FI58331C - Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara acylerade 2-amino-4-pyridyltiazolderivat - Google Patents

Description

G3Fn M {H)KUU!-UTUSjULKAI«U ς8331

fflu l J 1 J UTLÄCGNINOSSKIUFT 3 O O O I

C Patentti oyPnn: tty 12 01 1981 ^5¾¾ ' ' Patent ceddelat va3e/ (S1) ^VoP 0 07 D 417/04· 417/14 // C 07 υ 213/58, 277/46, 295/14 SUOMI—FINLAND (21) p«t^ttm«k*nw-p«t««Bieki«inl 3516/7^ (22) HakwnXpUvC—Aiwekntne^«| OU.12.71* (23) Alkupilvt—GlMghatadtg OU. 12.7^ (41) Tullut JulkMui — Bllvlt offuntllg 05.06. j6 fetenttl. ja r*klit*fih»llltu* (44) Nlhttvlkelpeilon,.

Patent- och ragiatarftyrtlaan ' AmMcu utiugd och uti.*krifu« puMfcond 30.09 · o0 (32)(33)(31) Pyydetty otuoikou*—Begird pHor*t«t (71) Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyär, Kereszturi u. 30, Budapest X, Unkari-

Ungern(HU) (72) Lajos Farkas, Budapest, Endre Kasztreiner, Budapest, Ferenc Andräsi,

Budapest, Jozsef Borsi, Budapest, Istvan Elekes, Budapest, Istvan Polgäri, Budapest, Unkari-Ungern(HU) (7^+) Oy Kolster Ab (5^) Menetelmä uusien, terapeuttisesti käytettävien asyloitujen 2-amino-k-pyridyylitiatsolijohdannaisten valmistamiseksi - Förfarande för fram-ställning av nya, terapeutiskt användbara acylerade 2-amino-U-pyridyl-tiazolderivat Tämän keksinnön kohteena on menetelmä uusien asyloitujen 2-amino-U-pyridyyli-tiatsolijohdannaisten valmistamiseksi, R1^__^R2 I ^

HN-C0-CH -NQ

d \ 5 R? 12 1 jossa R on pyridyyliryhmä, R on vety tai metyyliryhmä, R on 1-8 C-atominen alkyy- liryhmä, alempi hydroksialkyyliryhmä, syklopropyyliryhmä, bentsyyliryhmä tai fenyy- 5 ... . k . 5 liryhma ja R on vety tai alempi alkyyliryhmä tai R ja R muodostavat yhdessä viereisen typpiatomin kanssa 5“7 metyleeniryhmää sisältävän polymetyleeni-iminoryhmän tai morfolinoryhmän.

Tietyillä 2-aminotiatsolijohdannaisilla, joiden aminoryhmän typpiatomiin liittyy aminohappotähde, tiedetään olevan arvokasta terapeuttista vaikutusta. Esimerkiksi asyloimalla 2-amino-5“klooritiatsolin 2-asemassa oleva aminoryhmä glysiinijohdan- 2 58331 naisilla saadaan yhdisteitä, joilla on tulehduksenvastaista, sedatiivista ja anal-geettista vaikutusta (DE-hakemusjulkaisu 2 128 9^1)· Joitakin 2-aryyliglysyyliami-dotiatsolijohdannaisia on kokeiltu tuberkuloosin vastaisina aineina (Yakugaku Zasshi JJ_, 61+9» 1957)· Nämä yhdisteet valmistettiin saattamalla vastaava 2-kloori-asetamidotiätsolijohdannainen reagoimaan alifaattisen tai aromaattisen amiinin kanssa tai asyloimalla vastaava 2-aminotiatsoli substituoidullä glysyylikloridilla.

Uusia, arvokkaita farmaseuttisia vaikutuksia omaavia yhdisteitä on todettu aikaansaatavan asyloimalla 2-aminotiatsolin aminoryhmää aminohappojohdannaisella kuten glysiini, alaniini, fenyylialaniini jne., sekä asettamalla fenyyli- tai pyri-dyyliryhmä asemaan U, ja pidemmät alkyyliryhmät asemaan 5 tiatsolirenkaaseen.

Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, että yleiskaavan (il) mukainen tiatsolijohdannäinen, R1>s\ ^R2 P f (II)

NH-CO-CH2-X

. 1.2 . .

jossa R ja R on määritelty kuten yllä ja X on halogeeni, saatetaan reagoimaan yleiskaavan (lii) mukaisen amiiniyhdisteen N - H (Hl) U 5 . .

kanssa, jossa R sekä R ovat yllä määritettyjä ryhmiä ja haluttaessa, yleiskaavan (i) mukainen vapaa emäs muutetaan farmaseuttisesti hyväksytyksi happoadditiosuolak-si, tai suola muutetaan vapaaksi emäkseksi.

Keksinnön mukainen reaktio suoritetaan edullisesti inertin liuottimen tai laimennusaineen läsnäollessa. Liuottimena tai laimennusaineena voidaan edullisesti käyttää vettä, alhaisia alkoholeja kuten metanoli, etanoli tai isomeeriset propano-lit, ketoneja, kuten asetoni tai butanoni, eetteri-tyyppisiä liuottimia, kuten dietyylieetteri , di-isopropyylieetteri tai di-n-butyylieetteri , tetrahydrofuraani, dioksaani, etyleeniglykolidimetyylieetteri, happamia amidi-tyyppisiä liuottimia kuten formamidi, metyyliformamidi, dimetyyliformamidi, N-metyyli-asetamidi, N-me-tyyli-2-pyrrolidoni, heksametyylifosforihappotriamidi, ja edelleen voidaan käyttää dimetyylisulfoksidia tai tämän kaltaisten liuottimien seoksia.

3 58331

Edullisimmat liuottimet ovat alhaiset alkoholit ja dimetyyliformamidi.

. . . . » O . O ’ Tämän keksinnön mukainen prosessi suoritetaan edullisesti -20 C ja +150 C vä- , lisissä lämpötiloissa. Kuitenkin alle +80°C:n lämpötilojen käyttäminen on edullis- i ta, koska 2-halogeeniasyyli-tiatsoleilla on taipumus sivureaktioihin tätä korkeam- ! missä lämpötiloissa. Tällaisia sivureaktioita ovat esimerkiksi renkaanmuodostus . . . .... . „ . . . 1 tiatsolin atomiryhmän typpiatomin kanssa, tai pyridiinirengasta sisältävien yhdis- : teiden kvaternäärisoituminen.

Käytettyjen reagenssien määrästä riippuen, yleiskaavan (i) mukaiset yhdisteet ; muodostuvat joko vapaiksi emäksiksi tai happoadditiosuoloiksi. Yleiskaavan (III) | mukaisen amiinin määrästä riippuen aikaansaadaan vapaa emäs tai hydrohalogenidi. 1

Valmistettaessa yleikaavan (i) mukaista yhdistettä voidaan edetä lisäämällä | emäksistä ainetta reaktioseokseen, jonka jälkeen näin saatu vapaa emäs eristetään tunnetuin menetelmin. Vaihtoehtoisesti voidaan saatu tuote ensin eristää myös hydrohalogenidisuolana ja sen jälkeen muuttaa vapaaseen muotoon erillisenä vaiheena. Emäksisinä aineina voidaan ensisijaisesti käyttää alkali- sekä maa-alkalihyd-roksideja, karbonaatteja tai hydrokarbonaatteja, edelleen voidaan käyttää ammoniakin vesiliuosta.

Kuten yllä mainittiin, yleiskaavan (i) mukaiset yhdisteet ovat emäksisiä, ja ne muodostavat happoadditiosuoloja moninaisten orgaanisten- tai mineraalihappo-jen kanssa. Suoloista on mainittava ensisijaisesti hydrokloridit, hydrobromidit, sulfaatit, fosfaatit, maleaatit, fumaraatit sekä D-tartraatit.

Yleiskaavan (i) mukaiset uudet asyloidut 2-aminotiatsolijohdannaiset ovat arvokkaita terapeuttisia aineita. He estävät voimakkaasti ruoansulatusnesteiden erittymistä, ja täten niitä voidaan käyttää ruoansulatusnesteiden liikaerittymisen estämiseen sekä vatsahaavan ennalta ehkäisevään hoitoon. Uusilla keksinnön mukaisilla yhdisteillä ei ole lainkaan parasympatolyyttisiä (antikolinergisiä) sivuvaikutuksia, eikä antikoliergisiä ilmiöitä, kuten suun paksuuntumista ja munuaislaa-jentumaa, täten esiinny uusia yhdisteitä käytettäessä.

Yleiskaavan (i) mukaisten yhdisteiden tehokas päivittäinen annos on 10-500 mg.

Uusien yhdisteiden vaikutukset kohdistuvat vatsahapon erittymiseen ja Shay-vatsahaavaa tutkittiin H. Shay et. ai.:n menetelmän mukaan (Gastroenterology 5, 1*3 (19^5)) kun taas niiden vaikutusta immobilisaatioon ja insuliini-vatsahaavan estämiseen testattiin Borsi et al:n menetelmän mukaisesti (Acta Pharm. Hung. 38, 151 (1968)). Uus ien yhdisteiden munuaista laajentavaa vaikutusta tutkittiin P.

Pulewka:n menetelmän mukaan (Arch. f. exp. Path, u Pharm. 168, 306 (1932)) jotta voitaisiin todeta onko niillä antikolinergisiä sivuvaikutuksia vai ei. Kaikki kokeet suoritettiin rotilla. Vertailuaineena käytettiin metanteliinibromidia (dietyy-li-(2-hydroksietyyli)-metyyliammoniumbromidiksanteeni-9“karboksylaattia). Yllämainittujen kokeiden tulokset on esitetty taulukossa 1.

11 58331 «t (Ο ί M Ph oooooooooooooo •h H^tvoooiAoooooooo f— H ·Η moj^iOOVDOOOJfP(MLr\J-\0

*“1 rH rH fH rH

>?«> AA AA

15 ^5.

a o

0) IA

•H 9 · oooooooooooooo o p O OJlAOOOOOOLALAOOOO oj p · xd-iA-d-oororoom-H-cooiAo ro

3 Ph HHC\J.-IHC\J HH

m AA A

#» (0 3 «p 3 03 Λ Λ oooooooooooooo t“-

«H >h0 OOOOOOOOOOOOOO H

Cd rHrHi—1(—IrHrHrHf”irHrHr—IrHrHrH

> Λ A ΛΑΑΑΛΛΛΑΑΑα fv ö Pk 0 Φ 0

•H

Ö0 O ·Η ^ 1Λ rl

ID O O

Ö M 3 u-\

•h ro I

rH 1CÖ ΗγΗγΗγ-Ηι-Ηη—IrHrHrHHrHrHrHrH O

5 SS λααλλααλααλλλλ ^ •H M m P S M) fi S 3

< CO

rH

o

2 β IA

P ** »H ^

rH ro ·Η \D C\J O I O O I IOOIOOI H

β 3 H rH 4t _4 OJCMCn-3· H

«o -p 3 Λ Λ A A

Ek 3 ro r\ <\ r\ Αύ β •H ·Η a) > a) O > · :cd Ph X> t>- -P O r ro öo S t— o o i o o i loiAiooi o

Φ ,¾ 0 C\J -3- -4· 4t _ct ki c\i m 4 C\J

Cd -¾ 'H A A A Λ β s i»

Cd r cd o

XJ LA (M

ro9 s OOOOOOOOOOOOOI LA

P cd 444444444ΙΛ41Α4 rH

g jg ΛΑΛΑΛΛΛΛ a Λ 1 I ro ro 3 Φ

-P

cd β β o

H D DO

PtSroiApCOvpOOOOOOfOOOChLAO o

«•ΗΛΟ H4W4444N(C14rl(OCLI CM

S ΛΑΛΑ O ro ·η « —

3 Φ P O M

K β Φ P S 1 2 3 4 5

r-r II

2

Φ p · Φ O

+i D O P P

3

ro 0 H rHCOJ-mOrHOjmt—Or-H-^-LAlAPXJ

•H Ή rH rH rH rH rH CM CM OVI CM CM Cd ·H 'rl '3 ro β -p a ti 4 X* M ·Η φ ·|Η ·Η 5 — ΛΙ X rH 0 5 58331

Yleiskaavan (i) mukaisia yhdisteitä tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttyjä happoadditiosuoloja voidaan antaa ihmisille tai eläimille farmaseuttisten koostumuksien kuten tablettien, päällystettyjen tablettien, pillereiden, kapselien, liuosten, suspensioiden, injektoitavien preparaattien, peräpuikkojen, jne. muodossa. Näitä farmaseuttisia koostumuksia valmistetaan tunnetuin menetelmin, tavanomaisia farmaseuttisia kantoaineita,laimennusaineita sekä tai lisäaineita käyttäen. Farmaseuttisia preparaatteja voidaan tarvittaessa steriloida.

Keksintöä valaistaan yksityiskohtaisesti seuraavilla ei-rajoittavilla esimerkeillä.

Esimerkki 1 2-syklopropyyliamino-asetamido-It-(3'-pyridyyli)~tiätsolin valmistus 18 ml syklopropyyliamiinia lisätään seokseen, joka on sekoitettu 10,2 g:sta 2-klooriasetamido-lt-(3'-pyridyyli)-tiatsolia ja 120 ml:sta dimetyyliformamidia, ja seosta lämmitetään 55°C:een kirkkaan liuoksen aikaansaamiseksi. 1+ tunnin jälkeen 50 % liuottimesta haihdutetaan alennetussa paineessa, ja jäännökseen lisätään kuivalla kloorivetykaasulla kyllästettyä isopropanolia. Erottunut kiinteä aine suodatetaan talteen. Saadaan 12,9 g (93 %) 2-syklopropyyliamino-U-(3'-pyridyyli)-tiatsolidihydrokloridia; sulamislämpötila 2k6 - 2l+7°C (kun tuote on uudellen kiteytetty metanolin ja asetonin seoksesta).

1 g näin saatua suolaa liuotetaan 10 ml:aan vettä, ja liuos saadaan alkali-seksi 8 % ammoniakkivesiliuoksella. Erottunut kiteinen aine suodatetaan talteen ja kiteytetään uudelleen isopropanolilla. Näin saadaan 0,1+ g 2-syklopropyyliamino-aset-amido-l+-(3'-pyridyyli )-tiatsolia; sulamispiste on 189 - 192°C.

Esimerkki 2 2-Cg-hydroksietyyliamino-asetamido)-!+-(3*-pyridyyli)-tiätsolin valmistus 20 ml etanoliamiinia lisätään seokseen, joka on sekoitettu 15,2 g:sta 2-klooriasetamido-l+-(3'-pyridyyli)-tiatsolia ja 80 ml:sta dimetyyliformamidia. Muodostuu punavärinen liuos, josta erottuu tunnin jälkeen kiteinen aine. Kiteinen aine otetaan talteen suodattamalla, ja emäliuos konsentroidaan puoleen tilavuudestaan alennetussa paineessa, jotta saataisiin lisää lopputuotetta. Tällä tavalla saadaan 15»5 g:n yhteismäärä (96 %) 2-0#-hydroksietyyliaminoasetamido)-!+-(3'-pyridyyli )-tiatsolia; sulamispiste 186 - 189°C (kun tuote on uudelleen kiteytetty etanolista) .

Esimerkit 3~22 15,2 g (0,06 moolia) 2-klooriasetamido-l+-(3,-pyridyyli)-tiatsolia sekoitetaan jatkuvasti sekoittaen 80 ml:aan dimetyyliformamidia. Seokseen lisätään useammassa erässä yhteensä 0,29 moolia taulukossa 2 esitettyä amiinia. Lähtöaine liukenee hitaasti liuokseen. Lopputuote erottuu liuoksesta kiteisenä aineena. Reaktio-lämpötila on 20 - 50°C, sillä useissa tapauksissa reaktioon liittyy heikkoa lämmön- 6 58331 kehitystä. (Reaktioseoksen lämpeneminen on epäkohta, sillä yli 50°C:ssa 2-kloori-asetamido-lt-(3'-pyridyyli)tiatsolista syntyy dimetyyliformamidissa arvottomia sivutuotteita). Kiteet suodatetaan 6-12 tunnin kuluttua ja uudelleenkiteytys suoritetaan etanolista tai isopropanolista. Saanto 50 ~ 90 %. Tuotteen nimi ja sulamispiste on esitetty taulukossa 2.

τ 58331 ο cm cm ip oo co p-tr\\ooNnioocMO\votr\ O Hi CO 00 CO 00 C— VOtAMDHOvVOVOCMP·

CVI H I—I H H HHCMHCMHCMCMCMCM

ti

-p I I I | I I II II I I I I I

m

• HCOOOCM \£> H OO t\l 4· MO CM ιΗ OO IT\ OO O

p tn I- CO CO CO t— MO tP MO H 0\ to MO rH Hi

M CM H H i—I <—I i—I i—I CM i—I CM fH CM CM CM CM

i—I »H

3 G

CO »H

•H

•H ·Η I S

fi a «π· 3 •H ·Η H ·Η

•H ·Η S H *H

H S S S β

3 3 P S -H

•h ·η a; o *h r—I rH S β Β ·Η

•H S >> I OI -H -H C -H

•H β ·Η S S CM I I G ·Η ·Η fi ti *H ·Η ti ft ft I Ή ' * ·Η ·Η ·Η ti ·Η Η ·Η β ·Η Ο Ο ·Η β ·Η β ·Η β ·Η ·Η h e ·Η ·Η ti ti ω ·η m o g 3 ·η Β g3.HgftftP-HP ·Η ti 3 ·η g 3 3 *Η β 3 -Η Ή Ο β O C Ή Η ·Η Η 3 ·Η Η 3 ·η ω μ ti 3 ti ·η β Η >,·ηγΗ

>ι S ·Η rH Ρ Ρ 'Ö ·Η Ό ·Η ·Η ·Η Ρ S S I—I S

ρ S H S O O !>)H S β Ό ·Η (U S ft S S

Ρ P S ti ti PS Ρ ·Η -PH g ft O S Ρ

ti o S tn "ti 'ti l S i ·η PO 3 o ti p ti popp >J >jrHftHH op p ti ft ti P

Λ ti ti C P P v— O --- *H ftti ft ft O O O

13 O -H ti I I Iti I ti -H O ti I CO I ω

!P g H P CO CM CM ft CM3 ft g -ti ti ·Η ti -H

I I I

— — ι il

•H ·Η ·Η O1 ·Η I O ·Η I

•H ι—I r—| f—I 'ti ti O tn H O

HOivS-H S ·Η I ·Η I top o tn •H O M S S β ft H -—- rH ' - p 3 top Η μ ρ Η H 3 I 0·η ο·Η 3 ·η P 3 Ορ3·Η ·Η Ρ ε ΜΗ ΜΗ ·Η ρ 3 ·Η

M td -H ti ti ti OOPfvPtvP I .HP

P Ή Ρ S S M s—1 3 S 3 pj I * ^ p I

CM 3 Ρ I ft ft 3 I ·Η nd ·Η Ό — ·Η I — •H I ' · I I I Hi p ·Η p ·Η «Η ι—I ·Η

O P -—* -πε ε O I Iti ItiH tv-HH

Λ! I <Η H CO CO Ö Γν— S— SS^HS

2 - ' H S *— '—· ·Η θ’ ·Η ft ·Η ft S Td S S

ti ·Η Ρ» >> I I β td H I HI Η·Η S Ρ Η H S Ρ ni πΐ 3 ·Η S “ S - ·Η ti Ρ ·Η ti }>> ti ·Η I I ·Η g^CO^jCOp^-Hti

3 S ·Η ti — —' H 3 P —-Η — S ft ti S

H P ti >ϊ O O S 4J.Hl.Hl ftl ft •h S ft P -ti S ti ti pr tint I - ft ι ti ft ι ·η ·η ft ω si >>ι - oo ι

S I - β g o 3 ft'— ft ^ OO _ OO

ft - oo 3 3 ti ι ίο ιο^— I oo — loo —- p p ft o - ρ ε η ι ρ- —' ι - —'Iti ti I 0 OO-H OO ·Η Hi I I p-

OO | Hi M Μ — ·Η —' g --- g I — Hi I

VH j- I 3 3·Η g 13 13 — O I —

II —'1 I H Bnipnip O P — O

ni — O O O S ·Η Iti Iti P 'H OP

I O Ρ β S S H — M — Μ ·Η β Ρ ·Η — Ρ ·Η ·Η ·Η Ρ ·Η S 0 3 0 3 β 3 ·Η β ο ή g β β α>Η Soi pi 3 p g 3 Όβ33 3 go ρ ·η ο ή ο ρ ti 3 ρ ·η3ρ·η -η ΐω 3 β C ββ ο « ρ* ti §ρ ti Η Η -Ρ Ρ 3·Η 3·γΗ Μ 3 ti Μ ti m S S cv ι) I ρβ ΡΒ 3 ι ω 3

Ρ Μ 3 s S Ι·Η— ti ·Η ti Ή I o 3 I

ti 3 I ft ft.HP "H Ml Ml Ο β I O

MIOO O Ml M 3 *H 3·Η β ·Η Ο β 3 O β ti ti — -« I β I β ·Η ·Η β ·Η β ·Η ·Η I fi.Hft ft Ο ·Η Ο Ή O ti Oti β >0 S od ·Η β-Ο O ·Η β ·Η Ή tiH ti H fi ti β(ϋ 3 Ή ·Η Ή β Ή 3 ·Η ββ3Μ M OdS ΌΟ'ΗΗ ·Η Η ·Η ti H ti 3 Ό Ή ti

·Η3·ΗΛί Λΐ SS >itOg>, Η ϊ>> HO S β ·Η *H HO

β Ή Η Ο Ο ΡΌ Ρ Ρ 3 Ρ OP SHSHHtiS<-l

3HSti ti I ·η I 3 ·η ti Pti SPftpSoSP •hS^o Oh -ti - ·Η H g tig ftOOOSHPO

H S M S<rd s HS HP S®*^ O 3 -H Oti ti ti P P 3ti

SppPHPH—'ft -^1 S PH BPH ti Td ft Ό 30PTd

Sti fi ΙΟ 10 II I — fi C O I ftO ftSOSPti OS

ti Ρ·Η ti-Μ-Μ-ε --HtitiM- tiMIpMPIOMp

P ti-ÖPOOPCMP.CMOO .CM HP ftpHipp fi ·Η »H »H fiS'H'H

o — 3 —· 3 —j—- —J S —' — 3 —' —-3 —' Td —· Td '— -C —'P

β I I I I ·Η I ·Η II I S I I ·Η I I ·Η I ·Η I *H I -H I *H

H CM CM CM CMP CMP CMnf CM Td CM CMP CM CMp CM H CM H CM 3 CM H

•H

p

P

ti ti β

•H

W CO _zj- LT\ \D OO ON OH OJ OO -=t LT\ Ό c—

W HHHHHHHH

8 58331 Ο σ\ oo IA vc ίο o vo la o m

CM CM H CM H

o

-P I I I I I

CO

• H O Hl CVJ CVJ LA

p. o vo la o- on

05 CVl CVJ H CM H

3

CO

rl β Ή Ö ·Η β Ή ·Η * H ·Η •H *H S β Ή ·Η β Ö 3 ·Η β § •Η 3 ·Η ·Η ·Η 3

•Η *Η f—I β Η H

a <—ι b s s h 3 b b -H 3 S, b -P i ι ·η b >5 -p P h H -μ -P β o b S β -P οι ω s o

0 I · Ai -P I

-p · -p <υ ai β

b X P O O I

1 3 3 3 I I ·Η W 05 -p β β -Ö

I I I

0 -P I -H I

3 05 3 Ο Η -P

O -p ·Η 05 O 3 X 3 -p -p 05 ·Η -P -rl I 3 -P -p

3 -p -—· ·Η 3 I

•r-3 I ·Η -p ·Η ^ —‘ x rH I -p ·Η

•H b —' I H

CM H b -H — b f>> Ό H *rl b

O b ·Η b H -O

A! -Ö β b b ·Η 2 ·Η >> -3 b β 3 β 1¾ -H H b H b I β Ή (¼

P P. - b β I

3 I m p b E-ι - - l P< m mi- i — — o ro - i 1 ι — m o 0---1--1 i ooi — — Ό ι o o 0 ·Η -—- I -3 ό a O — *h •h a ό o a a -p ·η ό 3

3 3 a H -P

-p tn 3 a u 3 3 -p 3 05 05 ι 3 -p 3

3 O M 3 I

1 β 3 05 O

O ·Η I 3 β β a >H O I ·Η •H 3 Ό β O g g «H *H ·Η «H Ή β 3

3 3 rH β g *3 ’’""I *H

•Η ·Η bO 3 ·Η g -H H

Ηβ b Η ·Η β end b bO -PA! HO ·Η·Η b b H 30 bH HP +3

-P A! OP bA! bO P

PO I -Ö 050 bH O

Ο β · b A! β -P A! I

ι-g .pof 3Ό x o a ASbP-HObOP I 3 30 3Ό I O 1-9 ·Η -p 05 ·Η -P ·Η β ·Η β b t* ·Η ο — Η —-Η —' -Ö —'Ο -— Η 3 I ·Η ΙΟ I ·Η I ·Η ΙΟ cH CM H CM05 CM H CM-Ö CM 05 •Η β 3

S

Ή

05 ΟΟ Ον Ο Η CM

W H H CM CM CM

9 58331

Esimerkki 23 2-syklopropyyliamino-asetamido-U-(2,-pyridyyli)-tiatsolidihydrokloridin valmistus

Vaihe A: 2-klooriasetamido-l*-(2,-pyridyyli)-tiatsolin valmistus.

Liuos, joka muodostuu 13,5 ml:sta klooriasetyylikloridia liuotettuna 1*8 ml:aan dimetyyliformamidia, lisätään, kolmen tunnin aikana, suspensioon, jossa on 28,8 g 2-amino-l*-(2,-pyridyyli)-tiatsolia (DE-patenttijulkaisu 1 062 2l*5) suspensoituna 100 ml:aan kuivaa dimetyyliformamidia ja lU,5 ml:aan pyridiiniä. Lisäyksen aikana seosta jäähdytetään jääkylvyssä, jonka jälkeen seos asetetaan jääkaappiin. Seuraa-vana päivänä liuokseen sekoitetaan 1*00 ml vettä, erottuva kiteinen aine suodatetaan talteen, pestään jäävedellä ja etanolilla ja kuivataan 50°C:ssa. Näin saadaan 35*38 g (87,0 %) 2-klooriasetamido-l+-(2'-pyridyyli)-tiatsolia. Sulamispiste: l8l -18U°C. Tätä yhdistettä käytetään seuraavassa vaiheessa ilman lisäpuhdistusta.

Vaihe B: 2-syklopropyyliamino-asetamido-l*-(2'-pyridyyli)-tiatsokloridin val mi stus.

20 ml syklopropyyliamiinia lisätään sekoitettuun suspensioon, jossa 2l*,5 g 2-klooriasetamido-l*-(2’-pyridyyli)-tiatsolia on suspensoitu 60 ml:aan kuivaa dimetyyliformamidia. Seos lämpenee hiukan, ja klooriasetyyliyhdiste liukenee. Seosta sekoitetaan 5 tunnin ajan, jonka jälkeen se saa seistä yli yön. Sen jälkeen haihdutetaan 50 ml nesteistä alennetussa paineessa, ja jäännökseen lisätään 70 ml 7 % kloorivetyä sisältävää isopropanolia. Erottunut kiteinen aine suodatetaan talteen.

Saadaan 28,0 g 2-syklopropyyliamino-asetamido-l*-(2,-pyridyyli)-tiatsolihydroklori-dia. Sulamispiste 185 - 190°C. Tämä tuote kiteytetään uudelleen 90 Jäisestä metano-livesiliuoksesta. Saanto 16,8 g (1*8 %) puhdistettua ainetta, sp. 2lk - 2l8°C. Esimerkki 2b 2-syklopropyyliamxno-asetamido-U-(3l-pyridyyli)-5-metyylitiatsolidihydroklo-ridin valmistus

Vaihe A: 2-klooriasetamido-l*-(3,-pyridyyli)-5~metyyli-tiatsolin valmistus 11,6 g 2-amino-U-(3'~pyridyyli)-5-metyyli-tiatsolia (sulamispiste: 191 -19U°C; valmistettu saattamalla 3-propionyyli-pyridiiniä reagoimaan bromin kanssa eikä käsittelemällä näin saatu 3-( OC-bromipropionyyli)-pyridiinihydrobromidi tioure-alla), suspensoidaan seokseen, jossa on 61* ml kuivaa dimetyyliformamidia ja 5*5 ml kuivaa pyridiiniä, ja sekoitettuun suspensioon lisätään kahden tunnin aikana liuos, joka muodostuu 5*92 mlrsta klooriasetyylikloridia johon on liuotettu 10 ml kuivaa dimetyyliformamidia. Lisäyksen aikana seosta jäähdytetään jäähauteessa. Seos säilytetään jääkaapissa yli yön, jonka jälkeen se kaadetaan 200 mitään jäävettä. Erottuneet kiteet suodatetaan talteen, pestään jäävedellä ja kuivataan 50°C:ssa. Saadaan 10,81* g(66,9 %) 2-klooriasetamido-l+-(3'~pyridyyli)-5~metyyli-tiatsolia; sulamispiste 261* - 266°C. Tätä yhdistettä käytetään seuraavassa vaiheessa ilman puhdistusta.

10 5 8 3 31

Vaihe B: 2-syklopropyyliamino-asetamido-l4-(3,_pyridyyli)-5-metyylitiatsolin valmi stus.

10 ml syklopropyyliamiinia lisätään sekoitettuun suspensioon, jossa 10,8 g 2-klooriasetamido-U-(3,_pyridyyli)-5-metyyli-tiatsolia on suspensoitu 25 mlraan kuivaa dimetyyliformamidia. Seos lämpenee hiukan, ja liuos muodostuu. Seosta sekoitetaan 1+ tuntia, jonka jälkeen se sekoitetaan 150 ml:aan kylmää vettä. Öljymäi-nen tuote erottuu, joka kiinteytyy seistessä. Kiteinen tuote suodatetaan talteen, pestään vedellä, ja kuivataan 50°C:ssa. Saadaan 10,2 g (87,6 %) 2-syklopropyyliami-no-asetamido-U-(3'-pyridyyli)-5-metyyli-tiatsolia; sp. 128 - 13^°C.

Saatu tuote muutetaan dihydrokloridisuolaksi metanolissa. Saadaan 11,lU g (76,5 %) hydrokloridia; sp. 22¼ - 228°C. Uudelleen kiteytymisen jälkeen 75 öisestä metanoli-vesiliuoksesta, sulamispiste nousee 235 ~ 238°C:een.

Esimerkki 25 2-(2,-hydroksietyyliamino-asetamido)-U-(3"-pyridyyli)-5-metyyli-tiatsolin valmistus

Seosta, jossa on 8,0 g 2-klooriasetamido-l+-(3'-pyridyyli)-5-metyylitiatsolia, 20 ml kuivaa dimetyyliformamidia sekä 12 ml etanoliamiinia, pidetään huoneenlämpö-tilassa tunnin ajan. Muodostuneeseen liuokseen sekoitetaan jäävettä, ja se saa seistä jääkaapissa. Erottuneet kiteet suodatetaan talteen seuraavana päivänä, pestään vedellä, ja kuivataan 50°C:ssa. Saadaan 5,2 g (59,5 %) 2-(2'-hydroksietyyli-amino-asetamido)-U-(3"-pyridyyli)-5-metyyli-tiatsolia; sp. 176 - 179°C. Uudelleen kiteyttämisen jäkeen etanolista sulamispiste nousee 178 - l80°C:een.

Esimerkki 26 2-syklopropyyliamino-asetamido-U-^’-pyridyyli)-tiatsolidihydrokloridin valmistus

Vaihe A; 2-klooriasetamido-H-(k'-pyridyyli)-tiatsolin valmistus.

Menetellään kuten esimerkin 23 A-vaiheessa on kuvattu, paitsi, että käytetään lähtöaineena 2-amino-l+-(H'-pyridyyli)-tiatsolia (J. Heterocyclic Chem. 7, 1135 (1970)). Saadaan 22,7 g (52,^ %) alaotsikon mukaista yhdistettä; sp. 28U - 287°C. Tätä ainetta käytetään seuraavassa vaiheessa puhdistamattomana.

Vaihe B: 2-syklopropyyliamino-asetamido-!+-(k'-pyridyyli)-tiatsolidihydro- kloridin valmistus.

17,1 g 2-klooriasetamido-^-(1*'-pyridyyli)-tiatsolia ja 70 ml kuivaa dimetyyliformamidia sekoitetaan, ja siihen lisätään 20 ml syklopropyyliamiinia. Seosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa 3 tuntia, jonka jälkeen amiiniylimäärä haihdutetaan alennetussa paineessa. Jäännössä käsitellään kloorivedyllä kyllästetyllä isopropa-nolilla, ja saadaan 17,6 g (72,7 %) 2-syklopropyyliamino-»asetamido-lt-(l+ '-pyridyyli)-tiatsolidihydrokloridia; sp. 2^2 - 2U6°C. Kun uudelleenkiteytys suoritetaan seoksesta, jossa on 90 Arista metanolin vesiliuosta ja asetonia, sulamispiste nousee 263 - 267°C:een.

Claims (3)

11 58331 Patenttivaatimus: Menetelmä uusien, terapeuttisesti käytettävien yleiskaavan (i) mukaisten asy-loitujen 2-amino-U-pyridyyli-tiatsolijohdannaisten tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi, H\- / r2 I (I) Y v hn-co-ch_-nC^ 2 ^R5

1 P 1+ jossa R on pyridyyliryhmä, R on vety tai metyyliryhmä, R on 1-8 C-atominen al- kyyliryhmä, alempi hydroksialkyyliryhmä, syklopropyyliryhmä, bentsyyliryhmä tai fenyyliryhmä ja R^ on vety tai alempi alkyyliryhmä tai R^ ja R^ muodostavat yhdessä viereisen typpiatomin kanssa 5~T metyleeniryhmää sisältävän polymetyleeni-imino-ryhmän tai morfolinoryhmän, tunnettu siitä, että yleiskaavan (il) mukainen tiatsolijohdannainen, R1 v R2 (II) NH-C0-CH2-X 1.2. jossa R ja R on määritelty kuten yllä, ja X on halogeeni, saatetaan reagoimaan yleiskaavan (lii) mukaisen amiiniyhdisteen h‘ N - H (III) rY-—

4 M 5 . kanssa, jossa R seka R ovat yllä määritettyjä ryhmiä ja, haluttaessa, yleiskaavan (I) mukainen vapaa emäs muutetaan farmaseuttisesti hyväksytyksi happoadditio-suolaksi, tai suola muutetaan vapaaksi emäkseksi.