metylotioetylowa, albo atom azotu, np. grupa cyjanoetylowa. Gdy R^ oznacza prosta lub rozgaleziona grupe alke¬ nylowa, moze to byc np. grupa alkenylowa o 3-5 atomach wegla. Jesli R, oznacza grupe alkilowa lub alkoksylowa o 1-4 atomach wegla, moze to byc np. grupa metylowa lub metoksylowa; jesli R- oznacza atom chlorowca, moze to byc np. atom chloru. Grupa amidynowa w zwiazku o wzorze 1 moze znajdowac sie w pozycji orto, meta lub para pierscienia benzenu w stosunku do grupy Het, natomiast grupa R- moze zajmowac dowolna pozycje pierscienia benzenu.Korzystnymi zwiazkami wytwarzanymi sposobem wedlug wynalazku sa takie, w których grupa amidynowa znajduje sie w pozycji meta pierscienia benzenu, R, R1 i R, oznaczaja atom wodoru, R^ oznacza grupe metylowa, etylowa, n-propylowa, izopropylowa, n-butylowa, izobutylowa, Il-rz. -butylowa, neopentylowa, n-heksylowa, n-oktylowa, allilowa, dwumetyloallilowa, propargilowa, cyklopropylornetylowa, cykloheksylowa, norbonylowa, fenylowa, pirydylowa, hydroksypropylowa, metoksyetylowa, metylotioetylowa lub cyjanoetylowa; Het oznacza grupe tiazolilowa lub 1,2,4- tiadiazolilowa, oraz dopuszczalne fizjologicznie addycyjne sole kwasowe powyzszych zwiazków.Powyzsze zwiazki maja na ogól wyzsza aktywnosc i sa tym samym korzystne jako inhibitory wy¬ dzielania i czynniki przeciwwrzodowe oraz jako leki do leczenia zaburzen przewodu zoladkowo- j elitowego• Zwiazki o wzorze ogólnym 1 wytwarza sie sposobem wedlug wynalazku poddajac guanidynohe- terocyklofenyloamine o wzorze 2, w którym R, R1, R. i Het maja znaczenie podane uprzednio, reakcji z reaktywna pochodna karboksyamidu o wzorze 3» w którym Ro ma znaczenie podane uprzed¬ nio oraz A oznacza nizsza grupe alkoksylowa, taka jak metoksylowa lub etoksylowa. Reakcje pro¬ wadzi sie na ogól w temperaturze 0-100°C, korzystnie 20-60°C. Stosuje sie przy tym korzystnie obojetny rozpuszczalnik organiczny, np. alkohol o 1-3 atomach wegla, taki jak metanol lub etanol, chlorowcowodory, np. chlorek metylenu, albo dioksan lub aceton.Zwiazki o wzorze 3f stosowane jako substraty w powyzszej reakcji, mozna wytwarzac ruty¬ nowymi sposobami, poddajac amine o wzorze 4, w którym Rg i R^ maja znaczenie podane uprzednio, reakcji ze zwiazkiem o wzorze 5, w którym Y oznacza nizsza grupe alkilowa, taka jak metylowa . lub etylowa, w obecnosci kwasów nieorganicznych.Zwiazki o wzorze 1, sposobem wedlug wynalazku mozna ewentualnie przeksztalcac w dopusz¬ czalne fizjologicznie addycyjne sole kwasowe w reakcji z kwasami nieorganicznymi lub organicz¬ nymi, stosujac znane metody, takie jak poddawanie zwiazku w postaci wolnej zasady reakcji z138 921 3 roztworem pozadanego kwasu w odpowiednim rozpuszczalniku. Szczególnie korzystnymi kwasami sa takie jak chlorowodór, kwas siarkowy, maleinowy i fumarowy. Zwiazki o wzorze 1 i ich dopusz¬ czalne fizjologicznie addycyjne sole kwasowe sa czynnikami blokujacymi receptory H^ i hamu¬ jacymi wydzielanie kwasu zoladkowego.Szczególnie korzystne sa nastepujace zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku: N-metylo-N*- [ 3-/2-guanidyno-4-tiazolilo/fenylo/ -formamidyna /zwiazek l/f N-etylo-N'- / 3-/2-guanidyno-4-tiazolilo/fenylo7 -formamidyna /zwiazek 2/, N-propylo-N'-/"3-/2-guanidyno- 4-tiazolilo/fenylo ] -formamidyna /zwiazek 3/, N-izopropylo-N'- f 3-/2-guanidyno-4-tiszolilo/ fenylo/ -formamidyna /zwiazek 4/, N-butylo-N'-/ 3-/2-guanidyno-4-tiazolilo/fenylo/ -forma¬ midyna /zwiazek 5/, N-II-rz.-butylo-N'- f 3-/2-guanidyno-4-tiazolilo/fenylo/ -formamidyna /zwiazek 6/, N-izobutylo-tfV[ 3-2/guanidyno-4-tiazolilo/fenylo / -formamidyna /zwiazek 7/, N-allilo-N#- [ 3-2/-guanidyno-4-tiazolilo/fenylo ] -formamidyna /zwiazek 11/, N-propargilo-N' - /"3-2/guanidyno-4-tiazolilo/fenylo ] -formamidyna /zwiazek 13/, N-/2-metoksyetylo/-N*- /"3-/2-guanidyno-4-tiatolilo/fenylo / formamidyna /zwiazek 17/, N-/3-hydroksypropylo/-tf*- /"3-/2-guanidyno-4-tiazolilo/fenyloy formamidyna /zwiazek 20/ oraz N-etylo-N*- f 3-/5-guani- dyno-1,2,4-tiadiazolilo-3/fenylo 7 -formamidyna /zwiazek 41/.Aktywnosc antagonistyczna zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku jako inhibi¬ torów receptorów H2 histaminy badano albo in vitro arbo in vivo, studiujac hamowanie przez nie zaleznych od receptorów Hg dzialan biologicznych, odpowiednio takich jak wywolywany histamina dodatni efekt chronotropowy i wywolywane histamina wydzielanie kwasu zoladkowego.Hamowanie dodatniego efektu chronotropowego badano na izolowanych przedsionkach swinek morskich w 50 ml kapieli zawierajacej utleniony /02:95# - C02:5%/ roztwór Krebsa-Henseleita o pH 7, utrzymywanej w temperaturze 32°C. Preparat miesnia sercowego obciazony napieciem izo- metrycznym wynoszacym 1 g pozostawiono do ustabilizowania sie w ciagu 60 minut i nastepnie rejestrowano skurcze miesnia za posrednictwem dzwigni izometrycznej polaczonej z miernikiem napiecia, natychmiastowa reakcje sledzono za pomoca kardiotachometru i rejestratora z piórkiem cieplnym. Po uzyskaniu dwóch reakcji kontrolnych na histamine /10 g/ml/ do kapieli dodawano testowany zwiazek w odpowiednim stezeniu koncowym i pozostawiano w ciagu 30 minut, a nastepnie przedsionki znów traktowano histamina. Reakcje chronotropowa uzyskana w obecnosci zwiazku o dzialaniu antagoniatycznym porównywano z reakcja kontrolna na histamine i obliczano procentowe zmniejszanie wywolywanej histamina reakcji na receptorach Hp« Srednie stezenie skuteczne /ECcq/ zwiazków o dzialaniu antagonistycznym wobec receptorów Hp obliczano w standardowy spo¬ sób podany przez dr. Wauda w pracy "Analysis of doseresponse curvesn zamieszczonej w "Methods in Pharmacology", tom 3 - Miesnie gladkie, wydawca Daniel E.E i Paton M.9 Plenum Press, New York /1975/ oraz w pracy Asha i Schilda, Br. J. Pharmacol. Chemother., 27, 427-439 /1966/.W tablicy 1 podano uzyskane wyniki.Tablica 1 Aktywnosc hamujaca in vitro-czestoskurcz wywolywany histamina w przedsionkach swinki morskiej Zwiazek nr 1 1 2 3 I 4 Wartosc EC50 10~7 M ] 2 3,3 5,3 2,8 2,04 138 921 ciag dalszy tablicy 1 I 1 5 6 7 11 13 17 20 41 Cimetydyna 2 f 5,5 3,0 12,0 3,3 31,0 4,8 2,7 4,5 34,0 [ Zdolnosc testowanych zwiazków do hamowania wywolywanego histamina wydzielania kwasu zo¬ ladkowego badano po podaniu dozylnym lub dodwunastniczym, na perfuzkowanych zoladkach szczu¬ rów, stosujac sposób opisany przez Gosha i Schilda w Br. J. Pharmacol. Chemoter., 13f 54 /1958/.Zwierzetom znieczulonym ogólnie podaniem dootrzewnowo 1 g/kg uretanu i utrzymywanym w stalej temperaturze, zainstalowano rurki polietylenowe /PE 50/ w przelyku i rejonie odzwier- nika. Po przemyciu zoladka w celu usuniecia resztek pozywienia rozpoczeto stale nawadnianie zoladka roztworem soli w ilosci 0,5 ml/min, w temperaturze 37 C, za pomoca pompy perystaltycz¬ nej Joblinga. Po 30 minutach nawadniania rozpoczeto zbieranie plynu w porcjach co 30 minut, miareczkujac go na zawartosc kwasu, wyrazna w mikrorównowaznikach 1 n roztworu wodorotlenku sodowego. Dla zapewnienia stalej wartosci wydzielania kwasu podawano w calym okresie trwania testu 1 mg/kg/godz. histaminy w postaci wlewu dozylnego. Gdy wydzielanie kwasu osiagnelo staly wysoki poziomwstrzykiwano dozylnie zwiekszajace sie dawki testowanych zwiazków, okreslajac w ten sposób zaleznosci reakcji od wielkosci dawki. Wartosc ED™ obliczano stosujac standar¬ dowy sposób. Zwiazki testowane w powyzszy sposób wykazywaly bardzo wysoka aktywnosc hamujaca wydzielanie, przy podawaniu dozylnym w dawce ponizej 100/tg/kg. Uzyskane wyniki przedstawiono w tablicy2. * Tablica 2 Aktywnosc hamujaca in vivo wydzielanie zoladkowe wywolywane histamina u szczurów z perfuzjowanym zoladkiem Zwiazek nr 1 1 2 3 4 5 6 Wartosc ED5Q rngAg* | 2 0,020 0,013 0,019 0,035 0,073 0,041138 921 ciag dalszy tablicy 2 I 1 7 11 13 17 20 I 41 Cimetydyna 2 i 0,082 0,020 0,074 0,050 0,028 0,051 | 0,560 I Podawanie dozylne, aktywnosc w przeliczeniu na zwiazek w postaci wolnej zasady* Toksycznoscostra szczególnie korzystnych zwiazków o wzorze 1 okreslano w przyblizeniu podajac doustnie pojedyncza dawke grupie 5 myszytypu "Swiss", glodzonym w ciagu 18 godzin przed doswiadczeniem. Badanie przypadków smiertelnosci prowadzono po uplywie 14 dni od poda¬ nia. Wyniki zestawiono w tablicy 3» Wyniki te odnosza sie do zwiazków w postaci wolnych zasad.Tablica 3 Zwiazek nr 1 CVI 3 4 5 6 , 7 11 13 17 20 41 * * Ilosc martwych myszy Calkowita ilosc myazy przy uzyciu dawki 500 mg/kg 0/5 0/5 0/5 1/5 4/5 0/5 0/5 0/5 0/5 0/5 0/5 0/5 | Nowe zwiazki stosuje sie w postaci kompozycji farmaceutycznych zawierajace co najiraiej jeden zwiazek o wzorze 1 zdefiniowany uprzednio, lub jego dopuszczalna fizjologicznie addy¬ cyjna sól kwasowa, w polaczeniu z farmaceutycznym nosnikiem lub rozcienczalnikiem. Do stoso¬ wania farmaceutycznego ze zwiazków o wzorze ogólnym 1 lub ich dopuszczalnych fizjologicznie soli mozna sporzadzac typowe preparaty farmaceutyczne w postaci stalej lub cieklej. Kozipozycja moze np. wystepowac w postaci odpowiedniej do podawania doustnego lub pozajelitowego. Do ko¬ rzystnych postaci naleza np. kapsulki, tabletki, powlekane tabletki, ampulki lub fiolki zawie¬ rajace liofilizowana sól.6 138 921 Skladnik aktywny moze byc zmieszany z rozcienczalnikami lub nosnikami, zwykle stosowanymi w kompozycjach farmaceutycznych, takimi jak talk, guma arabska, laktoza9 zelatyna, stearynian magnezu, skrobia kukurydziana, wodne lub niewodne nosniki, poliwinylopirolidon lub mannitol.Sporzadza sie korzystnie preparaty w postaci dawek jednostkowych zawierajacych ustalona ilosc skladnika aktywnego. Kazda dawka jednostkowa moze zawierac od 10 do 500 rag, korzystnie od 20 do 150 mg skladnika aktywnego.Ponizsze przyklady ilustrujace wytwarzanie nowych zwiazków sposobem wedlug wynalazku.Przyklad I, Wytwarzanie N- /^-/bromoacetyl o /fenyloj karbaminianu etylu. Do zawie¬ siny 28,5 g N-/3-acetylofenylo/karbaminianu etylu w mieszaninie 13,3 g bezwodnego dioksanu i 245 ml bezwodnego eteru etylowego wkroplono podczas mieszania powoli, w ciagu 30 minut 24,1 g bromu. Po uplywie dwóch godzin roztwór ochlodzono i wykrystalizowany produkt odsaczono, prze¬ myto eterem i otrzymano 38,5 g tytulowego zwiazku o temperaturze topnienia 108-110°C.Przyklad II. Wytwarzanie bromowodorku N- /3-/2-guanidyno-4-tiazolilo/fenylo/ karbaminianu etylu. Mieszanine 17,17 g N- /* 3-/2-bromoacetylo/fenylo/ -karbaminianu etylu, 7,1 g ami dynotiomocznika i 45 ml etanolu ogrzewano w ciagu 4 godzin w temperaturze wrzenia^ nastepnie ochlodzono do pokojowej temperatury. Wytracony osad odsaczono, przemyto zimnym eta¬ nolem i otrzymano 22 g tytulowego zwiazku o temperaturze topnienia 240-242°C. Stosujac powyz¬ sze postepowanie oraz odpowiedni zwiazek bromoacylowy otrzymano: bromowodorek N- /"4-2/-guani- dyno-4-tiazolilo/fenylo / karbaminianu etylu o temperaturze topnienia 254°C /z rozkladem/ oraz bromowodorek N- [ 3-/2-metyloguanidyno-4-tiazolilo/fenyloj karbaminianu etylu o temperaturze topnienia 231-233°C Przyklad III. Wytwarzanie 2-guanidyno-4-/3-aminofenylo/-tiazolu. Mieszanine 47,1 g bromowodorku N- [3-/2-guanidyno-4-tiazolilo/fenylo/ karbaminianu etylu, 210 ml 95% etanolu i 210 ml 50% roztworu wodorotlenku potasowego ogrzewano w ciagu 15 minut w temperaturze wrze¬ nia. Po ochlodzeniu wytracony bialy osad odsaczono, rozpuszczono w wodzie i ostroznie zakwaszo¬ no kwasem solnym. Nastepnie roztwór zalkalizowano nadmiarem roztworu wodorotlenku sodowego, wytracony osad odsaczono, przemyto woda i suszono, otrzymujac 20 g tytulowego zwiazku o tempe¬ raturze topnienia 222-224°C. Stosujac powyzsze postepowanie i odpowiedni wyjsciowy karbaminian otrzymano 2-guanidyno-4-/4-aminofenylo/tiazol o temperaturze topnienia 251-253°C i 2-/2-mety- loguanidyno/-4-/3-aminofenylo/tiazol o temperaturze topnienia 180-182°C.Przyklad IV. Wytwarzanie 5-guanidyno-3-/3-nitrofenylo/-1,2,4-oksadiazolu. Do roz¬ tworu 1,8 g sodu w 100 ml etanolu dodano porcjami 7,3 g chlorowodorku guanidyny. Calosc miesza¬ no w ciagu 30 minut a nastepnie dodano 22,5 g 3-/3-nitrofenylo/-5-trójchlorometylo-1,2,4-oksa- diazolu i pozostawiono w ciagu nocy. Wytracony osad odsaczono i wysuszono, otrzymujac 15,2 g tytulowego zwiazku o temperaturze topnienia 290-291°0.Przyklad V. Wytwarzanie chlorowodorku 2-guanidyno-4-/4-nitrofenylo/oksazolu/.Roztwór 90 g octanu 4-nitrofenacylu i 33»9 g 1-cyjanoguanidyny w 200 ml dioksanu z dodatkiem 20 ml 5n kwasu solnego mieszano w ciagu 2 dni w pokojowej temperaturze. Odsaczono pierwsza szarze produktu. Do przesaczu dodano 40 ml 5 n kwasu solnego i mieszano w ciagu 3 dni, otrzymu¬ jac druga porcje produktu* Lacznie otrzymano 46 g tytulowego zwiazku o temperaturze topnienia 285°C PrzykladVI. Wytwarzanie 2-guanidyno-4-/2-nitrofenylo/-tiazolu. Roztwór 16,5 bromku 2-nitrofenaoylu i 7,98 g amidynotiomocznika w 70 ml dwumetyloformamidu mieszano w ciagu 16 godzin w pokojowej temperaturze, po czym wlano do 350 ml wody. Roztwór zalkalizowano 10% roz¬ tworem wodorotlenku sodowego, ochlodzono, wytracony osad odsaczono, przemyto woda i wysuszono.Otrzymano 16,9 g tytulowego zwiazku o temperaturze topnienia 176-178°C. Stosujac powyzsze postepowanie i odpowiedni wyjsciowy bromek fenacylu, otrzymano nastepujace pochodne nitrofeny- lotiazolu: 2-guanidyno-4-/4-metylo-3-nitrofenylo/tiazol, temperatura topnienia 225-227°C, 2-guanidyno-4-/4-chloro-3-nitrofenylo/tiazol, temperatura topnienia 248-250°C, 2-guanidyno-4 -/4-metoksy-3-nitrofenylo/tiazol, temperatura topnienia 236-238°C.Przyklad VII. 2-guanidyno-4-/2-aminofenylo/tiazol. Do goracego /60°C/ roztworu 16,9 g 2-guanidyno-4-/2-nitrofenylo/tiazolu w 120 ml metanolu wkroplono w ciagu 30 minut138 921 7 roztwór 57 g osmiowodzianu siarczku sodowego w mieszaninie 400 ml metanolu i 120 ml wody* Mieszanine ogrzewano w ciagu dwu godzin w temperaturze 60°Cf po czym dodano wegla aktywnego, przesaczono i odparowano do sucha. Pozostalosc zawieszono w wodzie, przesaczono, wysuszono i otrzymano 12,4 g tytulowego zwiazku o temperaturze topnienia 198-200°C.Stosujac powyzsze postepowanie oraz odpowiednia pochodna nitrofenylowa, otrzymano odpo¬ wiednie pochodne aminofenylowe: 2-guanidyno-4-/3-amino-4-metylofenylo/tiazol, temperatura topnienia 251-252°C, 2-guanidyno-4-/3-air.ino-4-chlorofenylo/tiazol, temperatura topnienia 245-248°C, 2-guanidyno-4-/3-amino-4-iDetoksyfenylo/tiazol, temperatura topnienia 157-159°C, 2-guanidyno-5-/4-aminofenylo/-1,3,4-tiadiazol, temperatura topnienia 274-275°C, 2-guanidyno- 5-/3-amlnofenylo/-1,3,4-tiadiazol, temperatura topnienia 244-247°C, 5-guanidyno-3-/4-amino- fenylo/-1,2,4-tiadiazol, temperatura topnienia 282-284°C /chlorowodorek/, 2-guanidyno-4-/4- aminofenylo/oksazol, temperatura topnienia 212-213°C, 5-guanidyno-3-/4-aminofenylo/-1,2,4- oksadiazol, temperatura topnienia 245°C /z rozkladem/, 5-guanidyno-3-/3-aminofenylo/-1,2,4- oksadiazol, temperatura topnienie 260°C /z rozkladem/.Przyklad VIII. Wytwarzanie 2-guanidyno-5-/4-nitrofenylo/-1,3,4-tiadiazolu. Do 6,5 g wodorku sodowego w postaci 50% zawiesiny w oleju w 200 ml dwumetyloformamidu dodano malymi porcjami w ciagu 30 minut 24,13 g azotanu guanidyny. Po zakonczeniu wydzielania sie wodoru do mieszaniny wkroplono roztwór 15,8 g 2-chloro-5-/4-nitrofenylo/-1,3,4-tiadiazolu w 300 ml dwumetyloformamidu i calosc mieszano w ciagu 2 godzin w temperaturze pokojowej oraz - w ciagu 30 minut w temperaturze 90°C. Po ochlodzeniu i rozcienczeniu woda, wytracony osad odsaczono i rozpuszczono w etanolu, po czym do roztworu dodano chlorowodoru i wytracony chlo¬ rowodorek odsaczono, rozpuszczono w wodzie, i zalkalizowano 10% roztworem wodorotlenku sodo¬ wego. Uwolniona wolna zasade odsaczono, przemyto woda i wysuszono, otrzymujac 9,5 g tytulo¬ wego zwiazku o temperaturze topnienia 295-297°C Stosujac powyzsze postepowanie i odpowiednie wyjsciowe pochodne tiadiazolu, otrzymano 2-guanidyno-5-/3-nitrofenylo/-1,3,4-tiadiazol o tem¬ peraturze topnienia 296-298°C i 5-guanidyno-3-/4-nitrofenylo/-1,2,4-tiadiazol o temperaturze topnienia 272-275°C.Przyklad IX. Wytwarzanie 2-chloro-5-/3-nitrofenylo/-1,3,4-tiadiazolu. Do ochlodzo¬ nego do temperatury -10°C 120 ml 25$ kwasu solnego zawierajacego mala ilosc miedzi w proszku dodano w ciagu 20 minut mieszanine 14,8 g 2-amino-5-/3-nitrofenylo/-1,3,4-tiadiazolu i 20,67 g azotynu sodowego. Roztwór mieszano w ciagu jednej godziny w temperaturze -5°C i nastepnie w ciagu 90 minut w pokojowej temperaturze, po czym zalkalizowano 10% roztworem wodorotlenku sodowego. Nastepnie dodano roztworu metawodorosiarczynu sodowego i mieszanine ogrzewano w ciagu 10 minut w temperaturze 60°Cra nastepnie przesaczano i osad ekstrahowano chloroformem.Roztwór organiczny odparowano do sucha i otrzymano 12 g tytulowego zwiazku o temperaturze topnienia 162-165°C.Przyklad X. Wytwarzanie 5-chloro-3-/4-nltrofenylo/-1,2,4-tiadiazolu. Do 101,4 g chlorowodorku p-nitrobenzamidyny i 70 g merkaptanu nadchiorometylowego w 760 ml dwuchlorome- tanu dodano podczas mieszania w temperaturze ponizej -5°C roztwór 75,6 g wodorotlenku sodowego w 100 ml wody. Calosc mieszano w ciagu dwu godzin w temperaturze -5 C, zawiesine przesaczono, warstwe organiczna oddzielono, odparowano do sucha i pozostaly osad rekrystalizowano z 95% etanolu, otrzymujac 45 g tytulowego zwiazku o temperaturze topnienia 143-145 C.Przyklad XI. Wytwarzanie bromowodorku bromku 3-metyloaminofenacylu. a/ Fosforan 3-acetylofenyloiminotrójfenylu. Do zawiesiny 211 g dwubromku trójfenylofos- finy w 1700 ml czterochlorku wegla dodana podczas mieszania roztwór 67,6 g 3-aminoacetofenonu i 101,2 g trójetyloaminy w 100 ml czterochlorku wegla. Calosc ogrzewano w ciagu 20 minut w temperaturze wrzenia, po czym przesaczono i odparowano do sucha* Do pozostalosci dodano izo- propanolu, przesaczono i wysuszono, otrzymujac 140,2 g tytulowego zwiazku o temperaturze topnienia 135-136°C. b/ Jodek [ H-metylo-N-/3-acetylofenylo/amino-7 trój fenylofosfoniowy. Roztwór 140,2 g 3-acetylofenyloiminotrójfenylofosforanu i 56,9 g jodku metylu w 525 ml bezwodnego benzenua 138 921 ogrzewano w ciagu 8 godzin w temperaturze wrzenia pod azotem. Mieszanine ochlodzono, odsaczo¬ no osad, przemyto go benzenem i wysuszono, otrzymujac 120 g tytulowego zwiazku o temperaturze topnienia 178-180°C. c/ 3-metyloaminoacetofenon • Mieszanine 120 g jodku /N-metylo-N-/3-acetylofenylo/amino/ trójfenylofosfoniowego i 2250 ml 2n roztworu wodorotlenku sodowego ogrzewano w ciagu 1 godziny w temperaturze wrzenia. Mieszanine ochlodzono, zakwaszono kwasem solnym i ekstrahowano chlor¬ kiem metylenu. Wodny roztwór silnie zalkalizowano roztworem wodorotlenku sodowego i wydzielona amine ekstrahowano eterem etylowym. Po usunieciu rozpuszczalnika pozostalosc destylowano i otrzymano 25 g tytulowego zwiazku o temperaturze wrzenia 102-103°C /okolo 6,7 Pa/. d/ Bromowodorek bromku 3-metyloaminofenacylu. Do roztworu 25 g 3-metyloaminoacetofenonu i 16,1 g kwasu metanosulfonowego w 200 ml kwasu octowego lodowatego dodano 26,8 g bromu w* 20 ml kwasu octowego lodowatego. Calosc w ciagu 12 godzin mieszano i naswietlano promieniowaniem nadfioletowym, po czym dodano 30 ml 30% bezwodnego bromowodoru w kwasie octowym i rozcienczono okolo 5 objetosciami eteru etylowego. 7/ytracony osad odsaczono, przemyto eterem i rekrystali- zowano z bezwodnego etanolu. Otrzymano 20 g tytulowego zwiazku o temperaturze topnienia 174- 176°C /z rozkladem/.Przyklad XII. Wytwarzanie 2-guanidyno-4-/3-metylo/aminofenylo/tiazolu. Mieszanine 20 g bromowodorku bromku 3-metyloaminofenacylu, 7,65 g amidynotiomocznika i 100 ml etanolu ogrzewano w ciagu 4 godzin w temperaturze wrzenia, a nastepnie ochlodzono do pokojowej tem¬ peratury. Wytracony dwubromowodorek odsaczono, rozpuszczono w wodzie i zalkalizowano roztwór 10% roztworem wodorotlenku sodowego. Wytracona wolna zasade odsaczono i wysuszono. Otrzymano 11i5 g tytulowego zwiazku o temperaturze topnienia 198-200°C.Przyklad XIII. Wytwarzanie N-/2-pirydylo/-N-/^3-/2-guanidyno-4-tiazolilo/fenylo/ formamidyny /zwiazek 35/. Do roztworu 9,63 g N-/2-pirydylo/formamidanu etylu w 120 ml eta¬ nolu dodano 5 g 2-guanidyno-4-/3-aminofenylo/tiazolu i calosc mieszano w ciagu 90 minut w pokojowej temperaturze. Wydzielony osad odsaczono i wysuszono, otrzymujac 3 g tytulowego zwiazku o temperaturze topnienia 140°C. /z rozkladem/. Analiza elementarna: obliczono dla C16H15N7S: C 56,96, H 4,48, N 29,06, znaleziono: C 57,14 H 4,41, N 28,86 %.Stosujac N-fenyloformamidan etylu otrzymano w podobny sposób N-fenylo-N-/"3-/2-guani- dyno-4-tiazolilo/fenylo7 formamidyne /zwiazek 36/ o temperaturze topnienia 167-168°C /z roz¬ kladem/. Analiza elementarna: obliczono dla C-yH^N^S: C 60,69, H 4,79 N 24,98, znaleziono: C 60,10, H 4,74, N 24,56%.W podobny sposób, stosujac odpowiednie substancje wyjsciowe, otrzymano nastepujace zwiazki: N-metylo-N*- /*3-/2-guanidyno-4-tiazolilo/fenylo/ formamidyna /zwiazek 1/, tempera¬ tura topnienia maleinianu /z etanolu/ wynosila 182°C /z rozkladem/. Analiza elementarna: obliczono dla C^HggNeOgS: C 47,43, H 4,38, N 16,59, znaleziono: C 46,98, H 4,32, N 16,41 %.N-etylo-N#- F3-/2-guanidyno-4-tiazolilo/fenylo/ formamidyna /zwiazek 2/, temperatura topnienia maleinianu krystalizowanego z etanolu 175-177°C /z rozkladem/. Analiza elementarna: obliczono dla C2iH24N6°8S: c 48,46, H 4,65, N 16,14, znaleziono: C 47,95, H 4,70, N 15,98 %.N-propylo-N - /"3-/2-guanidyno-4-tiazolilo/fenylo/ formamidyna /zwiazek 3/, temperatura topnienia maleinianu krystalizowanego z etanolu 180°C /z rozkladem/. Analiza elementarna: obliczono dla CggHgeNcOgS: C 49,43, H 4,90, N 15,72, znaleziono: C 49,43, H 4,88, N 15,59 %• JST-izopropylo-N -/" 3-/2-guanidyno-4-tiazolilo/fenylo J formamidyna /zwiazek 4/, tempera¬ tura topnienia cytrynianu krystalizowanego z etanolu 135°C /z rozkladem/. Analiza elemen¬ tarna: obliczono dla C46H£oNi2021S2: C *6f7& H 5,12 N 14,23, znaleziono: C 46,96 H 5,18 N 14,32 *.N-butylo-N*- [ 3-/2-guanidyno-4-tiazolilo/fenylo ] formamidyna /zwiazek 5/, temperatura topnienia maleinianu krystalizowanego z etanolu 196°C /z rozkladem/. Analiza elementarna: obliczono dla ^HgglTgOgS: C 50,36, H 5,14, H 15,32, znaleziono: C 49,86, H 5,03, N 15,21 %. ff-II-rz.-butylo-N*- [3-/2-guanidyno-4-tiazolilo/fenylo] formamidyna /zwiazek 6/, tem¬ peratura topnienia maleinianu krystalizowanego z etanolu 190°C /z rozkladem/. Analiza ele¬ mentarna: obliczono dla C23H28N6°8S: C 50,36, H 5,14, & 15,32, znaleziono: C 49,81, H 5,18, 5 15,02 *.138 921 9 N-izobutylo-N'- /" 3-/3-guanidyno-4-tiazolilo/fenylo/ formamidyna /zwiazek 7/, tempera¬ tura topnienia malelnianu krystalizowanego z etanolu 208°C /z rozkladem/. Analiza elementarna: obliczono dla C23H28NgOQS: C 50,36, H 5,14, N 15,32, znaleziono: C 50,16, H 5,16, N 15,33 <• IMieopentylo-N'-/"3-/2-guanidyno-4-tiazolilo/fenylo/formamidyra /zwiazek 9/, temperatura topnienia inaleinianu krystalizowanego z etanolu 187-190°C /z rozkladem/. Analiza elementarna: obliczono dla C2-H3()N60QS: G 51,24, H 5,37, N 14,94, znaleziono: C 50,73, H 5,33, N 14,81 %.N-heksylo-N -/~3-/2-guanidyno-4-tiazolilo/fenylo/formamidyna /zwiazek 9/» temperatura topnienia maleinianu krystalizowanego z etanolu 196°C /z rozkladem/. Analiza elementarna: obliczono dla C^H^NgOgS: C 52,07, H 5,59, N 14,57, znaleziono: C 51,71, H 5,65, N 14,70 %.N-oktylo-N - f 3-/2-guanidyno-4-tiazolilo/fenylo/ formamidyna /zwiazek 10/, temperatura topnienia maleinianu krystalizowanego z etanolu 177-180°C /z rozkladem/. Analiza elementarna: obliczono dla C^H^^OgS: C 53,63, H 6,00, N 13,89, znaleziono: C 53,15, H 6,00, N 13,86 %.N-allilo-N -/"3-/2-guanidyno-4-tiazolilo/fenylo/formamidyna /zwiazek 11/, temperatura topnienia maleinianu krystalizowanego z etanolu 168-170°C /z rozkladem/. Analiza elementarna: obliczono dla CggH^NgOgS: C 49,62, H 4,54, N 15,78, znaleziono: C 49,19, H 4,47, ff 15,50 *.N-dwumetyloallilo-N'-/3-/2-guanidyno-4-tiazolilo/fenylo / formamidyna /zwiazek 12/, tem¬ peratura topnienia maleinianu krystalizowanego z etanolu 163°C /z rozkladem/. Analiza elemen¬ tarna: obliczono dla c24H2gNgOgS: C 51,42, H 5,05, N 14,99, znaleziono: C 51,12, H 4,98, N 14,64 %.N-propargilo-N*- [ 3-/2-guanidyno-4-tiazolilo/fenylo /formamidyna /zwiazek 13/, tempera¬ tura topnienia maleinianu krystalizowanego z etanolu 170°C. Analiza elementarna: obliczono: dla CggH^NgOgS: C 49,81, H 4,18, N 15,84, znaleziono: C 49,06, H 4,12, N 15,89 *.N-cyklopropylometylo-N'-/"3-/2-guanidyno-4-tiazolilo/fenylo/ formamidyna /zwiazek 14/, temperatura topnienia maleinianu krystalizowanego z etanolu 183-185°C /z rozkladem/. Analiza elementarna: obliczono dla C23H26N6°8S: C 50,54, H 4,79, N 15,38, znaleziono: C 49,82, H 4,71, N 15,28 %.N-cykloheksylo-N*-[3-/2-guanidyno-4-tiazolilo/fenylo/ formamidyna /zwiazek *5/, tempe¬ ratura topnienia maleinianu krystalizowanego z etanolu 190°C /z rozkladem/. Analiza elemen¬ tarna: obliczono dla C^H^NgOgS: C 52,26, H 5,26, N 14,63, znaleziono: C 52,00, H 5,34, N 14,81 %.N-norbonylo-N'-/3-/2-guanidyno-4-tiazolilo/fenylo/ formamidyna /zwiazek 16/, temperatura topnienia maleinianu krystalizowanego z etanolu 196°C /z rozkladem/. Analiza elementarna: obliczono dla C26H30N6°8S: C 53,23, H 5,15, N 14,33, znaleziono: C 53,15, H 5,22, N 14,21 %.N-/2-metoksyetylo/-N*-/"3-/2-guanidyno-4-tiazolilo/fenylo/ formamidyna /zwiazek 17/, temperatura topnienia maleinianu krystalizowanego z etanolu 182-184°C /z rozkladem/. Ana¬ liza elementarna: obliczono dla C22H2gNgOQS: C 48,00, H 4,76, N 15,26, znaleziono: C 47,67, H 4,71, N 15,15 %.N-/2-metylotioetylo/-N*-/3-/2-guanidyno-4-tiazolilo/fenylo/ formamidyna /zwiazek 18/, temperatura topnienia maleinianu krystalizowanego z etanolu 180-183°C /z rozkladem/. Analiza elementarna: obliczono dla C22H26If608S2: C 46»63, H *»62» N 14,83, znaleziono: C 46,13, H 4,57, N 14,71 %.N-/2-cyjanoetylo/-N*/"3-/2-guanidyno-4-tiazolilo/fenylo/ formamidyna /zwiazek 19/, tem¬ peratura topnienia maleinianu krystalizowanego z etanolu 160-164°C /z rozkladem/. Analiza elementarna: obliczono dla C^H^N^OgS: C 48, 44, H 4,25, N 17,97, znaleziono: C 48,03,H 4,16 N 18,15 %.N-/3-hydroksypropylo/-N'-/" 3-/2-guanidyno-4-tiazolilo/fenylo/ formamidyna /zwiazek 20/, temperatura topnienia maleinianu krystalizowanego z etanolu 184°C /z rozkladem/. Analiza elementarna: obliczono dla C22H26N6°9S: ° 46,98, H 4,66, H 17,07, znaleziono: C 47,08, H 4,57 N 16,95 %.Stosujac uprzednio opisane postepowanie i odpowiednie substraty, otrzymano nastepujace amldyny:10 138 921 N-metylo-N'-/" 4-/2-guanidyno-4-tiazolilo/fenyloy formamidyna /zwiazek 21/, temperatura topnienia chlorowodorku krystalizowanego z etanolu 264°C /z rozkladem/. Analiza elementarna: obliczono dla C12H16C12N6S: G 41,50, H 4,64, N 24,20, znaleziono: C 41,25, H 4,55, N 24,31 %.N-etylo-N*-/'4-/2-guenidyno-4-tiazolilo/fenyloy formamidyna /zwiazek 22/, temperatura topnienia fumaranu krystalizowanego z etanolu 136°C /z rozkladem/. Analiza elementarna: obli¬ czono dla C21H24N60pS: C 48,46, H 4,65, N 16,14, znaleziono: C 48, 37, H 4,85, N 16,16 %.N-izopropylo-N - /*4-/2-guanidyno-4-tiazolilo/fenyloy formamidyna /zwiazek 23/, tempera¬ tura topnienia 249-250°C - /z rozkladem/. Analiza elementarna: obliczono dla C^H^gN^SrC 55,61, H 6,00, N 27,79, znaleziono: C 56,07, H 6,04, N 27,32 %.N-etylo-N'-/" 2-/2-guanidyno-4-tiazolilo/fenyloy formamidyna /zwiazek 24/, temperatura topnienia winianu krystalizowanego z etanolu 110°0 /z rozkladem/. Analiza elementarna: obli¬ czono dla C38H50N1201QS2: C 44,44, H 4,91, N 16,36, znaleziono: C 44,03, H 5,14, N 16,67 %.N-propylo-N'-/2-/2-guanidyno-4-tiazolilo/fenylo/formamidyna /zwiazek 25/, temperatura topnienia winianu krystalizowanego z etanolu 135°0 /z rozkladem/. Analiza elementarna: obli¬ czono dla C40H5J$ri201QS2: C 45,53, H 5,16, N 15,93, znaleziono: C 45,53, H 5,20, N 15,70 %.N-allilo-N -_/'2-/2-guanidyno-4-tiazolilo/fenylo/ formamidyna /zwiazek 26/, temperatura topnienia winianu krystalizowanego z etanolu 120°C /z rozkladem/. Analiza elementarna: obli¬ czono dla c4oH5oNi2°18S2: c45,71, H 4,79, N 15,99, znaleziono:C 45,51, H 4,68, N 16,12 %.N-etylo-N*-/" 3-/2-metyloguanidyno-4-tiazolilo/fenylo/formamidyna /zwiazek 27/, tempe¬ ratura topnienia maleinianu krystalizowanego z etanolu 183°C /z rozkladem/. Analiza elemen¬ tarna: obliczono dla C22H26tf60QS: C 49,43, H 4,90, N 15,72, znaleziono: C 49,12, H 4,94, N 15,59 %.N-propylo-N'-/"3-/2-metyloguanidyno-4-tiazolilo/fenyloy formamidyna /zwiazek 28/, tem¬ peratura topnienia maleinianu krystalizowanego z etanolu 172°C /z rozkladem/ Analiza elemen¬ tarna: obliczono dla Cg^HggNgOgS: C 50,36, H 5,14, H 15,32, znaleziono: C 50,51, H 5,11, N 15,45 *.N-izopropylo-N'-/3-/2-metyloguanidyno-4-tiazolilo/-fenylo7 formamidyna /zwiazek 29/, temperatura topnienia maleinianu krystalizowanego z etanolu 95°C /z rozkladem/. Analiza ele¬ mentarna: obliczono dla C23H28N6°8S: C 50,36, H 5,14, N 15,32, znaleziono: C 50,25, H 5,16, N 15,10 %.N-propylo-N'-metylo-N'-/'3-/2-guanidyno-4-tiazolilo/fenyloy formamidyna /zwiazek 30/, temperatura topnienia maleinianu krystalizowanego z etanolu 105-106°C /z rozkladem/. Analiza elementarna: obliczono dla C2^H2QNg0gS: C 50,36, H 5,14, N 15,32, znaleziono: C 50,21, H4,99, N 15,45 %.N-etylo-N'-/'3-/2-guanidyno-5-metylo-4-tiazolilo/fenyloy formamidyna /zwiazek 31/, tem¬ peratura topnienia maleinianu krystalizowanego z etanolu 155°C /z rozkladem/. Analiza elemen¬ tarna: obliczono dla CggHggN^OgS: C 49»4^ H 4,90, N 15,72, znaleziono: C 49,19, H 4,82, N 15,43 %.N-propylo-N^-^" 3-/2-guanidyno-5-metylo-4-tiazolilo/-fenylo/ formamidyna /zwiazek 32/, temperatura topnienia maleinianu krystalizowanego z etanolu 160°C /z rozkladem/. Analiza elementarna: obliczono dla: C23H28N6°8S: C ^°» ^» H 5,14, N 15,32, znaleziono: C 49,86, H 4,93, N 15,52 %.N-propylo-N*-/'6-iDetylo-3-/2-guanidyno-4-tiazolilo/-fenylo7 formaniidyna /zwiazek 33/, temperatura topnienia maleinianu krystalizowanego z etanolu 204-207°C /z rozkladem/. Analiza elementarna: obliczono dla C^^I^HgOgS: G 50,36, H 5,15, N 15,32, znaleziono: C 50,00, H 5,25, N 15,45 #.N-propylo-N'-/^6-chloro-3/2-guanidyno-4-tiazolilo/-fenylo7 formamidyna /zwiazek 34/, temperatura topnienia maleinianu krystalizowanego z etanolu 192-195°C /z rozkladem/. Analiza elementarna: obliczono dla CggHgeClNeOgS: C 46,44, H 4,43, N 14,77, znaleziono: C 46,74, H4,51, N 14,54 %.N-propylo-N*-/6-netoksy-3-/2-guanidyno-4-tiazolilo/-fenylo/ formamidyna /zwiazek 37/, temperatura topnienia maleinianu lorystalizowanego z etanolu 201-204°C /z rozkladem/. Analiza138 921 11 elementarna: obliczono dla C^HggNgO^: C 48,93, H 4,99, N 14,89, znaleziono: C 49,19, H 5,07, N 14,74 *.N-etylo-N#-/4-/2-guanidyno-1,3,4-tiadiazolilo-5/fenylo7 formamidyna /zwiazek 38/, tem¬ peratura topnienia maleinianu krystalizowanego z acetonu 182-183°C /z rozkladem/. Analiza ele¬ mentarna: obliczono dla C^HgjN^OgS: C 46,06, H 4,45, N 18,80, znaleziono: C 46,18, H 4,49, N 18,70 %.N-izopropylo-N'- /" 4-/2-guanidyno-1,3,4-tiadiazolilo-5-/fenyio/formamidyna /zwiazek 39/, temperatura topnienia icaleinianu krystalizowanego z etanolu 178°C /z rozkladem/. Analiza ele¬ mentarna: obliczono dla C21H25N7°8S: 0 47,09, H 4,71, N 18,31, znaleziono: C 46,95, H 4,77, N 18,42 %.N-izopropylo-N'- f3-/2-guanidyno-1,3,4-tiadiazolilo-5/fenylo/ formamidyna /zwiazek 40/, temperatura topnienia maleinianu krystalizowanego z acetonu 166°C /z rozkladem/. Analiza ele¬ mentarna: obliczono dla C^H^N^OgS: C 47,09, H 4,71, N 18,31, znaleziono: C 46,75, H 4,68, N 18,35 %.N-etylo-N'-/"3-/5-guanidyno-1,2,4-tiadiazolilo-3-/-fenylo/formamidyna /zwiazek 41/, temperatura topnienia maleinianu krystalizowanego z etanolu 173-175°C /z rozkladem/.Analiza elementarna: obliczono dla C20H23N7°8S: 'C 46,06, H 4,45, N 18,80, znaleziono: G 45,92, H 4,50, N 18,69 %.N-izopropylo-N*- /" 3-/5-guanidyno-1,2,4-tiadiazolilo-5/fenylo/ formamidyna /zwiazek 42/, temperatura topnienia maleinianu krystalizowanego z etanolu 157°C /z rozkladem/. Analiza ele¬ mentarna: obliczono dla C^H^N^OgS: C 47,09, H 4,71, N 18,31, znaleziono: C 46,73, H 4,71, .N 18,21 %.N-etylo-N'-/4-/5-Kuanidyno-1,2,4-tiadiazolilo-3/fenylo/formamidyna /zwiazek 43/, tem¬ peratura topnienia maleinianu krystalizowanego z acetonu 183°C /z rozkladem/. Analiza elemen¬ tarna: obliczono dla C20H23N7°8S: C 46,06, H 4,45, N 18,80, znaleziono: C 45,70, H 4,39, N 18,68 %.N-propylo-N*-/'4-/5—guanidyno-1,2,4-tiadiazolilo-3/-fenylo/ formamidyna /zwiazek £4/, temperatura topnienia maleinianu krystalizowanego z acetonu 187°C /z rozkladem/. Analiza ele¬ mentarna: obliczono dla C21H25N7°8S: C 47,09, H 4,719 N 18,31, znaleziono: C 46,86, H £,64, N 18,42 %.N-izopropylo-N%-/* 4-/5-guanidyno-1,2,4-tiadiazolilo-3/fenylo7 formamidyna /zwiazek 45/, temperatura topnienia maleinianu krystalizowanego z acetonu 177°C /z rozkladem/* Analiza ele¬ mentarna: obliczono dla C21H25N7°8S: C 47,09, H 4,71, N 18,31, znaleziono: C 46,95, H £,66, N 18,27 %.N-metylo-N#-/*3-/2-guanidyno-4-oksazolilo/fenylo/ -formamidyna /zwiazek 46/, temperatu¬ ra topnienia chlorowodorku krystalizowanego z etanolu 252-253°C /z rozkladem/. Analiza ele¬ mentarna: obliczono dla C12H16C12N60: C 43,51, H 4,87, N 25,37, znaleziono* C 43,26, E £,83, N 25,37 %.N-etylo-N*-/3-/2-guanidyno-4-oksazolilo/fenylo] formamidyna /zwiazek 47/, temperatura topnienia chlorowodorku krystalizowanego z etanolu 254-255°C /z rozkladem/. Analiza elemen¬ tarna; obliczono dla C^H^ClgNgO: C 45,22, H 5,22, IT 24,34, znaleziono: C 44,82, H 5,15, N 24,12 %.N-heksylo-N'-/ 3-/2-guanldyno-4-oksazolilo/fenylo] -formamidyna /zwiazek 48/, tempera¬ tura topnienia chlorowodorku krystalizowanego z etanolu 237-238°C /z rozkladem/. Analiza elementarna: obliczono dla C^HggClgNeO: C 50,87, H 6,53, H 20,94, znaleziono: C 50,17, H6f57, N 21,09 %.N-HDetylo-N'-/'4-/2-guanidyno-4-oksazolilo/fenyloy -formamidyna /zwiazek 49/, temperatura topnienia chlorowodorku krystalizowanego z etanolu 239-240°C /z rozkladem/. Analiza elemen¬ tarna: obliczono dla C12H16C121I60: C 43»51» H 4,87, N 25,37, znaleziono: C 43,25, H 4,8", N 24,91 %.N-propylo-N*- [4-/2-guanidyno-4-oksazolilo/fenylo] -formamidyna /zwiazek 50/, tempera¬ tura topnienia chlorowodorku krystalizowanego z etanolu 232-233°C /z rozkladem/. Analiza ele-12 138 921 mentarna: obliczono dla C^HggClgNgO: C 46,80, H 5,61, N 23,39, znaleziono: G 47,02, H 5,58, N 23,46 *.N-butylo-N*- /*4-/2-guanidyno-4-oksazolilo/fenyloy -formamidyna /zwiazek 51/, temperatura topnienia chlorowodorku krystalizowanego z etanolu 233-235°C /z rozkladem/. Analiza elementarna: obliczono dla C^H^Cl^O: C 48,26, H 5,94, N 22,52, znaleziono: C 48,41, H 5,99, N 22,14 %.N-allilo-N - ^4-/2-gusnidyno-4-oksazolilo/fenylo/ - formamidyna /zwiazek 52/, tempera¬ tura topnienia fumaranu krystalizowanego z etanolu 150-152°C /z rozkladem/. Analiza elementarna: obliczono dla C18H20N6°5: C 53,99, H 5,04, N 20,99, znaleziono: G53,37, H 5,06, N 21,16 fS.N-izopropylo-N%- f4-/5-guanidyno-1,2,4-oksadiazolilo-3/-fenylo/ formamidyna /zwiazek 53/, temperatura topnienia maleinianu krystalizowanego z etanolu 189°C /z rozkladem/. Analiza ele¬ mentarna: obliczono dla Cg-jH^N^On: C 48,55, H 4,85, N 18,87, znaleziono: C 48,10, H 4,86, N 18,61 %.N-metylo-N#- /4-/5-guanidyno-1,2,4-oksadiazolilo-3/-fenylo7 formamidyna /zwiazek 54/, temperatura topnienia fumaranu krystalizowanego z etanolu 186-187°C /z rozkladem/. Analiza elementarna: obliczono dla C15Hl7N,_05: c 48,00, H 4,57, N 26,12, znaleziono: C 47,85, H 4,57, N 25,91 *.N-izopropylo-N'- /3-/5-guanidyno-1,2,4-oksadiazolilo-3/fenyloy formamidyna /zwiazek 55/, temperatura topnienia maleinianu krystalizowanego z etanolu 167°C /z rozkladem/. Analiza ele¬ mentarna: obliczono dla C21H25N7°9: C 48,55, H 4,85, N18,87, znaleziono: C 48,96, H 4,85, N 19,05 %.N-metylo-N*- /3-/5-guenidyno-1,2,4-oksadiazolilo-3/-fenylo/ formamidyna /zwiazek 56/, temperatura topnienia azotanu krystalizowanego z metanolu 215-216°C /z rozkladem/. Analiza elementarna: obliczono dla C^H^NgO-: C 34,28, H 3,92, N 32,72, znaleziono: C 33,97, H 3,88, N 32,58 %.N-allilo-N*-/"3-5/-guanidyno-1,2,4-oksadiazolilo-3/fenylo/ formamidyna /zwiazek 57/, temperatura topnienia maleinianu krystalizowanego z etanolu 160°C /z rozkladem/. Analiza ele¬ mentarna: obliczono dla C^H^N^Og: C 48,74, H 4,47, N 18,95, znaleziono: C 48,21, H 4,48, N 18,80 %.N-II-rz.-butylo-N*- /3-/5-guanidyno-1,2,4-oksadiazolilo-3/fenylo/ formamidyna /zwiazek 58/, temperatura topnienia maleinianu krystalizowanego z etanolu 170°C /z rozkladem/.Analiza elementarna: obliczono dla CppHgyNyOg: C 49,53, H 5,10, N 18,38, znaleziono: C 49,24, H 5,18, N 18,52 %.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych, podstawionych guanidynoheterocyklofenyloamidyn o wzorze ogólnym 1, w którym RiL sa takie same lub rózne i oznaczaja atom wodoru lub grupe alkilowa o 1-4 atomach wegla; 1U oznacza atom wodoru; R~ oznacza prosta lub rozgaleziona grupe alkilowa zawierajaca ewentualnie heteroatomy, takie jak atom tlenu, siarki lub azotu, prosta lub roz¬ galeziona grupe alkenylowa, grupe alkinylowa, grupe cyjanowa, cykloalkilowa lub cykloalifaty- cznoalkllowa, grupe norbonylowa, fenylowa lub grupe pirydylowa; R- oznacza atom wodoru, grupe alkilowa o 1-4 atomach wegla, grupe alkoksylowa o 1-4' atomach wegla lub atom chlorowca; Het oznacza pierscien tiazolu, oksazolu, 1,3,4-tiadiazolu, 1,2,4-tladiazolu lub 1,2,4-oksadlazolu; oraz Ich odmian tautomerycznych addycyjnych soli kwasowych powyzszych zwiazków, znamien¬ ny t y m, ze zwiazek o wzorze 2, w którym R, R-, R, i Het maja znaczenie podane powyzej, pod¬ daje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze 3, w którym R- ma znaczenie podane powyzej oraz A ozna¬ cza grupe metoksylowa lub etoksylowa i ewentualnie przeksztalca otrzymany produkt w farmakolo¬ gicznie dopuszczalna sól addycyjna. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w obec¬ nosci obojetnego rozpuszczalnika organicznego.138 921 13 3. Sposób wedlug zastrz. 2,znamienny tym, ze jako obojetny rozpuszczalnik organiczny stosuje sie etanol, dioksan lub aceton. 4. Sposób wedlug zastrz. 2 lub 3# znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w temperaturze 20-60°C.RHN \ C=N-Het H2 / wztfR 1 RHN \ C=N—Het H2N / WZCfR 1a RHN \ H2N / C=N-Het •R4 N-C=N-R3 i I R<1 H WZCfR 1b138 921 RHN \ H2N / C=N-Het WZCiR 2 ¦R U NH I R 1 H- ,C=N-R3 WZdR 3 R2'\ wz(5r u /0Y H— C—OY WZCJR 5 Pracowni* Poligraficzni UP PRL. Naklad 100 egz Cena 130 zl PL PL PL PL

Claims (4)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych, podstawionych guanidynoheterocyklofenyloamidyn o wzorze ogólnym 1, w którym RiL sa takie same lub rózne i oznaczaja atom wodoru lub grupe alkilowa o 1-4 atomach wegla; 1U oznacza atom wodoru; R~ oznacza prosta lub rozgaleziona grupe alkilowa zawierajaca ewentualnie heteroatomy, takie jak atom tlenu, siarki lub azotu, prosta lub roz¬ galeziona grupe alkenylowa, grupe alkinylowa, grupe cyjanowa, cykloalkilowa lub cykloalifaty- cznoalkllowa, grupe norbonylowa, fenylowa lub grupe pirydylowa; R- oznacza atom wodoru, grupe alkilowa o 1-4 atomach wegla, grupe alkoksylowa o 1-4' atomach wegla lub atom chlorowca; Het oznacza pierscien tiazolu, oksazolu, 1,3,4-tiadiazolu, 1,2,4-tladiazolu lub 1,2,4-oksadlazolu; oraz Ich odmian tautomerycznych addycyjnych soli kwasowych powyzszych zwiazków, znamien¬ ny t y m, ze zwiazek o wzorze 2, w którym R, R-, R, i Het maja znaczenie podane powyzej, pod¬ daje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze 3, w którym R- ma znaczenie podane powyzej oraz A ozna¬ cza grupe metoksylowa lub etoksylowa i ewentualnie przeksztalca otrzymany produkt w farmakolo¬ gicznie dopuszczalna sól addycyjna.
2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w obec¬ nosci obojetnego rozpuszczalnika organicznego.138 921 133.
3.Sposób wedlug zastrz. 2,znamienny tym, ze jako obojetny rozpuszczalnik organiczny stosuje sie etanol, dioksan lub aceton.
4. Sposób wedlug zastrz. 2 lub 3# znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w temperaturze 20-60°C. RHN \ C=N-Het H2 / wztfR 1 RHN \ C=N—Het H2N / WZCfR 1a RHN \ H2N / C=N-Het •R4 N-C=N-R3 i I R<1 H WZCfR 1b138 921 RHN \ H2N / C=N-Het WZCiR 2 ¦R U NH I R 1 H- ,C=N-R3 WZdR 3 R2'\ wz(5r u /0Y H— C—OY WZCJR 5 Pracowni* Poligraficzni UP PRL. Naklad 100 egz Cena 130 zl PL PL PL PL
PL1983241145A 1982-03-24 1983-03-23 Process for preparing novel,substituted guanidineheterocyclophenylamidines PL138921B1 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT20356/82A IT1200371B (it) 1982-03-24 1982-03-24 Guanidino eterociclifenilamidine,processi per la loro preparazione e loro impiego farmaceutico

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL241145A1 PL241145A1 (en) 1984-07-30
PL138921B1 true PL138921B1 (en) 1986-11-29

Family

ID=11165991

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1983246384A PL139031B1 (en) 1982-03-24 1983-03-23 Method of obtaining new substituted quanidinoheterocyclophenyloamidines
PL1983241145A PL138921B1 (en) 1982-03-24 1983-03-23 Process for preparing novel,substituted guanidineheterocyclophenylamidines

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1983246384A PL139031B1 (en) 1982-03-24 1983-03-23 Method of obtaining new substituted quanidinoheterocyclophenyloamidines

Country Status (24)

Country Link
US (2) US4548944A (pl)
EP (1) EP0089730B1 (pl)
JP (1) JPS58185574A (pl)
KR (1) KR840004089A (pl)
AT (1) ATE27455T1 (pl)
AU (1) AU562246B2 (pl)
CA (1) CA1190546A (pl)
DD (1) DD232704A5 (pl)
DE (2) DE3371784D1 (pl)
DK (1) DK63183A (pl)
ES (3) ES8404982A1 (pl)
FI (1) FI78476C (pl)
GB (1) GB2116975B (pl)
GR (1) GR77435B (pl)
HU (1) HU187877B (pl)
IL (1) IL68204A (pl)
IT (1) IT1200371B (pl)
NO (1) NO159269C (pl)
NZ (1) NZ203663A (pl)
PL (2) PL139031B1 (pl)
PT (1) PT76432B (pl)
SU (2) SU1151208A3 (pl)
YU (2) YU43160B (pl)
ZA (1) ZA832016B (pl)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1210914B (it) * 1982-07-29 1989-09-29 Angeli Inst Spa Eterociclilfenilsolfonil e fosfonilamidine sostituite, procedimento per la loro preparazione e loro uso farmaceutico.
GB9125970D0 (en) * 1991-12-06 1992-02-05 Fujisawa Pharmaceutical Co New compounds
GB9211163D0 (en) * 1992-05-26 1992-07-08 Fujisawa Pharmaceutical Co New oxazole derivatives
US6787490B2 (en) * 2001-12-26 2004-09-07 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. Glove donning delivery system
KR100969686B1 (ko) * 2006-08-07 2010-07-14 한국과학기술연구원 신규한 티아졸계 화합물 및 이를 함유하는 ｔ-형 칼슘 채널저해제
WO2022034121A1 (en) 2020-08-11 2022-02-17 Université De Strasbourg H2 blockers targeting liver macrophages for the prevention and treatment of liver disease and cancer

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0003640B1 (en) * 1978-01-18 1982-01-27 Imperial Chemical Industries Plc Antisecretory guanidine derivatives, processes for their manufacture and pharmaceutical compositions containing them
EP0014057B1 (en) * 1979-01-18 1985-01-02 Imperial Chemical Industries Plc Guanidine derivatives, processes for their manufacture and pharmaceutical compositions containing them
IT1209431B (it) * 1980-11-28 1989-07-16 Angeli Inst Spa Imidazolilfenil amidine, processi per la loro preparazione e loro impiego farmaceutico, ed intermedi di preparazione.

Also Published As

Publication number Publication date
ES520868A0 (es) 1984-05-16
SU1251804A3 (ru) 1986-08-15
GB8307957D0 (en) 1983-04-27
PL139031B1 (en) 1986-11-29
US4548944A (en) 1985-10-22
YU152185A (en) 1986-06-30
EP0089730B1 (en) 1987-05-27
ES8404981A1 (es) 1984-05-16
DK63183A (da) 1983-09-25
HU187877B (en) 1986-02-28
PL241145A1 (en) 1984-07-30
KR840004089A (ko) 1984-10-08
FI78476C (fi) 1989-08-10
IT1200371B (it) 1989-01-18
GB2116975B (en) 1985-08-14
PT76432A (en) 1983-04-01
AU562246B2 (en) 1987-06-04
NO831027L (no) 1983-09-26
ZA832016B (en) 1984-11-28
DE89730T1 (de) 1984-02-02
YU43418B (en) 1989-06-30
IT8220356A0 (it) 1982-03-24
NO159269C (no) 1988-12-14
GB2116975A (en) 1983-10-05
PT76432B (en) 1986-02-06
YU43160B (en) 1989-04-30
FI830940A0 (fi) 1983-03-22
GR77435B (pl) 1983-09-14
IL68204A (en) 1987-02-27
EP0089730A2 (en) 1983-09-28
AU1273283A (en) 1983-09-29
DD232704A5 (de) 1986-02-05
EP0089730A3 (en) 1984-09-12
FI830940L (fi) 1983-09-25
ATE27455T1 (de) 1987-06-15
US4645841A (en) 1987-02-24
PL246384A1 (en) 1984-11-19
DK63183D0 (da) 1983-02-14
JPS58185574A (ja) 1983-10-29
NZ203663A (en) 1986-01-24
NO159269B (no) 1988-09-05
DE3371784D1 (en) 1987-07-02
CA1190546A (en) 1985-07-16
ES520869A0 (es) 1984-05-16
ES8404982A1 (es) 1984-05-16
FI78476B (fi) 1989-04-28
SU1151208A3 (ru) 1985-04-15
ES8404980A1 (es) 1984-05-16
ES520867A0 (es) 1984-05-16
YU68983A (en) 1986-06-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0003640B1 (en) Antisecretory guanidine derivatives, processes for their manufacture and pharmaceutical compositions containing them
SE416049B (sv) Forfarande for framstellning av 1,1-diaminoctylenderivat, som kan anvendas for hemning av vissa histaminverkningar
US4332949A (en) 3-Chloroalkyl-5-guanidino-1,2,4-thiadiazole compounds
KR880001317B1 (ko) 이미다졸릴페닐 아미딘 유도체의 제조방법
US4242351A (en) Antisecretory oxadiazoles and pharmaceutical compositions containing them
CA1133909A (en) N-ALKYNYL-N&#39;-¬.omega.-¬OPTIONALLY SUBSTITUTED (THIAZOLYL) METHYL-THIO|ALKYL|-DERIVATIVES OF N&#34;-CYANOGUANIDINE AND OF 1,1-DIAMINO-2-SUBSTITUTED ETHYLENE
PL138921B1 (en) Process for preparing novel,substituted guanidineheterocyclophenylamidines
DK153950B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af quinolylguanidiner eller derivater deraf
EP0010893B1 (en) Antisecretory branched-chain heterocyclic guanidine derivatives, processes for their manufacture, intermediates, and pharmaceutical compositions containing said derivatives
US4447440A (en) Sulphenamides-containing lipoxygenase inhibiting agents and their use in pharmaceutical compositions
US4338447A (en) 5-Guanidino-1,2,4-oxadiazoles
US4649145A (en) Thiazole derivatives
US4692531A (en) Substituted 3,4-diamino-1,2,5-thiadiazoles having histamine H2 -receptor antagonist activity
HU192964B (en) Process for preparing thiatriazine derivatives and pharmaceutical compositions containing such compounds
FI79847C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara akridanon-derivat.
US5240918A (en) 2-(substituted imino)-thiazolidines and process for the preparation thereof
US4771062A (en) Diaryl sulphide derivatives
US6686476B2 (en) Substituted 1-aryl-3-heteroaryl-thioureas and substituted 1-aryl-3-heteroaryl-isothioureas as antiatherosclerotic agents
GB2173187A (en) Condensed 2-substituted thiazole derivatives
US4501747A (en) Certain amide derivatives of 2-guanidino-thiazoles and compositions containing same
KR900006992B1 (ko) 티에닐티아졸 화합물의 제조방법
GB2161157A (en) Thiadiazoles
WO1999011621A2 (en) Thiourea for increasing hdl-cholesterol levels, which are useful as anti-atherosclerotic agents
CS241096B2 (cs) Způsob přípravy derivátů thiazolidinu
WO1999011618A1 (en) Substituted indole-1-carbothioic acid amides as novel antiatherosclerotic agents