DD232704A5 - Verfahren zur herstellung von heterocyclischen guanidinphenylamidinen - Google Patents

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Arturo Donetti
Piero Del Soldato
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Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von heterocyclischen Guanidinphenylamidinen. Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung von neuen Verbindungen, die als H2-Rezeptor-Blockierungsmittel und Antiulcermittel angewandt werden koennen. Erfindungsgemaess werden Verbindungen der Formel I hergestellt, in der beispielsweise bedeuten R, R1 und R2 gleich oder verschieden, jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, R3 eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe gegebenenfalls mit Heteroatomen wie Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatomen u. a., R4 ein Wasserstoffatom, eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder ein Halogenatom, Het eine substituierte oder unsubstituierte heterocyclische Gruppe mit zwei oder drei Heteroatomen sowie saure Additionsalze der vorgenannten Verbindungen.

Description

Anwendungsgebiet der Erfindung
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf Verfahren zur Herstellung von neuen pharmakologisch aktiven, substituierten, heterozyklischen Guanidinphenylamidinen, die H2-Receptor-Blockierungsmittel sind, die die Absonderung von Magensäure hemmen und die geeignete Antiulcermittel sind.
Charakteristik der bekannten technischen Lösungen
Histamingegenmittel werden seit vielen Jahren untersucht. In den letzten vierzig Jahren wurde festgestellt, daß verschiedene Verbindungen, z. B. Mepyramin, bestimmten Effekten (H-i) des Histamins entgegenwirken. Diese Verbindungen zeigten jedoch keinen Einfluß auf die Magensäureabsonderung, die durch andere Histaminreceptoren (H2) bewirkt wird (Black et al.,Nature 236,
Mit dem Erscheinen von Cimetidin, das zwei andere Verbindungen (Burimamid und Metiamid) als Vorläufer hatte, wurde ein neuer Typ von Antihistaminen (H2-Blockierungsmitteln) entdeckt, der fähig ist, jenen Wirkungen (z. B. der Magensäureabsonderung) entgegenzuwirken, die durch die klassischen Antihistamine (Η,-Blockierungsrnittel) nicht beeinflußt werden.
In neuerer Zeit wurde berichtet, daß neue H2-Receptor-Gegenmittel,z. B. Ranitidin (Bradshawetal., Brit. Pharmacol. J. 66,464 P, 1979), Tiotidin (P.o. Jellin, Life Sei. 25,2001), 1979 und BL 6341 (Cavanagh et al., Fed. Proc. 40,2652,1981), sowohl als H2-Receptor-Gegenmittel „in vitro" als auch als Inhibitoren der Magensäureabsonderung „in vitro" wirksamer als Cimetidin sind.
Alle diese Verbindungen haben ein gemeinsames Merkmai, nämlich eine Methylthioethyl-Seitenkette (CH2SCH2CH2), die neutrale, polare Gruppen aufweist, die wiederum mit basischen oder basisch-substituierten heterozyklischen Ringen verbunden
In unserer IT-Patentanmeldung (26323 A/80) haben wir einen neuen Typ von H2-Receptor-Gegenmitteln beschrieben, nämlich Imidazolylphenylamidine, die wirksame H2-Receptor-Gegenmittel und Inhibitoren der Magensäureabsonderung sind. In bezug auf Cimetidin wird in diesen Verbindungen der Imidazolring erhalten, während die Methyithioethyl-Seitenkette durch einen Phenylring ersetzt wird, der an ein Amidino-System gebunden ist.
Ziel der Erfindung
Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung neuer Verbindungen mit höherer Aktivität, die insbesondere als Antisekretations-Antiulcer-Mittel angewandt werden können.
Darlegung des Wesens der Erfindung
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, Verbindungen mit den gewünschten Eigenschaften und Verfahren zu ihrer Herstellung aufzufinden.
Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren werden Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
^G = IT - Het -// -^C R
^O = IT - Het - //
(I) H1 H Λ3
hergestellt,
in der R, R1 und R2, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom oder ein Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, R3 eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe gegebenenfalls mit Heteroatomen wie Sauerstoff, Schwefeloder Stickstoffatomen, eine lineare oder verzweigte Alkylengruppe, eine Alkynylgruppe, eine Cyangruppe, eine Cycloalkylgruppe, eine cycloaliphatische Alkylgruppe, eine bicyclische Gruppe, eine Arylgruppe, eine heterocyclische Gruppe oder R3 und R2 zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatomen eine heterocyclische Gruppe, R4 ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-oder Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder ein Halogenatom, Het eine substituierte oder unsubstiuierte heterocyclische Gruppe mit zwei oder drei Heteroatomen und Tautomeren davon bedeuten sowie Säure-Additionssalze der vorgenannten Verbindungen.
Zur pharmazeutischen Verwendung sind die oben genannten Säure-Additionssalze physiologisch verträgliche Säure-Additionssalze. Der Begriff „Säure-Additionssalze" schließt Salze mit anorganischen oder organischen Säuren ein. Geeignete physiologisch verträgliche Säure-Additionssalze schließen z. B. Salze ein, die mit Salzsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Zitronensäure oder Weinsäure gebildet werden.
Die punktierten Linien im Amidinradikal der Formel (I) sollten so verstanden werden, daß sie zwei tautomere Formen (la) und (Ib) darstellen:
-3- 249 053 1
- HeI;
(Ib)
Obwohl die Doppelbindungen in den anderen Gruppen in festgelegten Positionen eingefügt worden sind, sind andere tautomere Formen möglich. Die vorliegende Erfindung schließt solche tautomeren Formen innerhalb ihres Schutzumfanges ein, und zwar sowohl in bezug auf die erfindungsgemäßen Verbindungen als auch in bezug auf den Herstellungsprozeß. Wenn in den Verbindungen der Formel (I) R, Ri und/oder R2 Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellen, können diese z. B. Methyl- oder Ethylgruppen sein, insbesondere unter dem Vorbehalt, daß, wenn R1 vorhanden ist, R2 nicht existiert und umgekehrt. Wenn R3 eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe darstellt, kann es z.B. eine Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen sein, wobei diese Gruppe gegebenenfalls ein Sauerstoffatom enthalten kann, so daß es z. B. eine Methoxyethyl- oder Hydroxypropylengruppe ist, oder ein Schwefelatom, so daß es z. B. eine Methylthioethylgruppe ist, ein Stickstoffatom, so daß es sich z.B. um eineCyanoethylgruppe handelt. Wenn R3 eine lineare oder verzweigte Alkenylgruppe ist, kann es z.B. eine Alkylengruppemit3 bis 5 Kohlenstoffatomen sein; wenn R3 eine Alkynylgruppe darstellt, kann es z.B. eine Alkynylgruppe mit 3 oder4 Kohlenstoffatomen sein. Wenn R3 eine bicyclische Gruppe ist, kann es z.B. eine bicyclische Terpengruppe sein, z. B. eine Norbomylgruppe; wenn R3 eine Arylgruppe darstellt, kann es z. B. eine Phenylgruppe sein; wenn R3 eine Cycloalkyl- oder eine cycloaliphatische Alkylgruppe darstellt, kann es z. B. zwischen 3 und 6 Kohlenstoffatomen enthalten; wenn R3 eine heterozyklische Gruppe darstellt, kann das z. B. ein ungesättigter Sechsring sein, z. B. eine Pyridylgruppe. Wenn R3 und R2 zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom eine heterocyclische Gruppe darstellen, kann das z.B. ein Fünf-oder Sechsring sein, der ein weiteres Heteroatom enthalten kann, z.B. Pyrrolidin oder Morpholin. Wenn R4 eine Alkyl-oder Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, kann es z.B. eine Methyl-oder Methoxygruppe sein; wenn R^ ein Halogenatom darstellt, kann es z. B. ein Chloratom sein. Wenn Het eine substituierte oder unsubstituierte heterocyclische Gruppe mit zwei oder drei Heteroatomen darstellt, kann es z.B. ein Fünfring sein, z.B. ein Thiazol-, Cxazol-, 1,3,4-Thiadiazol-, 1,2,4-Thiadiazol-oder 1,2,4-Oxadiazolring. In der oben genannten Formel (I) kann das Amidinradikal in der ortho-, meta-oder para-Stellung des Benzenringes in bezug auf die Het-Gruppe angeordnet sein, und die R4-Gruppe kann in jeder beliebigen Stellung des Benzenringes angeordnet sein.
Bevorzugte Verbindungen des erfindungsgemäßen Verfahrens enthalten solche, in denen das Amidinradikal in der metaStellung des Benzenringes substituiert ist, R, R1 und R4 Wasserstoffatome sind, R2 nicht anwesend ist, R3 eine Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl-, Isobutyl-, sec-Butyl-, Neopentyl-, n-Hexyl-, n-Octyl-, Allyl-, Dimethyl-allyl-, Propargyl-, Cyclopropylmethyl-, Cyclohexyl-, Norbornyl-, Phenyl-, Pyridyl-, Hydroxypropyl-, Methoxyethyl-, Methylthioethyl- oder eine Cyanethylgruppe bedeutet, Het eine Thiazolyl- oder 1,2,4-Thiadiazolylgruppe ist und ihre physiologisch verträglichen Säure- , Additionssalze. Derartige Verbindungen haben im allgemeinen eine höhere Aktivität und werden daher als Antisekretions-Antiulcer-Mittel und zur Behandlung von Störungen des Magen-Darm-Trakts bevorzugt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können zum Beispiel nach einem der folgenden Verfahren hergestellt werden, die weitere Bestandteile der Erfindung darstellen: Verfahren A: Umsetzung eines heterocyclischen Guanidinphenylamins der Formel Il
= U - Het -/' AT (H),
EH-R1
in der R, R1, R4 und Het die Bedeutung haben, wie sie weiter oben definiert wurde, mit einem reaktionsfähigen Derivat eines Carboxamids der Formel III
^ C = Έ - R3 (III),
in der R3 die hier weiter oben definierte Bedeutung hat und A eine niedere Alkoxygruppe, ζ. B. eine Methoxy-oder Ethoxygruppe, darstellt. Die Reaktion wird im allgemeinen bei einer Temperatur zwischen 0 und 1000C, vorzugsweise zwischen 20 und 6O0C ausgeführt. Die Umsetzung wird vorteilhafterweise in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels ausgeführt, z. B. in Gegenwart von Alkoholen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen wie Methanol oder Ethanol, oder in Gegenwart halogenierter Kohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, oder in Gegenwart von Dioxan oder Aceton.
Die Verbindungen der Formel (III), die als Ausgangsstoffe bei dem obigen Verfahren eingesetzt werden, können noch konventionellen Methoden durch Umsetzung eines Amins der Formel (IV)
(IV),
in der R2 und R3 die Bedeutung haben, wie sie weiter oben definiert wurde, mit einer Verbindung der Formel (V)
JSi
H-C OY
in der Y eine niedere Alkylgruppe wie eine Methyl-oder Ethylgruppe bedeuteten Gegenwart von Mineralsäuren hergestellt werden.
Verfahren B: Umsetzung eines N,N-disubstituierten Carboxamiddialkylacetals der Formel (V!)
(VI),
in der R2, R3 und Y die Bedeutung aufweisen, wie sie weiter oben definiert wurde, mit einem Amin der Formel II. Die Umsetzung wird bei einer Temperatur zwischen 20° und 8O0C und durch Abdestillieren des während der Reaktion gebildeten Alkohols durchgeführt.
Verfahren C: Umsetzung eines Ν,Ν'-disubstituierten Amidinsder Formel (Vila) oder (VIIb)
C = Ii - Het
(VIIa)
*=J ^* Έ = C - Mi - 3
Ii - Het
(VIIb)
3-0 H
= H - B
in der R, R1, R4 und Het die Bedeutung haben, wie sie weiter oben definiert wurde, und B eine Abspaltgruppe ist, z. B. eine Cyan-, Acetyl-, Carbethoxy- oder Carbamoylgruppe, mit einem Amin der Formel (IV).
Die Reaktion wird günstigerweise in Gegenwart von Wasser oder einem inerten organischen Lösungsmittel, z. B. niederen Alkoholen wie Methanol oder Ethanol, Formamid, Dimethylformamid, Dioxan oder Acetonitril durchgeführt. Die Umsetzung wird im allgemeinen bei einer Temperatur zwischen 10° und 5O0C, vorzugsweise bei Zimmertemperatur, ausgeführt. Die Verbindungen der Formeln (Vila) und (VIIb), die in dem obigen Verfahren als Ausgangsstoffe verwendet werden, werden nach Methoden hergestellt, die als solche in der Literatur bekannt sind, z. B. durch Umsetzung eines Amins der Formel (II) mit einem N-substituierten Alkylimidat der Formel (VIII):
Έ - B
(VIII),
in der Y und B die Bedeutung aufweisen, wie sie weiter oben definiert wurde. Wenn in den Formeln (Vila) und (VIIb) B eine Cyangruppe darstellt, kann die Reaktion gegebenenfalls in einer einzigen Stufe durch Umsetzung eines Amins der Formel (II) mit Cyanamid in Gegenwart einer Verbindung der Formel (V) durchgeführt werden. Die Reaktion wird im allgemeinen in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, z. B. eines niederen Alkohols, Ethers, von Ethylacetat, Acetonitril oder Dioxan, oder ohne Lösungsmittel bei einer Temperatur von 20° bis 8O0C ausgeführt. Die Verbindungen der Formel (VIII) können nach bekannten Methoden hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel (I), die nach einem der Verfahren A bis C hergestellt worden sind, können mit anorganischen oder organischen Säuren in physiologisch verträgliche Säure-Additionssalze, z. B. durch bekannte Methoden, umgesetzt werden, z. B. durch Umsetzung der Verbindungen als Basen mit einer Lösung der entsprechenden Säure in einem geeigneten Lösungsmittel.
-5- 249 053 1
Besonders bevorzugte Säuren sind, z. B. Salzsäure, Schwefelsäure, Maleinsäure und Fumarsäure. Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und ihre physiologisch verträglichen Säure-Additionssalze sind l-12-Receptor-Blockierungsmittel, die die Magensäureabsonderung hemmen.
Besonders bevorzugte Verbindungen nach dem erfindungsgemäßen Verfahren sind die folgenden: N-Methyl-N'-[3-(2-guanidin-4-thiazolyl)phenyl]formamidin (Verbindung 1), N-Ethyi-N'-]3-(2-guanidin-4-thiazolyl)phenyl]formamidin (Verbindung 2), N-Propyl-N'-[3-(2-guanidin-4-thiazolyl)phenyl]formamidin (Verbindung 3), N-lsopropyl-N'-[3-(2-guanidin-4-thiazolyl)phenyl]formamidin (Verbindung 4), N-Butyl-N'-[3-(2-guanidin-4-thiazolyl)phenyl]formamidin (Verbindung 5), N-sec. Butyl-N'-[3-(2-guanidin-4-thiazolyl)phenyl]formamidin (Verbindung 6), N-lsobutyl-N'-[3-(2-guanidin-4-thiazolyl)phenyl]formamidin (Verbindung 7), N-Allyl-N'-[3-(2-guanidin-4-thiazolyl)phenyl]forrnamidin (Verbindung 11), N-Propargyl-N'-[3-(2-guanidin-4-thiazolyl)phenyl]formamidin (Verbindung 13),^ N-(2-Methoxyethyl)-N'-[3-(2-guanidin-4-thiazolyl)phenyl]formamidin (Verbindung 17), N-(3-Hydroxypropyl)-N'-[3-(2-guanidin-4-thiazolyl)phenyl]-formamidin (Verbindung 20), N-Ethyl-N'-[3-(5-guanidin-1,2,4-thiadiazol-3-yl)phenyl]formamidin (Verbindung 45).
Die Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen als Gegenmittel für Histamin-H2-Receptoren wird entweder „in vitro" oder „in vivo" durch ihre Inhibierung der H2-abhängigen biologischen Wirkungen demonstriert, die durch Histamin hervorgerufene positive chronotope Effekte und die durch Histamin induzierte Abscheidung von Magensäure einschließen. Die Inhibierung der positiven chronotropen Wirkung wurde an isoliertem Atrium von Meerschweinchen untersucht, das dazu in einem Organbad mit sauerstoffhaltiger (O2:95%, CO2:5%) Krebs-Henseleit-Lösung (pH-Wert 7,4), das auf 32°C gehalten wurde, suspendiert war. Die Herzmuskelpreparation, die mit einer isometrischen Spannung von 1 g belastet war, wurde 60 Minuten stabilisiert. Die Herzmuskelkontraktionen werden mittels eines mechanischen Kraftaufnehmers, der mit einem elektronischen Kraftaufnehmer verbunden ist, aufgezeichnet. Die Anfangsgeschwindigkeit wird mit einem Herzfrequenzmesser gemessen und über einen Schreiber aufgezeichnet. Nach zwei Kontrollreaktionen auf Histamin (10~6g.ml""1) werden die zu untersuchenden Verbindungen dem Bad in der gewünschten Endkonzentration zugegeben und 30 Minuten stehengelassen, bevor die Atria wiederum, die in Gegenwart des Gegenmittels erhalten wird, wird dann mit der Kontrollwirkung verglichen und die Prozentreduzierung der durch Histamin-H2 hervorgerufenen Wirkung berechnet. Die durchschnittliche, wirksame Konzentration (EC50) der ^-Gegenmittel wird nach Standardverfahren nach Dr.Waud, Analysis of dose-response curves, in „Methods in Pharmaclology", Band 3 Smooth muscle. Hrsg. E.E.Daniel, M.Paton, Plenum Press, New York 1975; Ash und Schild, Br. J. Pharmacol. Chemother. 27,427-439 (1966) berechnet. In der folgenden Tabelle sind die Ergebnisse zusammengefaßt:
Tabelle I
Inhibitorische Aktivität bei durch Histamin hervorgerufener Tachycardie „in vitro" (Meerschweinchen-Atrium) Verbindung ECS010"7M
1 3,3
2 5,3
3 2,8
4 2,0
5 5,5
6 3,0
7 · 12,0 11 3,3 13 31,0 17 4,8 20 2,7 45 4,5 Cimetidin 34,0
Die Fähigkeit der Testverbindung, durch Histamin hervorgerufene Magensäuresekretion zu inhibieren, wurde nach intravenöser und intraduodenaler Verabreichung in Ratten mit perfundierten Mägen entsprechend der Methode von Gosh und Schild (Brit. J. Pharmacol. Chemoter. 13,54,1958) untersucht.
Die Vorbereitung der Tiere bei vollständiger Betäubung (Urethan, 1 g kg"1 i. p.) und bei konstanter Temperatur wird folgendermaßen durchgeführt: Polyethylenröhren (PE 50) werden in die Speiseröhre und in die Magenpförtnerregion eingeführt und befestigt. Nachdem der Magen gewaschen worden ist, um Futterreste zu entfernen, wurde damit begonnen, den Magen kontinuierlich mittels einer peristaltischien Pumpe nach Jobling mit physiologischer Kochsalzlösung (0,5ml — min~1,37°C). durchzuspülen. Nach einer Anpassungszeit von 30 Minuten an die Perfusion wird das Perfusionsmittel dem Magen in 30-Minuten-Probe entnommen und auf den Säuregehalt titriert, der in ^Äqu. In-NaOH ausgedrückt wird. Sobald der Säuregehalt - der Kontrollmessung konstant ist, wird mit der intravenösen Perfusion durch Histamin (1 mg kg"1 -rr1) begonnen und während der Dauer des Experiments aufrecht erhalten. Nachdem die Magensäuresekretion das gleichmäßige, höhere Niveau erreicht hat, werden zunehmende Mengen der Testverbindungen intravenös injiziert, um die von der Dosis abhängige Funktion ihrer Wirksamkeit zu erhalten. Die ED50-Werte werden dann nach Standardverfahren berechnet. Die Verbindungen, die nach der oben beschriebenen Methode getestet wurden, zeigten eine sehr hohe Antisekretions-Aktivität, wenn sie bei oder unter einer Konzentration von 100//,g · kg"1 intravenös verabreicht wurden
Die Ergebnisse werden in der folgenden Tabelle dargestellt: :
-6- 249 053
Tabelle II
Antiserkretions-Aktivität „in vivo" auf durch Histamin hervorgerufene Magensäuresekretion (Magenperfundierte Ratten) Verbindung ED50 mg · kg"1 (i. v. )*
1 0,020
2 0,013
3 0,019
4 0,035
5 0,073
6 0,041
7 0,082 11 0,020 13 0,074 17 0,050 20 0,028 45 0,051 Cimetidin 0,560
* Die Aktivitätswerte werden unter Zugrundelegung der Verbindungen als Base berechnet.
Die aktute Toxozität der besonders bevorzugten Verbindungen nach der allgemeinen Formel (I) wurde in erster Näherung bestimmt, indem Gruppen von je 5 Swiss Mäusen, die vor den Versuchen 18 Stunden gefastet hatten, eine Einzeldosis oral verabreicht wurde. Die Bewertung der Mortalitätsrate wurde nach einem Zeitraum von 14 Tagen nach der Verabreichung vorgenommen. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle dargestellt, wobei die Werte unter Zugrundelegung der Verbindungen als Base ausgedrückt sind.
Tabelle IM
Verbindung Anzahl toter/Anzahl behandelter Mäuse
1 0/5 bei 500 mg/kg
2 0/5 bei 500 mg/kg
3 0/5 bei 500 mg/kg
4 1/5 bei 500 mg/kg
5 4/5 bei 500 mg/kg
6 0/5 bei 500 mg/kg
7 0/5 bei 500 mg/kg 11 0/5 bei 500 mg/kg 13 0/5 bei 500 mg/kg 17 0/5 bei 500 mg/kg 20 0/5 bei 500 mg/kg 45 0/5 bei 500 mg/kg
Entsprechend einer weiteren Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens werden pharmazeutische Zusammensetzungen zur Verfügung gestellt, die als aktiven Bestandteil wenigstens eine Verbindung der Formel (I), wie sie hier weiter oben definiert worden ist, oder ein physiologisch verträgliches Säure-Additionssalz davon in Verbindung mit einem pharmazeutischen Trägermaterial oder Arzneimittel enthalten. Zur pharmazeutischen Anwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und ihrer physiologisch verträglichen Additionssalze mit Säuren können diese in übliche pharmazeutische Zubereitungen entweder in fester oder in flüssiger Form eingearbeitet werden. Die Zusammensetzungen können z. B. in einer Form hergestellt werden, die zur oralen oder parenteralen Verabreichung geeignet ist. Bevorzugte Ausführungsformen schließen z. B. Kapseln, Tabletten, Pillen, Ampullen oder Phiolen ein, die die gefriergetrocknete Masse der Salze enthalten. Der aktive Bestandteil kann in die Arzneimittelblasen oder die Trägermaterialien eingearbeitet werden, die üblicherweise in pharmazeutischen Zusammensetzungen angewendet werden, z. B. Talkum, Gummi Arabicum, Lactose, Gelatine, Magnesiumstearat, Maisstärke, wäßrige oder nicht-wäßrige Stoffe, Polyvinylpyrrolidon oder Mannit. Die Zusammensetzungen werden vorteilhafterweise in Einheitsdosenform rezeptiert, wobei jede Einheitsdosis so eingestellt ist, daß sie eine festgelegte Menge des Wirkstoffes zur Verfügung stellt. Jede Einheitsdosis mag zwischen 10 und 500 mg, vorzugsweise zwischen 20 und 150 mg der aktiven Substanz enthalten.
Ausführungsbeispiele
Die folgenden Ausführungsbeispiele erläutern einige der neuen Verbindungen nach dem erfindungsgemäßen Verfahren; diese Beispiele sollen in keiner Weise als eine Einschränkung des Umfanges der Erfindung verstanden werden.
Beispiel 1 Ethvl-N-[3-(2-bromacetvl)phenvl]carbamat Zu einer Suspension von 28,5g Ethyl-N-(3-acetyJphenyl)carbamat.in 13,3g_trockenem Dioxariund 245ml trockenem Ether werden unter Rühren innerhalb von 30 Minuten langsam 24,1 g Brom zugegeben. Nach weiteren zwei Stunden wird die Lösung abgekühlt und das Produkt, das kristallisierte, abfiltrierte, mit Ether gewaschen, so daß man 38,5g der Titelverbindung erhielt, F= 108-1100C.
Beispiel 2 Ethyl-N-[3-(2-guanidin-4-thiazolyl)phenyl]carbamat, hydrobromid
Ein Gemisch aus 17,17g Ethyl-N-[3-(2-bromacetyl)phenyl]carbamat, 7,1 g Amidinthiohamstoff in 45ml Ethanol wurde vier Stunden am Rückfluß gekocht und danach auf Zimmertemperatur abgekühlt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und mit kaltem Ethanol gewaschen. Dadurch wurden 22g der Titelverbindung erhalten, F = 240 - 2°C.
Nach der obigen Darstellungsvorschrift wurden unter Verwendung der geeigneten Bromacyl-Ausgangsverbindungen die folgenden Carbamate hergestellt:
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Ethyl-N-[4-(2-guanidin-4-thiazolyl)phenyl]carbamat, hydrobromid, F = 254°C (Zersetzung), Ethyl-N-[3-(2-methylguanidin-4-thiazolyl)phenyl]carbamat, hydrobromid, F = 231-233°C.
Beispiel 3 2-Guanidin-4-(3-aminophenyl-)thiazol
Ein Gemisch aus 47,1 g Ethyl-N-[3-(2-guanidin-4-thiazolyl)phenyl]carbamat-hydrobromid in 210ml 95%igem Ethanol und 210ml 50%ige Kaliumhydroxidlösung wurden 15 Minuten unter Rückfluß erwärmt. Nach dem Abkühlen wurde der weiße Niederschlag abfiltriert, in Wasser gelöst und vorsichtig mit Salzsäure angesäuert. Die Lösung wurde mit einem Überschuß an Natronlauge alkalisch eingestellt und der Niederschlag abfiltriert. Dieser wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet. Es wurden 20g der Titelverbindung erhalten, F = 222 - 40C.
Nach der obigen Vorschrift unter Verwendung des geeigneten Carbamats als Ausgangsverbindung, wurden die folgenden Amine hergestellt:
2-Guanidin-4-(4-aminophenyl)-thiazol, F = 251-2530C, 2-(2-Methylguanidin-)4-(3-aminophenyl-)thiazol, F = 180-1820C.
Beispiel 4 N-Cyan-N'-[3-(2-guanidin-4-thiazolyl)phenyl]formamidin
a) Eine Lösung von 9,33g 2-Guanidin-4-(3-aminophenyl)thiazol und 3,93g N-Cyanformamidat in 65ml Ethanol wurden über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt. Das kristallisierte Produkt wurde abfiltriert, mit kaltem Ethanol gewaschen und
getrocknet. Es wurden 9,2 g der Titelverbindung erhalten, F = 215°C (Zersetzung), a') Ein Gemisch aus 23,3g 2—Guanidin-4— (3—aminophenyl)thiazol, 18,5g Ethylorthoformiat und 4,2g Cyanamid.wurde 15 Minuten auf 12O0C erwärmt, auf Zimmertemperatur abgekühlt, mit Ethanol behandelt und filtriert. Es wurden 23 g der Titelverbindung erhalten, F = 214-2160C (Zersetzung).
Nach der obigen Herstellungsvorschrift wurden unter Verwendung der entsprechenden Amin-Ausgangsverbindungen die folgenden N-Cyanamidine hergestellt:
N-Cyan-N'-[4-(2-guanidin-4-thiazolyl)phenyl]formamidin, F = 24O0C (Zersetzung, N-Cyan-N'-[2-(2-guanidin-4-thiazolyl)phenyl]formamidin, F = 174°C (Zersetzung), N-Cyan-N'-[3-(2-methylguanidin-4-thiazolyl)phenyl]formamidin, F = 218-220°C, N-Cyan-N>-Methyl-N'-[3-(2-guanidin-4-thiazolyl)phenyl]-formamidin, F = 216-2170C (Zersetzung), N-Cyan-N'-[3-(2-guanidin-5-methyl-4-thiazolyl)phenyl]-formamidin, F = 18O0C (Zersetzung), N-Cyan-N'-[6-methyl-3-(2-guanidin-4-thiazolyl)phenyl]formamidin, F = 245-248°C N-Cyan-N'-[6-chlor-3-(2-guanidin-4-thiazolyl)phenyl]formamidin, F = 265-267°C (Zersetzung), N-Cyan-N'-[6-methoxy-3-(2-guanidin-4^-thiazolyl)phenyl]formamidin, F = 248-2500C (Zersetzung), N-Cyan-N'-[4-(2-guanidin-1,3,4-thiädiazol-5-yi)phenyl]formamidin, F = 248-2500C (Zersetzung), N-Cyan-N'-[3-(2-guanidin-1,3,4-thiadiazol-5-yl)phenyl]formamidin, F = 259-261 °C (Zersetzung), · N-Cyan-N'-[3-(5-guanidin-1,2,4-thiadiazol-3-yl)phenyl]formamidin, F = 265-268X (Zersetzung), N-Cyan-N'-[4-(5-guanidin-1,2,4-thiadiazol-3-yl)phenyl]formamidin, F = 253-2550C (Zersetzung), N-Cyan-N'-[3-(2-guanidin-4-oxazolyl)phenyl]formamidin, F = 225-226°C, N-Cyan-N'-[4-(2-guanidin-4-oxazolyl)phenyl]formamidin, F = 222-223X, N-Cyan-N'-[4-(5-guanidin-1,2,4-oxadiazol-3-yl)phenyl]formamidin, F270°C, N-Cyan-N'-[3-(5-guanidin-1,2,4-oxadiazol-3-yl)phenyl]formamidin, F = 246-248°C.
Beispiel 5 5-Guanidin-3-(3-nitrophenyl)-1,2,4-oxadiazol
Zu einer Lösung von 1,8g Natrium in 100ml Ethanol wurden in mehreren Anteilen 7,3g Guanidinhydrochlorid zugegeben. Nachdem 30 Minuten gerührt worden waren, wurden 22,5g 3-(3-Nitrophenyl)-5-trichlormethyl-1,2,4-oxadiazol zugesetzt. Der Feststoff, der sich über Nacht absetzte, wurde abfiltriert und getrocknet. Es wurden 15,2 g der Titelverbindung erhalten, F = 290-291°C.
Beispiel 6 2-Guanidin-4-(4-nitrophenyl)oxazol-hydrochlorid
Eine Lösung von 90g 4-Nitrophenacylacetat und 33,9g 1-Cyanguanidin in 200 ml Dioxan und 20ml 5n-Salzsäure wurden 2 Tage bei Zimmertemperatur gerührt. Eine erste Menge des Produktes wurde abfiltriert. Nach Zugabe von weiteren 40 ml 5n-Salzsäure wurde die Lösung 3 Tage gerührt, wobei eine weitere Menge des Produktes gebildet wurde. Die Gesamtausbeute an der Titelverbindung betrug 46g, F = 2850C.
Beispiel 7
2-Guanidin—4-(2-nitrophenyl-)thiazol
Eine Lösung von 16,5g 2-Nitro-phenacylbromid und 7,98g Amidin-thioharnstoff in 70ml Dimethylformamid wurden 16_Stundeh bei Zimmertemperatur gerührt, danach in 350 ml Wasser gegossen. Die Lösung wurde mit 10%iger Natronlauge alkalisch gemacht/Beim Abkühlen scheidet sich-aus der Lösung ein Feststoff ab, der abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet wurde. Es wurden 16,9g der Titelverbindung erhalten, F = 176-178°C.
Nach der obigen Darstellungsvorschrift unter Verwendung des entsprechenden Phenacylbromids als Ausgangsverbindung wurden die folgenden Nitrophenylthiazol-derivate dargestellt:
2-Guanidin-4-(4-methyl-3-nitrophenyl-)thiazol, F = 225-227°C
2-Guanidin-4-(4-chlor-3-nitrophenyl-)thiazol, F = 248-2500C
2-Guanidin-4-(4-methoxy-3-nitrophenyl-)thiazol, F = 236-2380C.
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Beispiel 8
2-Guanidin-4—(2-aminophenyl-)thiazo!
Zu einer auf 60°C erwärmten Lösung von 16,9g 2-Guanidin-4-(2-nitrophenyl-)thiazol in 120 ml Methanol wird eine Lösung von 57g Natriumsulfid-octahydrat in 400 ml Methanol und 120 ml Wasser innerhalb von 30 Minuten gegeben. Nach weiteren 2 Stunden bei 6O0C. wird die Lösung über Aktivkohle filtriert und zur Trockne eingedampft. Der zurückbleibende Feststoff wurde in Wasser suspendiert, filtriert und ergab 12,4g der Titelverbindung, F = 198-200°C.
Nach der obigen Darstellungsvorschrift wurden unter Verwendung der entsprechenden Nitrophenylderivate die folgenden Aminophenylderivate hergestellt:
2-Guanidin-4-(3-amino-4-methyl-phenyl)-thiazol, F = 251-2520C,
2-Guanidin-4-(3-amino-4-chlorphenyl)thiazol, F = 245-248°C,
2-Guanidin-4—(3-amino-4-methoxyphenyl-)thiazol, F = 157-159°C,
2-Guanidin-5-(4-aminophenyl-)1,3,4-thiadiazol, F = 274-275°C,
2-Guanidin-5-(3-aminophenyl-)1,3,4-thiadiazol, F = 244-247°C,
5-Guanidin-3-(4-aminophenyl)1,2,4-thiadiazol, F = 282-2840C, (als Hydrochlorid), 2-Guanidin-4-(4-aminophenyl-)oxazol, F = 212-2130C,
5-Guanidin-3-(4-aminophenyl)1,2,4-oxadiazol, F = 2450C (Zers.),
5-Guanidin-3-(3-aminophenyl-)1,2,4-oxadiazol, F = 260°C (Zers.).
Beispiel 9 2-Guanidin-5-(4-nitrophenyl)-1,3,4-thiadiazol
Zu 6,5g einer 50%igen Dispersion von Natriumhydroxid in Öl in 200 ml Dimethylformamid wurden in kleinen Portionen innerhalb von 30 Minuten 24,13g Guanidinnitrat gegeben. Nachdem die Entwicklung von Wasserstoff beendet war, wurde eine Lösung von 15,8g2-Chlor-5(4-nitrophenyl)-1,3,4-thiadiazol in 300ml Dimethylformamid zu dem Gemisch getropft. Das Gemisch wurde dann 2 Stunden bei Zimmertemperatur und danach noch 30 Minuten bei 9O0C gerührt. Nachdem das Gemisch abgekühlt war, wurde es mit Wasser verdünnt, der Niederschlag abfiltriert und in Ethanol gelöst. Zu dieser Lösung wird Chlorwasserstoff gegeben und das sich dabei bildende Hydrochlorid abfiltriert, in Wasser gelöst und mit 10%iger Natronlauge alkalisch gemacht. Die freie Base wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Es wurden 9,5 g der Titelverbindung erhalten, F = 295-297 °C.
Nach der obigen Darstellungsvorschrift wurden unter Verwendung der entsprechenden Thiadiazolderivate als Ausgangsverbindungen die folgenden Verbindungen hergestellt: 2-Guanidin-5(3-nitrophenyl)-1,3,4-thiadiazol, F = 296-2980C, 5-Guanidin-3-(4-nitrophenyl)-1,2,4-thiadiazol,F = 272-275°C.
Beispiel 10 2-Chlor-5-(3-nitrophenyl)-1,3,4-thiadiazol
Zu 120 ml 24%iger Salzsäure, die auf -100C abgekühlt und der eine kleine Menge Kupferpulver zugesetzt wurde, wurde ein Gemisch aus 14,8g 2-Amino-5-(3-nitrophenyl)-1,3,4-thiadiazol und 20,67g Natriumnitrit innerhalb von 20 Minuten gegeben. Die Lösung wurde 1 Stunde bei -50C und danach 90 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt, danach mit 10%iger Natronlauge neutralisiert. Nach der Zugabe von Natriummetabisulfitlösung wurde das Gemisch 10 Minuten bei 6O0C erwärmt, filtriert und der Feststoff mit Chloroform extrahiert. Die organische Lösung wurde zur Trockne eingedampft und ergab 12g der Titelverbindung, F= 162-1650C.
Beispiel 11
5-Chlor-3-(4-nitrophenyi)-1,2,4-thiadiazol
Zu einem Gemisch aus 101,4g p-Nitrobenzamidinhydrochlorid und 70g Perchlormethylmercaptan in 760ml Methylenchlorid wurde unter Rühren und bei einer Temperatur unterhalb -50C eine Lösung von 75,6g Natriumhydroxid in 100ml Wasser gegeben. Nachdem weitere 2 Stunden bei —5°C gerührt wurde, wurde die Suspension filtriert und die organische Schicht abgetrennt. Diese wurde zur Trockne eingedampft und der zurückbleibende Feststoff aus 95%igem Ethanol umkristallisiert. Es wurden 45g der Titelverbindung erhalten, F = 143-1450C.
Beispiel 12 3-Methylamin-phenacylbromid-hydrobromid
a) 3-Acetylphenyliminotriphenylphosphoran
Zu einer Suspension von 211 g Triphenylphosphindibromid in 1700 ml Tetrachlorkohlenstoff wird unter Rühren ein Gemisch aus 67,6g 3—Aminoacetophenon und 101,2g Triethylamin in 100 ml Tetrachlorkohlenstoff gegeben. Nachdem 20 Minuten am Rückfluß gekocht worden war, wird das Gemisch filtriert und zur Trockne eingedampft. Der zurückbleibende Feststoff wird mit Isopropanol aufgenommen, filtriert und ergab 140,2g der Titelverbindung, F = 135-1360C.
b) [N-Mehtyl-N-iS-acetylphenyOäminliriphehyiphosphinjodid - -
Eine Lösung von 140,2g 3-Acetylphenyliminotriphenylphosphoran und 56,9g Methyljodid in 525ml trockenem Benzen wird 8 Stunden in Stickstoffatmosphäre am Rückfluß gekocht. Das Gemisch wird abgekühlt, der Feststoff abfiltriert, mit Benzen gewaschen und getrocknet. Es wurde 120g der Titelverbindung erhalten, F = 178-18O0C.
c) 3—Methylaminoacetophenon
^OgfN-Methyl-N-iS-acetylphenyllamin-ltriphenylphosphoniumjodid in 2250ml 2n-Natronlauge wurden eine Stunde unter Rückfluß erwärmt. Das Gemisch wurde abgekühlt, mit Salzsäure angesäuert und mit Methylenchlorid extrahiert. Die wäßrige Lösung wird stark alkalisch eingestellt durch Zugabe von Natronlauge, und das sich dabei abscheidende Amin wird mit Diethylether extrahiert. Nach Entfernen des Lösungsmittels wird der Rückstand destilliert und ergibt 20 g der Titelverbindung, F = 174-176°C (Zersetzung).
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d) 3-Methylaminophenacylbromid-hydrobrornid 26,8g Brom in 20ml Eisessig werden zu einer Lösung von 25g 3-Methylaminoacetophenon und 16,1 g Methansulfonsäure in 200 ml Eisessig gegeben. Nachdem 12 Stunden bei UV-Licht-Bestrahlung gerührt worden war, wird das Gemisch mit 30 m! 30%iger wasserfreier Bromwasserstoffsäure in Essigsäure versetzt und dann etwa das fünffache Volumen an Ether hinzugefügt. Der Feststoff wird abfiltriert, mit Ether gewaschen und aus absolutem Ethanol umkristallisiert. Es werden 20g der Titelverbindung erhalten, F = 174-1760C (Zersetzung).
Beispiel 13
2-Guanidin—4-(3-methylaminophenyl)-thiazol
Ein Gemisch aus 20g 3-Methylaminophenacylbromid-hydrobromid, 7,65g Amidinthioharnstoff und 100ml Ethanol wurde 4 Stunden am Rückfluß gekocht und dann auf Zimmertemperatur abgekühlt. Das Dihydrobromid, das sich dann abscheidet, wird abfiltriert, in Wasser gelöst und die Lösung mit 10%iger Natronlauge alkalisch gemacht. Die freie Base wird abgetrennt und getrocknet. Es wurden 11,5g der Titelverbindung erhalten, F = 198-2000C.
Beispiel 14 N-Methyl-l\J'-[3-(2-guanidin-4-thiazolyl-)phenyl]formamidin (Verbindung 1)
4g N-Cyan-N'-[3-(2-guanidin-4-thiazolyl-)phenyl]formamidin wurden in einem Teil zu 40ml 35%iger Methylaminlösung in Wasser gegeben. Einige Minuten nach der Zugabe begann die Abscheidung des Produktes aus der Lösung. Der Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Es wurden 2,66g der Titelverbindung erhalten.
Maleat: F = 182°C (Zersetzung) (aus Ethanol)
Analyse für C20H22N6O8S:
Gefunden(%): C:46,98 H:4,32 . N: 16,41
Berechnet(%): C: 47,43 . H: 4,38 N: 16,59
Die folgenden Verbindungen wurden auf ähnliche Art und Weise unter Verwendung der oben beschriebenen N-Cyanformamidin-Derivate hergestellt:
N-Ethyl-N'-[3-(2-guanidin-4-thiazolyl-)phenyl]formamidin (Verbindung 2) Maleat (aus Ethanol): F = 175-177°C (Zersetzung)
Gefunden(%): C:47,95 H:4,70 N: 15,98
Berechnet: (%): C: 48,46 H: 4,65 N: 16,14
N-Propyl-N'-[3-(2-guanidin—4-thiazolyl-)phenyl]formamidin (Verbindung 3) Maleat (aus Ethanol): F = 180°C (Zersetzung)
Analyse für C22H26N6O8S:
Gefunden(%): C:49,43 H:4,88 N: 15,59
Berechnet(%): C:49,43 H:4,90 N:15,72
N-lsopropyl-N'-[3-(2-guanidin—4-thiazolyl-)phenyl]formamidin (Verbindung 4) Zitrat (aus Ethanol): F = 135°C (Zersetzung)
Analyse für C46H60N12O2IS2:
Gefunden(%): C:46,96 H: 5,18 N: 14,32
Berechnet(%): C:46,78 H:5,12 N: 14,23
N-Butyl-N'-[3-(2-guanidin-4-thiazolyl-)phenyl]formamidin (Verbindung 5) Maleat (aus Ethanol): F = 196°C (Zersetzung)
Analyse für C23H23N6O8S:
Gefunden (%): C: 49,86 H: 5,03 N: 15,21
Berechnet(%): C: 50,36 H: 5,14 N: 15,32
N-sec-Butyl-N'-[3-(2-guanidin-4-thiazolyl-)phenyl]formamidin (Verbindung 6) Maleat (aus Alkohol): F = 1900C (Zersetzung)
Analyse für C23H28N6O8S:
Gefunden (%): C: 49,81 H: 5,18 N: 15,02
Berechnet(%): C:50,36 H: 5,14 N: 15,32
N-lsobutyl-N'-[3-(2-guanidin-4-thiazolyl-)phenyl]formamidin (Verbindung 7) Maleat (aus Ethanol): F = 2080C (Zersetzung)
Analyse für C23H28N6O8S:
Gefunden (%): C: 50,16 Κ: 5,16 N: 15,33
Berechnet (%): C: ÜO,36 H: 5,14 N: 15,32
N-Neopentyl-N'-[3-(2-guanidin-4-thiazolyl-)phenyl]formamidin (Verbindung 8) Maleat (aus Ethanol): F = 187-1900C (Zersetzung)
Analyse für C24H30N6O8S: ""
Gefunden (%): C: 50,73 H: 5,33 N: 14,81
Berechnet(%): C: 51,24 H: 5,37 N: 14,94
N—Hexyl—N'-[3—(2—guanidin-4—thiazolyl—)phenyl]formamidin (Verbindung 9) Maleat (aus Ethanol): F = 196°C (Zersetzung)
Analyse für C25H32N6O8S:
Gefunden(%): C: 51,71 H:5,65 N: 14,70
Berechnet(%): C: 52,07 H: 5,59 N: 14,57
N-Octyl-N'-[3-(2-guanidin-4-thiazolyl-)phenyl]formamidin (Verbindung 10) Maleat (aus Ethanol): F = 177-180°C (Zersetzung)
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Analyse für C27H36N6O8S:
Gefunden (%): C: 53,15 H: 6,00 N: 13,86
Berechnet(%): C: 53,63 H: 6,00 N: 13,89
N—AIIyI-N'-[3-(2—guanidin—4-thiazolyl-)phenyl]formamidin (Verbindung 11)
Maleat (aus Ethanol): F = 168-170°C (Zersetzung)
Analyse für C22H24N6O8S:
Gefunden(%): C:49,19 H:4,47 N: 15,50
Berechnet(%): C:49,62 _ H:4,54_ _ _ _N[15J8_
N-Dimethylallyl-N'-[3-(2-guanidin^4-thiazolyl-)phenyl]formamidin (Verbindung 12) Maleat (aus Ethanol): F = 163°C (Zersetzung)
Analyse für C24H28N6O8S:
Gefunden (%): C: 51,12 H: 4,98 N: 14,64
Berechnet(%): C: 51,42 H: 5,03 N: 14,99
N-Orioargyl-N'-[3-(2-guanidin-4-thiazolyl-)phenyl]formamidin (Verbindung 13) Maleat (aus Ethanol): F = 17O0C (Zersetzung)
Analyse für C22H22N6O8S:
Gefunden (%): C: 49,06 H: 4,12 N: 15,89
Berechnet(%): C:49,81 H:4,18 N: 15,84
N-Cyclopropylmethyl-N'-[3-(2-guanidin-4-thiazolyl-)phenyl]formamidin (Verbindung 14) Maleat (aus Ethanol): F = 183-1850C (Zersetzung)
Ana lyse f ü r C23H26N6O8S:
Gefunden (%): C: 49,82 H: 4,71 N: 15,28
Berechnet(%): C:50,54 H:4,79 N:15,38
N-Cyclohexyl-N'-[3-(2-guanidin-4-thiazolyl-)phenyl]formamidin (Verbindung 15) Maleat (aus Ethanol): F = 19O0C (Zersetzung)
Analyse für C2SH30N6O8S:
Gefunden (%): C: 52,00 H: 5,34 N: 14,81
Berechnet (%): C: 52,26 H: 5,26 N: 14,63
N-Norbornyl-N'-[3-(2-guanidin-4-thiazolyl-)phenyl]formamidin (Verbindung 16) Maleat (aus Ethanol): F = 196°C (Zersetzung)
Analyse für C26H30N6O8S:
Gefunden (%): C:53,15 H:5,22 N: 14,21
Berechnet(%): C: 53,23 H: 5,15 N: 14,33
N-(2-Methoxyethyl-N'-[3-(2-guanidin-4-thiazolyl-)phenyl]formamidin (Verbindung 17) Maleat (aus Ethanol): F = 182-184°C (Zersetzung)
Analyse für C22H26N6O9S:
Gefunden (%): C:47,67 H: 4,71 N: 15,15
Berechnet(%): C:48,00 H:4,76 N: 15,26
N-(2-Methylthioethyl)-N'-[3-(2-guanidin-4-thiazolyi-)phenyl]formamidin (Verbindung 18) Maleat (aus Ethanol): F = 180-1830C (Zersetzung)
Analyse für C22H26N6O8S2:
Gefunden (%): C: 46,13 H:4,57 N: 14,71
Berechnet (%): C: 46,63 H: 4,62 N: 14,83
N-(2-Cyanethyl)N'-[3-(2-guanidin-4-thiazoiyl-)phenyl]formamidin (Verbindung 19) Maleat (aus Ethanol): F = 160-1640C (Zersetzung)
Analyse für C22H23N7O8S:
Gefunden (%): C: 48,03 H: 4,16 N: 18,15
Berechnet(%): C: 48,44 H:4,25 N: 17,97
N-(3-Hydroxypropyl)-N'-[3-(2-guanidin-4-thiazolyl-)phenyl]-formamidin (Verbindung 20) Maleat (aus Ethanol): F = 184°C (Zersetzung)
Analyse für C22H26N6O9S:
Gefunden (%): C: 47,08 H: 4,57 N: 16,95
Berechnet(%): C:46,98 H:4,66 N: 17,06
Nach der obigen Darstellungsvorschrift wurden unter Verwendung der entsprechenden N-Cyanformamidin-Derwateals Ausgangsverbindungen die folgenden Amidine hergestellt:
N-Methyl-N'-[4-(2-guanidin-4-thiazolyl-)phenyl-]formamidin (Verbindung 21)
Hydrochlorid (aus Ethanol): F = 264°C (Zersetzung) ;" "-·— -. ".,,-. : -" ""/.
Analyse für C13Hi6CI2N6S: -..-·-· - -....
Gefunden (%): C: 41,25 H: 4,55 N: 24,31
Berechnet(%): C: 41,50 H: 4,64 N: 24,20
N-Ethyl-N'-[4-(2-guanidin^l-thiazolyl-)phenyl]formamidin (Verbindung 22)
Fumarat (aus Ethanol): F = 136°C (Zersetzung)
Analyse: für C21H24N6O8S:
Gefunden(%): C:48,37~ H:4,85 N: 16,16
Berechnet (%): C: 48,46 H: 4,65 N: 16,14
-11- 249 053
N-lsopropyl-N'-[4-(2-guanidin-4-thiazolyl-)phenyl]formamidin (Verbindung 23), F = 249-250°C (Zersetzung) Analyse für C14H18N6S:
Gefunden (%): C: 56,07 H: 6,04 N: 27,32
Berechnet(%): C: 55,61 H: 6,00 N: 27,79
N-Ethyl-N'—[2-(2—guanidin-4—thiazolyl—)phenyl]formamidin (Verbindung 24) Tartrat (aus Ethanol): F = 1100C (Zersetzung)
Analyse für C38H50Ni2Oi8S2:
Gefunden (%): C: 44,03 H: 5,14 N: 16,67
Berechnet(%): C: 44,44 H: 4,91 N: 16,36
N-Propyl-N'-[2-(2-guanidin-4-thiazolyl-)phenyl]formamidin (Verbindung 25) Tartrat (aus Ethanol): F = 1350C (Zersetzung)
Analyse für C40H54N12O18S2:
Gefunden(%): C:45,53 H:5,20 . N: 15,70
Berechnet (%): C: 45,53 H: 5,16 N: 15,93
N-Allyl-N'-[2-(2-guanidin-4-thiazolyl-)phenyl]formamidin (Verbindung 26) Tartrat (aus Ethanol): F = 12O0C (Zersetzung)
Analyse für C4OH50Ni2Oi8S2JS
Gefunden(%): C:45,51 H:4,68 N: 16,12
Berechnet (%): C: 45,71 H: 4,79 N: 15,99
N-Ethyl-N'[3-(2-methylguanidin-4-thiazolyl-)phenyl]formamidin (Verbindung 27) Maleat (aus Ethanol): F = 183°C (Zersetzung)
Analyse für C22H26O8S:
Gefunden(%): . C:49,12 H:4,94 N: 15,59
Berechnet(%): C:49,43 H:4,90 N: 15,72
N-Propyl-N'-[3-(2-methylguanidin-4-thiazolyl-)phenyi]formamidin (Verbindung 28) Maleat (aus Ethanol): F = 1720C (Zersetzung)
Analyse für C23H28N6O8S:
Gefunden (%): C: 50,51 H: 5,11 N: 15,45
Berechnet(%): C: 50,36 _, - H:5,14 N: 15,32
N-lsopropyl-N'-[3-(2-methylguanidin-4-thiazolyl-)phenyl]formamidin (Verbindung 29) Maleat (aus Ethanol): F = 950C (Zersetzung)
Analyse für C23H28N6O8S:
Gefunden(%): C:50,25 H:5,16 N: 15,10
Berechnet(%): C: 50,36 H:5,14 N:15,32
N,N-Dimethyl-N'-[3-(2-guanidin-4-thiazolyl-)phenyl]formamidin (Verbindung 30) Maleat (aus Ethanol): F = 216°C (Zersetzung)
Ana lyse f ü r C2i H24N6O8S:
Gefunden(%): C:48,61 H:4,70 N: 16,26
Berechnet(%): C: 48,46 H:4,65 N: 16,15
N,N-Diethyl-N'-[3-(2-guanidin-4-thiazolyl-)phenyl]formamidin (Verbindung 31) Maleat (aus Ethanol): F = 190-193°C (Zersetzung)
Analyse für C23H28N6O8S:
Gefunden(%): C:49,99 H:5,06 N: 15,32
Berechnet (%): C: 50,36 H: 5,14 N: 15,32
N-[3-(2-Guanidin-4-thiazolyl-)phenyl]-1-pyrrolidinylmethanimin (Verbindung 32) Maleat (aus Ethanol): F = 197-1990C (Zersetzung)
Analyse für C23H26N6O8S:
Gefunden(%): C:50,87 H:4,86 N: 15,08
Berechnet(%): C:50,54 H:4,79 N: 15,38
N-[3-(2-Guanidin—4—thiazolyi-)phenyl]-4-morpholinylmethanimin (Verbindung 33) Maleat (aus Ethanol): F = 208-21OX (Zersetzung)
Analyse für C23H26N6O9S:
Gefunden (%): C: 48,88 H: 4,70 N: 15,05
Berechnet (%): C: 49,10 H:4,66 N: 14,94
N-PiOpyl-N'-methyl-N'-[3-(2^guanidin—4-thiazolyl-)phenyl]formamidin (Verbindung 34) Maleat (aus Ethanol): F = 105-1060C (Zersetzung)
Analyse jür C23H28N6O8S:
Gefunden (%): C: 50,21 H: 4,99 N: 15,45
Berechnet(%): C: 50,36 H: 5,14 N: 15,32
N-Ethyl-N'-[3-(2-guanidin-5-methyl^l—thiazolyl-)phenyl]-formamidin (Verbindung 37) Maleat (aus Ethanol): F = 1550C (Zersetzung)
Analyse für C22H26N6O8S:
Gefunden(%): C:49,19 H:4,82 N: 15,43
Berechnet (%): C: 49,43 H:4,90 N: 15,72
N-Propyl—'-[3-(2-guanidin-5-methyl-4-thiazolyl-)phenyl]-formamidin (Verbindung 38) Maleat (aus Ethanol): F = 16O0C (Zersetzung)
Analyse für C23H28N6O8S:
Gefunden (%): C: 49,86 H: 4,93 N: 15,52
Berechnet (%): C: 50,36 H: 5,14 N: 15,32
N-Propyl-N'-[6-methyl-3-(2-guanidin-4-thiazolyl-)phenyl]-formamidin (Verbindung 39) Maleat (aus Ethanol): F = 204-2070C (Zersetzung)
Ana lyse f ü r C23H2SN6OsS:
Gefunden (%): C: 50,00 H: 5,25 N: 15,45
Berechnet(%): C: 50,36 H: 5,15 N: 15,32
N-Propyl-N'-[6-chlor-3-(2-guanidin-4-thiazoiyl-)phenyl]formamidin (Verbindung 40) Maleat (aus Ethanol): F = 192-1950C (Zersetzung)
Analyse für C22H25CIN6O8S:
Gefunden (%): C: 46,74 H: 4,51 N: 14,54
Berechnet(%): C: 46,44 H: 4,43 · N: 14,77
N-Propyl-N'-[6-methoxy-3-(2-guanidin-4-thiazolyl-)phenyl]formamidin (Verbindung 41) Maleat (aus Ethanol): F = 201-204°C (Zersetzung)
Analyse für C23H23N6O9S:
Gefunden (%): C: 49,19 H: 5,07 N: 14,74
Berechnet(%): C:48,93 H:4,99 N: 14,89
N-Ethyl-N'-[4-(2-guanidin-1,3,4-thiadiazol-5-yl-)phenyl]-formamidin (Verbindung 42) Maleat (aus Ethanol): F = 182-183°C (Zersetzung)
Analyse für C20H23N7O3S:
Gefunden (%): 0:46,18 H: 4,49 N: 18,70
Berechnet(%): C: 46,06 H:4,45 N: 18,80
N-lsopropyl-N'-[4-(2-guanidin-1,3,4-thiadiazol-5-yl-)phenyl]-formamidin (Verbindung 43)
Maleat (aus Ethanol): F= 178°C (Zersetzung) "
Analyse für C21H25N7O3S:
Gefunden (%): C: 46,95 H: 4,77 N: 18,42
Berechnet(%): C: 47,09 H:4,71 N: 18,31
N-lsopropyl-N'-[3-(2-guanidin-1,3,4-thiadiazol-5-yl-)phenyl]-formamidin (Verbindung 44) Maleat (aus Aceton: F = 166°C (Zersetzung)
Analyse f ü r C2i H25N7O8S:
Gefunden (%): C: 46,75 H:4,68 N: 18,35
Berechnet(%): C:47,09 H: 4,71 N: 18,31
N-Ethyl-N'-[3-(5-guanidin-1,2,4-thiadiazol-3-yl-)phenyl]-formamidin (Verbindung 45) Maleat (aus Ethanol): F = 173-175X (Zersetzung)
Analyse für C20H23N7O8S:
Gefunden (%): C: 45,92 H: 4,50 N: 18,69
Berechnet(%): C:46,06 H:4,45 N: 18,80
N-lsopropyl-N'-[3-(5-guanidin-1,2,4-thiadiazol-3-yl-)phenyl]-formamidin (Verbindung 46) Maleat (aus Ethanol): F = 157°C (Zersetzung)
Analyse für C21H25N7O8S:
Gefunden (%): C: 46,73 H: 4,71 N: 18,21
Berechnet(%): C:47,09 H: 4,71 N: 18,31
N-Ethyl-N'-[4-(5-guanidin-1,2,4-thiadiazol-3-yl-)phenyl]-formamidin (Verbindung 47) Maleat (aus Aceton): F = 1840C (Zersetzung)
Analyse für C2OH23N7O8S:
Gefunden(%): C:45,70 H:4,39 N: 18,68
Berechnetet): C: 46,06 H: 4,45 N: 18,80
N-Propyl-N'-[4-(5-guanidin-1,2,4-thiadiazol-3-yl-)phenyl]-formamidin (Verbindung 48) Maleat (aus Aceton): F = 1870C (Zersetzung)
Analyse für C21H25N7O3S:
Gefunden (%): C:46,86 H:4,64 N: 18,42
Berechnet(%): C:46,09 H:4,71 N: 18,31
N-lsopropyl-N'-[4-(5-guanidin-1,2,4-thiadiazol-3-yl-)phenyl]-formamidin (Verbindung 49)
Maleat (aus Aceton): F = .177°C-(Zersetzung)-_ ^..-.. ,-.. . ., . _:_ r ..
Analyse für C21H25N7O8S: "'" ' -- -.
Gefunden(%): C:46,95 H:4,66 N: 18,27
Berechnet(%): C:47,09 H: 4,71 N: 18,31
N-Methyl-N'-[3-(2-guanidin-4-oxazolyl-)phenyl]forrnamidin (Verbindung 50) Hydrochlorid (aus Ethanol): F = 252-253°C (Zersetzung) Analyse für C12H16CI2N6O:
Gefunden (%): C: 43,26 H: 4,83 N: 25,37
Berechnet(%): C: 43,51 H: 4,87 N: 25,37
N-Ethyl-N'-[3-(2-guanidin-4-oxazolyl-)phenyl]-formamidin (Verbindung 51) Hydrochlorid (aus Ethanol): F = 254-255°C (Zersetzung)
-13- 249 053
Gefunden (%): C: 44,82 H: 5,15 N: 24,12
Berechnet (%): C: 45,22 H: 5,22 N: 24,34
N-Hexyl-N'-[3-(2-guanidin-4-oxazolyl-)phenyl]-formamidin (Verbindung 52)
Hydrochlorid (aus Ethanol): F = 237-238°C (Zersetzung)
Analyse für C17H26CI2N6O:
Gefunden (%): C: 50,17 H: 6,57 N: 21,09
Berechnet(%): C: 50,87 H: 6,53 N: 20,94
N-Methyl-N'-[4-(2-guanidin-4-oxazolyl-)phenyl]-formamidin (Verbindung 53)
HydrochioricHaus Ethanol): F = 239-2400C (Zersetzung)
Analyse für Ci2H16CI2N6O:
Gefunden (%): C: 43,25 H: 4,87 N: 24,91
Berechnet (%): C: 43,51 H: 4,87 N: 25,37
N-Propyr-[4-(2-guanidin-4-oxazolyl-)phenyl]-formamidin (Verbindung 54)
Hydrochlorid (aus Ethanol): F = 232-233°C (Zersetzung)
Analyse für C14H20CI2N6O:
Gefunden (%): Cl 47,02 H: 5,58 N: 23,46
Berechnet(%): C: 46,80 H:5,61 N:23,39
N-Butyl-N'-[4-(2-guanidin-4-oxazolyl-)phenyl]-formamidin (Verbindung 55)
Hydrochlorid (aus Ethanol): F = 233-235X (Zersetzung)
Analyse für C15H22CI2N6O:
Gefunden (%): C: 48,41 H: 5,99 N: 22,14
Berechnet (%): C: 48,26 H: 5,94 . N: 22,52
N-Allyl-N'-[4-(2-guanidin-4-oxazolyl-)phenyl]-formamidin (Verbindung 56)
Fumarat (aus Ethanol): F = 150-1520C (Zersetzung)
Analyse für C18H20N6O5:
Gefunden (%): C: 53,87 H: 5,06 N: 21,16
Berechnet (%): C: 53,99 H: 5,04 N: 20,99
N-lsopropyl-N'-[4-(5-guanidin-1,2,4-oxadiazol-3-yl-)phenyl]-formamidin (Verbindung 57) Maleat (aus Ethanol): F = 189°C (Zersetzung)
Analyse für C21H25N7O9:
Gefunden (%): C: 48,10 H: 4,86 N: 18,61
Berechnet(%): C:48,55 H:4,85 N: 18,87
N-Methyl-N'-[4-(5-guanidin-1,2,4-oxadiazol-3-yl-)phenyl]-formamidin (Verbindung 58) Fumarat (aus Ethanol): F = 186-187°C (Zersetzung)
Analyse für C15H17N7O5:
Gefunden (%): C: 47,85 H: 4,57 N: 25,91
Berechnet (%): C: 48,00 H: 4,57 N: 26,12
N-lsopropyl-N'-[3-(5-guanidin-1,2,4-oxadiazol-3-yl-)phenyl]-formamidin (Verbindung 59) Maleat (aus Ethanol): F = 167°C (Zersetzung)
Analyse für C2iH25N7O9:
Gefunden (%): C: 48,96 H: 4,85 N: 19,05
Berechnet(%): C: 48,55 H:4,85 N: 18,87
N-Methyl-N'-[3-(5-guanidin-1,2,4-oxadiazol-3-yl-)phenyl]-formamidin (Verbindung 60) Nitrat (aus Methanol): F = 215-216°C (Zersetzung)
Analyse für C11H15N9O7:
Gefunden (%): C: 33,97 H: 3,88 N: 32,58
Berechnet(%): C: 34,28 H: 3,92 N: 32,72
N-Allyl-N'-[3-(5-guanidin-1,2,4-oxadiazol-3-yl-)phenyl]-formamidin (Verbindung 61) Maleat (aus Ethanol): F = 1600C (Zersetzung)
Analyse für C21H23N7O9:
Gefunden (%): C: 48,21 H: 4,48 N: 18,80 ;
Berechnet (%): C:48,74 H:4,47 N: 18,95
N-sec.Butyl-N'-[3-(5-guanidin-1,2,4-oxadiazol-3-yl-)phenyl]-formamidin (Verbindung 62) ., . ,
Maleat (aus Ethanol): F = 1700C (Zersetzung)
Analyse für C22H27N7O9:
Gefunden (%): C: 49,24 H: 5,18 N: 18,52
Berechnet(%): C: 49,53 H: 5,10 N: 18,38
Beispiel 15 N,N-Dimethyl-IM'-[3-(2-guanidin-4-thiazolyl-)phenyl]formamidin (Verbindung 30)
Eine Lösung von 2,5g 2-Guanidin—4-(3-aminophenyl-)thiazol in 7,5g Ν,Ν-Dimethylformamid- diethylacetal wurde 2 Tage bei Zimmertemperatur gerührt. Die Zugabe von Diethylether führte zur Abscheidung eines Feststoffes, der abfiltriert und getrocknet wurde. Es wurden 2,4g der Titelverbindung erhalten
Maleat: F = 214-2150C (Zersetzung)
-14- 249 053
Das folgende Formamidin wurde auf die gleiche Art und Weise unter Verwendung von N,N—Diethylformamid—diethylacetal als Ausgangsverbindung hergestellt:
N,N-Diethyl-N'-[3-(2-guanidin^4-thiazolyl-)phenyl]-formamidin (Verbindung 31), Maleat: F = 190-1920C (Zersetzung).
Beispiel 16 IM-(2-Pyridyl-)N'-[3-(2-guanidin-4-thiazolyl-)phenyl]-formamidin (Verbindung 35)
Zu einer Lösung von 9,65g Ethyl-N-(2-pyridyl-)formamidat in 120ml Ethanol wurden 5g 2-Guanidin-4-(3-aminophenyl-)thiazol gegeben. Nachdem das Gemisch 90 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt worden war, wurde der sich abscheidende Feststoff abfiltriert und getrocknet. Es wurden 3 g der Titelverbindung erhalten, F = 1400C (Zersetzung).
Analyse für Ci6Hi5N7S:
Gefunden (%): C: 57,14 H: 4,41 N: 28,86
Berechnet (%): C: 56,96 H: 4,48 N: 29,06
Das folgende Formamidin wurde auf eine ähnliche Art und Weise unter Verwendung von Ethyl-N-phenyl-formamidat hergestellt: N-Phenyl-N'-[3-(2-guanidin-4-thiazolyl-)phenyl]-formamidin (Verbindung 6), F = 167-168°C (Zersetzung) Analyse für Ci7H16N6S:
Gefunden (%): C: 60,10 H: 4,74 N: 24,56
Berechnet (%): C: 60,69 H: 4,79 N: 24,98
Es werden weiterhin die folgenden, nicht einschränkenden Beispiele für pharmazeutische Zusammensetzungen nach dem erfindungsgemäßen Verfahren mitgeteilt:
Beispiel 17
Tabletten: aktiver Bestandteil 50 mg
Lactose 217 mg
Maisstärke 30 mg
Magnesiumstearat 3 mg
Herstellungsvorschrift: Der aktive Bestandteil, Lactose und die Maisstärke werden miteinander vermischt und mit Wasser homogen angefeuchtet. Die feuchte Masse wird gesiebt, in einem Hordentrockner getrocknet, erneut gesiebt und danach das Magnesiumstearatzugegeben. Das Gemisch wird danach in Tabletten gepreßt, die jeweils 300 mg wiegen. Jede Tablette enthält 50 mg des aktiven Bestandteils.
Beispiel 18
Kapseln: aktiver Bestandteil 50 mg
Maisstärke 170 mg
Magnesiumstearat 2 mg
Herstellungsvorschrift: Der aktive Bestandteil wird mit den Hilfsstoffen vermischt, das Gemisch gesiebt und in einer geeigneten Vorrichtung homogenisiert. Das dabei erhaltene Gemisch wird in Hartgelatinekapseln gefüllt (222 mg je Kapsel), so daß jede Kapsel 50 mg des aktiven Bestandteils enthält.
Beispiel 19
Phiolen: aktiver Bestandteil 50 mg
Wasserzur Injektion, q. s. . 5 ml
Herstellungsvorschrift: Der aktive Bestandteil wird in der angegebenen Menge Wasser gelöst und die dadurch erhaltene Lösung in 5ml-Phiolen unter sterilen Bedingungen eingefüllt. Jede Phiole enthält 50 mg des aktiven Bestandteils.

Claims (9)

  1. -1- 249 053 1
    Erfindungsanspruch:
    1. Verfahren zur Herstellung von heterocyclischen Guanidinphenylamidinen der allgemeinen Formel
    ;4 H
    in der R, R1 und R2, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, R3 eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe gegebenenfalls mit Heteroatomen wie Sauerstoff-, Schwefeloder Stickstoffatomen, eine lineare oder verzweigte Alkenylgruppe, eine Alkinylgruppe, eine Cyangruppe, eine Cycloalkylgruppe, eine cycloaliphatische Alkylgruppe, eine bicyclische Gruppe, eine Arylgruppe, eine heterocyclische Gruppe oder R3 und R2 zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom eine heterocyclische Gruppe, R4 ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-oder Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder ein Halogenatom, Het eine substituierte oder unsubstituierte heterocyclische Gruppe mit zwei oder drei Heteroatomen und Tautomeren davon bedeuten sowie Säure Additionssalze der vorgenannten Verbindungen, gekennzeichnet dadurch, daß eine Verbindung der Formel (II)
    HHiI*,. / J\ Ώ
    C = N - Het -/' ^) 4 (II)
    HH-
    (in der R, Ri und R4 sowie Het die Bedeutung haben, wie sie in Punkt 1 definiert wurde) mit einer Verbindung der Formel ι
    * N -JU (III),
    in der R3 die Bedeutung hat, wie sie in Punkt 1 definiert worden ist und A eine Methoxy- oder Ethoxygruppe bedeutet, umgesetzt wird.
  2. 2. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß die Umsetzung in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels durchgeführt wird.
  3. 3. Verfahren nach Punkt 2, gekennzeichnet dadurch, daß das inerte organische Lösungsmittel Ethanol, Dioxan oder Aceton ist.
  4. 4. Verfahren nach einem der Punkte 1 bis 3, gekennzeichnet dadurch, daß die Umsetzung in einem Temperaturbereich zwischen 20 und 60°C ausgeführt wird.
  5. 5. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß eine Verbindung der Formel (Vl)
    ^k3 (VI),
    YO ' ^ H
    in der R2 und R3 die Bedeutung haben, wie sie in Punkt 1 definiert worden ist, und Y eine Methyl- oder Ethylgruppe bedeutet, mit einem Amin der Formel (II), wie es in Punkt 1 definiert worden ist, umgesetzt wird.
  6. 6. Verfahren nach Punkt 5, gekennzeichnet dadurch, daß die Umsetzung in einem Temperaturbereich zwischen 20 und80°C ausgeführt wird.
  7. 7. Verfahren nach Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß eine Verbindung der Formel (VII a) oder (VII b)
    C = N - Het
    C*H- Hat
    - B
    -2- 249 053 1
    in denen R, R1 und R4 sowie Het in Punkt 1 definiert sind und B eine Cyan-, Acetyl-, Carbethoxy- oder Carbamylgruppe bedeutet, mit einem Amin der Formel (IV)
    (in der R2 und R3 wie in Punkt 1 definiert sind) umgesetzt wird.
  8. 8. Verfahren nach Punkt 7, gekennzeichnet dadurch, daß die Umsetzung in Gegenwart von Wasser oder Dimethylformamid durchgeführt wird.
  9. 9. Verfahren nach Punkt 7 oder 8, gekennzeichnet dadurch, daß die Umsetzung bei Zimmertemperatur ausgeführt wird.
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