PL68965B1 - - Google Patents

Description

Pierwszenstwo: 30.XII.1966 Wegry Opublikowano: 29.IX.1973 68965 KI. 12p,4/01 * MKP *07d 91/34 CZYTELNIA UKD Urzedu Patentowego Polskifrj BKczjfpotpoliic] LmhiiMj Wspóltwórcy wynalazku: Laszlo Pallos, Pal Benko, Edith Berenyi Wlasciciel patentu: Egyesiilt Gyógyszer — Es Tapszergyar, Budapeszt (Wegry) Sposób wytwarzania nowych tiazolilo- lub tiazolinyloformamidyn Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych tiazolilo- lub tiazolinyloformamidyn, ewen¬ tualnie w postaci ich soli i pochodnych czwarto¬ rzedowych, majacych cenne wlasciwosci lecznicze.Chemia formamidyn rozwinela sie w ostatnich latach znacznie, ale 'wzmianki w literaturze o tia- zoliloformamidynie sa bardzo nieliczne. Poza wzmianka o otrzymanej uprzednio N,N'-ibis-(4-me- tylo-2-tiazolllo)-fo(rmamidynie (Chem. Abzitor. 1950, 3450 g, J. Pharm. Soc. Japan, 73, 589, 1953), w lite¬ raturze omówiono tylko niektóre N-alkilo- lub N-dwualkilo-N'-tiazoliloformamidyiiy, ewentualnie podstawione w pierscieniu tiazolowym (opis paten¬ towy St. Zjedn. Am. nr 3073851, belgijski opis pa¬ tentowy nr 636256 i opis patentowy St. Zjedn. Am. nr 3188316).Znane sposoby otrzymywania tych zwiazków po¬ legaja na reakcji odpowiednich aminotiazoli lub ich soli z amidem kwasu mrówkowego, ewentual¬ nie podstawionych, w obecnosci halogenków ary- losulfonowych. W ten sposób mozna wytwarzac chlorowodorek N,N-dwumetylo-N'-(2-tiazolilo)-for- mamidyny i chlorowodorek N,IN-dwumetylo-N'- -(5-nitro-2-tiazolilo)-formamidyny (opisy patento¬ we St. Zjedn. Am. nr nr 3182053, 313078, 3153033 i 3184482). Sposób ten umozliwia wytwarzanie wszystkich dotychczas opisanych w literaturze N-alkilo-N'Htiazoliloformamidyn, ale nie N'-tiazoli- loformamidyn .podstawionych iprzy wzorze innymi grupami. 10 20 25 30 Sposób wedlug wynalazku natomiast umozliwia wytwarzanie dalszych, dotychczas nieznanych po¬ chodnych N-podstawionych-N'-tiazolilo-formamidy- ny, totez stanowi znaczny postep w chemii zwiaz¬ ków tiazoliloformamidyny.Wedlug wynalazku, N-podstawione-N'-tiazolilo- lub N'-tiazolinoforma/midyny o wzorze ogólnym 1, w którym R± oraz R2 moga (byc jednakowe lub rózne i oznaczaja atomy wodoru lub grupy mety¬ lowe albo nitrowe, przy czym wiazanie oznaczone. linia ciagla i linia przerywana moze byc wiaza¬ niem nasyconym, gdy R± i R2 oznaczaja atomy wo¬ doru, zas A oznacza rodnik fenylowy lub aralkilo- wy, ewentualnie podstawiony atomami chlorowca, grupami nitrowymi, nizszymi rodnikami alkilowy¬ mi, grupami alkoksylowymi lub trójchlorowcome- tylowymi, albo tez oznacza grupe pirydylowa, naf- tylowa lub czterowodoronaftylowa, ewentualnie podstawiona nizszymi grupami alkilowymi lub al-r koksylowymi, atomami chlorowca, wytwarza sie w ten sposób, ze N-podstawiony formiminoalkilo- ester o ogólnym wzorze 2, w którym A ma wyzej podane znaczenie, a R3 oznacza rodnik alkilowy o lancuchu prostym lub rozgalezionym, zwlaszcza rodnik metylowy lub etylowy, poddaje sie reakcji z aminotiazolem lub aminotiazolina o ogólnym wzorze 3, w którym Rt i R2 oraz linia przerywana maja wyzej podane znaczenie. Reakcja ta przebie¬ ga korzystnie w organicznych rozpuszczalnikach, w temperaturze zblizonej do temperatury wrzenia 68 9653 mieszaniny reakcyjnej. Ogólnie biorac, amine sto¬ suje sie w ilosciach równoczasteczkowych w odnie¬ sieni do eteru formaminowego, ale w niektórych przypadkach korzystne jest stosowanie niewielkie¬ go nadmiaruaminy. 5 Przy wytwarzaniu N-podstawionych N'-(5-nitro- -2-tiazolilo)-formamidyn mozna tez wedlug wyna¬ lazku postepowac w ten sposób, ze N-podstawiony eter foiimiminowy o ogólnym wzorze 2 poddaje sie reakcji z aminotiazolem o ogólnym wzorze 4, 10 w którym Rt ma wyzej podane znaczenie i otrzy¬ mana pochodna formamidyny o ogólnym wzorze 1, w którym R2 oznacza w danym przypadku atom wodoru, dodatkowo poddaje sie .nitrowaniu. Nitro¬ wanie to prowadzi sie korzystnie w niskiej tempe- 15 raturze, za pomoca dymiacego kwasu azotowego (d = 1,52) w bezwodniku kwasu octowego jako sro¬ dowisku reakcji. Otrzymana pochodna nitrowa mozna wyosabniac w znany sposób przez wlanie mieszaniny poreakcyjnej na lód, ewentualnie przy 20 wartosci pH = 6,5—7, a nastepnie odsaczenie.Otrzymywane sposobem wedlug wynalazku zwiazki o ogólnym wzorze 1 mozna przeprowadzac znanymi sposobami w sole addycyjne z kwasami, na przeklad przez reakcje z nieorganicznymi lub 25 organicznymi kwasami, korzystnie farmakologicz¬ nie dopuszczalnymi. Do celów leczniczych imozna tez stosowac czwartorzedowe pochodne amoniowe, wytwarzane z formamidyh o wzorze 1 przez re¬ akcje z nizszymi halogenkami alkilowymi. 30 Zwiazki tiazolilo- lub tiazolinyloformamidynowe o wzorze 1 mozna stosowac w lecznictwie w posta¬ ci preparatów, w jakich zwykle stosuje sie znane srodki. Preparaty te wytwarza sie w znany sposób ze wspomnianych zwiazków, stosujac zwykle nos- 35 niki i srodki pomocnicze, ewentualnie z dodatkiem innych substancji biologicznie czynnych lub wzma¬ gajacych dzialanie tych zwiazków. Preparaty te moga byc wytwarzane w postaci stalej lub cieklej, korzystnie w postaci odpowiedniej do podawania 40 dojelitowego.Zwiazki o ogólnym wzorze 1 maja cenne wlasci¬ wosci bakteriobójcze i grzybobójcze, a takze bar¬ dzo dobre dzialanie irobakobójcze. Szczególnie sku¬ teczne sa one przeciwko mikroorganizmom Candi- da pulcherrima, Candida uticherima, Candida uti- lis i Proteus vulgaris oraz robakom Tubifex rivu- larium i Enchytracus albidus.Sposób wedlug wynalazku jest wyjasniony w ni¬ zej podanych przykladach. 50 Przyklad I. 150 g (1 mol) eteru N-(4-pirydy- lo)-formimmoetylowego rozpuszcza sie w 500 ml benzenu i traktuje 100 g (1 mol) 2-aminotiazolu.Mieszanine utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu kilku godzin i po ochlo- cc 55 dzeniu odsacza wykrystalizowana N-(4-pirydylo)- -N'-(tiazolilo)-formamidyne o temperaturze (topnie¬ nia 139—141^C.Przyklad II. 185,2 g (1 mol) eteru N-(^af- tylo)-fonm;iminoetylowego i 100 g (1 mol) 2-amino- go tia»lu w 500 ml bezwodnego toluenu utrzymuje sie w ciagu 3 godzin w stanie wrzenia pod chlod¬ nica zwrotna, a nastepnie odparowuje. Otrzymana N-<^-naftylo)-N,-(2-tiazolilo)-formamidyna topnieje w temperaturze 132—135°C. 65 Przyklad III. Mieszanine 14,9 g (0,1 mola) eteru N-fenyloformiminoetylowego i 11,4 g (0,1 mo¬ la) 2-amino-4-metylotiazolu ogrzewa sie w lazni o temperaturze 130°C az do oddestylowania z mie¬ szaniny reakcyjnej takiej ilosci etanolu, który od¬ powiada ilosci powstajacej w reakcji. Nastepnie chlodzi sie mieszanine do temperatury 50°C, miesza i traktuje n-heksanem oraz chlodzi dalej do tem¬ peratury 5°C. Po kilku godzinach mieszania odsa¬ cza sie wydzielona krystaliczna N-fenylo-N'-(4-me- tylo-2-tiazolilo)-formamidyne o temperaturze top¬ nienia 119—120°C.Przyklad IV. 91,5 g (0,5 mola) eteru N-;(m- -chlorofenylo)-formiminoetylowego poddaje sie re¬ akcji z 51 g (0,51 mola) 2-aminotiazolu w tempera¬ turze 110°C w sposób opisany w przykladzie III.Po oddestylowaniu pozostalego etanolu, do miesza¬ niny poreakcyjnej wkrapla sie mieszajac etanolo- wy roztwór kwasu solnego. Po 1/2-godzinnym mie¬ szaniu w temperaturze 5°C odsacza sie wydzielony dwuchlorowodorek N-(m-chlorofenylo)-N'-(2-tiazo- lilo)-formamidyny o temperaturze topnienia 288— 290°C.Przyklad V. Mieszanine 9,75 g (0,05 mola) eteru N-(5-nitro-2-piirydylo)-formiminoetylowego i 7,25 g (0,05 mola) 2-amino-5-nitrotiazolu w 150 ml utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu kilku godzin, a nastepnie chlodzi i odsacza wykrystalizowana N-(5-nitro-2-pirydylo)- -N'^(5-nitro-2-tiazolilO)-formamidyne o temperatu¬ rze topnienia 153—155°C.Przyklad VI. 20,4 g (0,1 mola) N-(3-pirydy- lo)nN'-i(2-tiazolilo)-formamidyny, wytworzonej w sposób opisany w przykladzie I, rozpuszcza sie w 100 ml bezwodnika kwasu octowego i roztwór traktuje w temperaturze —5 do 2°C 20 g (0,317 mo¬ la) stezonego kwasu azotowego, dodajac kwas krop¬ lami. Mieszanine utrzymuje sie w temperaturze —2°C w ciagu 3 godzin, a nastepnie wylewa na lód, ekstrahuje eterem, suszy wyciag eterowy i odparowuje do sucha. Otrzymana N-(3-pirydylo)- -N'-(5-nitro-2-tiazolilo)-formamidyna topnieje w temperaturze 310°C.Przyklad VII. 25,33 g (0,1 mola) N-(,^-nafty- lo)-N,-(2-tiazolilo)-formamidyny, wytworzonej wed¬ lug przyikladu III, nitruje sie w temperaturze —5°C za pomoca 6,3 g (0,1 mola) stezonego kwasu azoto¬ wego w 120 ml bezwodnika octowego. Postepujac dalej w sposób opisany w przykladzie VI, otrzymu¬ je sie N-^^naftylo)-N,-(5-nitro-2-tiazolilo)-formami¬ dyne, która po przekrystalizowaniu z czterowodo- rofuranu topnieje w temperaturze 214—215°C.' Fitey&lad VHL 10,21 g (0,1 mola) 2-aminotia- zolmy w 150 ml toluenu poddaje sie reakcji z 19,9 g (0,1 mola) eteru N-etylowego w temperaturze 30—40°C. Po oddestylowaniu roz¬ puszczalnika otrzymuje sie N-i(a-naftylo)-N'-(2-tia- zólinylo)-formamidyne, która po przekrystalizowa¬ niu topnieje w temperaturze 194—195°C.68 965 6 Przyklad IX. 5,6 g (0,05 mola) 2-aminotiazoli- ny poddaje sie reakcji z 8,94 g (0,05 mola) eteru N-i(p-anizylo)-formiminoetylowego w sposób opisa¬ ny w przykladzie VIII. Otrzymuje sie N-(2-tiazoli- nylo)-N'-(p-anizylo)-forim,amidyTie w postaci bardzo 5 trudno krystalizujacego oleju w temperaturze top¬ nienia 38^0°C.Przyklad X. 10,21 g (0,1 mola) 2-aminotiazo- lilu poddaje sie reakcji z 16,42 g (0,05 mola) eteru 10 N-(3-metylo-2-pirydylo)-formimmoetylowego w spo¬ sób opisany w przykladzie IV. Otrzymana N-(2-tia- zolinylo)-N'- (3-metylo-2-pirydylo)-formamidyna po przekrystalizowaniu topnieje w temperaturze 122— 124°C. 15 PL PL

Claims (2)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania tiazolilo- lub tiazolinylo- formamidyn o ogólnym wzorze 1, w którym Rt 20 oraz R2 sa jednakowe lub rózne i oznaczaja atomy wodoru lub grupy metylowe albo nitrowe, przy czym wiazanie oznaczone linia ciagla i linia prze¬ rywana moze byc wiazaniem nasyconym, gdy Rj i R2 oznaczaja atomy wodoru, zas A oznacza rod- 25 nik fenylowy lub aralkilowy, ewentualnie podsta¬ wiony atomami chlorowca, grupami nitrowymi, nizszymi rodnikami alkilowymi lub alkoksylowymi albo trójchlorowcometylowymi, albo tez oznacza rodnik pirydylowy, naftylowy lub czterowodoro- naftylowy, ewentualnie podstawiony nizszymi rod¬ nikami alkilowymi, alkoksylowymi, atomami chlo¬ rowca albo grupami nitrowymi, jak równiez soli addycyjnych tych formamidyn z kwasami oraz ich czwartorzedowych pochodnych, znamienny tym, ze N-podstawiony eter formiminoalkilowy o ogólnym wzorze 2, w którym A ma wyzej podane znaczenie, a R3 oznacza nizszy rodnik alkilowy o lancuchu prostym lub rozgalezionym, poddaje sie reakcji z aminotiazolem lub aminotiazolina o ogólnym wzo¬ rze 3, w którym R1? R2 oraz linia przerywana maja wyzej podane znaczenie i otrzymana tiazoliloform- amidyne o ogólnym wzorze 1, w którym R2 ozna¬ cza atom wodoru, a R± oraz A maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie ewentualnie nitrowaniu, po czym wytworzony produkt o ogólnym wzorze 1 przeprowadza sie w razie potrzeby w znany sposób w addycyjna sól z kwasem lub w pochodna czwar¬ torzedowa.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze N-podstawiony eter formiminoalkilowy o ogólnym wzorze 2, poddaje sie reakcji z amina o ogólnym wzorze 3 uzyta w niewielkim nadmiarze.KI. 12p,4/01 68 965 MKP C07d 91/34 R, N S XNJH-CH=N-A lJzór i A—N=CH—O—R< Mór 2 R r^S^xNH, k/zór 3 1\_ SS ^NH, klzór 4 RSW Zakl. Graf. W-wa. zam. 689-73, nakl. 110+20 egz. Cena 10 z! PL PL