PL135749B1 - Method of obtaining novel imidazolilophenylamidines - Google Patents
Method of obtaining novel imidazolilophenylamidines Download PDFInfo
- Publication number
- PL135749B1 PL135749B1 PL1981234007A PL23400781A PL135749B1 PL 135749 B1 PL135749 B1 PL 135749B1 PL 1981234007 A PL1981234007 A PL 1981234007A PL 23400781 A PL23400781 A PL 23400781A PL 135749 B1 PL135749 B1 PL 135749B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- phenyl
- imidazol
- imidazole
- formula
- reacted
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 63
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 48
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 46
- CENKJXADYBDCLM-UHFFFAOYSA-N 4-(1h-imidazol-5-yl)aniline Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1C1=CNC=N1 CENKJXADYBDCLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 28
- -1 methylenedioxy group Chemical group 0.000 claims description 28
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 18
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 17
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical group Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 9
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 9
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 6
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 5
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic acid Substances CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 4
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 4
- 125000005346 substituted cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 3
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 3
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 claims description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 claims description 3
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 claims description 3
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 3
- ZFMXHDHJILWSFL-UHFFFAOYSA-N n'-(cyclopropylmethyl)-n-[4-(1h-imidazol-5-yl)phenyl]methanimidamide Chemical compound C1CC1CNC=NC(C=C1)=CC=C1C1=CNC=N1 ZFMXHDHJILWSFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- HTNFQKJBNYUNBL-UHFFFAOYSA-N n'-cyclopropyl-n-[4-(1h-imidazol-5-yl)phenyl]methanimidamide Chemical compound C1CC1NC=NC1=CC=C(C=2N=CNC=2)C=C1 HTNFQKJBNYUNBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QISOBCMNUJQOJU-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1h-pyrazole-5-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C=1NN=CC=1Br QISOBCMNUJQOJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WPRKRUJEGXRIQE-UHFFFAOYSA-N n'-ethyl-n-[4-(1h-imidazol-5-yl)phenyl]methanimidamide Chemical compound C1=CC(N=CNCC)=CC=C1C1=CNC=N1 WPRKRUJEGXRIQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YCRJHNKOUDYKMZ-UHFFFAOYSA-N n-(2,2-dimethylpropyl)formamide Chemical compound CC(C)(C)CNC=O YCRJHNKOUDYKMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XCTTVNSXEHWZBI-UHFFFAOYSA-N n-(2-methylpropyl)formamide Chemical compound CC(C)CNC=O XCTTVNSXEHWZBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FOPAKCFWVFGOMA-UHFFFAOYSA-N n-(3-methylbut-2-enyl)formamide Chemical compound CC(C)=CCNC=O FOPAKCFWVFGOMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XABBWSLQKRPYMM-UHFFFAOYSA-N n-(cyclopropylmethyl)formamide Chemical compound O=CNCC1CC1 XABBWSLQKRPYMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KPXFZZHOPWGGNY-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1h-imidazol-5-yl)phenyl]-n'-(3-methylbut-2-enyl)methanimidamide Chemical compound C1=CC(N=CNCC=C(C)C)=CC=C1C1=CNC=N1 KPXFZZHOPWGGNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AWQVKAURKXXOCG-UHFFFAOYSA-N n-cyclopropylformamide Chemical compound O=CNC1CC1 AWQVKAURKXXOCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KERBAAIBDHEFDD-UHFFFAOYSA-N n-ethylformamide Chemical compound CCNC=O KERBAAIBDHEFDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SHIGCAOWAAOWIG-UHFFFAOYSA-N n-prop-2-enylformamide Chemical compound C=CCNC=O SHIGCAOWAAOWIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KVTGAKFJRLBHLU-UHFFFAOYSA-N n-propan-2-ylformamide Chemical compound CC(C)NC=O KVTGAKFJRLBHLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SUUDTPGCUKBECW-UHFFFAOYSA-N n-propylformamide Chemical compound CCCNC=O SUUDTPGCUKBECW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 28
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 28
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 19
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 18
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 13
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 12
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 11
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 9
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- 229960001380 cimetidine Drugs 0.000 description 7
- AQIXAKUUQRKLND-UHFFFAOYSA-N cimetidine Chemical compound N#C/N=C(/NC)NCCSCC=1N=CNC=1C AQIXAKUUQRKLND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 6
- 239000003485 histamine H2 receptor antagonist Substances 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Natural products CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FPBPLBWLMYGIQR-UHFFFAOYSA-N Metiamide Chemical compound CNC(=S)NCCSCC=1N=CNC=1C FPBPLBWLMYGIQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940122957 Histamine H2 receptor antagonist Drugs 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 4
- 229940077716 histamine h2 receptor antagonists for peptic ulcer and gord Drugs 0.000 description 4
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 4
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 4
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 150000001409 amidines Chemical group 0.000 description 3
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 description 3
- 239000003699 antiulcer agent Substances 0.000 description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- RIMGDBZXWSGBQN-UHFFFAOYSA-N burimamide Chemical compound CNC(=S)NCCCCC1=CN=C[N]1 RIMGDBZXWSGBQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 description 3
- 210000002837 heart atrium Anatomy 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- YCAXQAUEKMQYQH-UHFFFAOYSA-N n-phenyl-1h-imidazol-2-amine Chemical compound C=1C=CC=CC=1NC1=NC=CN1 YCAXQAUEKMQYQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N (2s)-n-[(3s,4s)-5-acetyl-7-cyano-4-methyl-1-[(2-methylnaphthalen-1-yl)methyl]-2-oxo-3,4-dihydro-1,5-benzodiazepin-3-yl]-2-(methylamino)propanamide Chemical compound O=C1[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC)[C@H](C)N(C(C)=O)C2=CC(C#N)=CC=C2N1CC1=C(C)C=CC2=CC=CC=C12 STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N 0.000 description 2
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 description 2
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 2
- 125000000590 4-methylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- ATHHXGZTWNVVOU-UHFFFAOYSA-N N-methylformamide Chemical compound CNC=O ATHHXGZTWNVVOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 2
- 159000000021 acetate salts Chemical class 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 125000000320 amidine group Chemical group 0.000 description 2
- 230000001262 anti-secretory effect Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 2
- 230000002057 chronotropic effect Effects 0.000 description 2
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 2
- 229940125878 compound 36 Drugs 0.000 description 2
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 2
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N gtpl8555 Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)N[C@H](B1O[C@@]2(C)[C@H]3C[C@H](C3(C)C)C[C@H]2O1)CCC1=CC=C(F)C=C1 JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N 0.000 description 2
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000027125 histamine-induced gastric acid secretion Effects 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 150000002527 isonitriles Chemical class 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 2
- ATPATFRGZLKLMA-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1h-imidazol-5-yl)phenyl]-n'-methylmethanimidamide Chemical compound C1=CC(NC=NC)=CC=C1C1=CN=CN1 ATPATFRGZLKLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 125000001844 prenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- VMXUWOKSQNHOCA-LCYFTJDESA-N ranitidine Chemical compound [O-][N+](=O)/C=C(/NC)NCCSCC1=CC=C(CN(C)C)O1 VMXUWOKSQNHOCA-LCYFTJDESA-N 0.000 description 2
- 229960000620 ranitidine Drugs 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- ASGMFNBUXDJWJJ-JLCFBVMHSA-N (1R,3R)-3-[[3-bromo-1-[4-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)phenyl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl]amino]-N,1-dimethylcyclopentane-1-carboxamide Chemical compound BrC1=NN(C2=NC(=NC=C21)N[C@H]1C[C@@](CC1)(C(=O)NC)C)C1=CC=C(C=C1)C=1SC(=NN=1)C ASGMFNBUXDJWJJ-JLCFBVMHSA-N 0.000 description 1
- UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N (1R,9R,10S,11R,12R,15S,18S,21R)-10,11,21-trihydroxy-8,8-dimethyl-14-methylidene-4-(prop-2-enylamino)-20-oxa-5-thia-3-azahexacyclo[9.7.2.112,15.01,9.02,6.012,18]henicosa-2(6),3-dien-13-one Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](O)[C@@]23C(C1=C)=O)C[C@H]2[C@]12C(N=C(NCC=C)S4)=C4CC(C)(C)[C@H]1[C@H](O)[C@]3(O)OC2 UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N 0.000 description 1
- ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N (1r,2r,4r)-2-(4-bromophenyl)-n-[(4-chlorophenyl)-(2-fluoropyridin-4-yl)methyl]-4-morpholin-4-ylcyclohexane-1-carboxamide Chemical compound C1=NC(F)=CC(C(NC(=O)[C@H]2[C@@H](C[C@@H](CC2)N2CCOCC2)C=2C=CC(Br)=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N 0.000 description 1
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 1
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 1
- IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N (2r)-n-[(2s,3r)-4-[[(4s)-6-(2,2-dimethylpropyl)spiro[3,4-dihydropyrano[2,3-b]pyridine-2,1'-cyclobutane]-4-yl]amino]-3-hydroxy-1-[3-(1,3-thiazol-2-yl)phenyl]butan-2-yl]-2-methoxypropanamide Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](C)OC)[C@H](O)CN[C@@H]1C2=CC(CC(C)(C)C)=CN=C2OC2(CCC2)C1)C(C=1)=CC=CC=1C1=NC=CS1 IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N 0.000 description 1
- WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N (2s)-2-[[2-benzyl-3-[hydroxy-[(1r)-2-phenyl-1-(phenylmethoxycarbonylamino)ethyl]phosphoryl]propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)O)C(=O)C(CP(O)(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N 0.000 description 1
- UDQTXCHQKHIQMH-KYGLGHNPSA-N (3ar,5s,6s,7r,7ar)-5-(difluoromethyl)-2-(ethylamino)-5,6,7,7a-tetrahydro-3ah-pyrano[3,2-d][1,3]thiazole-6,7-diol Chemical compound S1C(NCC)=N[C@H]2[C@@H]1O[C@H](C(F)F)[C@@H](O)[C@@H]2O UDQTXCHQKHIQMH-KYGLGHNPSA-N 0.000 description 1
- IOQORVDNYPOZPL-VQTJNVASSA-N (5S,6R)-5-(4-chlorophenyl)-6-cyclopropyl-3-[6-methoxy-5-(4-methylimidazol-1-yl)pyridin-2-yl]-5,6-dihydro-2H-1,2,4-oxadiazine Chemical compound ClC1=CC=C(C=C1)[C@@H]1NC(=NO[C@@H]1C1CC1)C1=NC(=C(C=C1)N1C=NC(=C1)C)OC IOQORVDNYPOZPL-VQTJNVASSA-N 0.000 description 1
- WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 1-[(3s,4s)-4-[8-(2-chloro-4-pyrimidin-2-yloxyphenyl)-7-fluoro-2-methylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-3-fluoropiperidin-1-yl]-2-hydroxyethanone Chemical compound CC1=NC2=CN=C3C=C(F)C(C=4C(=CC(OC=5N=CC=CN=5)=CC=4)Cl)=CC3=C2N1[C@H]1CCN(C(=O)CO)C[C@@H]1F WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 0.000 description 1
- AJUZRVYAIZERFL-UHFFFAOYSA-N 2-(1,3-thiazol-2-yl)guanidine Chemical group NC(N)=NC1=NC=CS1 AJUZRVYAIZERFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYRKKGOKRMZEIT-UHFFFAOYSA-N 2-[6-(2-cyclopropylethoxy)-9-(2-hydroxy-2-methylpropyl)-1h-phenanthro[9,10-d]imidazol-2-yl]-5-fluorobenzene-1,3-dicarbonitrile Chemical compound C1=C2C3=CC(CC(C)(O)C)=CC=C3C=3NC(C=4C(=CC(F)=CC=4C#N)C#N)=NC=3C2=CC=C1OCCC1CC1 PYRKKGOKRMZEIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 2-amino-9-[(1S,6R,8R,9S,10R,15R,17R,18R)-8-(6-aminopurin-9-yl)-9,18-difluoro-3,12-dihydroxy-3,12-bis(sulfanylidene)-2,4,7,11,13,16-hexaoxa-3lambda5,12lambda5-diphosphatricyclo[13.2.1.06,10]octadecan-17-yl]-1H-purin-6-one Chemical compound NC1=NC2=C(N=CN2[C@@H]2O[C@@H]3COP(S)(=O)O[C@@H]4[C@@H](COP(S)(=O)O[C@@H]2[C@@H]3F)O[C@H]([C@H]4F)N2C=NC3=C2N=CN=C3N)C(=O)N1 YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 0.000 description 1
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 description 1
- BGAJNPLDJJBRHK-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[5-(3-chloro-4-propan-2-yloxyphenyl)-1,3,4-thiadiazol-2-yl]-3-methyl-6,7-dihydro-4h-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]propanoic acid Chemical compound C1=C(Cl)C(OC(C)C)=CC=C1C1=NN=C(N2C(=C3CN(CCC(O)=O)CCC3=N2)C)S1 BGAJNPLDJJBRHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZHOYVFPSBCXAGM-UHFFFAOYSA-N 4-(5-methyl-1h-imidazol-4-yl)aniline Chemical compound N1C=NC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1C ZHOYVFPSBCXAGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 201000010000 Agranulocytosis Diseases 0.000 description 1
- BQXUPNKLZNSUMC-YUQWMIPFSA-N CCN(CCCCCOCC(=O)N[C@H](C(=O)N1C[C@H](O)C[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)c1ccc(cc1)-c1scnc1C)C(C)(C)C)CCOc1ccc(cc1)C(=O)c1c(sc2cc(O)ccc12)-c1ccc(O)cc1 Chemical compound CCN(CCCCCOCC(=O)N[C@H](C(=O)N1C[C@H](O)C[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)c1ccc(cc1)-c1scnc1C)C(C)(C)C)CCOc1ccc(cc1)C(=O)c1c(sc2cc(O)ccc12)-c1ccc(O)cc1 BQXUPNKLZNSUMC-YUQWMIPFSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- 229940127007 Compound 39 Drugs 0.000 description 1
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N Cyanamide Chemical compound NC#N XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNKUSGQVOMIXLU-UHFFFAOYSA-N Formamidine Chemical compound NC=N PNKUSGQVOMIXLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 102000003710 Histamine H2 Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000050 Histamine H2 Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000000543 Histamine Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010002059 Histamine Receptors Proteins 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N N-{[3-(2-benzamido-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)-pyrazol-5-yl]carbonyl}-G-dR-G-dD-dD-dD-NH2 Chemical compound S1C(C=2NN=C(C=2)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(N)=O)=C(C)N=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 230000010799 Receptor Interactions Effects 0.000 description 1
- 229910021607 Silver chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N [[(2R,3S,4R,5S)-5-(2,6-dioxo-3H-pyridin-3-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [[[(2R,3S,4S,5R,6R)-4-fluoro-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-hydroxyphosphoryl]oxy-hydroxyphosphoryl] hydrogen phosphate Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@H]2O[C@H]([C@H](O)[C@@H]2O)C2C=CC(=O)NC2=O)[C@H](O)[C@@H](F)[C@@H]1O SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000009858 acid secretion Effects 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N benzyl n-[(2r)-1-[(2s,4r)-2-[[(2s)-6-amino-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-1,1-dihydroxyhexan-2-yl]carbamoyl]-4-[(4-methylphenyl)methoxy]pyrrolidin-1-yl]-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl]carbamate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CO[C@H]1CN(C(=O)[C@@H](CCC=2C=CC=CC=2)NC(=O)OCC=2C=CC=CC=2)[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)(O)C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C1 KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000002981 blocking agent Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 1
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 1
- 229940126086 compound 21 Drugs 0.000 description 1
- 229940126208 compound 22 Drugs 0.000 description 1
- 229940125833 compound 23 Drugs 0.000 description 1
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 1
- 229940125807 compound 37 Drugs 0.000 description 1
- 229940127573 compound 38 Drugs 0.000 description 1
- 229940126540 compound 41 Drugs 0.000 description 1
- 229940125936 compound 42 Drugs 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- QGBSISYHAICWAH-UHFFFAOYSA-N dicyandiamide Chemical group NC(N)=NC#N QGBSISYHAICWAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGHULROWBJSXGA-UHFFFAOYSA-N ethyl n-methylmethanimidate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC=NC JGHULROWBJSXGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 125000002425 furfuryl group Chemical group C(C1=CC=CO1)* 0.000 description 1
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000002695 general anesthesia Methods 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000000938 histamine H1 antagonist Substances 0.000 description 1
- 125000002140 imidazol-4-yl group Chemical group [H]N1C([H])=NC([*])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003949 imides Chemical class 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- YECBIJXISLIIDS-UHFFFAOYSA-N mepyramine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CN(CCN(C)C)C1=CC=CC=N1 YECBIJXISLIIDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000582 mepyramine Drugs 0.000 description 1
- 125000004372 methylthioethyl group Chemical group [H]C([H])([H])SC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- JLMBCRXUFZGGEU-UHFFFAOYSA-N n'-[4-(1h-imidazol-5-yl)phenyl]-n-phenylmethanimidamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1NC=NC(C=C1)=CC=C1C1=CNC=N1 JLMBCRXUFZGGEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZIARCYVVSUGCW-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1h-imidazol-5-yl)phenyl]-n'-(2-methylpropyl)methanimidamide Chemical compound C1=CC(N=CNCC(C)C)=CC=C1C1=CNC=N1 OZIARCYVVSUGCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AILZMOKKCNCJMN-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1h-imidazol-5-yl)phenyl]-n'-propylmethanimidamide Chemical compound C1=CC(N=CNCCC)=CC=C1C1=CNC=N1 AILZMOKKCNCJMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXBGHCSMCKQQMD-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1h-imidazol-5-yl)phenyl]-n-(3-methylbut-2-enyl)methanimidamide Chemical compound C1=CC(N(C=N)CC=C(C)C)=CC=C1C1=CN=CN1 WXBGHCSMCKQQMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002687 nonaqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 125000002868 norbornyl group Chemical group C12(CCC(CC1)C2)* 0.000 description 1
- PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N ombitasvir Chemical compound COC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NC1=CC=C([C@H]2N([C@@H](CC2)C=2C=CC(NC(=O)[C@H]3N(CCC3)C(=O)[C@@H](NC(=O)OC)C(C)C)=CC=2)C=2C=CC(=CC=2)C(C)(C)C)C=C1 PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000002572 peristaltic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000005316 response function Methods 0.000 description 1
- HKZLPVFGJNLROG-UHFFFAOYSA-M silver monochloride Chemical compound [Cl-].[Ag+] HKZLPVFGJNLROG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania, nowych, aktywnych farmakologicznie, podstawio¬ nych imidazolilofenyloamidyn, które sa czynnikami blokujacymi receptory H2, hamujacymi wydzielanie kwasu zoladkowego i uzytecznymi srodkami prze- ciwwrzodowymi.Nieskutecznosc zwyklych leków antyhistamino- wych w blokowaniu stymulujacego dzialania hista¬ miny na wydzielanie zoladkowe doprowadzila do przyspieszenia poszukiwan antagonistów histamino- wych zwiazanych z ta reakcja. W dzialaniu hista¬ miny, która jest uwazana za silnego agoniste wy¬ dzielania zoladkowego, posrednicza receptory H? (Black i in., Nature 236, 385, 1972), które nie jest ha¬ mowane klasycznymi antyhistaminami blokujacymi rereptory Hi (Ash i Schild, Brit. J. Pharmacol., 27, 127, 1966). Kulminacja badan prowadzonych w tym kierunku byla synteza grupy zwiazków (G.J. Du- rant i in., J. Med. Chem., 20, 901, 1977), której re¬ prezentatywnym przedstawicielem jest burimamid pierwszy, skuecztny klinicznie, antagonista recepto¬ ra H2. Chociaz burimamid byl dostatecznie selek¬ tywny farmakologicznie, to jak sie wydaje nie po¬ siadal odpowiedniej przydatnosci biologicznej przy stosowaniu doustnym. Metiamid, nastepnie ocenio¬ ny jako antagonista H2, okazal sie silniejszy od buri- mamidu a przy tym aktywny przy doustnym po¬ dawaniu ludziom. Jednak metiamid nie mógl byc wprowadzony do praktyki leczniczej z powodu to¬ ksycznego dzialania ubocznego (agranulocytoza). 20 25 Cimetidyna, pokrewna metiamidowi, zawierajaca zamiast grupy tioureidowej ugrupowanie cyjanogua- nidynowe, okazala sie równie silnym antagonista H2 jak metiamid, nie posiadajacym toksycznych dzialan ubocznych metiamidu.Cimetidyna zostala wprowadzona ostatnio do pra¬ ktyki leczniczej jako lek przeciwwrzodowy. Jednak jej okres polowicznego rozpadu jest stosunkowe krótki i niezbedne jest podawanie pacjentom co¬ dziennie kilku dawek w tabletkach o wadze 200— —300 mg. Wada ta sklonila do dalszych poszukiwan czynników blokujacych receptory H2 w celu znale¬ zienia dluzej i/lub silniej dzialajacych substancji.Ostatnio opisano dwa nowe antagonisty receptorów H2 [ranitydyna (AH 19Ó85) i tiotydyna (ICI 125.223)] posiadajace cechy chemiczne analogiczne do cime- tidyny, czyli liniowy lancuch boczny metylotioetylo- wy, zawierajacy obojetne grupy polarne. Glówna odmiana chemiczna tych ostatnich zwiazków w po¬ równaniu z cimetidyna polega na zastapieniu imi- dazolu odpowiednio pierscieniem aminoalkilofura- nowym i 2-guanidynotiazolowym. Zarówno raniti- dyna (Bradshaw i in., Brit. J. Pharmacol., 66, 464P, 1979) jak i tiotidyna (T.O. Yellin, Life Sci., 25, 2001- -9, 1979) sa zgodnie z wymienionymi zródlami, sil¬ niejsze niz cimetidyna albo jak antagonisty recep¬ torów H2 w badaniach „in vitro" albo jako inhibi¬ tory wydzielania kwasu zoladkowego „in vivo".Obecnie stwierdzono, ze przez zastapienie linio¬ wego lancucha bocznego, obecnego w klasycznych, 135 7493 135 749 4 jak równiez w dwóch ostatnio opisanych, antagoni¬ stach receptorów H2, pierscieniem fenylowym po¬ siadajacym ewentualnie podstawione grupy amidy- nowe, otrzymuje sie nowe substancje obdarzone wy¬ soka aktywnoscia blokowania H2, które hamuja wy¬ dzielanie kwasu zoladkowego.Antagonisty receptorów H2, poza tym, ze sa uzy¬ teczne jako czynniki blokujace wydzielanie zolad¬ kowe, sa potencjalnie uzyteczne jako srodki aktyw¬ ne terapeutycznie w dziedzinie zapalen [Yoshioka T. Monafo, W.W. Ayvazian i in. (Am. J. Surg, 136 (1981)] i w zaburzeniach sercowo-naczyniowych [Je- reme P.Trzechciakowskii R. Levi, J. Pharmacol. Exp.Ther. 214, 629—634 (1980)]. W pewnych warunkach moglaby byc równiez uzyteczna kombinacja aktyw¬ nosci antagonistycznych H! i H2 [Barry L. Tepper- man, Eugene D. Jacobson i in., Life Sciences, tom 24, 2301—2308 (1979)]. Niektóre zwiazki wytwarza¬ ne sposobem wedlug wynalazku wykazuja oba te ujemne oddzialywania receptorialne.Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie zwia¬ zki o wzorze 1, w którym R, Ri, takie same lub rózne, oznaczaja atom wodoru lub nizsza grupe al¬ kilowa, R3 oznacza atom wodoru, a R2 oznacza gru¬ pe alkilowa, alkenylowa lub alkinylowa o lancuchu prostym lub rozgalezionym, grupe cyjanowa, grupe hydroksylowa, ewentualnie podstawiona grupe cy- kloalkilowa cykloalkiloalkilowa, grupe bicykliczna, grupe aryloalkilowa lub arylowa, ewentualnie pod¬ stawiona atomem chlorowca, grupe metylowa, me- toksylowa lub metylenodioksylowa albo R2 oznacza grupe furfurylowa lub izoksazolowa i ich nieto¬ ksyczne, kwasowe sole addycyjne.Okreslenie „nietoksyczne" oznacza sole tworzone z kwasami organicznymi lub nieorganicznymi, któ¬ rych czesci anionowe sa zgodne fizjologicznie w dawkach, w których sole te sa podawane, takie jak sole tworzone z kwasem chlorowodorowym, malei- nowym, fumarowym, cytrynowym, winowym, octo¬ wym, metanosulfonowym.Winno byc zrozumiale, ze dla wygody, poszczegól¬ ne odnosniki w opisie dotycza bez rozróznienia zwiazków w postaci zasad lub w postaci odpowia¬ dajacych im soli.Winno byc zrozumiale, ze chociaz we wzorze 1 podwójne wiazanie w grupie amidyny i w pierscie¬ niu imidazolu oznaczone sa w konkretnym poloze¬ niu, to mozliwe sa rózne inne formy tautometryczne tego zwiazku, przy czym sposób wedlug wynalazku obejmuje te formy tautometryczne.Jezeli w zwiazku o wzorze 1 R i Rj oznaczaja nizsze grupy alkilowe, to moga to byc grupy o 1—3 atomach wegla, np. grupa metylowa. Jezeli R2 ozna¬ cza grupy alkilowe o lancuchu prostym lub rozga¬ lezionym, to moga to byc grupy o 1—8 atomach wegla, jezeli R2 oznacza grupy alkenylowe o lan¬ cuchu prostym lub rozgalezionym, to moga to byc grupy o 2—5 atomach wegla, jezeli Ra oznacza grupy alkinylowe o lancuchu prostym lub rozgalezionym, to moga to byc grupy o 3 lub 4 atomach wegla, jezeli R2 oznacza grupe bicykliczna, to grupe te repre¬ zentuje grupa norbornylowa, jezeli R2 oznacza gru¬ pe aryloalkilowa, to jest to grupa benzylowa, jezeli R2 oznacza grupe arylowa, to jest to grupa fenylo- wa ewentualnie podstawiona atomem chlorowca. którym pr7.ykladowo moze byc atom chloru, jezeli R2 oznacza ewentualnie podstawiona grupe cyklo- alkilowa lub cykloalkiloalkilowa, to grupy te moga zawierac 3—6, atomów wegla. 5 Korzystnymi zwiazkami wytwarzanymi sposobem wedlug wynalazku sa zwiazki o wzorze l,-\w któ- -rych ugrupowanie amidyny jest w polozeniu para pierscienia benzenowego, R, Rt i R3 oznaczaja ato¬ my wodoru, a R2 moze oznaczac grupe hydroksylo- io wa, metylowa, etylowa, n-propylowa, izopropylowa. n-butylowa, izobutylowa, Il-rzed.-butylowa, III-rzed. -butylowa, neopentylowa, heksylowa, heptylowa, oktylowa, allilowa, a-metyloallilowa, prenylowa, propargilowa, oc-metylopropargilowa, cyjanowa, nor- 15 bornyIowa, benzylowa, cyklopropylowa, cyklopro- pylometylowa, dwumetylocyklopropylometylowa, mentylowa, cykloheksylowa, cykloheksylometylowa, fenylowa, p-chlorofenylowa, p-metylofenylowa, p- -metoksyfenylowa, metylenodioksofenylowa lub 20 2-furylometylowa i ich nietoksyczne, kwasowe sole addycyjne, wymienione powyzej.Zwiazki o wzorze 1, w którym R, Rlt R2 i R3 maja wyzej podane znaczenie, wytwarza sie sposo¬ bem wedlug wynalazku przez dodanie imidazolilo- 25 fenyloaminy o wzorze 2, w którym R ma wyzej podane znaczenie, reakcji z reaktywna pochodna karboksyamidu o Wzorze 3, w którym Rt i R2 maja wyzej podane znaczenie, X- oznacza anion kwasu nieorganicznego, taki jak chlorowodorek lub fluo- 30 roboran, a A oznacza grupe benzyloksylowa, atom wodoru lub nizsza grupe alkoksylowa, taka jak gru¬ pa metoksylowa lub etoksylowa. W razie potrzeby, zwiazek o wzorze 3 moze byc poddany reakcji rów¬ niez w postaci zasady. Reakcje przeprowadza sie 35 zwykle w temperaturze 0—100°C, korzystnie 20 do 60°C. Reakcje prowadzi sie korzystnie w obecnosci obojetnego rozpuszczalnika organicznego. Odpowied¬ nimi rozpuszczalnikami sa przykladowo alkohol o 1—3 atomach wegla, taki jak metanol lub etanol, 40 chlorowcowane weglowodory, takie jak dwuchloro- metan, dioksan lub aceton.Zwiazki o wzorze 3 stosowane jako zwiazki wyj¬ sciowe w opisanej wyzej reakcji mozna otrzymac konwencjonalnymi metodami przez reakcje karboks- 45 amidu o wzorze 4, w którym Ri i Ra maja wyzej po¬ dane znaczenie, z chlorkiem benzoilu, fluoroboranem trójetylooksoniowym, chloromrówczanem etylu, tle¬ nochlorkiem fosforu lub pieciochlorkiem fosforu.Zwiazki o wzorze 1 mozna równiez otrzymac na- 50 stepujaco N-(imidazolilofenylo)imid o wzorze 5, w którym R i Ri maja wyzej podane znaczenie, a Y oznacza nizsza grupe alkilowa, taka jak grupa metylowa lub etylowa, poddaje sie reakcji z amina o wzorze 55 H2N-R2, w którym R2 ma wyzej podane znaczenie.Reakcje prowadzi sie korzystnie w obecnosci obo¬ jetnego rozpuszczalnika organicznego. Odpowiedni¬ mi rozpuszczalnikami sa na przyklad alkohole, takie jak metanol, etanol lub dioksan. 60 Reakcje mozna jednak prowadzic pod nieobecnosc rozpuszczalnika. Jako rozpuszczalnik moze byc uzy¬ ty nadmiar aminy o wzorze H2N-R2. Reakcje pro¬ wadzi sie zwykle w temperaturze 20—80°C.W razie potrzeby, reakcje te mozna prowadzic 65 w jednym etapie, przez poddanie amin o wzorze 2135 749 5 6 reakcji ze zwiazkiem o wzorze 6, w którym R4 i Y maja wyzej podane znaczenie, w obecnosci kwasu nieorganicznego, na przyklad kwasu nieorganiczne¬ go, na przyklad kwasu siarkowego, jako katalizato¬ ra. Reakcje prowadzi sie w temperaturze pomiedzy 60—120°C. Po kilku godzinach odpowiednia amine o wzorze H2N-R2 dodaje sie do mieszaniny reakcyj¬ nej.Zwiazek o wzorze 5 stosowany jako zwiazek wyj¬ sciowy mozna otrzymac metodami znanymi z lite¬ ratury, na przyklad przez reakcje aminy o wzorze 2 ze zwiazkiem o wzorze 6 bez rozpuszczalnika i od¬ destylowanie alkoholu wytworzonego podczas tej re¬ akcji.Acetal dwualkilowy N,N-dwupodstawionego kar- boksamidu o wzorze 7, w którym Ri, R2, R3 i Y maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z amina o wzorze 2, w którym R ma wyzej podane znaczenie. Reakcje prowadzi sie w temperaturze po¬ miedzy 20—80°C i destyluje sie alkohol wytworzo¬ ny podczas reakcji.N,N'-dwupodstawiony zwiazek amidynowy o wzo¬ rze 8, w którym R i Ri maja wyzej podane znacze¬ nie a B oznacza grupe cyjanowa, acetylowa, karbo- etoksylowa lub karbamylowa, poddaje sie reakcji z aminami o wzorze H2N-R2, w którym R2 ma wy¬ zej podane znaczenie. Reakcje prowadzi sie korzyst¬ nie w obecnosci wody lub obojetnego rozpuszczal¬ nika organicznego, na przyklad alkoholu takiego jak metanol lub etanol, formamidu, dioksanu lub acetonitrylu. Reakcje mozna przeprowadzac przy¬ kladowo w temperaturach 10—50°C, korzystnie w temperaturze pokojowej.Zwiazki o wzorze 8 stosowane jako zwiazki wyj¬ sciowe w omawianym procesie otrzymuje sie meto¬ dami znanymi z literatury, na przyklad przez re¬ akcje amin o wzorze 2 z N-podstawionym etyloimi- dem o wzorze 9, w którym Ri i B maja wyzej poda¬ ne znaczenie, lub ewentualnie, jezeli w zwiazku o wzorze 8 B oznacza grupe cyjanowa, to reakcje mozna równiez prowadzic w jednym etapie przez poddanie aminy o wzorze 2 reakcji z cyjanamidem, w obecnosci zwiazku o wzorze 6, w którym Y i Ri maja wyzej podane znaczenie.Reakcje te prowadzi sie zwykle w obecnosci od¬ powiedniego, obojetnego rozpuszczalnika organicz¬ nego, na przyklad nizszego alkoholu, eterów, octa¬ nu etylu, acetonitrylu lub dioksanu albo bez roz¬ puszczalnika, w temperaturze 20—80°C. Zwiazek o wzorze 9 moze byc otrzymany konwencjonalnymi metodami.N,N'-dwupodstawiona sulfinyloamidyne o wzorze 10, w którym R i R2 maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji ze slabym kwasem organicznym, na przyklad z kwasem mrówkowym, octowym lub propionowym.N,N'-dwupodstawiona sulfinyloamidyne o wzorze 10 otrzymuje sie konwencjonalnymi metodami, na przyklad przez utlenianie odpowiedniego tiomoczni¬ ka przy uzyciu nadtlenku wodoru, w obecnosci niz¬ szego alkoholu, w temperaturze 20—50°C. l-(N-alkiloiminoformylo)-imidazol o wzorze 11, w którym R2 ma wyzej podane znaczenie, nie wyod¬ rebniany zwiazek przejsciowy otrzymany in situ podczas reakcji izonitrylu o wzorze C=N-R2 z imi^ dazolem, w obecnosci AgCl, wedlug T. Saegusa i in.[Tetrah. Letters 1286 (1974)], poddaje sie w jednym etapie reakcji z amina o wzorze 2 lub bezposrednio przez reakcje aminy o wzorze 2 z izonitrylem o wzo- 5 rze C=N-R2, w obecnosci CuCl. Reakcje prowadzi sie bez rozpuszczalnika lub w obecnosci obojetnego rozpuszczalnika organicznego, na przyklad etanolu lub dioksanu. Reakcje prowadzi sie w temperatu¬ rze pomiedzy 100—150°C.Zwiazki o wzorze 1 moga byc nastepnie prze¬ ksztalcone z kwasami nieorganicznymi lub organicz¬ nymi w nietoksyczne, kwasowe sole addycyjne, zgodnie z tym co podano wyzej, na przyklad me¬ toda konwencjonalna, taka jak reakcje zwiazków w postaci zasad z roztworem odpowiednich kwa¬ sów, w odpowiednim rozpuszczalniku.Szczególnie korzystnymi kwasami sa na przyklad kwas chlorowodorowy, maleinowy, fumarowy, me- tanosulfonowy. Otrzymane sole sa zwykle rozpusz¬ czalne w wodzie.Jak wspomniano wyzej, nowe zwiazki o wzorze 1 i ich zgodne fizjologicznie, kwasowe sole addycyjne sa czynnikami blokujacymi receptory H2, które in- hibituja wydzielanie kwasu zoladkowego. Tak wiec, zwiazki o wzorze 1, w którym ugrupowanie ami- dynowe znajduje sie w pozycji para pierscienia ben¬ zenu, R, Rx i R3 oznaczaja atomy wodoru a R2 moze oznaczac grupe hydroksylowa, metylowa, etylowa, n-propylowa, izopropylowa, n-butylowa, izobutylo- wa, Il-rzed.-butylowa, Ill-rzed.-butylowa, neopen- tylowa, heksylowa, heptylowa, oktylowa, allilowa, cc-metyloallilowa, prenylowa, propargilowa, a-mety- lopropargilowa, cyjanowa, norbornylowa, benzylowa, cyklopropylowa, cyklopropylometylowa, dwumetylo- cykloprppylometylowa, mentylowa, cykloheksylowa, cykloheksylometylowa, fenyIowa, o-chlorofenylowa, p-metylofenylowa, p-metoksyfenylowa, metyleno- dioksyfenylowa lub 2-furylornetyIowa, jak równiez ich zgodne fizjologicznie, kwasowe sole addycyjne maja na ogól wieksza aktywnosc i dlatego sa ko¬ rzystnymi jako srodki przeciwwrzodowe do lecze¬ nia zaburzen przewodu zoladkowo-jelitowego.Szczególnie korzystnymi zwiazkami wytwarzany¬ mi sposobem wedlug wynalazku sa nastepujace: N-Etylo-N'-[4-(imidazol-4-ilo)-fenylo]-formamidyna (zwiazek 11) N-Izopropylo-N'-[4-(imidazol-4-ilo)-fenylo]-forma- midyna (zwiazek 13) N-Allilo-N'-[4-(imidazol-4-ilo)-fenylo]-formamidyna (zwiazek 14) N-n-Propylo-N'^[4-(imidazol-4-ilo)-fenylo]-formami- dyna (zwiazek 18) N-II-rzed.-Butylo-N^4-(imidazol-4-ilo)-fenylo]-for- mamidyna (zwiazek 19) N-Izobutylo-N'-[4-(imidazol-4-ilo)-fenylo]-formami- dyna (zwiazek 20) N-Prenylo-N-[4-(imidazol-4-ilo)-fenylo]-formamidy- na (zwiazek 23) N-Cyklopropylometylo-N'-[4-(imidazól-4-ilo)-feny- lo]-formamidyna (zwiazek 26) N-Cyklopropylo-N'-[4-(imidazol-4-ilo)-fenylo]-for- mamidyna (zwiazek 32) N-(a-metyloallilo)-N,-[4-(imidazol-4-ilo)-feny|C]-for- mamidyna (zwiazek 34) 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60135 749 7 8 .N-Neopentylo-N,-[4-(imidazdl-4-ilo)-fenylo]-forma- midyna (zwiazek 36) • N-(2,2-Dwumetylo)-cyklopropylometylo-N,-[4-(imi- dazol-4-ilo)-fenylo]-formamidyna (zwiazek 37 Aktywnosc antagonistyczna wobec receptorów HL histaminy wykazano „in vitro" albo „in vivo" przez dzialanie hamujace zaleznych od H2 wplywów bio¬ logicznych, które obejmuja odpowiednio wywolany histamina, dodatni efekt chronotropówy i wzbudza¬ ne histamina wydzielanie kwasu zoladkowego.Dodatni efekt chronotropówy badano na wyizolo¬ wanych przedsionkach swinek morskich zawieszo¬ nych w lazni organicznej (50 ml) zawierajacej utle¬ niony (02:95% — C02:5%) roztwór Krebsa-Henselei- ta (pH 7,4) utrzymywany w temperaturze 32°C. Pre¬ parat miesnia sercowego posiadajacy 1 g cisnienia izometrycznego pozostawiono na 60 minut w celu ustabilizowania i skurcze miesnia sercowego reje¬ strowano poprzez dzwignie izometryczna polaczona z przyrzadem do okreslania naprezenia i natychmia¬ stowa szybkosc rejestrowano tachymetrem do bada¬ nia serca, która zapisywano cieplnym rejestratorem samopiszacym. W celu okreslenia reakcji (czesto¬ skurczu) na histamine (10_8g ml"1) wyniki otrzy¬ mywano trzykrotnie w odstepach 30 minutowych, dodajac badane zwiazki do lazni az do wymagane¬ go stezenia koncowego i przedsionki ponownie pod¬ dawano próbie histaminowej. Reakcja chronotropo- wa otrzymana w obecnosci antagonisty porówny¬ wana byla nastepnie z reakcja kontrolnej histami¬ ny i obliczano procent obnizenia reakcji H2 wywo¬ lanej histamina. Srednie stezenie skuteczne (EC5o) antagonistów H2 obliczano zgodnie ze standardowa procedura wedlug Dr. Wand, Analysis of doseres- ponse curves, w „Methods in Pharmacology" tom 3 Smooth muscle, Ed Daniel E.E. Paton, M., Plenum Press, New York (1975), Ash and Schild, Br. J. Phar- macol. Chemother. 27, 427-439, 1966.W nastepujacej tablicy 1 podane sa otrzymane wyniki.Tablica 1 Aktywnosc hamowania „in vitro" czestoskurczu wywolanego histamina (przedsionki swinek mor¬ skich) 1 Zwiazek .11 | - 13 \" V ' 14 '18 19 | ' 20 '..23 " ¦ 26 ' 32 34 -"- 36 37 Cimetidyna EC50 10-* M 30 9,2 9,3 4,4 15,0 6,5 7,4 4,8 37,9 16,8 12,1 50 340,0 Pewne zwiazki o wzorze 1, sa, jak stwierdzono, skutecznymi inhibitorami równiez dzialania kurczo¬ wego histaminy, które jest hamowane klasycznymi antyhistaminami Hi, takimi jak diphenydramina 5 i pyrilamina, na izolowanym jelicie kretym swinki morskiej.Zdolnosc badanych zwiazków do hamowania wy¬ wolanego histaminowego zoladkowego wydzielania kwasu badano po podaniu donaczyniowym lub do- dwunastnicowym na zalanym zoladku szczura, we¬ dlug Gosha i Shilda (Br. J. Pharmacol. Chemother. 13, 54, 1958).Przygotowano zwierzeta w stanie ogólnego uspie¬ nia (uretan, 1 g. kg-1, dootrzewnowo) i w stalej tem¬ peraturze przez wprowadzenie i umieszczenie rurek polietylenowych (PESO) w aesophagus i w obszarze jamy odzwiernikowej. Po przemyciu zoladka w celu usuniecia resztek pozywienia, rozpoczeto ciagla per- fuzje zoladka solanka 0,5 ml. min-i (37°C) przy uzyciu pompy perystaltycznej Joblinga. Po 30 mi¬ nutach dostosowywania perfuzji, perfuzat zoladko¬ wy zbierano w próbkach obejmujacych 30 minuto¬ wy wyciek i miareczkowano na zawartosc kwasu, wyrazona jako jjirównowaznik 1 N roztworu NaOH.Gdy kontrolowany wyciek kwasu ustabilizowal sie rozpoczeto donaczyniowa perfuzje histaminy (1 mg. kg-1, h"1) i utrzymywano ja w okresie trwania do¬ swiadczenia. Po osiagnieciu trwale wyzszego pozio^ mu wydzielania kwasu, wstrzykiwano donaczynio- wo narastajace dawki badanych zwiazków w celu otrzymania funkcji reakcji na dawke. Standardowa metoda obliczano nastepnie ED50. Zwiazki badane opisana wyzej metoda wykazaly bardzo wysoka aktywnosc przeciwwydzielnicza, gdy podawano je donaczyniowo w dawkach 100 ^g. kg-1 lub nizszych.Wyniki podane sa w tablicy 2.Tablica 2 Aktywnosc przeciwwydzielnicza „in vivo" wywola¬ nego histamina wydzielania zoladkowego (przemy¬ wany zoladek szczura) Zwiazek 11 13 14 18 19 20 23 26 32 34 36 37 ED50l mg kg-1 (donaczyniowo) * 0,02 1 0,0129 0,024 0,0111 0,0223 0,0259 0,0559 0,0235 0,0366 0,042 0,030 0,034 1 Cimetidyna 0,560 1 Kompozycje farmaceutyczne zawieraja jako sub¬ stancje czynna co najmniej jeden zwiazek o wzo- tt rze 1 okreslony poprzetihio lub zgodna fizjologicz- 15 20 25 30 35 40 45 50 55135 749 9 10 iiie kwasowa sól addycyjna zwiazku o wzorze 1 w polaczeniu z nosnikiem lub rozczynnikiem farma¬ ceutycznym. Do stosowania farmaceutycznego zwia¬ zek o wzorze 1 i jego fizjologicznie zgodne, kwaso¬ we sole addycyjne moga byc wlaczane w sklad konwencjonalnych preparatów farmaceutycznych w postaci stalej lub cieklej. Kompozycje te moga przy¬ kladowo miec postac odpowiednia do podawania doustnego lub pozajelitowego. Korzystnymi forma¬ mi sa na przyklad kapsulki, tabletki, powlekane ta¬ bletki lub fiolki.Substancje czynna mozna wlaczyc w sklad roz- czynników lub nosników uzywanych zwykle w kom¬ pozycjach farmaceutycznych, takich na przyklad jak talk, guma arabska, laktoza, zelatyna, stearynian magnezu, skrobia kukurydziana, vehikulum wodne lub niewodne.Kompozycje korzystnie formuluje sie w postaci jednostek dawkowania, z tym, ze kazda jednostka dawkowania przystosowana jest do tego, aby do¬ starczyc oznaczona ilosc skladnika czynnego. Kazda jednostka dawkowania moze dogodnie zawierac 10—500 mg, a korzystnie 20—150 mg skladnika czyn¬ nego.Nastepujace przyklady ilustruja sposób wytwa¬ rzania nowych zwiazków wedlug wynalazku. Przy¬ klady I i II ilustruja wytwarzanie wyjsciowych amin.Przyklad I. 5-metylo-4-(3-nitrofenylo)-lH-imi- dazol 5-metylo-4-(3-nitrofenylo)-lH-imidazol [R. Mor¬ genstern i in., Pharmazie 30, 103 (1975)] (84 g) roz¬ puszczony w metanolu uwodorniano w obecnosci Pd/C 5% (0,8 g) pod cisnieniem atmosferycznym i w temperaturze pokojowej. Gdy obliczona ilosc wodo¬ ru zostala pobrana, katalizator odsaczono i roztwór odparowano do sucha otrzymujac 62,5 g tytulowego zwiazku o temperaturze topnienia 198—199°C.Analiza: CioHnN3: Znaleziono % C 69,12, H 6,43, N 24,40 Obliczono % C 69,34, H 6,40, N 24,26 Przyklad II. (a) 5-metylo-4-(4-nitrofenylo)-lH- -imidazol 5-metylo-4-fenylo-lH-imidazol w postaci soli azo¬ tanowej [R. Morgenstern i in., Pharmazie 30, 103 (1975)] (50 g) dodano porcjami do 96% H2S04 (100 ml).Otrzymany w ten sposób gesty roztwór ogrzewano w temperaturze 100°C w ciagu 2 godzin, rozcien¬ czano woda (1000 ml) i ponownie ogrzewano do temperatury 70°C w ciagu 20 godzin. Po ochlodze¬ niu roztwór zobojetniano wodnymi roztworami 30% NaOH i 17% Na2COs. Wytracone cialo stale (miesza¬ nine pochodnych o- i p-nitro) odsaczono i prze¬ ksztalcono w sól azotanowa przy uzyciu 30% kwasu azotowego. Mieszanine soli dwóch izomerów o- i p- -nitro otrzymana w ten sposób rekrystalizowano z wody w celu otrzymania czystego izomeru para.Zobojetnienie wodnego roztworu pochodnej p-nitro- wej daje 30 g 5-metylo-4-(4-nitrofenylo)-lH-imida- zolu- w postaci zasadowej, w stanie wystarczajaco czystym do zastosowania w nastepnym etapie. Tem¬ peratura topnienia produktu 190—191°C.Analiza: C10H9N3O2: Znaleziono % C 58,94, H 4,42, N 20,81 Obliczono % C 59,10, H 4,46, N 20,68 (b) 5-metyft4-(4-aminofenylo)-lH-imidazol 5-metylo-4-(4-nitrofenylo)-lH-imidazol (60 g) roz¬ puszczony w metanolu uwodorniono w obecnosci Pd/C 5% (0,7 g) pod cisnieniem atmosferycznym oraz 5 w temperaturze pokojowej. Gdy obliczona ilosc wo¬ doru zostala pobrana, katalizator odsaczono i roz¬ twór odparowano do sucha otrzymujac 43 g 5^me- tylo-4-(4-aminofenylo)-lH-imidazolu o temperaturze topnienia 215—216°C. 10 Analiza: CjoHnNg: Znaleziono % C 69,12, H 6,29, N 24,15 Obliczono % C 69,34, H 6,40, N 24,2S Przyklad III. N-metylo-N'-[4-(imidazol-4-ilo)- -fenylo]-formamidyna (zwiazek 5) Do roztworu N-metyloformamidu (2,35 g) w bez¬ wodnym eterze etylowym (10 ml) dodano powoli, w temperaturze 0°C roztwór chlorku benzoilu (5,62 g) w bezwodnym eterze etylowym (30 ml). Po 20 jednogodzinnym mieszaniu, tworzacy sie bialy osad odsaczono i natychmiast dodano do zawiesiny 4-(4- -aminofenylo)-lH-imidazolu (1,59 g) w dioksanie (50 ml). Calosc mieszano przez okres nocy, a na¬ stepnie odparowano do sucha. Pozostalosc rozpusz- 25 czono w wodzie i roztwór doprowadzono do odczy¬ nu zasadowego pH 10 10% roztworem NaOH i od¬ dzielony produkt ekstrahowano octanem etylu. Roz¬ twór organiczny suszono (MgS04) i odparowano do sucha otrzymujac 0,75 g surowej amidyny, która po 30 rekrystalizacji z acetonu ma temperature topnienia 189—190°C.Analiza: CnCi2N4: Znaleziono % C 65,55, H 5,92, N 27,56 Obliczono % C 65,98, H 6,04, N 27,98 35 Sól fumaranowa ma temperature topnienia 188— —189°C.Przyklad IV. N-metylo-N'-[4-(imidazol-4-ilo)- -fenylo]-formamidyna. (zwiazek 5) Do roztworu N-metyloformamidu (1,48 g) w 15 ml 40 dwuchlorometanu dodano powoli, w temperaturze 0°C roztwór 4,78 g fluoroboranu trójetylooksoniowe- go [H. Meerwein, Org. Synth. 46, 113, (1966)] w dwu- chlorometanie (25 ml). Po trwajacym 6 godzin mie¬ szaniu w temperaturze pokojowej dodano kroplami 45 4-(4-aminofenylo)-lH-imidazol (2 g) metanolu (10 ml).Calosc mieszano przez okres nocy, a nastepnie od¬ parowano do sucha. Sól fluoroboranowa N-metylo- -N'-[4-(imidazol-4-ilo)-fenylo]-formamidyny rozpusz¬ czono w wodzie i nadano roztworowi odczyn alka- 50 liczny pH 10 10% roztworem NaOH. Wykrystalizo¬ wany produkt odsaczono otrzymujac 1,4 g tytulowej formamidyny o temperaturze topnienia 189—190°C.W podobny sposób otrzymano nastepujace zwiaz¬ ki wychodzace z odpowiedniej imidazolilofenyloami- 55 ny i z odpowiedniego N-podstawionego formamidu: -N-III-rzed.-butylo-N'-[4-(imidazol-4-ilo)-fenylo]- -formamidyny (zwiazek 21) Sól fumaranowa ma temperature topnienia 192— go —194°C (etanol) Analiza: C22H26N4O8 Znaleziono % C 55,94, H 5,67, N 11,68 Obliczono % C 55,69, H 5,52, N 11,81 -N-metylo-N'-[4-(imidazol-4-ilo)-fenylo]-formamidy- 65 na (zwiazek 38)135 749 11 12 Sól winianowa ma temperature topnienia 106— —109UC Analiza: C28H4oN4Oi2 Znaleziono % C 53,99, H 6,48, N 8,94 Obliczono % C 53,84, H 6,45, N 8,97 -N-metylo-N,-[3-(imidazol-4-ilo)-fenylo]-formamidy¬ na (zwiazek 8) Sól maleinianowa ma temperature topnienia 149— —150°C (etanol).Analiza: Ci9H2oN408 Znaleziono %: C 51,93, H 4,73, N 13,15 Obliczono %: C 52,78, H 4,66, N 12,96 -N-metylo-N'-[3-(5-metyloimidazol-4-ilo)-fenylo]-for- mamidyna (zwiazek 9 — o temperaturze topnienia 180—mi°C.Analiza: C12H14N4 Znaleziono %: C 67,40< H 6,67, N 26,40 Obliczono %: C 67,26, H 6,59, N 26,15.-N-metylo-N'-[4-(5-metyloimidazol-4-ilo)-fenylo]- -formamidyna (zwiazek 10) o temperaturze topnienia 225—226°C.Analiza: Ci2H14N4 Znaleziono %: C 66,81, H 6,70, N 25,82 Obliczono %: C 67,26, H 6,59, N 26,15.-N-etylo-N'-[4-(imidazol-4-ilo)-fenylo]-formamidyna (zwiazek; 11).Sól chlorowodorowa ma temperature topnienia 253— —254°C.Analiza: C12H16C12N4 Znaleziono %: C 49,92, H 5,70, Cl 25,00, N 19,56 Obliczono %: C 50,18, H 5,61, Cl 24,69, N 19,51.-N-butylo-N'-[4-(imidazol-4-ilo)-fenylo]-formamidy¬ na (zwiazek 12).Sól chlorowodorowa ma temperature topnienia 206—208°C.Analiza: C14H20CI2N4 Znaleziono %: C 53,48, H 6,51, Cl 23,63, N 17,59 Obliczono %: C 53,34, H 6,39, Cl 22,49, N 17,77.-N-izopropylo-N/-[4-(imidazol-4-ilo)-fenylo]-forma¬ midyna (zwiazek 13).Sól fumaranowa ma temperature topnienia 130— —133°C.Analiza: C21H24N4O8 Znaleziono %: C 53,91, H 5,30, N 12,36 Obliczono %: C 54,78, H 5,25, N 12,17.-N-n-propylo-N'-[4-(imidazol-4-ilo)-fenylo]-forma¬ midyna (zwiazek 18).Sól chlorowodorowa ma temperature topnienia 220—221°C (etanol).Analiza: Ci«Hi8Cl2Ni Znaleziono, %: C 51,13, H 6,10, Cl 23,30, N 18,51 Obliczono %: C 51,83, H 6,02, Cl 23,54, N 18,60 -N-II-rzed.-butylo-N'-[4-(imidazol-4-ilo)-fenylo]-for¬ mamidyna (zwiazek 19).Sól chlorowodorowa ma temperature topnienia 196—197°C (etanol).Analiza: Ci4HzoCl2N4 Znaleziono %: C 52,97, H 6,51, Cl 22,08, N 17,44 Obliczono %: C 53,33, H 6,39, Cl 22,49, N 17,77 -N-izobutynol-N'-[4-(imidazol-4-ilo)-fenylo]-forma¬ midyna (zwiazek 20). 5 Sól chlorowodorowa ma temperature topnienia 238— —240°C (etanol) Analiza: C14H20CI2N4 Znaleziono %: C 52,69, H 6,54, Cl 22,04, N 17,38 10 Obliczono %: C 53,33, H 6,39, Cl 22,43, N 17,77.-N-(l-metylo)-n-heksylo-N'-[4-(imidazol-4-ilo)-feny- lo]-formamidyna (zwiazek 22).Sól maleinianowa ma temperature topnienia 150— 15 —151°C (aceton).Analiza: C25H32N408 Znaleziono %: C 59,09, H 6,08, N 10,63 Obliczono %: C 58,13, H 6,24, N 10,85.-N-n-heksylo-N/-[4-(imidazol-4-ilo)-fenylo]-forma- midyna (zwiazek 25).Sól chlorowodorowa ma temperature topnienia 270°C (etanol).Analiza: CisHjmCIsN Znaleziono %: C 55,35, H 7,00, Cl 20,39, 25 N 16,00 Obliczono %: C 55,97, H 7,05, Cl 20,66, N 16,32.-N-furfurylo-N,-[4-(imidazol-4-ilo)-fenylo]-formami- na (zwiazek 28).Sól chlorowodorowa ma temperature topnienia 215—217°C (etanol).Analiza: Ci5Hi6Cl2N40Znaleziono %: C 52,80, H 4,87, Cl 20,62, 35 N 1627 Obliczono %: C 53,11, H 4,75, Cl 20,90, N 16,52.-N-n-oktylo-N'-[4-(imidazol-4-ilo)-f enylo]-formami¬ dyna (zwiazek 35).Sól fumaranowa ma temperature topnienia 152— —153°.C Analiza: C26H34N408 Znaleziono %: C 58,52, H 6,35, N 10,72 Obliczono %: C 58,85, H; 6,46, N 10,56.-N-neopentylo-N'- [4-(imidazol-4-ilo)-fenylo]-forma¬ midyna (zwiazek 36).Sól fumaranowa ma temperature topnienia 251— —252°C.Analiza: 50 C23H28N408 Znaleziono %: C 56,67, H 5,81, N 11,40 Obliczono %: C 56,55, H 5,78, Nv11,47.Przyklad V. (a) N-metylo-N^-CimidazoM- -ilo)-fenylo]-formamidyna (zwiazek 5).Zawiesine 4-(4-aminofenylo)-lH-imidazolu (0,8 g) 55 i chlorowodorku N-metyloimidomrówczanu etylu (1,86 g) [F.H. Suydam i in., J. Org. chem. 34, 292 (1969)] w 20 ml bezwodnego etanolu mieszano w temperaturze pokojowej w ciagu 2 dni. Przezroczy¬ sty roztwór odparowano do sucha i oleista pozosta-* 6o losc rozpuszczono w wodzie. Otrzymany roztwór do¬ prowadzono do odczynu zasadowego pH 10 10% roz¬ tworem NaOH. Oddzielony produkt ekstrahowano octanem etylu, roztwór organiczny odparowano do sucha i otrzymany produkt oczyszczono poprzez sól 65 chlorowodorowa, otrzymujac 0,35 g tytulowego zwia-135 749 13 14 zku w postaci, krystalicznego ciala stalego o tem¬ peraturze topnienia 280—282°C (etanol).Analiza CiiH14Cl*H4 Znaleziono %: C 47,98, H 5,26, Cl 25,78, N 20,21 Obliczono %: C 48,36, H 5,17, Cl 25,96, N 20,51. (b) N-fenylo-N'-[4-(imidazol-4-ilo)-fenylo]-formami- dyna (zwiazek 30).Do roztworu N-fenyloimidomrówczanu etylu [Org.Synth. 35, 65 (1965)] (4,6 g) w acetonie (25 ml) doda¬ no 5 g 4-(4-aminofenylo)-lH-imidazolu. Po miesza¬ niu trwajacym 4 godziny w temperaturze pokojowej odsaczono oddzielony osad i wysuszono go pod obni¬ zonym cisnieniem. Produkt zadano acetonem i za¬ kwaszono lodowatym kwasem octowym.N-fenylo-N'-[4-(imidazol-4-ilo)]-formanidyna krys¬ talizowala jako sól octowa, która odsaczono otrzy¬ mujac 4,6 g tytulowego produktu o temperaturze topnienia 123—124°C.Analiza: C20H22N4O4 Znaleziono °/o: C 62,58, H 5,72, N 14,69 Obliczono %: C 62,81,'H 5,80, N 14,65.W podobny sposób otrzymano nastepujace zwia¬ zki, wychodzac z odpowiedniej imidazolilofenyloa- miny i z odpowiedniego izomrówczanu etylu.-N-3,4-metylenodoksyfenylo-N'-[4-(imidazol-4-ilo)- -fenylo]-formamidyna (zwiazek 39).Sól fumaranowa ma temperature topnienia 140— —141°C.Analiza: C25H22N4O10 Znaleziono %: C. 55,48, H 4,15, N 10,50 Obliczono %: C 55,76, H 4,12, N? 10,41.-N-4-chlorofenylo-N/-[4-(imidazol-4-ilo)-fenylo]-for- mamidyna (zwiazek 41).Sól octanowa ma temperature topnienia 78—79°C.Analiza: C2oH2iClN404 Znaleziono %: C 57,73, H 5,12, Cl 8,63, N 13,36 Obliczono %: C 57,62, H 5,08, Cl 8,50, N 13,44.-N-4-tolilo-N'-[4-(imidazol-4-ilo)-fenylo] -formami- dyna (zwiazek 42).Sól octanowa ma temperature topnienia 91—92°C.Analiza: C21H24N4O4 Znaleziono %: C 62,98, H 6,13< N 14,08 Obliczono %: C 63,62, H 6,10, ty 14,13.-N-4-anizylo-N'-[4-(midazol-4-ilo)-fenylo]-formami- dyna (zwiazek 43).Sól fumaranowa ma temperature topnienia 131— 132°C.Analiza: C25H24N409 Znaleziono %: C 57,01, H 4,64, ^ 10,71 Obliczono %: C 57,25,' H 4,61, N 10,68.-N-(3,4-dwumetyloizoksazol-4-ilo)-N'-[imidazol-4- ilo)-fenylo]-formamidyna (zwiazek 44).Temperatura topnienia 204—205°C.Analiza: Ci5H15N50 Znaleziono %: C 63,91, H 5,40, Nj 24,85 Obliczono %: C 64,04, H 5,37, N 24,90.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych imidazolilofenylo- amidyn o wzorze 1, w którym R i Ri, takie same lub rózne, oznaczaja atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa, R3 oznacza atom wodoru, a Ra oznacza grupe alkilowa, alkenylowa lub alkinylowa o lan¬ cuchu prostym lub rozgalezionym, grupe cyjanowa, 5 grupe hydroksylowa, ewentualnie podstawiona grupe cykloalkilowa lub cykloalkiloalkilowa, grupe bicyk- liczna, grupe aryloalkilowa lub arylowa ewentualnie podstawiona atomem chlorowca, grupe metylowa, metoksylowa lub metylenodioksylowa, albo R2 ozna- 10 cza grupe furturylowa lub izoksazolowa i ich nie¬ toksycznych, kwasowych soli adducyjnych, znamien¬ ny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym R ma wy¬ zej podane znaczenie, poddaje sie reakcji ze zwiaz¬ kiem o wzorze 3, w którym Ri i R2 maja wyzej po- 15 dane znaczenia, X oznacza chlorowodorek lub fluo- roboran, a A oznacza grupo benzyloksylowa, atom chloru lub grupe etoksylowa. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek o wzorze 3 w postaci zasady. 20 3. Sposób wedlug zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w obecnosci obojetnego roz¬ puszczalnika organicznego. 4. Sposób wedlug zastrz. 3, znamienny tym, ze ja¬ ko obojetny rozpuszczalnik organiczny stosuje sie 25 etanol, dioksan lub aceton. 5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w temperaturze 20—60°C. 6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako kwas do utworzenia soli addycyjnych stosuje 30 sie kwas chlorowodorowy, fumarowy, metanosulfo- nowy lub maleinowy. 7. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze poddaje sie reakcji N-etyloformamid z 4-(4-amino- fenylo)-lH-imidazolem, przy czym wytwarza sie N- 35 -etylo-N'-[4-(imidazol-4-ilo)-fenylo]-formamidyne. 8. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze poddaje sie reakcji N-izopropyloformamid z 4-(4- -aminofenylo)-lH-imidazolem, przy czym wytwarza sie N-izopropylo-N'-[4-(imidazol-4-ilo)-fenylo]-for- 40 mamidyne. 9. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze poddaje sie reakcji N-alliloformamid z 4-(4-amino- fenylo)-lH-imidazolem, przy czym wytwarza sie N- -allilo-N'-[4-(imidazol-4-ilo)-fenylo]-formamidyne. 45 10. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze poddaje sie reakcji N-n-propyloformamid z 4-(4- aminofenylo)-lH-imidazolem, przy czym wytwarza sie N-n-propylo-N'-[4-(imidazol-4-ilo)-fenylo]-for- mamidyne, 50 11. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze poddaje sie reakcji N-II-rzed.-butyloformamid z 4- -(4-aminofenylo)-lH-imidazolem, przy czym wytwa¬ rza sie N-II-rzed.-butylo-N'-[4-(imidazol-4-ilo)-feny¬ lo] -formamidyne. 55 12. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze poddaje sie reakcji N-izobutyloformamid z 4-(4- -aminofenylo)-lH-imidazolem, przy czym wytwarza sie N-izobutylo-N'-[4-(imidazol-4-ilo)-fenylo]-forma¬ midyne. 60 13. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze poddaje sie reakcji N-prenyloformamid z 4-(4-ami- nofenylo)-lH-imidazolem, przy czym wytwarza sie N-prenylo-N'-[4-(imidazol-4-ilo)-fenylo]-formamidy¬ ne. 65 14. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze185740 15 poddaje sie reakcji N-cyklopropylornetyloformamid z 4-(4-aminofenylo)-lH-imidazolem, przy czym wy¬ twarza sie N-cyklopropylometylo-N'-[4-(imidazol-4- -ilo)-fenylo]-formamidyne. 15. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze poddaje sie reakcji N-cyklopropyloformamid z 4-(4- -aminofenylo)-lH-imidazolem, przy czym wytwarza sie N-cyklopropylo-N'-[4-(imidazol-4-ilo)-fenylo]- -formamidyne. 16. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze poddaje sie reakcji N-a-metyloalliloformamid z 4- -(4-aminofenylo)-lH-imidazolem, przy czym wytwa- 16 rza sie N-(a-metyloallilo)-N,-[4-(imidazol-4-ilo)-feny- lo]-formamidyne. 17. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze poddaje sie reakcji N-neopentyloformamid z 4-(4- -aminofenylo)-lH-imidazolem, przy czym wytwarza sie N-neopentylo-N'-[4-(imidazol-4-ilo)-fenylo] -for¬ mamidyne. 18. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze poodaje sie reakcji N-2,2-dwumetylocyklopropylo- metyloformamid z 4-(4-aminofenylo)-lH-imidazolem, przy czym wytwarza sie N-2,2-dwumetylo)-cyklo- propylometylo-N'-[4-(imidazol-4-ilo)-fenylo]-forma¬ midyne.R ch n=c-n: R1 R3 R, \ WZÓR 1 R CH NH2 C-NH-R? II 0 WZÓR l* CH N=C-OY I R WZÓR 2 WZÓR 5 R, © O £=NH-R2 X OY RrC^-0Y OY WZÓR 3 WZÓR 6135 749 YO N, / C 3 /\ YO R, WZÓR 7 \ c=c-7l hn'ch;N nh-c=n-b Ri WZÓR 8 Ri C=N —B EtO WZÓR 9 \ HNU^N CH •c=c^/ © NH-C=NH-R- SO^ WZÓR 10 CH = CH CH l WZÓR 11 PL PL PL PL
Claims (18)
1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych imidazolilofenylo- amidyn o wzorze 1, w którym R i Ri, takie same lub rózne, oznaczaja atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa, R3 oznacza atom wodoru, a Ra oznacza grupe alkilowa, alkenylowa lub alkinylowa o lan¬ cuchu prostym lub rozgalezionym, grupe cyjanowa, 5 grupe hydroksylowa, ewentualnie podstawiona grupe cykloalkilowa lub cykloalkiloalkilowa, grupe bicyk- liczna, grupe aryloalkilowa lub arylowa ewentualnie podstawiona atomem chlorowca, grupe metylowa, metoksylowa lub metylenodioksylowa, albo R2 ozna- 10 cza grupe furturylowa lub izoksazolowa i ich nie¬ toksycznych, kwasowych soli adducyjnych, znamien¬ ny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym R ma wy¬ zej podane znaczenie, poddaje sie reakcji ze zwiaz¬ kiem o wzorze 3, w którym Ri i R2 maja wyzej po- 15 dane znaczenia, X oznacza chlorowodorek lub fluo- roboran, a A oznacza grupo benzyloksylowa, atom chloru lub grupe etoksylowa.
2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek o wzorze 3 w postaci zasady. 203.
3.Sposób wedlug zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w obecnosci obojetnego roz¬ puszczalnika organicznego.
4. Sposób wedlug zastrz. 3, znamienny tym, ze ja¬ ko obojetny rozpuszczalnik organiczny stosuje sie 25 etanol, dioksan lub aceton.
5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w temperaturze 20—60°C.
6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako kwas do utworzenia soli addycyjnych stosuje 30 sie kwas chlorowodorowy, fumarowy, metanosulfo- nowy lub maleinowy.
7. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze poddaje sie reakcji N-etyloformamid z 4-(4-amino- fenylo)-lH-imidazolem, przy czym wytwarza sie N- 35 -etylo-N'-[4-(imidazol-4-ilo)-fenylo]-formamidyne.
8. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze poddaje sie reakcji N-izopropyloformamid z 4-(4- -aminofenylo)-lH-imidazolem, przy czym wytwarza sie N-izopropylo-N'-[4-(imidazol-4-ilo)-fenylo]-for- 40 mamidyne.
9. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze poddaje sie reakcji N-alliloformamid z 4-(4-amino- fenylo)-lH-imidazolem, przy czym wytwarza sie N- -allilo-N'-[4-(imidazol-4-ilo)-fenylo]-formamidyne. 4510.
10.Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze poddaje sie reakcji N-n-propyloformamid z 4-(4- aminofenylo)-lH-imidazolem, przy czym wytwarza sie N-n-propylo-N'-[4-(imidazol-4-ilo)-fenylo]-for- mamidyne, 5011.
11.Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze poddaje sie reakcji N-II-rzed.-butyloformamid z 4- -(4-aminofenylo)-lH-imidazolem, przy czym wytwa¬ rza sie N-II-rzed.-butylo-N'-[4-(imidazol-4-ilo)-feny¬ lo] -formamidyne. 5512.
12.Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze poddaje sie reakcji N-izobutyloformamid z 4-(4- -aminofenylo)-lH-imidazolem, przy czym wytwarza sie N-izobutylo-N'-[4-(imidazol-4-ilo)-fenylo]-forma¬ midyne. 6013.
13.Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze poddaje sie reakcji N-prenyloformamid z 4-(4-ami- nofenylo)-lH-imidazolem, przy czym wytwarza sie N-prenylo-N'-[4-(imidazol-4-ilo)-fenylo]-formamidy¬ ne. 6514.
14.Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze185740 15 poddaje sie reakcji N-cyklopropylornetyloformamid z 4-(4-aminofenylo)-lH-imidazolem, przy czym wy¬ twarza sie N-cyklopropylometylo-N'-[4-(imidazol-4- -ilo)-fenylo]-formamidyne.
15. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze poddaje sie reakcji N-cyklopropyloformamid z 4-(4- -aminofenylo)-lH-imidazolem, przy czym wytwarza sie N-cyklopropylo-N'-[4-(imidazol-4-ilo)-fenylo]- -formamidyne.
16. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze poddaje sie reakcji N-a-metyloalliloformamid z 4- -(4-aminofenylo)-lH-imidazolem, przy czym wytwa- 16 rza sie N-(a-metyloallilo)-N,-[4-(imidazol-4-ilo)-feny- lo]-formamidyne.
17. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze poddaje sie reakcji N-neopentyloformamid z 4-(4- -aminofenylo)-lH-imidazolem, przy czym wytwarza sie N-neopentylo-N'-[4-(imidazol-4-ilo)-fenylo] -for¬ mamidyne.
18. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze poodaje sie reakcji N-2,2-dwumetylocyklopropylo- metyloformamid z 4-(4-aminofenylo)-lH-imidazolem, przy czym wytwarza sie N-2,2-dwumetylo)-cyklo- propylometylo-N'-[4-(imidazol-4-ilo)-fenylo]-forma¬ midyne. R ch n=c-n: R1 R3 R, \ WZÓR 1 R CH NH2 C-NH-R? II 0 WZÓR l* CH N=C-OY I R WZÓR 2 WZÓR 5 R, © O £=NH-R2 X OY RrC^-0Y OY WZÓR 3 WZÓR 6135 749 YO N, / C 3 /\ YO R, WZÓR 7 \ c=c-7l hn'ch;N nh-c=n-b Ri WZÓR 8 Ri C=N —B EtO WZÓR 9 \ HNU^N CH •c=c^/ © NH-C=NH-R- SO^ WZÓR 10 CH = CH CH l WZÓR 11 PL PL PL PL
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT8026323A IT1209431B (it) | 1980-11-28 | 1980-11-28 | Imidazolilfenil amidine, processi per la loro preparazione e loro impiego farmaceutico, ed intermedi di preparazione. |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL234007A1 PL234007A1 (en) | 1983-03-14 |
| PL135749B1 true PL135749B1 (en) | 1985-12-31 |
Family
ID=11219229
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1981234007A PL135749B1 (en) | 1980-11-28 | 1981-11-27 | Method of obtaining novel imidazolilophenylamidines |
| PL1981238422A PL136015B1 (en) | 1980-11-28 | 1981-11-27 | Method of obtaining novel imidazolilophenylamidines |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1981238422A PL136015B1 (en) | 1980-11-28 | 1981-11-27 | Method of obtaining novel imidazolilophenylamidines |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4386099A (pl) |
| EP (1) | EP0053407B1 (pl) |
| JP (1) | JPS57120575A (pl) |
| KR (1) | KR880001317B1 (pl) |
| AR (1) | AR228468A1 (pl) |
| AT (1) | ATE24495T1 (pl) |
| AU (1) | AU554592B2 (pl) |
| CA (1) | CA1171092A (pl) |
| CS (2) | CS249544B2 (pl) |
| DD (1) | DD201893A5 (pl) |
| DE (2) | DE3175754D1 (pl) |
| DK (1) | DK157862C (pl) |
| ES (6) | ES507501A0 (pl) |
| FI (1) | FI73209C (pl) |
| GB (1) | GB2088375B (pl) |
| GR (1) | GR77310B (pl) |
| HK (1) | HK88186A (pl) |
| HU (1) | HU187478B (pl) |
| IE (1) | IE51946B1 (pl) |
| IL (1) | IL64388A (pl) |
| IT (1) | IT1209431B (pl) |
| MY (1) | MY8700146A (pl) |
| NO (1) | NO158183C (pl) |
| NZ (1) | NZ199093A (pl) |
| PH (2) | PH17390A (pl) |
| PL (2) | PL135749B1 (pl) |
| PT (1) | PT74048B (pl) |
| SU (2) | SU1110381A3 (pl) |
| YU (2) | YU42447B (pl) |
| ZA (1) | ZA818240B (pl) |
Families Citing this family (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1200371B (it) * | 1982-03-24 | 1989-01-18 | Angeli Inst Spa | Guanidino eterociclifenilamidine,processi per la loro preparazione e loro impiego farmaceutico |
| IT1201523B (it) * | 1982-05-18 | 1989-02-02 | Angeli Inst Spa | Eterociclilfenilfomramidine,processi per la loro preparazione e loro uso farmaceutico |
| IT1210914B (it) * | 1982-07-29 | 1989-09-29 | Angeli Inst Spa | Eterociclilfenilsolfonil e fosfonilamidine sostituite, procedimento per la loro preparazione e loro uso farmaceutico. |
| IT1206498B (it) * | 1983-07-18 | 1989-04-27 | Angeli Inst Spa | Derivati amidinici del4-fenilmidazolo 2-sostituto processi per la loro preparazione e loro uso farmaceutico. |
| IT1204910B (it) * | 1987-01-28 | 1989-03-10 | Angeli Inst Spa | Composizioni farmaceutiche ad azione sinergica antisecretoria per la cicatrizzazione dell'ulcera gastroduodenale |
| KR920004935B1 (ko) * | 1990-07-12 | 1992-06-22 | 일양약품공업 주식회사 | N-디메톡시 페닐알킬-n'-이미다졸릴페닐 아미딘 유도체 및 그의 제조방법 |
| US5294433A (en) * | 1992-04-15 | 1994-03-15 | The Procter & Gamble Company | Use of H-2 antagonists for treatment of gingivitis |
| TW460460B (en) | 1997-11-04 | 2001-10-21 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Heterocyclic compounds having NOS inhibitory activities |
| ATE315932T1 (de) * | 1999-11-01 | 2006-02-15 | Taisho Pharmaceutical Co Ltd | Hemmer für das 20-hete-produzierende enzym |
| EP1579862A1 (en) | 2004-03-25 | 2005-09-28 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Use of PDE III inhibitors for the reduction of heart size in mammals suffering from heart failure |
| US8980894B2 (en) | 2004-03-25 | 2015-03-17 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Use of PDE III inhibitors for the treatment of asymptomatic (occult) heart failure |
| US20080045575A1 (en) * | 2004-12-29 | 2008-02-21 | Van Dyke Thomas E | Delivery of H2 Antagonists |
| JP5213711B2 (ja) * | 2005-09-13 | 2013-06-19 | バイエル・クロップサイエンス・アーゲー | 殺有害生物剤チアゾリルオキシ置換フェニルアミジン誘導体 |
| EP1920785A1 (en) | 2006-11-07 | 2008-05-14 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Liquid preparation comprising a complex of pimobendan and cyclodextrin |
| ES2924478T3 (es) | 2012-03-15 | 2022-10-07 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Formulación de comprimidos farmacéuticos para el sector médico veterinario, método de producción y uso de los mismos |
| PL3021832T3 (pl) | 2013-07-19 | 2021-08-23 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Konserwowana ciekła wodna kompozycja farmaceutyczna zawierająca eteryfikowane pochodne cyklodekstryny |
| BR122019024673B1 (pt) | 2013-12-04 | 2023-04-11 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Composições farmacêuticas aprimoradas de pimobendan |
| US10537570B2 (en) | 2016-04-06 | 2020-01-21 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Use of pimobendan for the reduction of heart size and/or the delay of onset of clinical symptoms in patients with asymptomatic heart failure due to mitral valve disease |
| US20230349922A1 (en) | 2020-08-11 | 2023-11-02 | Université De Strasbourg | H2 Blockers Targeting Liver Macrophages for the Prevention and Treatment of Liver Disease and Cancer |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4069340A (en) * | 1976-01-30 | 1978-01-17 | Hooker Chemicals & Plastics Corporation | Immonium salts and derivatives thereof |
| DE2645477C2 (de) * | 1976-10-08 | 1982-03-04 | Dynamit Nobel Ag, 5210 Troisdorf | Verfahren zur Herstellung von Orthoessigsäurealkylestern |
| US4225724A (en) * | 1977-01-07 | 1980-09-30 | Westwood Pharmaceuticals, Inc. | 1-(2-Phenylureylene)imidazoles |
| US4236015A (en) * | 1977-01-07 | 1980-11-25 | Westwood Pharmaceuticals, Inc. | 1-(2-Acylaminophenyl)imidazoles |
| US4160097A (en) * | 1977-01-07 | 1979-07-03 | Westwind Pharmaceuticals, Inc. | 1-(2-Phenylureylene)imidazoles |
-
1980
- 1980-11-28 IT IT8026323A patent/IT1209431B/it active
-
1981
- 1981-10-20 CS CS854409A patent/CS249544B2/cs unknown
- 1981-10-20 CS CS817691A patent/CS249115B2/cs unknown
- 1981-10-28 DE DE8181201192T patent/DE3175754D1/de not_active Expired
- 1981-10-28 AT AT81201192T patent/ATE24495T1/de not_active IP Right Cessation
- 1981-10-28 DE DE198181201192T patent/DE53407T1/de active Pending
- 1981-10-28 EP EP81201192A patent/EP0053407B1/en not_active Expired
- 1981-11-17 SU SU813352653A patent/SU1110381A3/ru active
- 1981-11-18 DD DD81234955A patent/DD201893A5/de not_active IP Right Cessation
- 1981-11-19 US US06/322,903 patent/US4386099A/en not_active Expired - Fee Related
- 1981-11-23 PH PH26533A patent/PH17390A/en unknown
- 1981-11-26 GR GR66625A patent/GR77310B/el unknown
- 1981-11-26 IL IL64388A patent/IL64388A/xx unknown
- 1981-11-26 DK DK525581A patent/DK157862C/da not_active IP Right Cessation
- 1981-11-26 FI FI813794A patent/FI73209C/fi not_active IP Right Cessation
- 1981-11-26 YU YU2780/81A patent/YU42447B/xx unknown
- 1981-11-27 ES ES507501A patent/ES507501A0/es active Granted
- 1981-11-27 AR AR287608A patent/AR228468A1/es active
- 1981-11-27 PT PT74048A patent/PT74048B/pt unknown
- 1981-11-27 ES ES507506A patent/ES8207149A1/es not_active Expired
- 1981-11-27 ES ES507505A patent/ES8207148A1/es not_active Expired
- 1981-11-27 PL PL1981234007A patent/PL135749B1/pl unknown
- 1981-11-27 ES ES507507A patent/ES8207150A1/es not_active Expired
- 1981-11-27 AU AU77947/81A patent/AU554592B2/en not_active Ceased
- 1981-11-27 NZ NZ199093A patent/NZ199093A/en unknown
- 1981-11-27 CA CA000391057A patent/CA1171092A/en not_active Expired
- 1981-11-27 PL PL1981238422A patent/PL136015B1/pl unknown
- 1981-11-27 ES ES507508A patent/ES8207151A1/es not_active Expired
- 1981-11-27 GB GB8135901A patent/GB2088375B/en not_active Expired
- 1981-11-27 KR KR1019810004605A patent/KR880001317B1/ko not_active Expired
- 1981-11-27 NO NO814065A patent/NO158183C/no unknown
- 1981-11-27 HU HU813571A patent/HU187478B/hu unknown
- 1981-11-27 JP JP56190458A patent/JPS57120575A/ja active Granted
- 1981-11-27 IE IE2790/81A patent/IE51946B1/en unknown
- 1981-11-27 ES ES507509A patent/ES507509A0/es active Granted
- 1981-11-27 ZA ZA818240A patent/ZA818240B/xx unknown
-
1982
- 1982-07-12 SU SU823463046A patent/SU1110382A3/ru active
- 1982-09-29 US US06/427,884 patent/US4465841A/en not_active Expired - Fee Related
-
1983
- 1983-08-05 YU YU1759/83A patent/YU42878B/xx unknown
- 1983-11-09 PH PH29812A patent/PH19032A/en unknown
-
1986
- 1986-11-20 HK HK881/86A patent/HK88186A/xx unknown
-
1987
- 1987-12-30 MY MY146/87A patent/MY8700146A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL135749B1 (en) | Method of obtaining novel imidazolilophenylamidines | |
| AU757290B2 (en) | Imidazolone anorectic agents: II. phenyl derivatives | |
| US4532331A (en) | 1-Benzyl-2-aminomethyl imidazole derivatives | |
| SU1400508A3 (ru) | Способ получени производных арилтиазолов | |
| JPH0276843A (ja) | ビアリール化合物及びその製造方法 | |
| IE840655L (en) | 1,3-thiazolidine derivatives | |
| EP0116639A1 (en) | Acyl guanidines | |
| EP0302603A1 (en) | Dopamine-beta-hydroxylase inhibitors | |
| EP0456133B1 (de) | Hydrazone | |
| HU180429B (en) | Process for producing 2-bromo-6-fluoro-n-2-imidasolidinilidine-benzamine and acid addi ional salts of antihypertensive activity | |
| US4882348A (en) | 2-(aminoalkylthio)imidazoles as dopamine-β-hydroxylase inhibitors | |
| EP0221778A2 (en) | Dopamine-beta-hydroxylase inhibitors | |
| MC1143A1 (fr) | Derives de thiouree | |
| US4157340A (en) | N,N'-[Bis(N-cyanoguanyl)]cystamine derivatives | |
| EP0102026A2 (en) | Thiazole derivatives | |
| HU182645B (en) | Process for preparing n-cyano-n'-2-//4-methyl-5-imidazolyl/-methyl-thio/-ethyl-n''-alkinyl-guanidine | |
| JP4567889B2 (ja) | （（アミノイミノメチル）アミノ）アルカンカルボキシアミドおよび治療におけるその適用 | |
| IL103448A (en) | Salts of the base 4-amidino- 1-indanone-2(- amidinohydrazone, pharmaceutical compositions containing them and their preparation | |
| US4336394A (en) | Cyano-ureas, cyano-thioureas and their preparation methods | |
| US4707488A (en) | Dopamine-β-hydroxylase inhibitors and use thereof | |
| EP0225718A2 (en) | Dopamine-beta-hydroxylase inhibitors | |
| US4772723A (en) | Dopamine β-hydroxylase inhibitors | |
| US4912226A (en) | Intermediate to dopamine-β-hydroxylase inhibitors | |
| EP0371730A1 (en) | Dopamine-B-Hydroxylase inhibitors | |
| US4863944A (en) | Dopamine-β-hydroxylase inhibitors |