SU535906A3 - Способ получени производных 2-аминотиазола - Google Patents

Description

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 2-АМИНОТИАЗОЛА

1

Изобретение относитс  к способу получени  новых производных 2-аминотиазола, которые могут найти применение в качестве лекарственных веществ.

Известна реакци  ацетиленовых аминов с изотиоцианатами с образованием производных тиазола I.

Предлагаемый способ основан на известной реакции получени  производных 2-аминотиазола общей формулы I

где R - группа - С СН - или

I

-СН2-СН-СП2-, св занна  с атомом серы вторым атомом углерода,

RI и R2 - водород, незамещенные или замещенные галоидом, гидроксилом алкенил, алкил, циклоалкил, арил или аралкил или вместе со св занным с ними атомом азота образуют насыщенный четырех- или восьмпчленный гетероцикл, который содержать в качестве второго гетероатома серу, кислород или азот, возможно, замещенный алкилом. Кз и R4 - водород, алкил или циклоалкил или вместе со св занным с ними атомом азота образуют п ти- или щестичленный гетероцикл, который может иметь в качестве второго гетероатома кислород или азот, причем последНИИ может быть замещен арилом, в свою очередь замещенным галопдом, трифторметилом, иезамещеппым илп замещенным галоидом или гидроксилом, алкилом или алкоксилом.

Способ заключаетс  в том, что ампп общей

формулы АН подвергают взаимодействию с изотиоцианатом общей формулы В - N : С S, причем А  вл етс  группойN(RiR2), когда В  вл етс  группой СН2 - Ro - CH2N (.b) и при условии, что R2 - водород, А  вл етс  группой N(R3R4) СН2 -Ro -СН2КП, когда В  вл етс  Ri, где Ri, R2, Ra и R4 пмеют вышеуказанные значени , Ro - винилен или этинилен.

Полученное соединение общей формулы II

R.

R unv Н

N-(1-NH-tH2-R i

где Ri, Ra, Rs, R4 и Ro имеют указанные значени , подвергают циклизации иагреванием при температуре 70-100°С в присутствии кислоты или в случае, когда Ro - этинилен , изомеризуют при нагревании при температуре 70-100°С в присутствии лед ной уксусной и концентрированной бромистоводородной кислот или серной кислоты.

Алкилы, алкенилы и алкилы, вход щие в аралкилы в соединени х, получаемых по предлагаемому способу, могут быть пр мыми или разветвленными и содержат 1-12 атомов углерода , предпочтительно 1-4 атома углерода.

В случае, когда Ri и Rg образуют арил, то он  вл етс  предпочтительно фенилом, если циклоалкил, то он содержит 4-12 атомов углерода , предиочтительио 5-8 атомов углерода .

Синтез исходных изотиоцианатов общей формулы

N(R3R4)CH2RoCH2.N

может быть осуществлен реакцией амина общей формулы

N(R3R4)CH2RoCH2NI-l2

с сероуглеродом в присутствии дициклогексилкарбодиимида при температуре от -20 до + 10°С Б среде растворител , например диэтилового эфира.

Реакцию амина АН с изотиоцианатом В-N C S осуществл ют смешением эквимол риых количеств обоих реагентов в инертном растворителе, например ароматическом углеводороде, с последующим кип чением. Упаривание растворител  в вакууме, нагревание полученного продукта при 70-100°С, охлаждение и фильтраци  полученного осадка или подщелачивание привод т к получению целевого продукта.

Выделенное фильтрацией вещество можно изомеризовать путем нагревани  при температуре кипени  растворител , температура кипени  которого выше 100°С или обработкой концентрированной кислотой, например серной , при температуре 80°С.

Производные аминотиазола общей формулы I могут образовывать аддитивные соли с минеральными и органическими кислотами, такими как сол на , бромистоводородна , серна , щавелева , метансульфонова , малеинова , молочна , винна  и т. д. Производные аминотиазола общей формулы I также могут быть выделены в виде четвертичных аммонийных солей.

Пример 1. Получение 2-циклогексиламино - 5 - (диэтиламиноэтилиден) - Д - тиазолина (соединение 1) и его хлоргидрата. Ri-циклогексил , R2 Н, Rs R4 этил.

а) К раствору 21 г (0,15 мол ) 1-амино-4диэтиламинобутина-2 в 50 мл бензола добавл ют по капл м раствор 21 г (0,15 мол ) циклогексилизотиоцианата в 50 мл бензола.

Смесь кип т т в течение 40 мин, затем бензол отгон ют досуха в вакууме. Масл нистый

остаток обрабатывают 150 мл 2 и. сол ной кислоты и смесь нагревают 1 ч при . После охлаждени  реакционную смесь нейтрализуют 2 и. раствором едкого натра. Выпавщий 5 осадок отфильтровывают и сущат.

Получают 38,2 г неочищенного продукта (выход 90%), из которого путем перекристаллизации из смеси петролейного эфира и циклогексана получают 29 г кристаллического ве10 щества (выход 70%), т. ил. 125-126°С.

в) В колбу, содержащую 8,25 г (0,04 мол ) дициклогексилкарбодиимида, 30 мл сероуглерода и 100 мл эфира добавл ют по капл м раствор 5,6 г (0,04 мол ) 1-амино-4-диэтнл15 амино-2-бутииа в 5 мл того же растворител . Температуру смеси поддерживают в иитервале от -10 до -12°С в течение добавлени  амина, затем смесь выдерживают 18 ч при комиатной температуре. После фильтрации 20 эфирный раствор упаривают в вакууме. Масл нистый остаток, состо щий из 4-диэтиламино-1 -изотиоцианатбут1ша-2, раствор ют в 25 мл бензола и добавл ют 3,96 г (0,04 мол ) циклогексиламина , растворенного в 25 мл того 5 же растворител .

Смесь кип т т 10 мин, затем отгон ют бензол под вакуумом. Остающеес  масло обрабатывают 2 н. раствором сол ной кислоты и смесь нагревают 1 ч при 100°С. После охлаж0 дени  реакционную смесь нейтрализуют добавлением 2 н. раствора едкого натра. Выпавший осадок отфильтровывают, сушат, затем перекристаллизовывают из смеси нетролейного эфира и циклогексана. Получают 4,8 г кри5 сталлов (43%) идентичных полученным выше, с) Полученный осадок в неочищенном виде раствор ют в эфире. К раствору приливают эфир, насыщенный хлористым водородом. Выпавший осадок хлоргидрата перекристаллизо0 вывают из смеси изопроианола и изопропилового эфира. Получают кристаллы с т. ил. 225°С.

Пример 2. Получение 2-циклогексиламино-5- (р-диэтиламиноэтил) -тиазола (соедине5 ние 2 - тиазоловый изомер соединени  1).

Раствор 6 г соединени  1 в 100 мл смеси, состо щей из лед ной уксусной кислоты и 40%-ной водной бромистоводородной кислоты (4 : 1), кип т т в течение 16 ч. Раствор охлаждают и нейтрализуют 2 н. водным раствором едкого натра, затем экстрагируют эфиром. Отдел ют органическую фазу, промывают водой, сущат над сульфатом натри , затем уиаривают . Получают 5,6 г неочищенного продукта 5 (выход 93%), который после перекристаллизации из петролейного эфира дает кристаллы с т. пл. 89-90°С.

Действием эфирного раствора хлористого водорода получают дихлоргидрат с 0 т. пл. 190°С.

Пример 3. Получение 2-циклогексиламино-5- (р-диэтиламиноэтил)-А2-тиазолина (соединение 3).

При температуре 5-10°С смешивают раствор 7,05 г (0,05 мол ) циклогексилизотиоцианата в 25 мл бензола и раствор 7,1 г (0,05 мол ) 1-амино-4-диэтиламинобутеиа-2 в 25 мл того же растворител . После 2 ч бензол отгон ют и получают 14 г масла, которое раствор ют в смеси из лед ной уксусной кислоты и 40%-ной водной бромистоводородной кислоты (4:1).

Смесь кип т т 15 ч, затем охлаждают, разбавл ют лед ной водой, нейтрализуют добавленнем I н. раствора едкого натра н экстрагируют эфиром.

Органические растворы промывают водой, сушат над сульфатом натри  и упариваюгг. Твердый остаток раствор ют в эфире и приливают эфирный раствор хлористого водорода .

Получают кристаллы дихлоргидрата с т. пл. 5 38-240Т., выход 90%.

Пример 4. Получение дихлоргидрата 9-бутиламина-5 - (р-диэтиламиноэтил)тиазола.

Смесь 1,65 г 2-р-бутиламино-5-Д2-2-диэтиламиноэтилидентиазолина и 13 мл концентрированпой серной кислоты нагревают в течение 15 мин при 80°С. После охлаждени  смесь выливают на лед, нейтрализуют натриевой щелочью и экстрагируют диэтиловым эфиром. Органические экстракты сушат сульфатом натри  и упаривают в вакууме. Остаток (1,3 г) обработкой сол ной кислотой перевод т в дихлоргидрат с т. пл. 188-190°С (диизопропиловый эфир изопропанол). Выход 1,15г (55%).

Этим способом получают и другие соединени  формулы 1, а именно:

2- (р-Оксифенетиламино) -5- (N-диэтиламиноэтилиден )-А2-тиазолин, выход 40%, 129-131°С (соединепие 4);

RI - 3-оксифенетил, R2 - П, Кз К4 - этил;

Диоксалат 2- (N-диэтиламино) -5- (N-циклогексил - N - метиламиноэтилиден)-А2-тиазолина, выход 33%, т. пл. 170-172°С (соединение 5) R R2 - этил, Ra - циклогексил, R4 - метил;

2-Циклогексиламино-5 - (Н-диклогексил-Ыметиламиноэтилеп )-Д -тиазолин, выход 74%, т. пл. ИЗ-П5°С (соединение 6) Ri R3 - п клогексил, R9 H, R4 - метил;

Дихлоргидрат 2-амино-5- (p-N-диэтиламиноэтилиден )-Д2-тиазолипа, выход 12%, т. пл. (соединение 7) Ri R2 -П, - этил;

. 2-Циклогексиламино - 5 - (р-морфолиноэтилиден )-Д2-тиазолин, выход 73%, т. нл. 144-146°С (соединеиие 8), Ri-циклогексил, R2 - И, N (R3-R4) -морфолин;

Дихлоргидрат 2 - бутиламино - 5 - (.р-диэтиламиноэтил )тиазола, выход 55%, т. пл. 188-190°С (соединение 9), Ri -н-бутил, Ra -Н, -этил;

Оксалат - 5-(р-диэтиламиноэтилиден)-2-(Ыэтил - N - циклогексиламино) - А - тиазолина, выход 4-3%, т. пл. 138-140°С (соединение 10), R4 - этил, R2 - циклогексил;

Диоксалат 5 - (р-диэтиламипоэтилиден)-2 (N-мeтFЛ-N-циклoгeкcилaминo) - Л -тиазолипа , выход 52%, т. пл. 172-174°С (соединение

11), RI - метил, Ra - циклогексил, Rs -Ri - этил;

Тетрахлоргидрат 5- (2 - диэтиламиноэтилпден )-2 - (4-метилпиперазин-1-ил) Л -тиазолина , выход 23%, т. пл. 220°С (соединение 12)

N(RiR2) - 4-метилпииеразинил, R3 R4- этил;

2-Ци1КЛОгексиламино - 5-(р-пиперидилэтилиден ) - Л -тиазолин, выход 76%, т. пл. 134-

136°С (соединение 13), Ri - циклогексил, Ra-

Н, N(R3R4)-пиперидин;

Оксалат 5- (р-диэтиламиноэтилиден) -2-морфолино-Л -тиазолина , выход 49%, т. пл. 170- 172С (соединение 14) N(RiR2) - морфолин, - этил;

Диоксалат 2-диэтиламино-5(2-диэтиламиноэтилиден )-А2-тиазолина, выход 43%, т. пл. 134-135°С (соединение 15), R4 - этил;

Оксалат 5-(2 - диметиламиноэтилиден) - 2этиламино-Л -тиазолина , выход 35%, т. нл. 145°С (соединение 16), Ri - Н, Ra - этил, - метил;

Дихлоргидрат 2-бутиламино - 5(-2-диэтиламиноэтилиден ) - Д - тиазолина, выход 52%, т. пл. 190-194°С (соединение 17), Ri -н-бутил , R2 - Н, - этил;

5-(р-Диэтиламиноэтилиден) - 2-(1,1,3,3 - тетраметилбутиламино ) - Д - тиазолин, выход 39%,т. пл. 200°С (соединение 18), ,1,3,3тетраметилбутил , R2 - Н, - этил,

2-Этиламипо - - (пирролидин-1-ил) эти лиден -Д -тиазолин, выход 45%, т. пл. 84- 86°С (соединение 19), Ri - этил, R2 - Н, N(R3R4)-пирролидинил;

2-Циклогексила:уп- но - (пирролицинил1 ) этилиден -Д -тпазолин, выход 64%, т. пл. 133-134°С (соединение 20), Ri -циклогексил , R2 - Н, N(R3R4)-пирролидинил;

Оксалат 5-(р - диэтиламиноэтилиден)-2-метиламино-Д -тиазолина , выход 50%, т. пл. 178-180°С (соединение 21) Ri -метил, R2 - -Н, -этил;

Диоксалат 5 - (р-диэтиламиноэтил)-2 - (Nмeтил-N-циклoгeкcилaминo ) тиазола, выход 70%, т. пл. 80°С (соединение 22), Ri -метил, R2 - циклогексил, - этил;

Дихлоргидрат 2-бензиламино-5 - (р-дпэтиламиноэтилиден )-Д--тиазолипа, выход 63%, т. пл. 235°С (соединение 23) Ri - бензил, R2 - Н, - этил;

Диоксалат 5-(р - диэтиламиноэтилиден) - 2изопропиламино-Д -тпазолипа , выход 46%, т. пл. 164-166°С (соединепие 24), Ri-Н, R2 - изопропил, - этил; Дихлоргидрат 2- (4 - хлорбензиламино) - 5 (р-диэтиламиноэтилиден) -Д -тиазолина, выход 35%, т. пл. 210-220°С (соединенна 25), RI - -Н, R2-(4-хлорбензил), - этил;

2-Циклопентиламино-5 - (р - диэтиламиноэтилиден )-Д -тиазолии, выход 47%, т. пл. 89- 90°С (соединение 26), , R2 - циклоиентил , - этил,

2-Циклооктиламино - 5-(р- диэтиламиноэтилиден )-Д -тиазолин, выход 46%, т. нл. 70°С (соединепие 27), Ri - Н, R2 - циклооктил;