FI78476C - Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt anvaendbara guanidino-heterocyklo-fenylamidiner. - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt anvaendbara guanidino-heterocyklo-fenylamidiner. Download PDF

Info

Publication number
FI78476C
FI78476C FI830940A FI830940A FI78476C FI 78476 C FI78476 C FI 78476C FI 830940 A FI830940 A FI 830940A FI 830940 A FI830940 A FI 830940A FI 78476 C FI78476 C FI 78476C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
group
guanidino
alkyl group
phenyl
compound
Prior art date
Application number
FI830940A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI78476B (fi
FI830940A0 (fi
FI830940L (fi
Inventor
Arturo Donetti
Rosamaria Micheletti
Antonio Giachetti
Enzo Cereda
Giuseppe Bietti
Piero Del Soldato
Original Assignee
Angeli Inst Spa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Angeli Inst Spa filed Critical Angeli Inst Spa
Publication of FI830940A0 publication Critical patent/FI830940A0/fi
Publication of FI830940L publication Critical patent/FI830940L/fi
Publication of FI78476B publication Critical patent/FI78476B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI78476C publication Critical patent/FI78476C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D275/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings
    • C07D275/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
    • C07D271/07—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/34—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/48—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
    • C07D277/48—Acylated amino or imino radicals by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbonylguanidines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/08—1,2,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-thiadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/12—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles
    • C07D285/125—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C07D285/135—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/535—Organo-phosphoranes
    • C07F9/5355—Phosphoranes containing the structure P=N-
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/54—Quaternary phosphonium compounds
    • C07F9/5463—Compounds of the type "quasi-phosphonium", e.g. (C)a-P-(Y)b wherein a+b=4, b>=1 and Y=heteroatom, generally N or O

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

Menetelmä valmistaa farmakologisesti käyttökelpoisia guanidino- heterosykli-fenyyliamidiineja - Förfarande för framställning farmakologiskt användbara guanidino-heterocyklo-fenylamidiner 1 78476
Oheisen keksinnön kohteena on menetelmä valmistaa farmakologisesti käyttökelpoisia guanidinoheterosykli-fenyyliamidiineja, joiden kaava on RHNX R4 C = N - Het —r ^ r2 H2N ^ N..... C..... N (I)
Rl H ^ r3 jossa R, Ri ja R2f jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia, ovat kukin vetyatomi tai C1-C4 alkyyliryhmä, r3 on suora tai haarautunut C^-Cg alkyyliryhmä, hydroksi-(C1-C4)alkyyliryhmä, (C1-C4)alkoksi(C1-C4)alkyyliryhmä, (Ci~C4)alkyylitio(Ci-C4)alkyyliryhmä, syano(Cx~C4)alkyyliryhmä, suora tai haarautunut C3-C5-alkenyyliryhmä, C3-C4~alkynyyli-ryhmä, syanoryhmä, C3-C7-sykloalkyyliryhmä, C3-C7~sykloal-kyyli(C1-C3)alkyyliryhmä, norbornyyliryhmä, fenyyliryhmä, pyridyyliryhmä tai r3 ja r2 yhdessä viereisen typpiatomin kanssa tarkoittavat pyrrolidiini- tai morfoliiniryhmää, r4 on vetyatomi, Cx-C4~alkyyli- tai alkoksiryhmä tai halogeeni-atomi ,
Het on tiatsoli-, tiadiatsoli-, oksatsoli- tai oksadiatsoli-ryhmä, joka voi olla substituoitu Cx-C4-alkyyliryhmällä, ja niiden tautomeerit ja edellä mainittujen yhdisteiden happoad-ditiosuolat. Näin valmistetut uudet kaavan I mukaiset yhdisteet ovat H2-reseptoreita salpaavia aineita ja inhiboivat mahahapon erittymistä ja ovat hyödyllisiä haavaumien vastaisia aineita.
Histamiini-antagonisteja on tutkittu useita vuosia. Viimeisen 40 vuoden aikana erilaisten yhdisteiden kuten mepyramiinin on 2 78476 havaittu antagonisoivan histamiinin tiettyjä vaikutuksia (H^). Näillä yhdisteillä ei kuitenkaan ole ollut vaikutusta mahahapon erittymiseen, jota muut histamiinireseptorit (¾) välittävät (Black, et ai, Nature 236, 385, 1972). Simetidiinin, jota edelsi kaksi muuta yhdistettä (burinamidi ja metiamidi), tultua on uuden tyyppisten antihistamiinien ((^-salpaajat) havaittu kykenevän antagonisoimaan niitä reaktioita (esim. mahahapon erittyminen), joihin klassiset antihistamiinit (H^-salpaajät) eivät vaikuta. Äskeittäin on ilmoitettu uusien H2-reseptori-antago-nistien so. ranitidiinin (Bradshaw, et ai. Brit, J. Pharmacol. 66, 464 P, 1979), tiotidiinin (P.O. Jellin, Life Sei., 25, 2001, 1979) ja BL 6341-yhdisteen kuin simetidiinin sekä (^-reseptori-antagonisteina "in vitro" että mahahapon erittymisen inhibiittoreina "in vivo".
Kaikilla näillä yhdisteillä on yhteinen ominaisuus, so. metyyli-tioetyyli-sivuketju (CH2SCH2CH2), jossa on neutraaleja polaarisia ryhmiä, jotka yhdistävät emäksiset tai emäksisesti substitu-oidut heterosykliset renkaat.
Italialaisissa patenttihakemuksissa (26323 A/80) olemme kuvanneet uudentyyppisiä H2-reseptori-antagonisteja, so. imidatso-lyylifenyyliamidiineja, jotka ovat tehokkaita (^-reseptori-antagonisteja ja mahahapon erittymisen inhibiittoreita. Simeti-diiniin verrattuna näissä yhdisteissä säilyy imidatsonirengas, kun taas metyylitioetyyli-sivuketju on korvattu amidiinosys-teemin yhdistävällä fenyylirenkaalla.
Farmaseuttista käyttöä varten edellä mainitut happoadditiosuolat ovat fysiologisesti sopivia happoadditiosuoloja. Nimitys "happo-additiosuola" käsittää suolat epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa. Sopivia fysiologisesti yhteensopivia happoadditiosuoloja ovat esim. suolat, jotka on muodostettu suolahapon, typpihapon, rikkihapon, maleiinihapon, fumaarihapon, sitruuna-hapon tai viinihapon kanssa.
3 78476
Kaavassa (I) merkitsevät amidiiniradikaalin pisteviivat kahta tautomeerista muotoa (Ia) ja (Ib) rhn\ jn^ "4 ^ C - N - Het ^ R2 H2N ^ \=/^N = C - N (Ia)
Rl H ^ R3 R™\ C = N - Het —r h2n ^ νζττ·/ n - c = n - r3 (i)
Rl H
Vaikkakin kaksoissidokset muissa ryhmissä on sijoitettu tiettyihin asemiin, muutkin tautomeeriset muodot ovat mahdollisia. Oheinen keksintö käsittää tällaiset tautomeeriset muodot sekä silloin kun on kysymys keksinnön mukaisesta yhdisteestä että valmistusmenetelmistä.
Kun kaavan (I) mukaisissa yhdisteissä R, Ri ja/tai R2 tarkoittavat 1-4 hiiliatomisia alkyyliryhmiä, nämä voivat olla esim. metyyli, etyyli; erityisesti edellyttäen että kun R3 on mukana, R2 ei ole mukana ja päinvastoin; kun R3 on suora tai haarautunut alkyyliryhmä, se voi olla esim. 1-8 hiiliatominen alkyyliryh-mä, joka voi valinnaisesti sisältää happiatomin, esim. metoksi-etyyli- tai hydroksipropyyliryhmä, rikkiatomin, esim. metyyli-tioetyyliryhraä, typpiatomin, esim. syanoetyyliryhmä? kun R3 on tai haarautunut aikenyyliryhmä; se on 3 - 5 hiiliatominen alke-nyyliryhmä; kun R3 on aikynyyliryhmä, se on 3 tai 4 hiiliatominen alkynyyliryhmä; kun R3 on syklinen ryhmä, se on norbornyyli-, fenyyli- tai pyridyyliryhmä, kun R3 on sykloalkyyli- tai syklo-alifaattinen alkyyliryhmä, se voi olla esim. 3-6 hiiliatominen; r3 ja R2 voivat yhdessä viereisen typpiatomin kanssa tarkoittaa pyrrolidiinia tai morfoliinia; kun R4 on 1 - 4 hiiliatominen 3-6 hiiliatominen; 4 73476 R3 ja R2 voivat yhdessä viereisen typpiatomin kanssa tarkoittaa pyrrolidiinia tai morfoliinia; kun R4 on 1 - 4 hiiliatominen alkyyli- tai alkoksiryhmä, se voi esim. olla metyyli tai metoksi; kun R4 on halogeeniatomi, se voi olla esim. kloori-atomi; kun Het on substituoitu tai substituoimaton hetero-syklinen ryhmä, jossa on 2 tai 3 heteroatomia, se voi olla 5-jäseninen rengas, kuten tiatsoli-, oksatsoli-, 1,3,4-tiadiatsoli-, 1,2,4-tiadiatsoli-, 1,2,4-oksadiatsolirengas. Edellä mainitussa kaavassa (I) voi amidiiniradikaali olla Het-ryhmään nähden bentseenirenkaan orto-, meta- tai para-asemassa ja ryhmä R4 missä tahansa bentseenirenkaan asemassa.
Suositeltuja keksinnön mukaisia yhdisteitä ovat ne, joissa amidiiniradikaali on bentseenirenkaan meta-asemassa, R, R^ ja R4 ovat vetyatomeja, R2-ryhmää ei ole, R3 on metyyli, etyyli, n-propyyli, n-heksyyli, n-butyyli, isobutyyli, sek-butyyli, noepentyyli, n-heksyyli, n-oktyyli, allyyli, dimetyyliallyyli, propargyyli, syklopropyylimetyyli, sykloheksyyli, norbornyyli, fenyyli, pyridyyli, hydroksipropyyli, metoksietyyli, metyylitio-etyyli tai syanometyyli. Het on tiatsolyyli- tai 1,2,4-tiadiat-solyyliryhmä, ja niiden fysiologisesti sopivat happoadditiosuo-lat. Tällaisilla yhdisteillä on yleensä parempi aktiivisuus ja ovat siten suositeltuja erittymisen ja haavaumien vastaisena aineena ja hoidettaessa ruoansulatuskanavan häiriöitä.
Yleiskaavan (I) mukaiset yhdisteet voivat olla valmistettu seuraavilla menetelmillä, jotka muodostavat keksinnön osan.
Menetelmä A. Kaavan (II) mukainen guanidinoheterosyklyyli-fenyyliamiini RHN\ C = H - Het -(f (II)
H o N ^ \=/' NH
f
Rl 5 78476 jossa R, R.j , R^ ja Het tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan kaavan (III) mukaisen karboksamidijohdoksen kanssa \ \C = N - R (Hl) / 3 A/ jossa R^ tarkoittaa samaa kuin edellä ja A on alempialkoksiryhmä kuten metoksi- tai etoksiryhmä. Reaktio suoritetaan yleensä lämpötilassa 0-100°C, parhaiten 20-60°C. Reaktio suoritetaan edullisesti inertin orgaanisen liuottimen läsnäollessa, joita ovat esimerkiksi 1-3 hiiliatomiset alkoholit kuten metanoli tai etanoli ja halogenoidut hiilivedyt kuten dikloorimetaani, dioksaani tai asetoni.
Edellisessä menetelmässä lähtöaineena käytetyt kaavan (III) mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa tavanomaisilla menetelmillä saattamalla kaavan (IV) mukainen amiini v XNH (IV) jossa R2 ja R-j tarkoittavat samaa kuin edellä, reagoimaan mineraa-lihappojen läsnäollessa kaavan (V) mukaisen yhdisteen kanssa
/°Y
h c ς- oy (v) \oy jossa Y on alempialkyyliryhmä kuten metyyli- tai etyyliryhmä.
Menetelmä B. Kaavan (VI) mukainen Ν,Ν-disubstituoitu karboksi-
amidi-dialkyyliasetaaH R
/ 2 YO. N (VI) \ / \ XC R3 yo/ 6 78476 jossa 1*2* R-j ja Y tarkoittavat samaa kuin edellä , saatetaan reagoimaan kaavan (II) mukaisen amiinin kanssa. Menetelmä suoritetaan lämpötilassa 20-80°C ja tislaamalla reaktion aikana muodostunut alkoholi.
Menetelmä C. Kaavan (Vila) tai (Vllb) mukainen N,N'-disubsti-tuoitu amidiini RHN v r4 \ = N - Het — H i N = C - NH - B (Vila)
2N I
H
RHN R4 \) = N - Het — ^ H2N ^Nn-C=N-B (Vllb)
R1 1 R1 H
joissa R, f R^ ja Het tarkoittavat samaa kuin edellä ja B on poistuva ryhmä kuten syano-, asetyyli-, karbetoksi- tai karbamyy-liryhmä, saatetaan reagoimaan kaavan (IV) mukaisen amiinin kanssa.
Reaktio suoritetaan tarkoituksen mukaisesti veden tai inertin orgaanisen liuottimen läsnäollessa. Näitä liuottimia ovat esim. alemmat alkoholit kuten metanoli tai etanolia, formamidi, dime-tyyliformamidi, dioksaani tai asetonitriili. Reaktio suoritetaan yleensä lämpötilassa 10-50°C, parhaiten huoneenlämpötilassa. Edullisessa menetelmässä lähtöaineina käytetyt kaavojan (Vila) ja (Vllb) mukaiset yhdisteet saadaan kirjallisuudesta sinänsä tunnetuilla menetelmillä esim. saattamalla kaavan (II) mukainen amiini reagoimaan kaavan (VIII) mukaisen N-substituoidun alkyyli-imidaatin kanssa γ q
\-N-B (VUO
H' 7 78476 jossa Y ja B tarkoittavat samaa kuin edellä, tai valinnaisesti kun kaavojen (Vila) ja (Vllb) mukaisissa yhdisteissä B tarkoittaa syanoryhmää. Reaktio voidaan suorittaa myös yhdessä vaiheessa saattamalla kaavan (II) mukainen amiini reagoimaan syanamidin kanssa kaavan (V) mukaisen yhdisteen läsnäollessa. Reaktio suoritetaan yleensä sopivan liuottimen kuten alemman alkoholin, eettereiden, etyyliasetaatin, asetonitriilin tai dioksaanin läsnäollessa tai ilman liuotinta lämpötilassa 20-80°C. Kaavan (VIII) mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa tavanomaisilla menetelmillä .
Menetelmillä A-C valmistetut kaavan (I) mukaiset yhdisteet voidaan valinnaisesti muuntaa epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa fysiologisesti sopiviksi happoadditiosuoloiksi, esim. tavanomaisilla menetelmillä kuten saattamalla emäsmuodossa olevat yhdisteet vastaavan hapon liuoksen kanssa sopivassa liuottimessa. Erityisen hyvänä pidettyjä happoja ovat esim. suolahappo, rikkihappo, maleiinihappo ja fumaarihappo. Yleiskaavan (I) mukaiset yhdisteet ja niiden fysiologisesti sopivat happoadditiosuolat ovat. .H 2“ reseptoreita salpaavia aineita, jotka inhiboivat maha-hapon erittymistä.
Erityisen suositeltuja oheisen keksinnön mukaisia yhdisteitä ovat seuraavat: N-metyyli-N'-/3-(guanidino-4-tiatsolyyli)fenyyli/formamidiini (yhdiste 1) N-etyy 1 i-N'-/3-( 2-guanidino-4-t iät solyy li ) f enyyli/f ormamidiini (yhdiste 2) N-propyyli-N'-/3-(2-guanidino-4-tiatsolyyli)fenyy1i/formamidiini (yhdiste 3) N-isopropyyli-N'-/3-(2-guanidino-4~tiatsolyyli)fenyyli/formamidiini (yhdiste 4) N-butyyli-N'-/3-(2-guanidino-4-tiatsolyyli)fenyyli/formamidiini (yhdiste 5) N-sek.butyyli-N'/3-(2-guanidino-4-tiatsolyyli)fenyyli/formamidiini (yhdiste 6) e 78476 . i N-isobutyyli-N'-/3-(2-guanidino-4-tiatsolyyli)fenyyli/formami-diini (yhdiste 7) N-allyyli-N1-/3-(2-guanidino-4-tiatsolyyli)fenyyli/formamidiini (yhdiste 11) N-propargyyli-N'/3-(2-guanidino-4-tiatsolyyli)fenyyli/formamidiini (yhdiste 13) N-(2-metoksietyyli)-N'-/3-(2-gianidino-4-tiatsolyyli)fenyyli /formamidiini (yhdiste 17) N-(3-hydroksipropyyli)-N'-/3-(2-guanidino-4-tiatsolyyli)fenyyli /formamidiini (yhdiste 20) N-etyyli-N'—/3 — (5-guanidino-l,2,4-tiadiatsol-3-yyli)fenyyli/ formamidiini (yhdiste 45).
Keksinnön mukaisten yhdisteiden histamiini reseptereihin kohdistuva antagonistinen aktiivisuus on osoitettu joko "in vitro" tai "in vivo" inhiboimalla niiden avulla riippuvat biologiset vaikutukset, joihin kuuluu histamiinilla aiheutettu positiivinen kronotrooppinen vaikutus ja vastaavasti histamiinilla indusoitu mahahapon erittyminen.
Positiivisen kronotrooppisen vaikutuksen inhibiittiota on tutkittu marsun eristetyllä sydäneteisellä, joka on suspendoitu elin-hauteeseen (50 ml) joka sisältää hapetettua (C^: 95*- COjJ 5%) Krebs - Henseleitin 32°C:ssa pidettyä liuosta (pH 7,4) . Yhden gramman isometrisellä jännityksellä kuormitetun sydänlihasprepa-raatin annetaan stabiloitua 60 minuuttia ja sydänlihaksen supistumat tallennetaan isometrisen kytkimen kautta, joka on yhdistetty venymäanturiin, ja hetkellinen arvo mitataan kardiotakometrilla ja lämpökynällä varustetulla piirturilla. Kahden kontrollina käy- _ 6 tetyn histamiinireaktion (10 g/ml) jälkeen hauteeseen lisätään testattavat yhdisteet halutussa loppukonsentraatiossa ja annetaan seistä 30 minuuttia ennen kuin eteiset jälleen saatetaan histamiinille alttiiksi. Antagonistin läsnäollessa saatua kronotrooppista reaktiota verrataan sen jälkeen histamiinilla saatuun vertailu-reaktioon ja lasketaan histamiini H2_ aiheutetun reaktion prosentuaalinen pieneneminen. H2- antagonistien keskimääräinen teollinen konsentraatio (EC5Q) lasketaan vakiomenetelmällä Dr. Waudin 9 78476 mukaisesti: teoksessa "Methods in Pharmacology" voi. 3 Smooth muscle, toim. Daniel E.E. Paton, M., Plenum Press. New York (1975); Ash ja Schild, Br. J.Pharmacol. Chemother. 27, 427-439, 1966. Saadut tulokset on esitetty seuraavassa taulukossa:
Taulukko 1 "In vitro" inhibiitiovaikutus histamiinilla indusoituun takykar-diaan (marsun sydäneteinen)
Yhdiste EC50 10~7M
1 3,3 2 5,3 3 2,8 4 2,0 5 5,5 6 3,0 7 12,0 11 3,3 13 31,0 17 4,8 20 2,7 45 4,5
Simetidiini 34,0
Testattavien yhdisteiden kykyä estää histamiinilla indusoitua mahahapon erittymistä on tutkittu intravenöösin tai intraduode-naalisen antamistavan jälkeen mahaperfuusioiduilla rotilla Goshin ja Schildin menetelmällä (Br. J. Pharmacol. Chemoter. 1_3, 54, 1958).
Eläimet valmistetaan yleisanestesiassa (uretaani, 1 g/kg i.p.) ja vakiolämpötilassa asettamalla polyetyleeniputket (PE 50) ruokatorveen ja mahaportin sopen alueeseen ja sitomalla ne paikalleen. Mahasta poistettiin ruoan jäännökset pesemällä ja sen jälkeen aloitettiin mahan jatkuva perfuusio suolaliuoksella, 0,5 ml/minuutti 73476 10 (37°C), peristalttisen Jobling-pumpun syöttämänä. 30 minuutin pituiseen perfuusioon totuttamisen jälkeen otettiin mahan perfu-saatti talteen 30 minuutin näytteinä ja titrattiin siitä happo-pitoisuus mikroekvivalentteina IN natriumhydroksidia. Kun vertailuna käytetty hapon ulostulomäärä vakioituu aloitetaan histamiinin intravenöösi perfuusio (1 mg/kg/tunti) ja pidetään tällaisena koko koejakson. Sen jälkeen kun hapon erittyminen on saavuttanut pysyvän korkeamman tason, injisoidaan intra-venöösisti yhä suurempia testattavien yhdisteiden annoksia jotta saataisiin annosreaktio-funktiot. Tämän jälkeen ED50 lasketaan normaalilla menetelmällä.
Tulokset on ilmoitettu seuraavassa taulukossa: nh2x
Mahaperfuusioitu rotta ____________R_______________ED50 (mg/kg-1 i . v.) CH3 A) - NH - C = N - CH2-CH3 0,234 CH3 B) - NH - C = N - CH2-CH2-CH3 0,451 CH3 ^ ch3 C) - NH - C = N - CH 0,439 ^CH3 73476 11
Mahaperfuusioi tu rotta _________5_______________ _ED50 (mg/kg-1 i.y.) 1) - NH - CH = N - CH2-CH3 0,012 2) - NH - CH = N - CH2-CH2-CH3 0,018 3) - NH - CH = N - CH 0,035
Nch3 _________SETIMEDIINI___________________0,560____ A - C = EP-hak. 3640 1 - 3 = keksinnön mukaan valmistettuja
Erityisen hyvänä pidettyjen yleiskaavan (I) mukaisten yhdisteiden akuutti toksisuus määritettiin suuntaa antavasti antamalla yksi annos suun kautta 5 Swiss-hiirtä käsittäville ryhmille, joita oli paastotettu 18 tuntia ennen kokeita. Kuolleisuus arvioitiin 14 päivän kuluttua antamisesta. Tulokset on ilmoitettu seuraavassa taulukossa, jossa arvot on ilmoitettu emäsmuodossa olevaa yhdistettä kohti.
Taulukko 3
Kuolleiden/käsiteltyjen ___Yhdiste__________hiirien määrä______ 1 0/5, 500 mg/kg 2 0/5, 500 mg/kg 3 0/5, 500 mg/kg 4 1/5, 500 mg/kg 73476 12
Kuolleiden/käsiteltyjen ___Yhdi st e_________________hiirien määrä________ 5 4/5, 500 mg/kg 6 0/5, 500 mg/kg 7 0/5, 500 mg/kg 11 0/5, 500 mg/kg 13 0/5, 500 mg/kg 17 0/5, 500 mg/kg 20 0/5, 500 mg/kg ____45______________________0/5, 500 mq/kq______
Seuraavat esimerkit havainnollistavat keksinnön mukaisia yhdisteitä; näitä esimerkkejä ei tule pitää millään tavoin itse keksinnön piiriä rajoittavina:
Esimerkki 1
Etyyli N-/3-(2-bromiasetyyli)fenyyli/karbamaatti
Bromia (24,1 g) lisättiin hitaasti 30 minuutin aikana sekoitettuun suspensioon, joka sisälsi etyyli N-(3-asetyylifenyyli)-karbamaattia (28,5 g), kuivaa dioksaania (13,3 g) ja kuivaa eetteriä (245 ml). Kahden lisätunnin kuluttua liuos jäähdytettiin ja kiteytynyt tuote otettiin talteen suodattamalla, pestiin eetterillä jolloin saatiin 38,5 g otsikkoyhdistettä, sulamispiste 108 - 110°C.
Esimerkki 2
Etyyli N-/3-(2-guanidino-4-tiatsolyyli)fenyyli/karbamaatti, hydrobromidi 13 78476
Etyyli N-/3-(2-bromiasetyyli)fenyyli/karbamaatin (17,17 g) ja amidinotiourean (7,1 g) seosta etanolissa ( 45 ml) refluksoi-tiin 4 tuntia ja jäähdytettiin sen jälkeen huoneenlämpötilaan. Sakka erotettiin suodattamalla ja pestiin kylmällä etanolilla, jolloin saatiin 22 g otsikkoyhdistettä. Sp. 240-242°C.
Samalla menetelmällä valmistettiin seuraavat karbamaatit käyttämällä lähtöaineina sopivaa bromiasyyliä:
Etyyli N-/4-(2-guanidino-4-tiatsolyyli)fenyyli/karbamaatti, hydrobromidi
Sulamispiste 254°C (hajoaa).
Etyyli N-/3-(2-metyyliguanidino-4-tiatsolyyli)fenyyli/karbamaatti, hydrobromidi Sulamispiste 231-233°C.
Esimerkki 3 2-guanidino-4-(3-aminofenyyli)tiatsoli
Seosta, joka sisälsi etyyli N-/3-(2-guanidino-4-tiatsolyyli)fenyy-li/karbamaatti-hydrobromidia (47,1 g) 95 %:ssa etanolissa (210 ml) ja 50 % kaliumhydroksidiliuosta (210 ml), kuumennettiin refluksoi-den 15 minuuttia. Jäähdyttämisen jälkeen valkoinen sakka erotettiin suodattamalla, liuotettiin veteen ja tehtiin varovasti hap-pameksi suolahapolla. Liuos tehtiin alkaliseksi ylimäärällä nat-riumhydroksidiliuosta ja sen jälkeen erotettiin sakka suodattamalla, pestiin vedellä ja kuivattiin, jolloin saatiin 20 g otsikko-yhdistettä. Sulamispiste 222-224°C.
Noudattamalla edellistä menettelyä valmistettiin seuraavat amiinit käyttämällä sopivaa karbamaattia lähtöaineena:
2- guanidino-4-(4-aminofenyyli)tiatsoli Sp. 251-235°C
2-(2-metyyliguanidino)-4-(3-aminofenyyli)tiatsoli Sp. 180-182°C
Esimerkki 4 14 7 8476 N-syano-N1-/3- (2-guanidlnör4- (tiatsolyyli) fenyyli/formamldiini a) 2-guanidino-4(3-aminofenyyli)tiatsolin(9,33 g) ja etyyli N-syanoformamidaatin (3,93 g) liuosta etanolissa (65 ml) sekoitettiin huoneenlämpötilassa yön yli. Kiteytynyt tuote otettiin talteen suodattamalla, pestiin kylmällä etanolilla ja kuivattiin, jolloin saatiin 9,2 g otsikkoyhdistettä. Sp. 215°C (hajoaa).
a') 2-guanidino-4-(3-aminofenyyli)tiatsolin (23,3 g), etyylior-toformaatin (18,5 g) ja syanamidin (4,2 g) seosta kuumennettiin 120°C:ssa 15 minuuttia, jäähdytettiin huoneenlämpötilaan, käsiteltiin etanolilla ja suodatettiin, jolloin saatiin 23 g otsikko-yhdistettä. Sulamispiste 214-216 °C (hajoaa).
Edellä olevien menettelyjen mukaisesti valmistettiin seuraavat N-syanoamidiinit käyttämällä lähtöaineina sopivaa amiinia: N-syano-N'-/4-(2-guanidino-4-tiatsolyyli)fenyyli/formamidiini Sp. 240°C (hajoaa) N-syano-N1-/2-(2-guanidino-4-tiatsolyyli)fenyyli/formamldiini Sp. 174°C (hajoaa)
N-syano-N1-/3-(2-metyyliguanidino-4-tiatsolyyli)fenyyli/formamidiini Sp. 218-220°C
N-syano-N'-metyyli-N’—/3—(2-guanidino-4-tiatsolyyli)fenyyli/formamidiini
Sp. 216-217°C (hajoaa) N-syano-N *-/3-(2-guanidino-5-metyyli-4-tiatsolyyli)fenyyli/formamidiini Sp. 180°C (hajoaa) N-syano-/6-metyyli-3-(2-guanidino-4-tiatsolyyli)fenyyli/formamidiini
Sp. 245-248°C
N-syano-N *-/6-kloori-3-(2-guanidino-4-tiatsolyyli)fenyyli/formamidiini
Sp. 265-267°C (hajoaa) is 78476 N-syano-N 1 -./6-metoksi-3- (2-quanidino-4-tiatsolvvli) fenyyll /for-mamidiini
Sp. 248-250°C (hajoaa) N-syano-N1-/4-(2-guanidino-1,3, 4-tiadiatsoli-5-yyli)fenyyli/for-mamidiini
Sp. 248-250°C (hajoaa) N-syano-N*-/3- (2-guanidino-l,3,4-tiadiatsoll-5-yyli) fenyyli/for-mamidiini
Sp. 259-261°C (hajoaa) N-syano-N1-/3-(5-guanidino-1,2,4-tiadiatsoli-3-yyli)fenyyli/for-mamidiini
Sp. 265-268°C (hajoaa) N-syano-N1-/4-(5-guanidino-1,2 ,4-tiadiatsoli-3-yyli)fenyyli/for-mamldiini
Sp. 253-255°C (hajoaa)
N-syano-N1-/3-(2-guanidino-4-oksatsolyyli)fenyyli/formamidiini Sp. 225-226°C
W-syano-N1-/4-(2-guanidino-4-oksatsolyyli)fenyyli/formamidiini Sp. 222-223°C
N-syano-N1-/4-(5-guanidino-1,2,4-oksadiatsoli-3-yyli)fenyyli/formamidiini Sp. >270°C
N-syäno-N1-/3-(5-guanidino-1,2,4-oksadiatsol-3-yyli)fenyyli/formamidiini Sp. 246-248°C.
Esimerkki 5 5-guanidino-3-(3-nitrofenyyli)1,2,4-oksadiatsoli
Natriumin (1,8 g) liuokseen metanolissa (100 ml) lisättiin annoksittain guanidiinihydrokloridia (7,3 g). 30 minuutin sekoittamisen jälkeen lisättiin 3-(3-nitrofenyyli)-5-trikloorimetyyli-1,2,4-oksadiatsolia (22,5 g). Yön aikana eronnut kiinteä aine erotettiin suodattamalla ja kuivattiin, jolloin saatiin 15, 2 g otsik-koyhdistettä. Sp. 290-291°C.
ι. l ie 78476
Esimerkki 6 2-guanido-4-(4-nitrofenyyli)oksatsoli, hydrokloridi
Liuosta, joka sisälsi 4-nitrofenasyyliasetaattia (90 g) ja 1-syanoguanidiinia (33,9 g) sekä dioksaania (200 ml) ja 5N suolahappoa (20 ml) sekoitettiin 2 päivää huoneenlämpötilassa. Ensimmäinen erä tuotetta erotettiin suodattamalla; liuosta, johon oli lisätty uudelleen 5N suolahappoa (40 ml), sekoitettiin 3 päivää jolloin saatiin toinen erä tuotetta. Otsikkoyhdisteen kokonaissaanto oli 46 g. Sp. > 285°C.
Esimerkki 7 2-guanidino-4-(2-nitrofenyyli)tiatsoli 2-nitro-fenasyylibromidin (16,5 g) ja amidinotiourean (7,9 g) liuosta dimetyyliformamidissa (70 ml) sekoitettiin huoneenlämpö-tilassa 16 tuntia ja kaadettiin sen jälkeen veteen (350ml). Liuos tehtiin alkaliseksi 10 % natriumhydroksidilla ja jäähdyttämisen jälkeen eronnut kiinteä aine suodatettiin, pestiin vedellä ja kuivattiin, jolloin saatiin 16,9 g otsikkoyhdistettä. Sp. 176-178°C.
Noudattamalla edellistä menetelmää valmistettiin seuraavat nitro-fenyyli-tiatsolijohdokset käyttämällä lähtöaineena sopivaa fen-asyylibromidia:
2-guanidino-4-(4-metyyli-3-nitro-fenyyli)-tiatsoli Sp. 225-227°C
2-quanidino-4- (4-kloori-3-nit.ro-fenyyli) tiatsoli Sp. 248-250°C
2-guanidino-4-(4-metoksi-3-nitro-fenyyli)tiatsoli Sp. 236-238°C
Esimerkki 8 2-guanidino-4-(2-aminofenyylij tiatsoli 2-guanidino-4-(2-nitro-fenyyli)tiatsolin (16,9 g) kuumaan liuokseen (60°C) metanolissa (120 ml) lisättiin 30 minuutin aikana tipottain liuos, joka sisälsi natriumsulfidi-oktahydraattia 17 78476 (57 g), metanolia (400 ml) ja vettä (120 ml). Kuumennettiin vielä 2 tuntia 60°C:ssa ja sen jälkeen liuos suodatettiin hiilen kanssa ja haihdutettiin kuiviin. Jäljelle jäänyt kiinteä aine suspendoitiin veteen, suodatettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 12,4 g otsikkoyhdistettä. Sp. 198-200°C.
Noudattamalla edellistä menettelyä valmistettiin seuraavat amino-fenyylijohdokset käyttämällä sopivaa nitrofenyylijohdosta:
2-guanidino-4-(3-amino-4-metyyli-fenyyli)tiatsoli Sp. 251-252°C
2-guanidino-4-(3-amino-4-kloorifenyyli)tiatsoli Sp. 245-248°C
2-guanidino-4-(3-amino-4-metoksifenyyli)tiatsoli Sp. 157-159°C
2-guanidino-5-(4-aminofenyyli)-1,3,4-tiadiatsoli Sp. 274-275°C
2-guanidino-5-(3-aminofenyyli)-1,3,4-tiadiatsoli Sp. 244-247°C
5-guanidino-3-(4-aminofenyyli)-1,2,4-tiadiatsoli Sp. 282-284°C (hydrokloridine)
2-guanidino-4-(4-aminofenyyli)oksatsoli Sp. 212-213°C
5-guanidino-3-(4-aminofenyyli)-1,2,4-oksadiatsoli Sp. 245°C (hajoaa) 5-guanidino-3-(3-aminofenyyli)-1,2,4-oksadiatsoli Sp. 260°C (hajoaa).
Esimerkki 9 2-guanidino-5-(4-nitrofenyyli)-1,3,4-tiadiatsoli
Guanidiininitraattia (24,13 g) lisättiin pieninä erinä 30 minuutin aikana 50 % natriumhydrididispersioon öljyssä (6,5 g) dimetyy-liformamidissa (200 ml). Kun vedyn kehitys oli lakannut seokseen lisättiin tipottain 2-kloori-5-(4-nitrofenyyli)-1,3,4-tiadiatso-lin (15,8 g) liuos dimetyyliformamidissa (300 ml) ja sen jälkeen I. k 18 73476 sekoitettiin huoneenlämpötilassa 2 tuntia ja 30 minuuttia 90°C: ssa. Jäähdyttämisen ja vedellä laimentamisen jälkeen sakka suodatettiin ja liuotettiin etanoliin. Tähän liuokseenlisättiin kloorivetyä ja eronnut hydrokloridi suodatettiin, liuotettiin veteen ja liuos tehtiin alkaliseksi 10 % natriumhydroksidilla. Vapaa emäs suodatettiin, pestiin vedellä ja kuivattiin, jolloin saatiin 9,5 g otsikkoyhdistettä. Sulamispiste 295-297°C.
Noudattamalla edellistä menettelyä valmistettiin seuraavat yhdisteet käyttämällä lähtöaineena sopivaa tiadiatsolijohdosta:
2-guanidino-5-(3-nitrofenyyli)-1,3,4-tiadiatsoli Sp.296-298°C
5-guanidino-3-(4-nitrotenyyli)-1,2,4-tiadiatsoli Sp. 272-275°C
Esimerkki 10 2-kloori-5-(3-nitrofenyyli)-1,3,4-tiadiatsoli 2-amino-5-(3-nitrofenyyli)-1,3,4-tiadiatsolin (14,8 g) ja nat-riumnitridin (20,67 g) seos lisättiin 20 minuutin aikana 25 % suolahappoon (120 ml),joka oli jäähdytetty -10°C:een ja joka sisälsi pienen määrän kuparijauhetta.
Liuosta sekoitettiin 1 tunti -5°C:ssa ja 90 minuuttia huoneenlämpötilassa ja sen jälkeen neutraloitiin 10 % natriumhydroksidilla. Natriummetabisulfiittiliuoksen lisäämisen jälkeen seosta kuumennettiin 10 minuuttia 60°C:ssa, suodatettiin ja kiinteä aine uutettiin kloroformilla. Orgaaninen liuos haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 12 g otsikkoyhdistettä. Sp. 162-165°C.
Esimerkki 11 5-kloori-3-(4-nitrofenyyli)-1,2,4-tiadiatsoli
Natriumhydroksidin (75,6 g) liuos vedessä (100 ml) lisättiin p-nitrobentsamidiinihydrokloridin (101,4 g) ja perkloorimetyylimer-kaptaanin (70 g) sekoitettuun seokseen dikloorimetaanissa (760 ml) 19 78476 pitämällä lämpötila alle -5°C. Suspensio pidettiin vielä 2 tuntia -5°C:ssa ja sen jälkeen se suodatettiin ja orgaaninen kerros erotettiin, haihdutettiin kuiviin ja jäljelle jäänyt kiinteä aine kiteytettiin uudelleen 95 %:sta etanolista, jolloin saatiin 45 g otsikkoyhdistettä. Sp. 143-145°C.
Esimerkki 12 3-metyyliamino-fenasyylibromidi, hydrobromidi a) 3-asetyylifenyyli-iminotrifenyylifosforaani 3-aminoasetofenonin (67,6 g) ja trietyyliamiinin (101,2 g) seos hiilitetrakloridissa (100ml) lisättiin trifenyylifosfiinitribro-midin (211 g) sekoitettuun suspensioon hiilitetrakloridissa (1700 ml). Refluksoitiin 20 minuuttia ja sen jälkeen seos suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin. Jäljelle jäänyt aine käsiteltiin isopropanolilla, suodatettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 140,2 g otsikkoyhdistettä. Sp. 135-136°C.
b) /N-metyyli-N-(3-asetyylifenyyli)amino/trifenyyli-fosfonium-jodidi 3-asetyylifenyyli-iminotrifenyylifosforaanin (140,2 g) ja metyy-lijodidin (56,9 g) liuosta kuivassa bentseenissä (525 ml) refluk-soitiin 8 tuntia typpikaasun alla. Seos jäähdytettiin ja kiinteä aine suodatettiin, pestiin bentseenillä ja kuivatiin, jolloin saatiin 120 g otsikkoyhdistettä. Sp. 178-180°C.
c) 2-metyyliamino-asetofenoni /N-metyyli-N-(3-asetyylifenyyli)amino/trifenyylifosfoniumjodidia (120 g) 2N natriumhydroksidissa (2250ml) kuumennettiin refluksoi-den 1 tunti. Seos jäähdytettiin, tehtiin happameksi suolahapolla ja uutettiin dikloorimetaanilla. Vesiliuos tehtiin vahvasti alka-liseksi natriumhydroksidiliuoksella ja eronnut amiini uutettiin dietyylieetterillä. Liuottimen poistamisen jälkeen jäännös tislattiin, jolloin saatiin 25 g otsikkoyhdistettä. Kiehumispiste 20 7 8 4 7 6 102-103°C (0,05 mmHg).
d) 3-metyyliamino-fenasyylibromidi, hydrobromidi
Bromia (26,8 g) jääetikassa (20ml) lisättiin 3-metyyliamino-asetofenonin (25 g) ja metaanisulfonihapon (16,1 g) liuokseen jääetikassa (200 ml). Seosta sekoitettiin 12 tuntia samalla sä-teilyttäen ultraviolettivalolla ja sen jälkeen seos käsiteltiin 30 ml :11a 30 % vedetöntä vetybromidia etikkahapossa ja laimennettiin tämän jälkeen noin viidellä tilavuudella eetteriä. Kiinteä aine suodatettiin, pestiin eetterillä ja kiteytettiin uudelleen absoluuttisesta etanolista, jolloin saatiin 20 g otsikkoyhdis-tettä. Sp. 174-176°C (hajoaa).
Esimerkki 13 2-guanidino-4-(3-metyyliamino-fenyyli)tiatsoli
Seosta, joka sisälsi 3-metyyliaminofenasyylibromidi-hydrobromidia (20 g), amidinotioureaa (7,65 g) ja etanolia (100ml), refluksoi-tiin 4 tuntia ja jäähdytettiin sen jälkeen huoneenlämpötilaan. Eronnut dihydrobromidi erotettiin suodattamalla, liuotettiin veteen ja liuos tehtiin alkaliseksi 10 % natriumhydroksidilla. Vapaa emäs otettiin talteen ja kuivattiin, jolloin saatiin 11,5 g otsikkoyhdistettä. Sp. 198-200°C.
:Eeimerkki 14 N-metyyli-N*-/3-(2-guanidino-4-tiatsolyyli)fenyyli/formamidiini (yhdiste 1) N-syano-N'—/3—(2-guanidino-4-tiatsolyyli)fenyyli/formamidiinia (4 g) lisättiin yhtenä eränä 35 %:een metyyliamiiniin vedessä (40 ml). Muutaman minuutin kuluttua lisäämisestä tuote erosi liuoksesta. Tämä kiinteä aine suodatettiin, pestiin vedellä ja kuivattiin, jolloin saatiin 2,66 g otsikkoyhdistettä.
21 78476
Maleaattisuola (etanoli) Sp. 182°C (hajoaa)
Analyysi : C20H22N6°8S Saatu % C 46,98 H 4,32 N 16,41
Lask. % C 47,43 H 4,38 N 16,59
Seuraavat yhdisteet valmistettiin samalla tavoin lähtemällä edellä kuvatusta N-syanoformamidiini-johdoksesta.
N-Etyyii-N’ -/3- (2-guanidlno-4-tiatsolyyli)fenyyll/formamidiini (yhdiste 2)
Maleaattisuola (etanoli) sp. 175-177°C (hajoaa)
Analyysi: C21H24N6°8S Saatu % C 47,95 H 4,70 N 15,98
Lask. % C 48,46 H 4,65 N 16,14 N-Propyyli-N1-/3-(2-guanidino-4-tiatsolyyli)fenyyli/formamidiini (yhdiste 3)
Maleaattisuola (etanoli) sp. 180°C (hajoaa)
Analyysi: C22H26N6°8S Saatu % C 49,43 H 4,88 N 15,59
Lask. % C 49,43 H 4,90 N 15,72 N-Isopropyyli-N'-/3-(2-guanidino-4-tiatsolyyli)fenyyli/formamidiini (yhdiste 4)
Sitraattisuola (etanoli) sp. 135°C (hajoaa)
Analyysi: C46H60N12°21S2 Saatu % C 46'96 H 5'18 N 14/32
Lask. % C 46,78 H 5,12 N 14,23 N-Butyyli-N1-/3-(2-guanidino-4-tiatsolyyli)fenyyli/formamidiini (yhdiste 5)
Maleaattisuola (etanoli) sp. 196°C (hajoaa)
Analyysi: C23H28N6°8S Saatu % C 49,86 H 5,03 N 15,21
Lask. % C 50,36 H 5,14 N 15,32 N-sek-Butyyli-N1-/3-(2-guanidino-4-tiatsolyyli)fenyyli/formamidiini (yhdiste 6) 22 73476
Maleaattisuola (etanoli) sp. 190°C (hajoaa)
Analyysi: C23H28N6°8S Saatu % C 49,81 H 5,18 N 15,02
Lask. % C 50,36 H 5,14 N 15,32 N-Isobutyyli-N1-/3-(2-guanidino-4-tiatsolyyli)fenyyli/formami-diini (yhdiste 7)
Maleaattisuola (etanoli) sp. 208°C (hajoaa)
Analyysi: C23H28N6°8S Saatu % C 50,16 H 5,16 N 15,33
Lask. % C 50,36 H 5,14 N 15,32 N-Neopentyyli-N1-/3-(2-guanidino-4-tiatsolyyli)fenyyli/formaroi-diini (yhdiste 8)
Maleaattisuola (etanoli) sp. 187-190°C (hajoaa)
Analyysi: C24H30N6°8S Saatu % C 50,73 H 5,33 N 14,81
Lask. % C 51,24 H 5,37 N 14,94 N-Heksyyli-N’-/3-(2-quanidino-4-tiatsolyyli)fenyyli/formamidiini (yhdiste 9)
Maleaattisuola (etanoli) sp. 196°C (hajoaa)
Analyysi: C25H32N6°8S Saatu % C 51,71 H 5,65 N 14,70
Lask. % C 52,07 H 5,59 N 14,57 N-Oktyyli-N 1 -/3- ( 2-‘guanidino-4-tiatsolyyli) f enyyli/formamidiini (yhdiste 10)
Maleaattisuola (etanoli) sp. 177-180°C (hajoaa)
Analyysi: C27H36N608S Saatu % C 53,15 H 6,00 N 13,86
Lask. % C 53,63 H 6,00 N 13,89 N-Allyyli-N'-/3-(2-guanidino-4-tiatsolyyli)fenyyli/formamidiini (yhdiste 11)
Maleaattisuola (etanoli) sp. 168-170°C (hajoaa)
Analyysi: C22H24N6°8S Saatu % C 49,19 H 4,47 N 15,50
Lask. % C 49,62 H 4,54 N 15,78 23 78476 N-Dimetyyliallyyli-N' -/3-(2-guanidino-4-tiatsolyyli)fenyyli/for-mamidilni (yhdiste 12)
Maleaattisuola (etanoli) sp. 163°C (hajoaa)
Analyysi: C24H28N6°8S Saatu % C 51,12 H 4,98 N 14,64
Lask. % C 51,42 H 5,03 N 14,99 N-Propargyyli-N'-/3-(2-guanidino-4-tiatsolyyli)fenyyli/formami-diini (yhdiste 13)
Maleaattisuola (etanoli) sp. 170 C (hajoaa)
Analyysi: C22H22N6°8S Saatu % C 49,06 H 4,12 N 15,89
Lask. % C 49,81 H 4,18 N 15,84 N-Syklopropyylimetyyli-N'-/3-(2-guanidino-4-tiatsolyyll)fenyyli/ formamidiini (yhdiste 14)
Maleaattisuola (etanoli) sp. 183-185°C (hajoaa)
Analyysi: C23H26N6°8S Saatu % C 49,82 H 4,71 N 15,28
Lask. % C 50,54 H 4,79 N 15,38 N-Sykloheksyyli-N1-/3-(2-guanidino-4-tiatsolyyli)fenyyli/formamidiini (yhdiste 15)
Maleaattisuola (etanoli) sp. 190°C (hajoaa)
Analyysi: C25H30N6°8S Saatu % C 52,00 H 5,34 N 14,81
Lask. % C 52,26 H 5,26 N 14,63 N-Norbornyyli-N'-/3-(2-quanidino-4-tiatsolvvli)fenyyli/formami-diini (yhdiste 16)
Maleaattisuola (etanoli) sp. 196°C (hajoaa)
Analyysi: C26h30n6O8s Saatu % C 53,15 H 5,22 N 14,21
Lask. % C 53,23 H 5,15 N 14,33 78476 24 N-(2-metoksietyyli)-N1-/3-(2-guanidino-4-tiatsolyyli)fenyyli/ formamidiini (yhdiste 17)
Maleaattisuola (etanoli) sp. 182-184°C (hajoaa)
Analyysi: C22H26N6°9S Saatu % C 47,67 H 4,71 N 15,15
Lask. % C 48,00 H 4,76 N 15,26 N-(2-metyylitioetyyli)-N1-/3-(2-guanidino-4-tiatsolyyli)fenyyli/ formamidlini (yhdiste 18)
Maleaattisuola (etanoli) sp. 180-183°C (hajoaa)
Analyysi: C22H26N6°8S2 Saatu % C 46,13 H 4,57 N 14,71
Lask. % C 46,63 H 4,62 N 14,83 N-(2-Syanoetyyli)-N1-/3-(2-guanidino-4-tiatsolyyli)fenyyli/forma-midiini (yhdiste 19)
Maleaattisuola (etanoli) sp. 160-164°C (hajoaa)
Analyysi: C22H23N7°8S Saatu % C 48,03 H 4,16 N 18,15
Lask. % C 48,44 H 4,25 N 17,97 N-(3-Hydroksipropyyli)-N1-/3-(2-guanidino-4-tiatsolyyli)fenyyli/ formamidiini (yhdiste 20)
Maleaattisuola (etanoli) sp. 184°C (hajoaa)
Analyysi: C22H26N6°9S Saatu % C 47,08 H 4,57 N 16,95
Lask. % C 46,98 H 4,66 N 17,06 Käyttämällä sopivaa N-syanoformamidiinijohdosta lähtöaineena valmistettiin edellä olevan menetelmän mukaisesti seuraavat amidii-nit: N-Metyyli-N1-/4-(2-quanidino-4-tiatsol·yyli)fenyyli/formamidiini (yhdiste 21)
Hydrokloridisuola (etanoli) sp. 264°C (hajoaa)
Analyysi: wC12H16C12N6S Saatu % C 41,25 H 4,55 N 24,31
Lask. % C 41,50 H 4,64 N 24,20 78476 25 N-Etyyli-N'-/4-(2-guartidino-4-tiatsolyyli)fenyyli/formamidiini (yhdiste 22)
Fumaraattisuola (etanoli) sp. 136°C (hajoaa)
Analyysi: C21H24N6°8S Saatu % C 48,37 H 4,85 N 16,16
Lask. % C 48,46 H 4,65 N 16,14 N-Isopropyyli-N1-/4-(2-guanidino-4-tiatsolyyli)fenyyli/formami-diini (yhdiste 23)
Sp. 249-250°C (hajoaa)
Analyysi : C14Hi8N6S Saatu % C 56,07 H 6,04 N 27,32
Lask. % C 55,61 H 6,00 N 27,79 N-Etyyli-N1/2-(2-guanidino-4-tiatsolyyli)fenyyli/formamidiini (yhdiste 24)
Tartraattisuola (etanoli) sp. 110°C (hajoaa)
Analyysi : C38H50N12°18S2 Saatu % C 44,03 H 5,14 N 16,67
Lask. % C 44,44 H 4,91 N 16,36 N-Propyyli-N'/2-(2-guanidino-4-tiatsolyyli)fenyyli/formamidiini (yhdiste 25)
Tartraattisuola (etanoli) sp. 135°C (hajoaa)
Analyysi: C40H54N12°18S2 Saatu % C 45,53 H 5,20 N 15,70
Lask. % C 45,53 H 5,16 N 15,93 N-Allyyli-N1-/2-(2-guanidino-4-tiatsolyyli)fenyyli/formamidiini (yhdiste 36)
Tartraattisuola (etanoli) sp. 120°C (hajoaa)
Analyysi: C40H50N12°18S2 Saatu % c 45,51 H 4,68 N 16,12
Lask. % C 45,71 H 4,79 N 15,99 N-Etyyli-N1-/3-(2-metyyllguanidinO-4-tiatsolyyli)fenyyli/formamidiini (yhdiste 27) 26 7 8 4 76 ». i·
Maleaattisuola (etanoli) sp. 183°C (hajoaa)
Analyysi: C22H26N6°8S Saatu % C 49,12 H 4,94 N 15,59
Lask. % C 49,43 H 4,90 N 15,72 N-Propyyli-N1/3-(2-metyyliguanidino-4-tiatsolyyli)fenyyli/for-mamidiini (yhdiste 28)
Maleaattisuola (etanoli) sp. 172°C (hajoaa)
Analyysi : C23H28N6°8S Saatu % C 50,51 H 5,11 N 15,45
Lask. % C 50,36 H 5,14 N 15,32 N-Isopropyyli-N1-/3-(2-metyyliguanidino-4-tiatsolyyli)fenyyli/ formamidiini (yhdiste 29)
Maleaattisuola (etanoli) sp. 95°C (hajoaa)
Analyysi: C23H28N6°8S Saatu % C 50,25 H 5,16 N 15,10
Lask. % C 50,36 H 5,14 N 15,32 N,N-Dimetyyli-N1/3-(2-guanidino-4-tiatsolyyli)fenyyli/formamidii-ni (yhdiste 30)
Maleaattisuola (etanoli) sp. 216°C (hajoaa)
Analyysi: • C21H24N6°8S Saatu % C 48,61 H 4,70 N 16,26
Lask. % C 48,46 H 4,65 N 16,15 N,N-Dietyyli-N1-/3-(2-guanidino-4-tiatsolyyli)fenyyli/formamidii-ni (yhdiste 31)
Maleaattisuola (etanoli) sp. 190-192°C (hajoaa)
Analyysi : C23H28N6°8S Saatu % C 49,99 H 5,06 N 15,32
Lask. % C 50,36 H 5,14 N 15,32 N-/3-(2-guanidino-4-tiatsolyyli)fenyyli/-1-pyrrolidinyylimetaani-imiini (yhdiste 32)
Maleaattisuola (etanoli) spl 197-199°C (hajoaa)
Analyysi: C23H26N6°8S Saatu % C 50,87 H 4,86 N 15,08
Lask. % C 50,54 H 4,79 N 15,38 27 78476 N-/3- (2-guanidino-4-tiatsolyyli) fenyyli/-4-inorfolinyyliroetaani-imlini (yhdiste 33)
Maleaattisuola (etanoli) sp. 208-210°C (hajoaa)
Analyysi: C23H26N6°9S Saatu % C 48,88 H 4,70 N 15,05
Lask. % C 49,10 H 4,66 N 14,94 N-Propyyli-N'-metyyli-N1-/3-(2-guanidino-4-tiatsolyyll)fenyyli/ formamldiinl (yhdiste 34)
Maleaattisuola (etanoli) sp. 105-106°C (hajoaa)
Analyysi: C23H28N6°8S Saatu % C 50,21 H 4,99 N 15,45
Lask. % C 50,36 H 5,14 N 15,32 N-Etyyli-N1-/3-(2-guanidino-5-metyyli-4-tiatsolyyli)fenyyli/for-mamidiini (yhdiste 37)
Maleaattisuola (etanoli) sp. 155°C (hajoaa) C22H26N6°8S Saatu % C 49,19 H 4,82 N 15,43
Lask. % C 49,43 H 4,90 N 15,72 N-Propyyli-N1-/3-(2-quanidino-5-metyyli-4-tiatsolyyli)fenyyli/ formamidiini (yhdiste 38)
Maleaattisuola (etanoli) sp. 160°C (hajoaa)
Analyysi: C23H28N6°8S Saatu % C 49,86 H 4,93 N 15,52
Lask. % C 50,36 H 5,14 N 15,32 N-Propyyli-N1-/6-metyyli-3-(2-guanidino-4-tiatsolyyli)fenyyli/ formamidiini (yhdiste 39)
Maleaattisuola (etanoli) sp. 204-207°C (hajoaa)
Analyysi: C23H28N6°8S Saatu % C 50,00 H 5,25 N 15,45
Lask. % C 50,36 H 5,15 N 15,32 28 7 8 4 7 6 N-Propyyll-N'-/6-kloori-3- (,2-guanidino-4,-tiatso.lyyli) fenyyli/ formamidiini (yhdiste 40)
Maleaattisuola (etanoli) sp. 192-195°C (hajoaa)
Analyysi: C22H25CIN6°8S Saatu % C 46,74 H 4,51 N 14,54
Lask. % C 46,44 H 4,43 N 14.77 N-Propyyli-N1-/6-metoksi-3-(2-guanidino-4-tiatsolyyli)fenyyli/ formamidiini (yhdiste 41)
Maleaattisuola (etanoli) sp. 201-204°C (hajoaa)
Analyysi: C23H28N6°9S Saatu % C 49,19 H 5,07 N 14,74
Lask. % C 48,93 H 4,99 N 14,89 N-Etyyli-N1-/4-(2-guanidino-1,3,4-tiadiatsoli-5-yyli)fenyyli/ formamidiini (yhdiste 42)
Maleaattisuola (asetoni) sp. 182-183°C (hajoaa)
Analyysi: C2oH23N7°8S Saatu % C 46,18 H 4,49 N 18,70
Lask. % C 46,06 H 4,45 N 18,80 N-Isopropyyli-N1-/4-(2-guanidino-1,3,4-tiadiatsoli-5-yylj)fenyyli /formamidiini
Maleaattisuola (etanoli) sp. 178°C (hajoaa)
Analyysi: C21H25N7°8S Saatu % C 46,95 H 4,77 N 18,42
Lask. % C 47,09 H 4,71 N 18,31 N-Isopropyyli-N'-/3-(2-quanidino-1,3,4-tiadiatsoli-5-yyli)fenyyli/ formamidiini (yhdiste 44)
Maleaatti (asetoni) sp. 166°C (hajoaa)
Analyysi: C21H25N7°8S Saatu % C 46,75 H 4,68 N 18,35
Lask. % C 47,09 H 4,71 N18,31 N-Etyyli-N1-/3-(5-guanidino-1,2,4-tiadiatSoli-3-yyli)fenyyli/for- mamidiini (yhdiste 45) 29 78476
Maleaattisuola (etanoli) sp. 173-175°C (hajoaa)
Analyysi: C20H23N7°8S Saatu % C 45,92 H 4,50 N 18,69
Lask. % C 46,06 H 4,45 N 18,80 N-Isopropyyli-N'-/3-(5-guanidino-1,2,4-tiadiatsoli-3-yyli)fenyy-li/formamidiini (yhdiste 46)
Maleaattisuola (etanoli) sp. 157°C (hajoaa)
Analyysi: C21H25N7°8S Saatu % C 46,73 H 4,71 N 18,21
Lask. % C 47,09 H 4,71 N 18,31 N-Etyyli-N'-/4-(5-guanidino-1,2,4-tiadiatsoli-3-yyli)fenyyli/ formamidiini (yhdiste 47)
Maleaattisuola (asetoni) sp. 184°C (hajoaa)
Analyysi: C20H23N7°8S Saatu % C 45,70 H 4,39 N 18,68
Lask. % C 46,06 H 4,45 N 18,80 N-Propyyli-N1-/4-(4-guanidino-l,2,4-tladiatsoli-3-yyli)fenyyli/ formamidiini (yhdiste 48)
Maleaattisuola (asetoni) sp. 187°C (hajoaa)
Analyysi: C21H25N7°8S Saatu % C 46,86 H 4,64 N 18,42
Lask. % C 47,09 H 4,71 N 18,31 N-Isopropyyli-N1-/4-(5-guanidino-1,2,4-tiadiatsoli-3-yyli)fenyyli/ formamidiini (yhdiste 49)
Maleaattisuola (asetoni) sp. 177°C (hajoaa)
Analyysi: C21H25N7°8S Saatu % C 46,95 H 4,66 N 18,27
Lask. % C 47,09 H 4,71 N 18,31 N-Metyyli-N1-/3-(2-guanidino-4-oksatsolyyll)fenyyli/formamidiini (yhdiste 50)
Hydrokloridisuola (etanoli) sp. 252-253°C (hajoaa)
Analyysi: 30 78476 C12H16Cl2NgO Saatu % C 43,26 H 4,83 N 25,37
Lask. % C 43,51 H 4,87 N 25,37 N-Etyyli-N'-/3-(2-guanidino-4-oksatsolyyli)fenyyli/formamidiini (yhdiste 51)
Hydrokloridisuola (etanoli) sp. 254-255°C (hajoaa)
Analyysi: C- -jH- oCl~N,0 Saatu % C 44,82 H 5,15 N 24,12 1318 2 b
Lask. % C 45,22 H 5,22 N 24,34 N-Heksyyli-N1-/3-(2-guanidino-4-oksatsolyyli)fenyyli/formamidiini (yhdiste 52)
Hydrokloridisuola (etanli) sp. 237-238°C (hajoaa)
Analyysi: C17H26C12N60 Saatu % C 50,17 H 6,57 N 21,09
Lask. % C 50,87 H 6,53 N 20,94 N-Metyyli-N1-/4-(2-guanidino-4-oksatsolyyli)fenyyli/formamidiini (yhdiste 53)
Hydrokloridisuola (etanoli) sp. 239~240°C (hajoaa)
Analyysi: C12H16C12N60 Saatu % C 43,25 H 4,87 N 24,91
Lask. % C 43,51 H 4,87 N 25,37 N-Propyyli-N1-/4-(2-guanidino-4-oksatsolyyli)fenyyli/formamidiini (yhdiste 54)
Hydrokloridisuola (etanoli) sp. 232-233°C (hajoaa)
Analyysi: C14H20Cl2N6O Saatu % C 47,02 H 5,58 N 23,46
Lask. % C 46,80 H 5,61 N 23,39 N-Butyyli-N'-/4-(2-guanidino-4-oksatsolyyli)fenyyli/formamidiini (yhdiste 55)
Hydrokloridisuola (etanoli) sp. 233-235°C (hajoaa)
Analyysi: C. cH^_Cl ~N,0 Saatu % C 48,41 H 5,99 N 22,14 Ί b 22 2 6
Lask. % C 48,26 H 5,94 N 22,52 3, 78476 N-Allyyli-N * -/4- (2-guanidino-4-oksatsolyyli) fenyyli/formamidiini (yhdiste 56)
Fumaraattisuola (etanoli) sp. 150-152°C (hajoaa)
Analyysi: C18H20N6°5 Saatu % C 53,87 H 5,06 N 21,16
Lask. % C 53,99 H 5,04 N 20,99 N-lsopropyyli-Nl-/4-(5-guanidino-l,2,4-oksadiatsoli-3-yyli)fenyy-li/formamldllni (yhdiste 57)
Maleaattisuola (etanoli) sp. 189°C (hajoaa)
Analyysi: C21H25N7°9 Saatu % C 48,10 H 4,86 N 18,61
Lask. % C 48,55 H 4,85 N 18,87 N-Metyyli-N'-/4-(5-guanidino-1,2,4-oksadiatsoli-3-yyli)fenyyli/ formamidiini (yhdiste 58)
Fumaraattisuola (etanoli) sp. 186-187°C (hajoaa)
Analyysi: C15H1?N705 Saatu % C 47,85 H 4,57 n 25,91
Lask. % C 48,00 H 4,57 N 26,12 N-Isopropyyli-N'-/3-(5-guanidino-1,2,4~oksadiatsoli-3-yyii)fenyyli /formamidiini (yhdiste 59)
Maleaattisuola (etanoli) sp. 167°C (hajoaa)
Analyysi: C21H25N7°9 Saatu % C 48,96 H 4,85 n 19,05
Lask. % C 48,55 H 4,85 N 18,87 N-Metyyli-N1-/3-(5-guanidino-1,2,4-oksadiatsoli-3-yviiifenyyli/ formamidiini (yhdiste 60)
Nitraattisuola (metanoli) sp. 215-216°C (hajoaa)
Analyysi: C11H15N9°7 Saatu % c 33'97 H 3,88 n 32,58
Lask. % C 34,28 H 3,92 N 32,72 N-Allyyli-N ' - /3- (5-guanidino-1,2,4-oksadiatso.li-3-yyi^) fenyyli/ formamidiini (yhdiste 61)
Maleaattisuola (etanoli) sp. 160°C (hajoaa)
Analyysi: C21H23N7°9 Saatu % C 48,21 H 4,48 N 18,80
Lask. % C 48,74 H 4,47 N 18,95 32 73476 N-sek-Butyyli-N'-/3-(5-quanidino-1,2,4-öksadiatsoli-3-yyli)fenyy-li/formamidiini (yhdiste 62)
Maleaattisuola (etanoli) sp. 170°C (hajoaa)
Analyysi: C22H27N709 Saatu % C 49,24 H 5,18 N 18,52
Lask. % C 49,53 H 5,10 N 18,38
Esimerkki 15 N,N-Dimetyyli-N1-/3-(2-guanidino-4-tiatsolyyli)fenyyli/formami-diini (yhdiste 30) 2-guanidino-4-(3-aminofenyyli)tiatsoli (2,5 g) liuosta N,N-dime-tyyliformamidi- dietyyliasetaalissa (7,5 g) sekoitettiin huoneenlämpötilassa 2 päivää. Lisäämällä dietyylieetteriä saatiin saostumaan kiinteätä ainetta, suodatettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 2,4 g otsikkoyhdistettä.
Maleaattisuola sp. 214-215°C (hajoaa).
Seuraava formamidiini valmistettiin samalla tavoin lähtemällä N,N-dietyyliformamidi-dietyyliasetaalista: N,N-Dietyyli-N1-/3-(2-guanidino-4-tiatsolyyli)fenyyli/formamidiini (yhdiste 31)
Maleaattisuola sp. 190-192°C (hajoaa).
Esimerkki 16 N-(2-Pyridyyli)-N 1-/3-(2-guanidino-4-tiatsolyyli)fenyyli/formaml-diini (yhdiste 35) 2-guanidino-4-(3-aminofenyyli)tiatsolia (5 g) lisättiin etyyli N-(2-pyridyyli)formamidaatin (9,65 g) liuokseen etanolissa (120.ml). Sekoitettiin 90 minuuttia huoneelämpötilassa, minkä 73476 33 jälkeen eronnut kiinteä aine erotettiin suodattamalla ja kuivattiin, jolloin saatiin 3 g otsikkoyhdistettä. Sp. 140°C (hajoaa). Analyysi: C1gH15N7S Saatu % C 57,14 H 4,41 N 28,86
Lask. % C 56,96 H 4,48 N 29,06
Seuraava formamidiini valmistettiin samalla tavoin käyttämällä etyyli N-fenyyli-formimidaattia: N-Fenyyli-N1-/3-(2-guanidlno-4-tiatsolyyli)fenyyli/formamidiini (yhdiste 36)
Sp. 167-168°C (hajoaa)
Analyysi: C17H16NgS Saatu % C 60,10 H 4,74 N 24,56
Lask. % C 60,69 H 4,79 N 24,98
Seuraavassa on annettu esimerkkejä farmaseuttisista seoksista:
Esimerkki 17 Tabletit aktiivinen ainesosa 50 mg laktoosi 217 mg maissitärkkelys 30 mg magnesiumstearaatti 3 mg
Valmistusmenetelmä:
Aktiivinen ainesosa, laktoosi ja maissitärkkelys sekoitettiin ja kostutettiin homogeenisesti vedellä. Kostea massa seulottiin ja kuivattiin hyllykuivurissa, minkä jälkeen seos johdettiin jälleen seulan läpi ja lisättiin magnesiumstearaattia. Tämän jälkeen seos puristettiin tableteiksi, joista jokainen painoi 300 mg. Jokainen tabletti sisältää 50 mg aktiivista ainesosaa.
Esimerkki 18 34 7 8 4 7 6
Kapselit aktiivinen ainesosa 50 mg maissitärkkelys 170 mg magnesiumstearaatti 2 mg
Valmistusmenetelmä:
Aktiivinen ainesosa sekoitettiin apuaineiden kanssa ja seos johdettiin seulan läpi ja sekoitettiin homogeenisesti sopivassa laitteessa. Saatu seos täytettiin kovakelatiinikapseleihin (220 mg/kapseli); jokainen kapseli sisältää 50 mg aktiivista ainesosaa.
Esimerkki 19 Lääkepullot aktiviinen ainesosa 50 mg injektiovesi q.s. 5 mg
Valmistusmenetelmä:
Aktiivinen ainesosa liuotettiin sopivaan vesimäärään ja sen jälkeen saatu liuos laitettiin 5 ml pulloihin steriileissä olosuhteissa. Jokainen pullo sisältää 50 mg aktiivista ainesosaa.

Claims (1)

  1. 35 7 8 4 7 6 Patenttivaatimus Menetelmä valmistaa farmakologisesti käyttökelpoisia guanidino-heterosykli-fenyyliamidiineja, joiden kaava on RHN\ /“V"R4 C = N - Het —(f ^ r2 ..... C.....(I) I - I - \ Rl H ^ R3 jossa R, Ri ja R2f jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia, ovat kukin vetyatomi tai C1-C4 alkyyliryhmä, R3 on suora tai haarautunut Ci-Cq alkyyliryhmä, hydroksi-(C1-C4)alkyyliryhmä, (C1-C4)alkoksi(C1-C4)alkyyliryhmä, (C1-C4)alkyylitio(Ci-C4)alkyyliryhmä, syano(Ci~C4)alkyyli-ryhmä, suora tai haarautunut C3-C5-alkenyyliryhmä, C3-C4-alkynyyliryhmä, syanoryhmä, C3-C7-sykloalkyyliryhmä, C3_C7-sykloalkyyli(C1-C3)alkyyliryhmä, norbornyyliryhmä, fenyyliryhmä, pyridyyliryhmä tai R3 ja R2 yhdessä viereisen typpiatomin kanssa tarkoittavat pyrrolidiini- tai morfoliiniryhmää, R4 on vetyatomi, Ci-C4-alkyyli- tai alkoksiryhmä tai halogeeni-atomi , Het on tiatsoli-, tiadiatsoli-, oksatsoli- tai oksadiatsoli-ryhmä, joka voi olla substituoitu Ci-C4-alkyyliryhmällä, ja niiden tautoroeerit ja edellä mainittujen yhdisteiden happoadditiosuolat, tunnettu siitä, että a) kaavan (II) mukainen yhdiste RHN\ /~3yR4 C = N - Het—(jr Λ\ (II) H2N ^ \=^Λ NH Rl 36 7 8 4 76 jossa R, R^, R4 ja Het tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan kaavan (III) mukaisen yhdisteen kanssa H\ C * N - R3 (III) jossa R3 tarkoittaa samaa kuin edellä ja A on metoksi- tai etoksiryhmä, b) kaavan (VI) mukainenn yhdiste YO N N / \ /C R3 (VI) YO H jossa R2 ja R3 tarkoittavat saunaa kuin edellä ja Y on metyyli- tai etyyliryhmä, saatetaan reagoimaan edellä esitetyn kaavan (II) mukaisen amiinin kanssa, c) kaavan (Vila) tai (Vllb) mukainen yhdiste RHN\ C = N - Het—// (Vila) H2N^ \—Vs- n = C - NH - B H RHN\ /r\y R4 C = N - Het—// JCV (Vllb) H2N// \=/^ N - C - N - B Rl H 37 78476 joissa R, Ri, R4 ja Het tarkoittavat samaa kuin edellä ja B on syano-, asetyyli-, karbetoksi- tai karbamyyliryhmä, saatetaan reagoimaan kaavan (IV) mukaisen amiinin kanssa *2 NH (IV) *3^ jossa r2 3a r3 tarkoittavat samaa kuin edellä. 36 78476 Förfarande för framställning av farmakologiat onvändbara guani-dino-heterocyklo-fenylamidiner med formeIn (I) R™\ C = N - Het —U *2 r2 H2N ^ N—/""-N.....C.....N (I) I - I - \ Rl H R3 där R, Ri och R2f sora kan vara likadana eller olika, envar är en väteatom eller en C1-C4 alkylgrupp, R3 är en rak eller en förgrenad C]_-Cq alkylgrupp, en hydroxi-(C1-C4)alkylgrupp, en (0^-04)alkoxi(C1-C4)alkylgrupp, en (C1-C4)alkyltio(Cx-C4)alkylgrupp, en cyano(Ci-C4)alkylgrupp, en rak eller förgrenad Cj-Cs-alkenylgrupp, en C3-C4~alkynyl-grupp, en cyanogrupp, en C3-C7~cykloalkylgrupp, en C3-C7-cyklo-alkyl(Ci-C3Jalkylgrupp, en norbornylgrupp, en fenylgrupp, en pyridylgrupp eller R3 och R2 tillsamraans med en invidliggande kväveatom är en pyrrolidin- eller morfolingrupp, R4 är en väteatom, en Ci-C4-alkyl- eller alkoxigrupp eller halogenatom, Het är en tiazol-, tiadiazol-, oksazol- eller oksadiazolgrupp, som kan vara substituerad med en Ci-C4~alkylgrupp, samt deras tautomerer och ovannämnda föreningars syraadditionssalter, kännetecknat därav, att a) en förening med formeln (II) RBN\ C = N - Het —(S Λ (II) H2N^ \=^NH Rl 39 7 3 4 7 6 där R* Rl, R4 och Het avser samma som ovan bringas att reagera med en förening med formeln (III) bn C = N - Ro (III) där R3 avser samma som ovan och A är em metoxi- eller en etoxigrupp, b) en förening med formeln (VI) /¾ YO N \ / \ . c R3 (VI) / \ YO H där R2 och R3 avser samma som ovan och Y är metyl- ellwe etylgrupp, bringas att regera med en amin enligt ovan visad formel (II), c) en förening med formeln (Vila) eller (Vllb) RHNX /F^rR4 c = N - Het—U (Vila) h2n n = c - nh - b H RHN\ R< C = N - Het—(/ (Vllb) H2N/ N - C = N - B Ri H
FI830940A 1982-03-24 1983-03-22 Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt anvaendbara guanidino-heterocyklo-fenylamidiner. FI78476C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT2035682 1982-03-24
IT20356/82A IT1200371B (it) 1982-03-24 1982-03-24 Guanidino eterociclifenilamidine,processi per la loro preparazione e loro impiego farmaceutico

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI830940A0 FI830940A0 (fi) 1983-03-22
FI830940L FI830940L (fi) 1983-09-25
FI78476B FI78476B (fi) 1989-04-28
FI78476C true FI78476C (fi) 1989-08-10

Family

ID=11165991

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI830940A FI78476C (fi) 1982-03-24 1983-03-22 Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt anvaendbara guanidino-heterocyklo-fenylamidiner.

Country Status (24)

Country Link
US (2) US4548944A (fi)
EP (1) EP0089730B1 (fi)
JP (1) JPS58185574A (fi)
KR (1) KR840004089A (fi)
AT (1) ATE27455T1 (fi)
AU (1) AU562246B2 (fi)
CA (1) CA1190546A (fi)
DD (1) DD232704A5 (fi)
DE (2) DE89730T1 (fi)
DK (1) DK63183A (fi)
ES (3) ES8404981A1 (fi)
FI (1) FI78476C (fi)
GB (1) GB2116975B (fi)
GR (1) GR77435B (fi)
HU (1) HU187877B (fi)
IL (1) IL68204A (fi)
IT (1) IT1200371B (fi)
NO (1) NO159269C (fi)
NZ (1) NZ203663A (fi)
PL (2) PL139031B1 (fi)
PT (1) PT76432B (fi)
SU (2) SU1151208A3 (fi)
YU (2) YU43160B (fi)
ZA (1) ZA832016B (fi)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1210914B (it) * 1982-07-29 1989-09-29 Angeli Inst Spa Eterociclilfenilsolfonil e fosfonilamidine sostituite, procedimento per la loro preparazione e loro uso farmaceutico.
GB9125970D0 (en) * 1991-12-06 1992-02-05 Fujisawa Pharmaceutical Co New compounds
GB9211163D0 (en) * 1992-05-26 1992-07-08 Fujisawa Pharmaceutical Co New oxazole derivatives
US6787490B2 (en) * 2001-12-26 2004-09-07 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. Glove donning delivery system
KR100969686B1 (ko) 2006-08-07 2010-07-14 한국과학기술연구원 신규한 티아졸계 화합물 및 이를 함유하는 ｔ-형 칼슘 채널저해제
EP4196793A1 (en) 2020-08-11 2023-06-21 Université de Strasbourg H2 blockers targeting liver macrophages for the prevention and treatment of liver disease and cancer

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS54132566A (en) * 1978-01-18 1979-10-15 Ici Ltd Guanidine derivative*its manufacture and secretion controlling pharmaceutical composition containing it
DE3069889D1 (en) * 1979-01-18 1985-02-14 Ici Plc Guanidine derivatives, processes for their manufacture and pharmaceutical compositions containing them
IT1209431B (it) * 1980-11-28 1989-07-16 Angeli Inst Spa Imidazolilfenil amidine, processi per la loro preparazione e loro impiego farmaceutico, ed intermedi di preparazione.

Also Published As

Publication number Publication date
HU187877B (en) 1986-02-28
PL138921B1 (en) 1986-11-29
EP0089730A3 (en) 1984-09-12
US4548944A (en) 1985-10-22
AU562246B2 (en) 1987-06-04
SU1251804A3 (ru) 1986-08-15
NZ203663A (en) 1986-01-24
CA1190546A (en) 1985-07-16
US4645841A (en) 1987-02-24
GB2116975B (en) 1985-08-14
DE3371784D1 (en) 1987-07-02
IT8220356A0 (it) 1982-03-24
DD232704A5 (de) 1986-02-05
DK63183D0 (da) 1983-02-14
ATE27455T1 (de) 1987-06-15
EP0089730A2 (en) 1983-09-28
IL68204A (en) 1987-02-27
NO159269C (no) 1988-12-14
DE89730T1 (de) 1984-02-02
ES520867A0 (es) 1984-05-16
DK63183A (da) 1983-09-25
ES520869A0 (es) 1984-05-16
YU43160B (en) 1989-04-30
PL139031B1 (en) 1986-11-29
SU1151208A3 (ru) 1985-04-15
NO831027L (no) 1983-09-26
ES8404980A1 (es) 1984-05-16
ZA832016B (en) 1984-11-28
ES520868A0 (es) 1984-05-16
PL246384A1 (en) 1984-11-19
PL241145A1 (en) 1984-07-30
YU68983A (en) 1986-06-30
FI78476B (fi) 1989-04-28
PT76432A (en) 1983-04-01
ES8404981A1 (es) 1984-05-16
KR840004089A (ko) 1984-10-08
GB2116975A (en) 1983-10-05
EP0089730B1 (en) 1987-05-27
GR77435B (fi) 1983-09-14
PT76432B (en) 1986-02-06
YU152185A (en) 1986-06-30
AU1273283A (en) 1983-09-29
FI830940A0 (fi) 1983-03-22
FI830940L (fi) 1983-09-25
ES8404982A1 (es) 1984-05-16
GB8307957D0 (en) 1983-04-27
YU43418B (en) 1989-06-30
NO159269B (no) 1988-09-05
JPS58185574A (ja) 1983-10-29
IT1200371B (it) 1989-01-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2445333C (en) Quinoline derivatives and quinazoline derivatives having azolyl group
FI76795C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara 3,4-disubstituerade 1,2,5-tiadiazol-1-oxider och -1,1-dioxider samt nya mellanprodukter.
KR100692352B1 (ko) 2-아릴이미노-2,3-디히드로티아졸 및 그의 소마토스타틴수용체 리간드로서의 용도
JP4995189B2 (ja) 尿素誘導体、その製造方法、およびその使用
JP3602513B2 (ja) アゾリル基を有するキノリン誘導体およびキナゾリン誘導体
FI78476C (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt anvaendbara guanidino-heterocyklo-fenylamidiner.
DK157862B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af imidazolylphenylamidiner eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf
US6124331A (en) Selective NPY (Y5) antagonists (tricyclics)
US5338737A (en) Biphenyl oxadiazoles and thiadiazoles as angiotensin II antagonists
DK153950B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af quinolylguanidiner eller derivater deraf
US20040029875A1 (en) Novel aminotriazolone compounds, method for preparing same and pharmaceutical compositions containing same
US4692531A (en) Substituted 3,4-diamino-1,2,5-thiadiazoles having histamine H2 -receptor antagonist activity
US4550118A (en) Heterocyclic compounds
US4699915A (en) Substituted heterocyclyl-phenylformamidines and salts thereof
FI79847C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara akridanon-derivat.
US4644006A (en) Substituted 3,4-diamino-1,2,5-thiadiazoles having histamine H2 -receptor antagonist activity
NZ203726A (en) 3,4,diamino-1,2,5,thiadiazole derivatives and pharmaceutical compositions
NO880872L (no) Fremgangsmaate til fremstilling av en kjemisk forbindelse.

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed

Owner name: ISTITUTO DE ANGELI S.P.A.