Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych 2-arninotiazolu o wzorze ogólnymi 1, w którym R oznacza grupe ^CH2— ^CH=CH— lub -^CHg—iCH-^CH^— zwiazana z atomem siarki poprzez drugi atom wegla, RA i R2 stanowia takie same lub rózne grupy i oznaczaja atom wodoru lub igrupy alkenylowa, alkilowa, cy- kloalkilawa, arylowa lub aryloalkilowa, przy czym grupy te ewentualnie sa podstawione atomeim chlo¬ rowca i/lufo igrupe hydroksylowa albo lacznie z ato¬ mem azotu do którego sa przylaczone tworza nasy¬ cony pierscien heterocykliczny o 4—8 atomach, ewentualnie zawierajacy jako 'drugi heteroatom altom azotu ewentualnie podstawiony grupe alkilo¬ wa, atom tlenu lub siarki i ewentualnie podsta¬ wiony grupa a']kilawa oraz R« i R4 stanowia takie same lub rózne grupy i oznaczaja atoim wodoru, grufpe alkilowa lub cykloalkilowa albo lacznie z atomem azotu do którego sa przylaczone tworza nasycona grupe heterocykliczna o 5—6 atomacn, ewentualnie zawierajaca atom tlenu, iazotu lub siar¬ ki, parzy czym atom azotu moze grupa arylowa, zwlaszcza fenylowa, ewenltualnie podlslawiona atomem chlorowca, grupa alkilowa, hydroksyalfcilowa, haloalkilowa, alkoksylowa, trój- fluorometylowa lub halonydrofeyaiikiilowa.Korzystnym jest gdy grupy alkilowe i alkenylo- we oraz alkilowe czesci grup aryloalkilowych w zwiazku o ogólnym wzorze 1 oznaczaja grupjr pro¬ stolancuchowe lub rozgalezione o 1—42 atomach wegla, a zwlaszcza .o 1—4 atomach wegla w lancu¬ chu prostym.Gdy Ri dub R2 oznaczaja grupe arylowa lub ary- loalkilowa jest to zwlaszcza grupa fenylowa, pod¬ czas gdy igrupy cykloalkilowe w pochodnych o ogól¬ nym- wzorze 1 maja najczesciej 4—1'2 atomów wegla, a na ogól 5—8 atomów wegla w pierscieniu.Pochodne o ogólnym wzorze 1 dzialaja przeciw stanom zapalnym i obnizaja poziom choloestrolu we krwi. Znajduja zastosowanie zarówno w medy¬ cynie jak i w weterynarii.Wlasciwosci te, lacznie ze slaba toksycznoscia, sa szczególnie wyrazne dla pochodnych o ogólnym wzorze 1 zawierajacych dwa pierscienie heterocyk¬ liczne, a glównie pierscien heterocykliczny z dwo¬ ma atomami azotu, z których jeden jest podstawio¬ ny -grupa alkilowa.Sposób wytwarzania pochodnych o ogólnym wzo¬ rze 1 polega na reakcji aminy AH z izotiocyjania- nem B—N=C~S, przy czym igdy A oznacza ^N/IRjRj/ B oznacza —CH*—jR0^GH2—(N/R^R^ w których to igrupach RQ oznacza grufce winylenowa ^CH=iCH—- lub etiinylenowa -^C=C—; Rt, R2, R^ i R4 imaja wyzej podane znaczenie z wyjatkiem, gdy R2 oznacza altom wodoru, dla którego -to warian¬ tu A oznacza grupe N/AgR^— i B oznacza igrupe Ru wytwarzajac zwiazek przejs¬ ciowy o ogólnym wzorze 2, który ogrzewa sie póz¬ niej w srodowisku kwasnym w celu wywolania cyklizacji tego produktu posredniego z wytworze- 91 26591265 niem pochodnej tiazolu o ogólnym wzorze la, w którym R oznacza trójwartosciowa gruipe nasyco¬ na, gdy R0 oznacza grupe winylenowa albo trój¬ wartosciowa tgrupe nienasycona przylaczona do ato¬ mu poprzez atom wegla nie przylegajacy do wiaza¬ nia podwójnego, g!dy R0 oznacza grupe etinylenowa, po czym w celu uzyskania pochodnej tiazollu o ogólnymi wzorze 1, w którym gruipa R przylaczo¬ na jest do atomu azotu .poprzez atom wegla przy¬ legly do podwójnego wiazania dzomeryzuje sie po¬ chodna la, w której grupa R ma Wiazanie po¬ dwójne.Wyjsciowe aminy 'NM^RA/^CH^R0-^CiiT^NHi sa olpisane i -mozna je otrzymywac sposobem wska¬ zanym przez R. Dahlbon^a, B. Karlen^a, A. Lind- quist'a, R. George'a i D. J. Jenden'a, Acta Pharm.Suedica, 4, JAf, 247 /1967/ lub Chem. Abstr. 68, 2180k /1968/ gdy R0 oznacza gru|pe etinylenowa.Jesli R0 oznacza igrupe winylenowa aminy te mozna otrzymywac sposobem opisanym przez R. Singl^a, R. StdeTa d J. Biel'a, J. Med. Chem., 12, 368/196a/.'Nowe, bedace substancjami wyjsciowymi izotio- cyjaniany N/RaR4/^CH2—R0^CH2—N=C=S imozna otrzymywac typowym sposobem, to jest dzialajac na amine typu N/R^4/-^OH2-^Ro^CH2-JNH2 siarczkiem wegla w obecnosci cykloheksylokarbo- dwufiimidu w temperaturze —20 do —10oC w roz¬ puszczalniku, takim jak eter.W celu przeprowadzenia reakcji pomiedzy amdna AH d izotiocyjanianem B—N=C=iS laczy sie za¬ zwyczaj roztwory zawierajace stechiometryczne ilos¬ ci obu reagentów w takim samym rozpuszczalniku, takim jak wejgiowodór aromatyczny i ewentualnie ogrzewa sie w temperaturze wrzenia w cdajgu 115 minut do 3 godzin zaleznie od wlasciwosci grupy A i B, rozpuszczalnik odparowuje sie pod zmniej¬ szonym cisnieniem, pozostalosc na ogól rozpuszcza sie w wodnym roztworze kwasu, roztwór ten ogrze¬ wa sie w temperaturze okolo 100°C w ciagu co najmniej okolo 1 godziny, po czym oziebia sie i oddziela osad lub olej, który (powstaje po zalkali- zowaniu.Reakcje izomeryzacji mozna tez przeprowadzac ogrzewajac osad w rozpuszczalniku o wysokiej tem¬ peraturze wrzenia, na przyklad .powyzej 100°C lub dzialajac na ten osad stezonymi kwasem, takim jak stezony kwas siarkowy w temperaturze okolo 80°C w ciagu od kilku minut do 'kilku godzin.Pochodne o ogólnym wzorze 1 moge wystepowac w postaci prostych lub zlozonych sold addycyjnych z kwasami mineralnymi lub organicznymi, takich jak chlorowcowodorki, a zwlaszcza chlorowodorki, bromowodorki, siarczany, szczawiany, metanosulfo- niany, maieiniany, mleczany, winiany dtp. lub w postaci czwartorzedowych soli amoniowych. Sole te przygotowuje sie przez rozpuszczenie wolnej za¬ sady w eterowym roztworze zawierajacym stechio- metryczna iloisc wybranego kwasu.Wynalazek ilustruja nastepujace przyklady.Przyklad I. Otrzymywanie 2^cyMoheksylo- amino-5-/p-dwuetyloamino/-etylideno-A-2-tdazoliny /pochodna Nr 1/ i jej chlorowodorku. RA oznacza grupe cykloheksylowa, Rs oznacza atom wodoru, R8 i R4 oznaczaja grupe etylowa. a/ Do roztworu 2,1 g, tj. 0,15 mola l-amino-4- ^dwuetyloamino-butinu-2 w 50 iml benzenu wkrapla sie rozltwór 21 g, (tj. 0,15 imola izotiocyjanianu cyklo- heksylu w 50 ml benzenu.Mieszanine ogrzewa sie w temperaturze wrzenia w ciagu 40 minut, po czym benzen odparowuje sde pod zmniejszonym cisnieniem. Oleista pozostalosc rozpuszcza sie w 150 ml 2n kwasu solnego i mie¬ szanine ogrzewa sie w ciagu 1 godzony w itemjpe- raturze lO0°C Po oziebieniu mieszanine reakcyjna io zobojetnia sie dodajac 2n roztworu NaOH. Uzyska¬ ny osad odsacza sie i suszy. Otrzymuje sie 38,2 g, tj. z wydajnoscia 90% surowego produktu, a po o- czyszczeniu przez krystalizacje mieszaniny z 'eteru naftowego i cykloheksanu otrzymuje sde 29 g, tj. z wydajnoscia 70% o temperaturze topnienia okres¬ lonej w bloku Koeflera 125—T26°C. ib/ Do kolby zawierajacej 8,25 g, tj. 0,04 mola dwucykloheksylokarbodwuiimidu, 30 ml siarczku wegla i 100 ml eteru wkrapla sie roztwór 5,6 g, tj. 0,04 imola l-amino-4-dwuetyloaiminobuitinu-2 w 5 ml tego samego rozpuszczalnika. Temperature miesza¬ niny reakcyjnej utrzymuje sie pomiedzy —10 i —12°C podczas wprowadzania aminy, a nastepnie mieszanine reakcyjna pozostawia sie na okres 18 godzin w temperaturze otoczenia. Po przesaczeniu eterowy roztwór odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem. Oleista pozostalosc skladajaca sie z 4- -dwuetyloamdno-1 -izotiocyjanianObultin/U-2 rozpusz¬ cza sde w 25 ml benzenu, po czym 'Wprowadza sie do mieszaniny 3,96 g, tj. 0,04 mola cyMoheksylo- aminy rozpuszczonej w "25. ml tego samego rozpusz¬ czalnika.Mieszanine ogrzewa sie w temperaturze wrzenia w ciagu 40 minut, a nastepnie benzen odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem. Oleista pozosta¬ losc rozpuszcza sde w 2n roztworze kwasu solnego i mieszanine ogrzewa sie w cdagu \l godziny w tern- . peraturze 100°C. Po oziebieniu mieszanine reakcyj¬ na zobojetnia sie dodajac 2n roztworu wodorotlen- 40 ku sodowego. Uzyskany osad odsacza sie, suszy i krystalizuje sie z mieszaniny eteru naftowego z cyklohesanem. W ten sposób otrzymuje sie 4,8 g, tj. z wydajnoscia 43% krysztalów identycznych z uzyskanymi opisanym uprzednio sposobem. 45 c/ Uzyskany powyzszym sposobem surowy osad rozpuszcza sie w eterze. Do eterowego roztworu dodaje sie eteru nasyconego kwasem solnym. Zbie¬ ra sie wytracony chlorowodorek, krystalizuje sie z mieszaniny izopropanolu i eteru izopropylowego i 50 otrzymuje sie krysztaly, których temperatura top¬ nienia okreslona w bloku Koeflera wynosi 225°C.Przyklad II. Otrzymywanie 2-cykloheksy- loamdno-5-/p^dwuetyloamino/etyllotiazolu /pochodna Nr 2, izomer pochodnej tiazolu Nr 1/. 55 Roztwór 6 g .pochodnej Nr 1 w 100 ml miesza¬ niny skladajacej sie z 4 objetosci lodowatego kwasu octowego i 1 objetosci wodnego, 40°/o-owego kwasu bromowodorowego ogrzewa sie w temperaturze wrzenia w ciagu 16 godzin. Roztwór oziebia sde i 60 zobojetnia 2n, wodnym roztworem wodorotlenku sodowego i ekstrahuje sie eterem. Warstwe orga¬ niczna oddziela sie, przemywa woda, suszy nad siarczanem sodowym i odparowuije sie. Otrzymuje sie 5# g, tj. z wydajnoscia 93*/o surowego produk- 65 tu, który krystalizuje sie z eteru naftowego i o- • ^di 2 trzyniuje sde krysztaly o temperaturze .topnienia 89—90°C.Dzialajac na ten roztwór kwasem solnymi w ete¬ rze otrzymuje si$ dwuchlorowodorek o tempera¬ turze topnienia190°C. 5 Przyklad III. Otrzymywanie 2-cykloheksy- loamino^-/P-dwuetyIoammo/e(tylo-A-2-tiaz<)iLiny /kochodma Nr 3/.Mieszanine roztworu 7,06 ig, tj. 0,06 mola izotio- cyjanianu cykloneksylu w 25 ml benzenu i 7,1 g, 10 tj. 0,06 mola l-amino-4-dwuetyloaminobutenu-2 w ml tego samego rozpuszczalnika utrzymuje sie w temperaturze 6—il0QC. Po uplywie 2 godzin od¬ parowuje sie .benzen i odbiera sie 14 g oleistej po¬ zostalosci, która rozpuszcza sie w mieszaninie 4 15 objetosci lodowatego kwasu octowego i 1 objetosci 40%-owego, wodnego roztwru kwasu bromowodo- rowego.Mieszanine ogrzewa sie w ciagu 15 godzin w temperaturze wrzenia, po czym oziebia sie, roz- 20 ciencza woda z lodem, zobojetnia sie dodajac 2n roztworu wodorotlenku sodowego i ekstrahuje sie eterem.Organiczne rozltwory laczy sie i przemywa woda, suszy nad siarczanem sodowym i odparowuje sie. 25 Stala pozostalosc rozpuszcza sie w eterze i dodaje sie roztworu kwasu solnego w eterze.Otrzymuje sie krysztaly dwuchlorowodorku o temperaturze Stopnienia 238—240°C /wydajnosc 90%/.Wedlug sposobu tego wynalazku otrzymuje sie 30 wiele innych pochodnych o ogólnym wzorze 1, a mianowicie; 2^hydroksy-2-fenyloetyloamino-5-/N- -dwuetyloaminoetylideno/-A2-tiiazoline /wydajnosc 40%/, temperatura topnienia 129—131°C /pochodna Nr 4/, Rx oznacza grupe 2-hydroksy£enyloetylowa, 35 R. oznacza atom wodoru, R8 i R4 oznaczaja grupe eftrlowa; dwuszczawian 2-N-dwuetyloamino-5-/N- -cykloheksyIo-N-meltyloamdnoefcyflideno/-A2-tiazali- ne /wydajnosc 30%/, temperatura topnienia 170— —17!20C /pochodna Nr 5/, RA i R2 oznaczaja grupe 40 etylowa, Rf oznacza grupe cykloheksylowa, R4 ozna¬ cza grupe metylowa; 2-cykloheksyloaimdno-5-/N- -cykloheksylo-N-metyloamdnoetylideno/^A2-tiazo- liine /wydajnosc 74%/., temperatura topnienia 113— —116°C /pochodna Nr <$/, Rx i Rt oznaczaja grupe 45 cykloheksylowa, R2 oznacza atom wodoru i R4 oznacza grupe, metylowa; dwuchlorowodorek 2-ami- no-6-/p-N-dwuetyloamino/ety /wydajnosc 12%/, temperatura topnienia 210°C /po¬ chodna Nr 7/, RA i Rj oznaczaja atom wodoru, 50 R» i R4 oznaczaja grupe etylowa; 2-cyfcloheksylo- amino-5-P-morfolino-etyMdeno^A2-tiazoline /wydaj- nosc 73°/o/, temperatura .topnienia !144—ll460C /po¬ chodna Nr 8/, Ri oznacza grupe cykloheksylowa, Ri oznacza atom wodoru, N/R«R4/ oznacza grupe 55 morfoiinowa; dwuchlorowodorek 2-butyloamino-5/p- -dwuetyloamino/etylotiazolu /wydajnosc 55%/, tem¬ peratura topnienia 188—190°C /pochodna Nr 9/, Ra oznacza grupe n^butylowa, R2 oznacza atom wodo¬ ru, Ra i R4 oznaczaja grupe etylowa; szczawian 2- 60 /N-etylo-N-cyklohelkisyloamino/-5-/p-dwuetyloami- noetylideno/-A2-tiazoliny /wydajnosc 43%/, tempe¬ ratura topnienia 138^140°C ^pochodna Nr 10/, Rt, R* i R4 oznaczaja grupe etylowa, R2 oznacza grupe cykloheksylowa; dwuszczawian 2-jJN-nietylo-N-cy- 85 kloheksyloamino/^5-/p-dwuetyloaminoetyllideno/-A- 2-tfiazaliny /wydajnosc 02%/, temperatura tojjnie- nia ,172—174°C /pochodna Nr W, Ri oznacza grupe metylowa, Rt oznacza grupe cykloheksylowa, Rj i R4 oznaczaja grupe etylowa; czterocftlorowodorek 2-/4-metylo-'l-pi^razynyao/-6-/2-dwXie*yl<)efliiino- etylideno/-A2-tiazoliny /wydajnosc 23%/, temfera- tura topnienia 220°C /pochodna Nfr 12/, N/R^/ oznacza grupe 4-metylopiperazynyllowa, Ri 1 R4 o- znaczaja grupe etylowa; 2-cykloheksyloamino-5-/p- -piperydyloetylodeno/-A2-tiazoljiine /wydajnosc 36%/, temiperatura topnienia 134—ili36°C /pochodna Nr 13/, Ri oznacza grupe cykloheksylowa, Rj oznacza atom wodoru, N/R^R^ oznacza grulpe piperydyno- wa; szczawian 2-morfolino-5-/P-dwuetyloaminó/- etylideno-A2-tiazoliny /wydajnosc 40%/, tempera¬ tura topnienia 170-^172°C /pochodna Nr 14/, N/Ki R2/ oznacza grupe morfoiinowa, R« i R4 oznaczaja grupe etylowa; szczawian <2-dwuety -dwuetyloaminoetylideno/-A2-t4azoliny /wydajnosc 43%/, temperatura topnienia 134—ll360C Aochoidna Nr 15/, R^ R* Rt i R4 oznaczaja grupe etylowa; szczawian 2-etyloamano-5-/2-dWimetyloamtoioe:ty!l- deno/-A2-tiazoliny /wydajnosc .35%/, temperatura topnienia 145°C /pochodna Nr 16/, Ri oznacza aJtpm wodoru, R2 oznacza gru|pe etylowa, \Ra i R4 ozna¬ czaja grupe metylowa; dwuchlorowodorek 2- loamino-5-/2^wuetyloaminoetylideno/-A2-tdazoiiny /wydajnosc 52%/, .temperatura topnienia 19"0—104*C /pochodna Nr 17/, Rt oznacza grupe n-bu- tylowa, R2 oznacza atom wodoru, Rs i R4 oznaczaja grupe etylowa; 5-/lll,3,3-tetrametylo- butyloamino/-6V0-«rwuetyloaminoety]ffdeno/-A 2-tla- zoline /wydajnosc 39%/, temperatura topnienia 200°C /pochodna Nr IB/, R4 oznacza grupe 1,1,3,3- -tetrametylobutylowa, R^ oznacza atom wodoru, R, i R4 oznaczaja grupe etylowa; 2-ety]oa«mino-,5-//2- -/lnpirolidynylo/etylideno/-A2-tiazolline/ wydajnosc 45Q/o/, temperatura topnienia 84—66°€ /pochodna Nr 19/, Rt oznacza grupe etylowa, Rg oznacza atom wo¬ doru, N/R$R4/ oznacza grupe pirolidynylowa; 2- -cykloheksy]oamino-5J/!2-pdrolidynylo/etyKdeno/-A- 2-tiazoline /wydajnosc 64%/, temperatura topnienia 133-h1&4°C ^pochodna Nr 20/, Ri oznacza grupe cykloheksylowa, R^ oznacza atom wodoru, N/RfR^ oznacza grupe pirolidynytlowa; szczawian 2-metylo- amtno-5-/p-dwuetyloaminoetylideno/-A2-tiazoliny /wydajnosc 50%/, temperatura topnienia 178—560aC /pochodna Nr 21/, Ri oznacza grupe metylowa, R2 oznacza atom wodoru, R« i R4 oznaczaja grupe etylowa; dwuszczawian 2-/N-metylo-N-cykloheksy- loanTino/-'5-#^wuetyloarmnoetylo/tiazolu /wydaj- nosc 70%/, temperatura topnienia 80°C /pochodna Nr 22/, Ri oznacza grupe metylowa, Rt oznacza grupe cykloheksylowa, R* i R4 oznaczaja grupe etylowa; dwuchlorowodorek 2-benzyloamino-H5-/p- - dwueityloamino/etylideno-A2-tiazoliny /wydajnosc 63%/, temperatura topnienia 236°C /pochodna Nr 23/, Ri oznacza igrupe benzylowa, R* oznacza atom wodoru, Ra i R4 oznaczaja grulpe etylowa; dwu¬ szczawian 2-izopropyloamino-6 -/p-dwuetyloaimino- e'tylideno/-A2-tiazol!iny /wydajnosc ^4J6Vo/, itempera- tura topnienia 164^l!660C /pochodna Nr 24/, Ri oznacza atom wodoru, R2 oznacza grupe izópropy- lowa, R^ i R4 oznaczaja grupe etylowa; dWichlo- •912IS \ T rowodorek 2-y4-chloroibenzyloamino/-5-/|3-dwuetylb- amimo/etylideno/-A2-tiazoliny /wydajnosc 35%/, temjperatura topnienia 210^-220oC /pochodna Nr 25/, Ri oznacza atom wodoru, R2 oznacza grupe 4-chlo- robenzylowa, R3 i R4 oznaczaja grupe etylowa; 2- /cyklo^nltyioami;no/-6-/J3-dwuetyloainiino/etylJideno/- -Aa-tiazoline /wydajnosc 47%/, temperaitura 80— —90°C /pochodna Nr 26/, R± oznacza atom wodoru, R2 oznacza grupe cyklopenltylowa, R« i R4 oznacza¬ ja grupe etylowa; 2^cykloktyloamftQo/-5-i/|3-dwuety- loa«wno/-etyiMdeno-A2-tiazoiine /wydajnosc '46%/, tearnlperatura topnienia 70°C /jpochodna Nr 27/, Rt oznacza atom wodoru, R^ oznacza igru|pe cyklookty- lowa, R* i R4 oznaczaja grupe etylowa; 2-cyklohep- tyloamino-6WP-dwuetyloamino/etysLideno-A2-tiazo- line /wydajnosc 44%/, itemperatura topnienia $2°C /pochodna Nr 23/, Ri oznacza atom wodoru, Rg oznacza grupe cyklohepftylowa, Rf i R4 oznaczaja grupe etylowa; 2^y3^dodecyloanaiino-5-/|3-dwuety- loamino/etylideno-A2-tiazoline /wydajnosc 50%/, temperatura topnienia 93°C /pochodna Nr 29/, Ri oznacza atom wodoru, R« oznacza grupe cyklodode- cylowa, Rt i R4 oznaczaja grupe etylowa; dwu- chlorek 2-alliloamkio-5-/|3-dwueityloamino/etylideno- -A2-tiazoliny /wydajnosc 31%/, temperatura top¬ nienia 1©0°C /pochodna Nr 30/, \R± oznacza atom wodoru, Rfi oznacza grupe alliiowa, R3 i R4 ozna¬ czaja grupe etylowa; szczawian i2-d^wucykloheksy- lo«miino-i5-/p-'dwudtyloaimino/etylid'eno-A2-tiazoliny /wydajnosc 40%/, temperatura topnienia 210°C /po¬ chodna Nr 31/, Ri i Ra oznaczaja grupe cykloheksy- lowa* Ra i R4 oznaczaja grupe etylowa.Wyniki prób toksykologicznych i farmakologicz¬ nych dowodza interesujacej aktywnosci pochodnych otrzymanych sposolbem wedlug wynalazku, a zwlaszcza dzialania obnizajacego poziom choleste¬ rolu we krwi i dzialania przeciw sltanarn zapalnym.I Badania tokaykelogicziie. Badania te przepro¬ wadzono w celu wykazania slabej toksycznosci pochodnych bedacych przedmiotem tego wynalazku. jW próbach wstrzykiwano dozylnie myszom daw¬ ke DL 50 Millera i Taintera. Myszom podawano 90 mg po¬ chodnej Nr 12, 45 .mg — pochodnej Nr 18, 106 mg — pochodnej Nr 14, 92 mg — pochodnej Nr 21 i 42 ang — pochodnej Nr 1.W trakcie prób na toksycznosc ostra, przewlekla lub opózniona pochodne bedace przedmiotem tego wynalazku wykazaly doskonala tolerancje. Nie wy¬ woluja one zadnych zaburzen,, zadnych reakcji lo¬ kalnych lub ogólnych, zadnych zaklócej reakcji bio¬ logicznych.II Badania farmakologiczne. 1/ Dzialanie obnizajace poziom cholesterolu we krwi. a/ Test z propylotiouracylem /Ranney i in., J.Fhamacol. Exper. Therap. 142, 132—Jia6 /1963/.Dojrzalym szczurom podaje sie prapylotiouracyl co powoduje zwiekszenie poziomu plazimatycznego choleslteroloi o okolo 15%. Doswiadczenie przepro¬ wadza sie w dwóch grupach szczurów, grupie kon¬ trolnej podaje sie tylko propyl©tiouracyi podczas gdy drugiej grupie podaje sie ponadto dozoladko- wo przeznaczona do badania pochodna w dawce 100 mg/kg. 8 Po uplywie 11 dni pobiera sie próbki krwi i mia¬ reczkuje sie p-lipoproteiny, cMoesterol wolny i cholesterol ogólewi. Oznaczenia wykazuja, ze u zwierzat leczonych poziom cholesterolu wolnego i cholesterolu ogólem jest zmniejszony. Wyniki uzy¬ skane dla pewnych pochodnych przedstawiono w tablicy 1.Tablica 1 40 45 50 55 60 Próba kontrolna i Pochodna Nr 1 Pochodna Nr 9 Pochodna Nr 12 Pochodna Nr 15 Cholesterol wolny g/l 0,20 0,;14 0,15 0,15 0,12 Cholesterol ogólem 1 g/l | 0,66 0,60 0,58 0,61 0,58 ib/ Test z trytonem.Szczuaom wstrzykuje sie dozylnie tryton W—R 1339 /polieter alkoholu alkiloarylowego otrzymany przez Rohima i Haasa/ co umozliwia sztuczne zwiekszenie pewnych ifraikcji lipidów surowica oraz ocene dzialania zmniejszajacego poziom choleste¬ rolu we krwi pewnych pochodnych bedacych przed- mioitem tejgo wynalazku.Pochodne te podaje sie dozoladkowo w dawce 100 mgfksg -bezposrednio po dozylnym wstrzyknie¬ ciu trytonu.Po uplywie 18 dni pobiera sie próbki krwi i miareczkuje sie P-lipoprofceiny, cholesterol wolny i cholesterol ogólem. Tak jak w poprzednim tescie obserwuje sie znaczne zmniejszenie poziomu cho¬ lesterolu wolnego i cholesterolu ogólem, a miano¬ wicie o 28% dla pochodnej Nr 1, o 2^/o dla po¬ chodnej Nr 9, o 26% dla pochodnej Nr 12 i o 22% dla pochodnej Nr16. * " 2/ Dzialanie przeciw stanom zapalnym. a/ Metoda obrzeku wywolywanego miejscowo przez karagenine 0,1 ml 1%-owego roztworu kara- geniny wstrzykuje sie w zginacz miesniowy tylnej, prawej lapy szczura w czasie przyjetym za zero.Grupie szczurów leczonych podaje sie ponadto dozoladkowo dawke 100 mg/kg pochodnej przezna¬ czonej do 'testowania odpowiednio na godzine przed, w czasie wstrzykiwania srodka wywolujacego za¬ palenie, po uplywie pól godziny, 1 godziny i 2 go¬ dzin. Pomiary przeprowadzone imifcpometrem w czasie zero, po uplywie jednej, dwóch, trzech i pieciu .godzin po podaniu karageniny umozliwiala okreslenie procentowej aktywnosci dzialania prze¬ ciw sitanom zapalnym w odniesieniu do grupy kon¬ trolnej w funkcji czasu. Wyniki przedstawiono w tablicy 2.Tablica 2 Produkt (pochodna) Nr S Nr 4 Nr 10 | Nr 22 Pierwsza godzina 37 8* 44 42 Druga godzina 39 40 47 46 Trzecia godzina 46 49 ff2 54 Piata 1 gadzina 48 63 m m i b/ Metoda obrzeku wywolywanego przez owaltou- 65 mine.M2fS ll Szczurom wstrzyknie sie jednoczesnie dootrzew¬ nowe- 1 ml owalbuminy i 0,5 ml Wodnego roztworu niebieskiego barwnika Evansa w stezeniu 1 ppm.- Z drugiej strony, grupie leczonycti zwierzat po¬ daje sie dozoiadkowo dawke 100 mg badanej po¬ chodnej na godzine przed i w czasie wstrzykiwa¬ nia owarbuminy. Intensywnosc wywolanego w ten sposób zjawiska notuje sie w skali liczbowej od 1^5 zaleznie od natezenia symptomów stanu za¬ palnego.W ten sposób okresla* sie Srednia intensywnosc obrzeku i procent zmniejszenia oibrzeku w stosunku do igruipy kontrolnej. Wyniki przedstawiono w ta¬ blicy 5.Tablica 3 Pochodna Nr 3 Nr 4 Nr 10 | Nr 22 Druiga godzina 54 59 57 52 Trzecia . godzina 60 65 64 ©0 | Badania, toksykologiczne i farmakologiczne zwiaz¬ ków bedacych przedmiotem tego wynalazku wska¬ zuja, 'ze odznaczaja sie one dobra tolerancja i wy¬ kazuja dzialanie obnizajace poziom cholesterolu we krwi i dzialanie przeciw stanom zapalnym.Wynika stad, ze bedace przedmiotem tego wyna¬ lazku pochodne i ich nietoksyczne sole mozna z powodzeniem stosowac w medycynie.Reguluiac metabolizm cholesterolu i lipidów krwi pochodne te skutecznie chronia organizm przed schorzeniami naczyniowymi pochodzenia arterio- sklerotycznego i wynikajacymi stad komplikacjami sercowymi, mózgowymi i obwodowymi.Ponadto, interweniuja one skutecznie w reak¬ cjach zapalnych zmniejszajac lub chroniac przed obrzezkiem, nadmiernym wydzielaniem i wysiejka- mi.Zaleca sie stosowanie tych zwiazków do lecze¬ nia hipercholesterollemii i hiperliplidemii oraz ich komplikacji, przewleklego reumatyzmu zapalnego, reumatyzmu zdegenerowanego, dolegliwosci poza- stawowych, przy zapaleniach ostrych i przewleklych uszu, nosa i gardla, w chirurgii operacyjnej i pla¬ stycznej oraz rekonwalescencji funkcjonalnej.W tym zakresie leki wedlug sposobu tego wyna¬ lazku mozna stosowac dozoladkowo w formie spra¬ sowanej, sprasowanych drazetek, kapsulek, kropli lub syropu.Mozna tez stosowac je doodlbytniczo w postaci czopków luib paTenteralnie -w postaci nadajacego sie do zastrzyków roztworu.W takich mieszankach aktywny skladnik wyste¬ puje razem ze stalymi lub cieklymi, sterylnyimi rozczynnikatni lub dodatkami oraz /lufo/ srodkami zapachowymi w formie dawek jednostkowych, przy czym -aktywny skladnik stanowi fl,l01^80% wago¬ wych iciezaru mieszanki.Kaftda dawka jednostkowa zawiera 4),O0€—J0,5O€ g aktywnego skladndka, a dawki podawane w ciagu 24 godzin zmieniaja sie od €;95Q do 1,50 g zaleznie od nasilenia dolegliwosci Leczonego i wieku pacjen¬ ta.Sposród wyjsciowych izotiocyjanianów te, w których ft8 i &4 ©maczaja grupe etylowa, maja temperature topnienia ltSQCAl,,3 nam Hg.Inne przyklady wskazano ponizej: 5-dwmetylo- anofinoetylo-2-cyklododecyloai^^ /wydajnosc 55%/, temperatura topnienia 116-*102°G A*ocfeodna Nr 32/, Ri oznacza atom wodoru, fi, oznacza grupe cyiklododecylowa i R8 oraz R* oznaczaja grupe ety¬ lowa ; 2-cyModecyloamino-5-/N-ibenzylo-N-etylo- ammoetylMeno(/-Aa-1iaz«fliidyiia /wydajnosc 6(2!%/, temjperatura topnienia 7T°C /pochodna Nr 88/, Rt oznacza atom wodoru, R2 oznacza grupe cyklodo- decylowa, Rs oznacza grupe benzylowa d R4 oznacza grupe etylowa.Przyklad 34. Otrzymywanie 5-MP-/jc^rachloro- k fenylo^piperazynoe1tylidenoj/-2-cykloheksyloamino-A 2-tiazoliny yfeochodna Nr 34/, R4 oznacza grupe cyklofeksylowa i R2 oznacza altom wodoru.Do mieszaniny 5 g, tj. 0,019 mola l-amino-4- -/parach:lorofenyloi/-4-piperazynolbutinu-2 i d0 ml chloroformu wkrapla sie roztwór £,68 g, tj. 4,819 mola iaotiocyjaaaianu -cykloheksylu w 50 ml chlo¬ roformu.Mieszanine miesza sie w ciagu 2 godzin w tem¬ peraturze artoczenia i rozpuszsczamik odparowuje sie: Pozostalosc paszcza sde w 65 ml 2n kwasu solne¬ go, po czyim ogrzewa slie w ciagu 1 godziny w temperaiturze wawaaa. Po oziebieniu roztwór zo¬ bojetnia sie 2n roztworem wodorotlenku sodowego.Uzyskany osad odsacza s&e, przemywa woda, suszy sie i krystalizuje z mieszammy cyldobeksanu a benzenem.Z wydajnoscia 44% otrzymuje sie krysztaly, których temperatura topnienia okreslona w bloku Koefflera wyoaasi lOffC.Tym samym sposobem otrzymuje mc ?»site]2ra- jace pochodne: 2^yklo^ksyloaimn©H5^/^-ffe^yk)|)li- perazynoetylll1den