HU187478B

HU187478B - Process for preparing new imidazolyl-phenyl-amidines and pharmaceutical compositions containing thereof

Info

Publication number: HU187478B
Application number: HU813571A
Authority: HU
Inventors: Enzo Cereda; Arturo Donetti; Soldato Piero Del; Mario Bergmaschi
Original assignee: Instituto De Angeli Spa,It
Priority date: 1980-11-28
Filing date: 1981-11-27
Publication date: 1986-01-28
Also published as: FI73209B; YU42878B; ES507501A0; DE3175754D1; DK157862B; PH19032A; JPS57120575A; US4465841A; SU1110382A3; ZA818240B; KR830007575A; ES8207152A1; FI73209C; DE53407T1; CA1171092A; PT74048A; IT1209431B; PL238422A1; KR880001317B1; IE812790L

Description

A találmány tárgya eljárás új, farmakológiailag aktív, helyettesített imidazolil-fenil-amidinek és az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására, amelyek H₂-receptor blokkoló szerek, gátolják a gyomorsav elválasztást és értékes fekély- ⁵gátló szerek.

Az a tény, hogy az ismert antihisztaminok nem blokkolják a hisztamin gyomorsav elválasztást serkentő hatását, olyan hisztamin antagonisták előállítására ösztönöz, amelyek ezt a hatást is mutatják. ¹⁰A hisztaminnak, amelyet úgy ismernek, mint a gyomorsav elválasztás erős agonistáját, ezt a hatását a H₂-receptorok közvetítik (Black és munkatársai, Natúré, 236., 385., 1972.) és a klasszikus antihisztaminok, a Hj-receptor blokkolók ezt a hatást nem ⁵gátolják (Ash és Schild, Brit. J. Pharmacol., 27.,

427., 1966.). Az ilyen irányban folyó kísérletek csúcspontja egy olyan vegyületcsoport előállítása volt (Durant, G. J. és munkatársai: J. Med. Chem., __n

20., 901., 1977.), amelyeknek tipikus képviselője a burimamid, az első, klinikailag hatásos H₂-receptor antagonista. Bár a burimamid farmakológiailag megfelelő szelektivitást mutat, orális beadás esetén azonban úgy tűnik, hogy nem elég hatásos. A metiamid, amely egy később kidolgozott H₂-antago- ²⁵nista, hatásosabb, mint a burimamid és emberben orálisan is hatásos. A metiamid azonban mérgező mellékhatásai miatt (agranulocytosis) a terápiában nem alkalmazható.

A metiamidhoz hasonló cimetidin, amely a tio- ³⁰ureido-csoport helyett ciano-guanidino-csoportot tartalmaz, ugyanolyan H₂-antagonista hatást mutat, mint a metiamid, azonban annak mérgező mellékhatásait nem mutatja.

A cimetidint már bevezették a terápiában fekély- ³⁵gátló szerként. Felezési ideje azonban viszonylag rövid és naponta több alkalommal kell 200-300 mg-os tabletták alakjában beadni. Ez a hátrány további kutatásra ösztönöz a H2-receptor blokkolók területén, a kutatások célja tartós hatású és/ ⁴⁰vagy hatásosabb anyagok előállítása. Az utóbbi időben két új H2-receptor antagonistáról számoltak be [ranitidin (AH 19 065) és tiotidin (ICI 125,225)], ezeknek a szerkezete hasonló a cimetidinéhez, azaz semleges poláris csoportokat hordozó ⁴5 lineáris metil-tio-etil-oldalláncuk van. A cimetidintől kémiailag főleg abban térnek el, hogy az imidazolgyűrűt amino-alkil-furán-, illetve 2-guanidinotiazol-gyűrű helyettesíti. Mind a ranitidinről (Bradshaw és munkatársai: Brit. J. Pharmacol., 50

66., 464., 1979.), mind a tiotidinről (Yellin, T. O.:

Life Sci., 25., 2001-2009., 1979.) azt közlik, hogy mind H₂-receptor antagonistaként „in vitro” kísérletekben, mind a gyomorsav elválasztást gátló szerekként „in vivő” kísérletekben hatásosabbak, 55 mint a cimetidin.

Kísérleteink során azt tapasztaltuk, hogy ha a klasszikus és a két újabb H₂-receptor antagonista képletében jelenlevő lineáris oldalláncot amidinocsoportokkal rendelkező fenilgyűrűvel helyettesít- 60 jük, ahol az amidinocsoportok adott esetben szubsztituáltak lehetnek, olyan H₂-blokkoló hatású új vegyületeket kapunk, amelyek gátolják a gyomorsav elválasztást.

A H₂-receptor antagonisták amellett, hogy hatá- 55 sós gyomorsav elválasztást gátló szerek, gyulladásgátlóként (Y oshioka, T., Monafo W. W., Ayvazian és munkatársai: Am. J. Surg., 136., 1981.) és kardiovaszkuláris rendellenességek kezelésére is (Jerome, Trzechiakowski és Levi, R.: J. Pharmacol. Exp. Ther., 214., 629-634., 1980.) használhatók. Bizonyos esetekben hasznosnak bizonyulhat a Hiés H₂-antagonista hatás kombinálása (Tepperman, Barry L., Jacobson, Eugene, D. és munkatársai: Life Sci., 24., 2301-2308., 1979.). A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek közül néhány mindkét hatást mutatja.

A találmány értelmében az (1) általános képletű vegyületeket és azok nem mérgező savaddíciós sóit állítjuk elő, amelyeknek a képletében

R, R_t és Rj azonos vagy eltérő jelentésű és hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot képvisel,

R₂ jelentése egyenes vagy elágazó láncú 1-10 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkenil-, 2-6 szénatomos alkinilcsoport, cianocsoport, hidroxilcsoport, valamint adott esetben egy vagy két halogénatommal, 1-4 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatomos aikoxicsoporttal helyettesített 3-8 szénatomos cikloalkil-, (3-8 szénatomos cikloalkil) - (1-4 szénatomos alkil)-, 5-9 szénatomos biciklo-alkil-, fenil-, fenil- (1-4 szénatomos alkil)- vagy egy vagy két heteroatomot tartalmazó 5 tagú heteroaromáscsoport, melyben a heteroatom oxigén és/vagy nitrogén, és amely heteroaromás csoport adott esetben 1-4 szénatomos alkiléncsoporton keresztül kapcsolódik az amidincsoporthoz.

A „nem mérgező” kifejezés az olyan savakkal (szervetlen vagy szerves savakkal) alkotott sókat jelöli, amelyeknek az anionos része olyan adagokban, amelyekben a sókat beadjuk, fiziológiásán elviselhető, ilyenek például a sósavval, maleinsavval, fumársawal, metán-szulfonsavval, citromsavval, borkősavval, ecetsawal képzett sók.

A leírásban az egyszerűség kedvéért a vegyületekre’ való hivatkozás mind a bázisokra, mind a sókra vonatkozik.

Belátható továbbá az is, hogy bár az amidingyökben és az imidazol-gyűrűben a kettős kötést egy bizonyos helyzetbe rajzoltuk, számos más tautomer alak is lehetséges, a találmány oltalmi körébe tartozik az összes lehetséges tautomer előállítása.

Az (I) általános képletben az amidingyök a benzolgyűrűhöz képest 0-, m- vagy p-helyzetben lehet.

A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek közül azok az előnyösek, amelyeknek a képletében az amidingyök a benzol-gyűrűhöz képest p-helyzetben van, továbbá R, R! és R₃ hidrogénatomot jelent és R₂ hidroxil-, metil-, etil-, npropil-, izopropil-, η-butil-, izobutil-, szek-butil-, terc-butil-, neopentil-, hexil-, heptil-, oktil-, allil-, α-metil-allil-, propenil-, propargil-, a-metil-propargil-, ciano-, norbomil-, benzil-, ciklopropil-, ciklopropil-metil-, dimetil-ciklopropil-metil-, mentil-, ciklohexil-, cíklohexil-metil-, fenil-, p-klór-fenil-, ρ-metil-fenil-, ρ-metoxi-fenil-, vagy 2-furil-metilcsoportot jelent, valamint azok nem mérgező savaddíciós sói.

Az (I) általános képletű vegyületeket az alábbi eljárásokkal állíthatjuk elő.

-2187 478

A) Olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, melyek képletében R₃ hidrogénatom, egy (II) általános képletű imidazolil-fenil-amint amelynek a képletében R a fenti jelentésű - egy karboxamid (III) általános képletű, reakcióképes származékával reagáltatunk, amelynek a képletében R) és R₂ a fenti jelentésű, X egy szervetlen sav, így hidrogén-klorid vagy hidrogén-ftetrafluoro-borát(III)] anionját képviseli és A jelentése benzoil-oxi-csoport, klóratom vagy 1-4 szénatomos alkoxiesoport, így metoxi- vagy etoxiesoport. A (III) általános képletű vegyületet kívánt esetben bázis alakjában is reagáltathatjuk. A reagáltatást általában 0 °C és 100 ’C közötti, előnyösen 20 ’C és 60 ’C közötti hőmérsékleten végezzük. A reakciót előnyösen egy közömbös szerves oldószer jelenlétében valósítjuk meg. Alkalmas oldószerek például az 1-3 szénatomos alkoholok, így a metanol vagy etanol, a halogénezett szénhidrogének, így a diklór-metán, valamint a dioxán és az aceton.

A fenti eljárásban kiindulási anyagként alkalmazott (III) általános képletű vegyületeket a szokásos módon állíthatjuk elő, egy (IV) általános képletű karboxamid - amelynek a képletében R, és R₂ a fenti jelentésű - benzoil-kloriddal, trietil-oxóniumfluoro-boráttal, etil-klór-formiáttal, foszforilkloriddal vagy foszfor-pentakloriddal való reagáltatásával.

B) Olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyben R₃ hidrogénatom, egy (V) általános képletű N-(imidazolil-fenil)-imidátot - amelynek a képletében R és R, a fenti jelentésű és Y egy 1-4 szénatomos alkilcsoportot, így metil- vagy etilcsoportot képvisel - egy (VI) általános képletű aminnal reagáltatunk, amelynek a képletében R₂ a fenti jelentésű.

A reagáltatást előnyösen valamilyen közömbös szerves oldószer jelenlétében végezzük. Alkalmas oldószerek például az alkoholok, így a metanol vagy az etanol, valamint a dioxán.

A reakciót azonban oldószer nélkül is megvalósíthatjuk. A (VI) általános képletű amin fölöslegét is használhatjuk oldószerként. A reakciót általában 20 °C és 80 ’C közötti hőmérsékleten végezzük.

C) A fenti reakciót kívánt esetben egy lépésben is megvalósíthatjuk, ekkor egy (II) általános képletű amint egy (VII) általános képletű vegyülettel hozzuk reakcióba - amelynek a képletében Rj és Y a fenti jelentésű valamilyen szervetlen sav, például kénsav mint katalizátor jelenlétében. A reakciót 60 °C és 120 °C közötti hőmérsékleten valósítjuk meg. Néhány óra múlva a reakcióelegyhez hozzáadjuk a megfelelő, (VI) általános képletű amint.

A kiindulási anyagként alkalmazott (V) általános képletű vegyületet az irodalomból ismert módszerekkel állíthatjuk elő, például úgy, hogy egy (II) általános képletű amint egy (VII) általános képletű vegyülettel reagáltatunk oldószer alkalmazása nélkül, és a reakció folyamán képződő alkoholt ledesztilláljuk.

D) Egy (VIII) általános képletű N,N-diszubsztituált karboxamid-dialkil-acetált - amelynek a képletében Rj, R₂, R₃ és Y a fenti jelentésű - egy (II) általános képletű aminnal reagáltatunk. A reakciót ’C és 80 °C közötti hőmérsékleten végezzük és a reakció folyamán képződő alkoholt ledesztilláljuk

E) Olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, melyekben R₃ hidrogénatom egy (IX) általános képletű Ν,Ν'-diszubsztituált amidint - amelynek a képletében R és Rj a fenti jelentésű és B ciano-, acetil-, karbetoxi- vagy karbamilcsopoi tót képvisel - egy (VI) általános képletű aminnal reagáltatunk.

A reakciót előnyösen víz vagy valamilyen közömbös szerves oldószer, például egy alkohol, így metanol vagy etanol, formamid, dioxán vagy acetoritril jelenlétében valósítjuk meg; a reakcióhőmérséklet például 10-50 ’C lehet, előnyösen szobahőmérsékleten végezzük a reagáltatást.

A fenti eljárásban kiindulási anyagként alkalmazott (IX) általános képletű vegyületeket az irodalomból ismert eljárásokkal állítjuk elő, például úgy, hogy egy (II) általános képletű amint egy (X) általános képletű, N-szubsztituált etil-imidáttal reagáltatunk, amelynek a képletében R, és B a fenti jelentésű; vagy kívánt esetben, ha a (IX) általános képletű vegyületben B cianocsoportot jelent, a reakciót egy lépésben elvégezhetjük oly módon, hogy egy (II) általános képletű amint egy (VII) általános képletű vegyület jelenlétében - amelynek a képletében Y és Rj a fenti jelentésű - ciánamiddal reagáltatunk.

A. reakciót általában alkalmas közömbös szerves oldószer, például egy rövidszénláncú alkohol, éterek, etil-acetát, acetonitril vagy dioxán jelenlétében vagy oldószer nélkül végezzük 20 ’C és 80 ’C közötti hőmérsékleten.

X (X) általános képletű vegyületet a szokásos módszerekkel állíthatjuk elő.

F) Olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, melyekben Rj és R₃ hidrogénatom egy (XI) általános képletű Ν,Ν'-diszubsztituált szulfino-. amidint - amelynek a képletében R és R₂ a fenti jelentésű - valamilyen gyenge szerves savval, például hangyasavval, ecetsavval vagy propionsavval reagáltatunk.

A (XI) általános képletű Ν,Ν'-diszubsztituált szilfino-amidint a szokásos módokon állíthatjuk elő, például úgy, hogy a megfelelő tiokarbamidot rövidszénláncú alkohol jelenlétében, 20-25 ’C hőmérsékleten hidrogén-peroxiddal oxidáljuk.

G) Olyan (I) általános képletű vegyületek előálló tására, melyekben Rj és R₃ hidrogénatom egy (XII) általános képletű n-(N-alkil-imino-formil)-imidazelt - amelynek a képletében R₂ a fenti jelentésű amely egy olyan, nem izolált közbenső termék, amelyet in situ állítottunk elő egy C=N—R₂ áltálé íos képletű izonitril és imidazol ezüst-klorid jelenlétében való reagáltatásával Saegusa és munkatársai módszere szerint [Tetrahedron Letters, 1286. (1974.)], egyetlen lépésben egy (II) általános képletű aminnal reagáltatunk vagy pedig egy (II) általános képletű amint közvetlenül egy C^N—R₂ általános képletű izonitrillel reagáltatunk réz(I)klorid jelenlétében. A reakciót megvalósíthatjuk oldószer nélkül vagy egy közömbös szerves oldószer, például etanol vagy dioxán jelenlétében. A re-31

137 478 agáltatást 100 °C és 150 °C közötti hőmérsékleten végezzük.

Az A-G eljárásokkal előállított (I) általános képletű vegyületeket szervetlen vagy szerves savakkal nem mérgező savaddíciós sókká alakíthatjuk. Az átalakítást a szokásos módokon végezhetjük, így például oly módon, hogy a bázisokat a megfelelő savak alkalmas oldószerrel készített oldatával reagáltatjuk.

Különösen előnyös sav például a sósav, maleinsav, fumársav, metán-szulfonsav. A kapott sók vízben általában oldódnak.

Amint a fentiekben már említettük, az (I) általános képletű új vegyületek és azok fiziológiásán elfogadható savaddíciós sói H₂-receptor blokkoló anyagok, amelyek gátolják a gyomorsav elválasztást. Különösen előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek és azok fiziológiásán elfogadható savaddíciós sói, amelyeknek a képletében az amidingyök a benzolgyűrűhöz viszonyítva p-helyzetben van, R, R_? és R₃ hidrogénatomot jelent és R₂ hidroxil-, metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, nbutil-, izobutil-, szek-butil-, terc-butil-, neopentil-, hexil-, heptil-, oktil-, allil-, α-metil-allil-, propenil-, propargil-, α-metil-propargil-, ciano-, norbomil-, benzil-, ciklopropil-, ciklopropil-metil-, dimetilciklopropil-metil-, mentil-, ciklohexil-, ciklohexilmetil-, fenil-, p-klór-fenil-, ρ-metil-fenil-, p-metoxifenil- vagy 2-furil-metil-csoportot képvisel, ezek különösen értékes fekélygátló szerek, a gasztrointesztinális traktus rendellenességeinek kezelésére használhatók.

Különösen előnyösek az alábbi, találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek:

N-etiI-N'-[4-(imidazol-4-il)-fenil]-formamidin (11. sorszámú vegyület),

N-ízopropil-N'-[4-(imidazol-4-il)-fenil]-formamidin (13. sorszámú vegyület),

N-allil-N'-[4-(imidazol-4-il)-fenil]-formamidin (14. sorszámú vegyület),

N-propil-N'-[4-(imidazol-4-il)-feniI]-formamidin (18. sorszámú vegyület),

N-szek-butil-N'-[4-(imidazol-4-il)-fenil]-formamidin (19. sorszámú vegyület),

N-izobutil-N'-[4-(imidazol-4-il)-fenil]-formamidin (20. sorszámú vegyület), . N-(3-metil-but-2-enil)-N'-[4-(imidazol-4-il)fenil]-formamidin (23. sorszámú vegyület),

N-ciklopropil-metil-N'-[4-(imidazol-4-il)-fenil]-formamidin (26. sorszámú vegyület),

N-ciklopropil-N'-[4-(imidazol-4-il)-fenil]-formamidin (32. sorszámú vegyület),

N-(a-metil-allil)-N'-[4-(imidazol-4-il)-fenil]-formamidin (34. sorszámú vegyület),

N-neopentil-N'-[4-(imidazol-4-il)-fenil]-formamidin (36. sorszámú vegyület),

N-(2,2-dimetil)-ciklopropil-metil-N'-[4-(imidazol-4-il)-fenil]-formamidin (37. sorszámú vegyület).

A hisztamin H₂-receptorokra gyakorolt antagonista hatást mind „in vitro”, mind „in vivő” szemléltetjük a H₂-receptoroktól függő biológiai hatások gátlásával, ezek közé tartozik a hisztamin által kiváltott kronotrop (szívműködés gyorsaságát befolyásoló) hatás, illetve a hisztamin által indukált gyomorsav elválasztás.

A pozitív kronotrop hatást 50 ml, 7,4 pH-értékű, oxigénezett (O₂:95% - CO₂: 5%) Krebs-Henseleitoldatot tartalmazó, 32 ’C hőmérsékleten tartott szerv-fürdőben szuszpendált izolált tengeri malac pitvaron vizsgáltuk. Az 1 g izometrikus tenziójú szívizom készítményt 60 percen keresztül stabilizálódni hagytuk és a szívizom összehúzódásokat egy összehúzódást mérő billentyükapcsolóhoz csatlakozó izometrikus karon át regisztráltuk, a pillanatnyi sebességet cardiotachymeterrel és egy hőmérsékletíróval figyeltük. Ellenőrzés után a hisztaminra (10^-6 g-ml¹) háromszor kaptunk válaszokat (tachycardia) 30 perces időközönként, azután a vizsgálandó vegyületeket a kívánt végső koncentrációban hozzáadtuk a fürdőhöz és a pitvart hisztaminnal újra ingereltük. Az antagonista jelenlétében kapott kronotrop válaszokat a hisztaminra adott kontroll válaszhoz hasonlítottuk, és kiszámítottuk a hisztamin H₂ által kiváltott válasz százalékos csökkenését. Waud (Analysis of dose-response curves, Methods in Pharmacology, 3. kötet, Ed. Dániel Ε. E. Paton, M., Plenum Press, New York, 1975.) és Ash és Schild módszerével (Br. J. Pharmacol. Chemother., 27., 427-439., 1966) kiszámítottuk a H₂-antagonisták átlagos hatásos koncentrációját is (EC₅₀).

A kapott eredményeket az alábbi I. táblázat mutatja.

I. táblázat „In vitro” gátló hatás hisztaminnal indukált tachycardia esetén (tengeri malac pitvaron)

A vegyület sorszáma	EC₅₀ (10~⁸ M)
11.	30
13.	9,2
14.	9,3
18.	4,4
19.	15,0
20.	6,5
23.	7,4
26.	4,8
32.	37,9
34.	16,8
36.	12,1
37.	50
cimetidin	340,0

Azt tapasztaltuk, hogy néhány (I) általános képletű vegyület a hisztamin spasmotikus hatását is gátolja, amelyet a klasszikus Hj-receptorok, így a difenidramin és a piritamin gátolnak, izolált tengeri malac ileumon.

A vizsgálandó vegyületeknek azt a képességét, hogy gátolják a hisztaminnal indukált gyomorsav elválasztást, átáramoltatott gyomrú patkányokon vizsgáltuk a vegyületek intravénás vagy intraduodenális beadása után (Ash és Schild: Br. J. Pharmacol. Chemother., 13., 54., 1958.).

Az állatoknak általános érzéstelenítést adtunk (uretán, 1 g/kg i. p.) és állandó hőmérsékleten tartva őket az aesophagusba és a gyomorkapuhoz és

-4187 478 antrumhoz tartozó tájékba polietilén-csöveket (PE 50) illesztettünk és összekötöttük őket. Miután a gyomorból kimostuk az ételmaradékokat, nátrium-klorid-oldatot kezdtünk folyamatosan átáramoltatni rajta (0,5 ml/perc, 37 ’C) Jobling-féle perisztaltikus szivattyú segítségével. 30 perces átáramoltatás után az átáramló folyadékból 30 percenként mintákat vettünk és titrálással meghatároztuk a savtartalmat, amelyet n nátrium-hidroxid-oldat pekvivalenseként fejeztük ki. Amikor a savtermelés állandó lett, megkezdtük a hisztamin intravénás átáramoltatását (1 mg/kg/óra) és ezt a kísérleti periódus végéig folytattuk. Miután a savkiválasztás tartósan magasabb szintet ért el, a vizsgálandó vegyület emelkedő adagjait injektáltuk intravénásán, hogy megállapíthassuk az adagokra adott válaszokat. Ezután a szokásos módon kiszámítottuk az ED_S0-értékeket.

A fenti módon megvizsgált vegyületek hatásosan gátolták a kiválasztást, ha intravénásán 100 pg/'kg vagy annál kisebb adagban adtuk be őket, az eredményeket az alábbi II. táblázatban adjuk meg.

II. táblázat

Kiválasztás gátlása „in vivő” kísérletben hisztaminnal indukált gyomorsav kiválasztás esetén (átáramoltatott gyomrú patkányon)

A vegyület sorszáma ED₅₀ (mg/kg^-1 i. v.)*

11.	0,02
13.	0,0129
14.	0,024
18.	0,0111
19.	0,0223
20.	0,0259
23.	0,0559
26.	0,0235
32.	0,0366
34.	0,042
36.	0,030
37.	0,034
cimetidin	0,560

* Az aktivitás értékeket a vegyületek bázisára számítottuk.

A különösen előnyös (I) általános képletű vegyületek akut toxicitását közelítőleg meghatároztuk oly módon, hogy 5 darab egérből álló, a kísérlet megkezdése előtt 18 órán át éheztetett egér-csoportoknak egyszeri adagban orálisan adtuk be a hatóanyagokat. A pusztulást 14 nappal a beadás után értékeltük ki. Az eredményeket az alábbi III. táblázatban adjuk meg, ahol az értékek a vegyületek bázisaira vonatkoznak.

III. táblázat

A vegyület sorszáma Elpusztult/kezelt egerek száma

11. 3/5 500 mg/kg esetén

13. 2/5 500 mg/kg esetén

14. 1/5 500 mg/kg esetén

18. 2/5 375 mg/kg esetén

19. 2/5 500 mg/kg esetén

20. 2/5 250 mg/kg esetén

23. 1/5 250 mg/kg esetén

A vegyület sorszáma Elpusztult/kezelt egerek száma

26. 4/5 500 mg/kg esetén

32. 0/5 500 mg/kg esetén

34. 2/5 500 mg/kg esetén

36. 2/5 250 mg/kg esetén

37. 5/5 250 mg/kg esetén

A találmány tárgya továbbá egy eljárás olyan gyógyászati készítmények előállítására, amelyek hatóanyagként legalább egy (I) általános képletű vegyületet vagy annak fiziológiásán elviselhető savaddíciós sóját és valamilyen gyógyászati hordozóanyagot vagy kötőanyagot tartalmaznak. Gyógyászati alkalmazás céljából az (I) általános képletű vegyületeket vagy azok fiziológiailag elviselhető savaddíciós sóit szilárd vagy folyékony készítményekké alakíthatjuk. A készítmények például orális vagy parenterális beadásra alkalmas készítmények lehetnek. Előnyös készítmények például a kapszulák, tabletták, bevont tabletták, injekciók.

A gyógyászati készítmények a hatóanyagon kív il az ilyen készítményekben szokásos kötő- vagy hordozóanyagokat tartalmazhatják, igy például talkumot, gumiarábikumot, laktózt, zselatint, magnézium-sztearátot, gabonakeményítőt, vizes vagy nem vizes vivőanyagot. A készítményeket előnyösen adagolási egységek alakjában készítjük el, a< egyes egységeket úgy alakítjuk ki, hogy a hatóanyag meghatározott adagját szolgáltassák. Az adagalási egységek előnyösen 10-500 mg, különösen 29-150 mg hatóanyagot tartalmazhatnak.

Az új vegyületek előállítását az alábbi kiviteli példákkal szemléltetjük, anélkül azonban, hogy az oltalmi kört azokra korlátoznánk.

1. példa

5-Metil-4-(3-amino-fenil)-lH-irmdazol g, metanolban feloldott 5-metil-4-(3-nitrofenil)-lH-imidazolt (Morgenstem, R. és munkatársai: Pharmazie, 30., 103. /1975./) 0,8 g 5%-os, aktív szénre felvitt palládium katalizátor jelenlétében légköri nyomáson, szobahőmérsékleten hidrogénezünk. A számított mennyiségű hidrogén felvétele után a katalizátort kiszűrjük és az oldatot szárazra pároljuk. így 62,5 g terméket kapunk; olvadáspont: 198-199 ’C.

Elemzési eredmények C₁₀HuN₃ összegképletre: számított: C 69,34%, H 6,40%, N 24,26%; talált: C 69,12%, H 6,43%, N 24,40%.

2. példa (a) 5-Metil-4- (4-nitro-fenil)-lH-imidazol

100 ml 96%-os kénsav-oldathoz részletekben hozzáadunk 50 g 5-metil-4-fenil-lH-imidazolt nitrát-só alakjában (Morgenstem, R. és munkatársai: Pharmazie, 30., 103. /1975./).

A keletkező sűrű oldatot 2 órán át 100 ’C hőmérsékleten melegítjük, majd 1000 ml vízzel felhígítjuk és 20 órán keresztül 70 ’C hőmérsékleten újra meleg tjük. Lehűlés után az oldatot 30%-os vizes nátri-5187 478 um-hidroxid-oldattal és 17%-os vizes nátriumkarbonát-oldattal semlegesítjük. A szilárd csapadékot (amely az o- és p-származék keveréke) leszűrjük és 30%-os salétromsav-oldattal nitrát-sóvá alakítjuk. Az o- és p-nitro-izomerek sóinak így kapott keverékét vízből átkristályosítjuk, hogy a tiszta pizomert kapjuk. A p-nitro-származék νίζςβ oldatának a semlegesítésével 30 g 5-metil-4-(4-nitrofenil)-lH-imidazolt kapunk bázis alakjában, amely elég tiszta ahhoz, hogy a következő lépéshez felhasználjuk. Olvadáspont: 190-191 ’C.

Elemzési eredmények C₁₀H₉N₃O₂ összegképlet re:

számított: C.59,10%, H 4,46%, N 20,68%; talált: C 58,94%, H 4,42%, N 20,81%

b) 5-Metil~4-(4-amino-fenilj-1 H-imidazol g, metanolban feloldott 5-metil-4-(4-nitrofenil)-lH-imidazolt 0,7 g, 5%-os, aktív szénre felvitt palládium katalizátor jelenlétében légköri nyomáson, szobahőmérsékleten hidrogénezünk. A számított mennyiségű hidrogén felvétele után a katalizátort kiszűrjük és az oldatot szárazra pároljuk. így 43 g 5-metil-4-(4-amino-fenil)-lH-imidazolt kapunk; olvadáspont: 215-216 ’C.

Elemzési eredmények C₁₀H_nN₃ összegképletre: számított: C 69,34%, H 6,40%, N 24,26%; talált: C 69,12%, H 6,29%, N 24,15%.

3. példa (a) N-[3-(Imidazol-4-il)-fenil-etil-acetimidát

15,9 g 4-(3-amino-fenil)-lH-imidazol (Schunack, W. és munkatársai: Arch. Pharm., 306., 934. /1973./) és 18,17 g trietil-o-acetát elegyét addig melegítjük, amíg a számított mennyiségű etanol le nem desztillálódott. Á keletkező szilárd anyagot petroléter és dietil-éter 1:1 térfogatarányú elegyéből átkristályosítjuk, így 21,6 g N-[3-(imidazol-4-il)fenilj-etil-acetimidátot kapunk. Olvadáspont: 126-127 ’C.

Elemzési eredmények C₁₃H₁₅N₃O összegképletre:

számított: C 68,10%, H 6,59%, N 18,33%; talált: C 68,14%, H 6,64%, N 18,01%.

Hasonlóképpen eljárva állítjuk elő az alábbi közbenső termékeket.

N-[3-(5-Metil-imidazol-4-il)-fenil]-etil-acetimidát

Ezt a vegyületet 5-metil-4-(3-amino-fenil)-lHimidazolból és trietil-o-acetátból állítjuk elő. Olvadáspont: 130-131 ’C (dietil-éter).

Elemzési eredmények C₁₄H₁₇N₃O összegképletre:

számított: C 69,11%, H 7,04%, N 17,27%; talált: C 69,32%, H 7,08%, N 17,15%.

N-[4-(5-Metil-imidazol-4-il)-fenil]-etil-acetimidát

Ezt a vegyületet 5-metil-4-(4-amino-fenil)-lHimidazolból és trietil-o-acetátból állítjuk elő. Olvadáspont: 171-172 ’C (dietil-éter).

Elemzési eredmények C₁₄H₁₇N₃O összegképletre:

számított: C 69,11%, H 7,04%, N 17,27%; talált: C 69,43%, H 7,09%, N 17,34%.

N-[4-(Imidazol-4-il)-fenil]-etil-acetimidát

Ezt a vegyületet 4-(4-amino-fenil)-lH-imidazolból [Balaban, E. és munkatársai: J. Chem. Soc., 2701. (1925)] és trietil-o-acetátból állítjuk elő. Olvadáspont: 144-147 ’C (dietil-éter).

Elemzési eredmények C₁₃H₁₅N₃O összegképletre:

számított; C 60,10%, H 6,59%, N 18,33%;

talált: C 68,21%, H 6,60%, N 18,14%.

b ) N-Metil~N'-[ 4-( imidazol-4-il) -fenil]-acetamidin (1. sorszámú vegyület)

8,02 g N-[4-(imidazol-4-il)-fenil]-etil-acetimidát ml etanollal készített oldatához hat nap alatt három részletben hozzáadjuk összesen 24 g metilamin etanollal készített 33%-os oldatát. Ezután az oldatot szárazra pároljuk, és a maradékot 10%-os sósav-oldatban feloldjuk. A savas oldatot etilacetáttal mossuk és 10%-os nátrium-hidroxidoldattal 10-es pH-értékre lúgosítjuk. A kivált szilárd anyagot szűréssel összegyűjtjük és megszárítjuk, így 5,5 g címben szereplő vegyületet kapunk. Olvadáspont: 226-227 ’C.

Elemzési eredmények C,₂H₁₄N₄ összegképletre: számított: C 67,26%, H 6,59%, N 26,15%; talált: C 67,53%, H 6,53%, N 25,98%.

A vegyület maleátjának az olvadáspontja: 170-171 ’C.

Hasonlóképpen eljárva állítjuk elő a fentiekben leírt, megfelelő etil-acetimidátokból az alábbi acetamidineket.

N-Metil-N'-[3-(5-metil-imidazol-4-il)-fenil]-acetamidin (2. sorszámú vegyület)

Olvadáspont: 201-202 ’C.

Elemzési eredmények C_]3H,₆N₄ összegképletre: számított: C 68,39%, H 7,06%, N 24,54%; talált: C 67,77%, H 7,05%, N 24,18%.

A vegyület hidrokloridjának az olvadáspontja: 260-261 ’C.

N-Metil-N'-[3-(imidazoI-4-il)-fenil]-acetamidin (3. sorszámú vegyület)

Olvadáspont: 117-120 ’C.

Elemzési eredmények C₁₂H,₄N₄ összegképletre: számított; C 67,26%, H 6,59%, N 26,15%; talált: C 66,86%, H6,81%, N 25,82%.

A vegyület hidrokloridjának az olvadáspontja: 288-290 ’C.

N-Metil-N'-[4-(5-metil-imidazol-4-il)-fenil]-acetamidin (4. sorszámú vegyület)

Olvadáspont: 223-226 ’C.

Elemzési eredmények C₁₃Hi₆N₄ összegképletre: számított: C 68,39%, H 7,06%, N 24,54%; talált: C 68,45%, H 7,08%, N 24,36%.

As vegyület hidrokloridjának az olvadáspontja: 283-285 ’C.

4. példa

N-Metil-N'-[ 4- (imidazol-4-il) -fenil] -formatftidin (5. sorszámú vegyület)

2,36 g N-metil-formamid 10 ml vízmentes dietiléterrel készített oldatához 0 ’C hőmérsékleten lassan hozzáadjuk 5,62 g benzoil-klorid 30 ml vízmentes dietil-éterrel készített oldatát. Egy órán át tartó keverés után a képződött fehér színű szilárd anya-6187 478 got leszűrjük és azonnal hozzáadjuk 1,59 g 4-(4amino-fenil)-lH-imidazol 50 ml dioxánnal készített szuszpenziójához. Az elegyet éjszakán át keverjük, majd szárazra pároljuk. A maradékot vízben felvesszük, az oldatot 10%-os nátrium-hidroxidoldattal 10-es pH-értékre lúgositjuk és a kivált terméket etii-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist magnézium-szulfáttal megszárítjuk és szárazra pároljuk, így 0,75 g nyers amidint kapunk, amelyet acetonból átkristályosítunk. Olvadáspont: 189-190 ’C.

Elemzési eredmények C,,H₁₂N₄ összegképletre: számított: C 65,98%, H 6,04%, N 27,98%; talált: C 65,55%, H 5,92%, N 27,56%.

A termék fumarátja 188-189 ’C-on olvad.

5. példa

N-Metil-N'-[ 4- (imidazol-4-il) -fenil] -formamidin (5. sorszámú vegyület)

1,48 g N-metil-formamid 15 ml diklór-metánnal készített oldatához 0 ’C hőmérsékleten lassan hozzáadjuk 4,78 g trietil-oxónium-fluoro-borát [Meerwein H.: Org. Synth., 46., 113. (1966.)] 25 ml diklór-metánnal készített oldatát. Áz elegyet 6 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd csöppenként hozzáadunk 2 g 4-(4-amino-fenil)-lH-imidazolt 10 ml etanolban. Az elegyet éjszakán át keverjük, majd szárazra pároljuk. Az N-metil-N'-[4(imidazol-4-il)-fenil]-formamidin fluoroborát sóját vízben feloldjuk és az oldatot 10%-os nátriumhidroxid-oldattal 10-es pH-értékre lúgositjuk. A kikristályosodó terméket szűréssel összegyűjtve 1,4 g címben szereplő formamidint kapunk. Olvadáspont: 189-190 ’C.

Hasonlóképpen eljárva állítjuk elő a megfelelő imidazolil-fenil-aminból és az alkalmas, N-szubsztituált formamidból az alábbi vegyüieteket:

N-terc-butil-N'-[4-(imidazol-4-il)-fenil]-formamidin (21. sorszámú vegyület)

Fumarát-só; olvadáspont: 192-194 ’C (etanol).

Elemzési eredmények C₂₂H₂₆N₄O₈ összegképletre:

számított: C 55,69%, H 5,52%, N 11,81%; talált: C 55,94%, H 5,67%, N 11,68%.

N-[2-( 1 -metil-etil)-5-metil-ciklohexil]-N'-[4-(imidazol-4-il)-fenil]-formamidin (38. sorszámú vegyület)

Tartarát-só; olvadáspont: 106-109 ’C.

Elemzési eredmények C₂₈H_4flN₄0i₂ összegképletre:

számított: C 53,84%, H 6,45%, N 8,97%; talált: C 53,99%, H 6,48%, N 8,94%.

6. példa (a) N-Metil-N'-[4-(imidazol-4-il) -fenil]-formamidin (5. sorszámú vegyület)

0,8 g 4-(4-amino-fenil)-lH-imidazol és 1,86 g etilN-metil-formimidát-hidroklorid [Suydam, F. H. és munkatársai: J. Org. Chem., 34., 292. (1969)] 20 ml vízmentes etanollal készített szuszpenzióját két napon át keverjük szobahőmérsékleten. Ezután a tiszta oldatot szárazra pároljuk és az olajszerű maradékot vízben feloldjuk. Az így kapott oldatot 10%-os nátrium-hidroxid-oldattal 10-es pH értékre lúgositjuk. Az elkülönülő terméket etii-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist szárazra pároljuk és a terméket hidrokloridján keresztül tisztítjuk. így 0,35 g cím Szerinti vegyület HCl-sót kapunk kristályos szilárd anyag alakjában. Olvadáspont: 280-282 ’C (etan ol).

Elemzési eredmények C_nH₁₄Cl₂N₄ összegképletre :

számított: C 48,36%, H 5,17%, Cl 25,96%,

N 20,51%;

kiált: C 47,98%, H 5,26%, Cl 25,78%,

N 20,21%.

(b) N-Fenil-N'-[4-(imidazol-4-il) -fenil]-formamidin (30. sorszámú vegyület)

4,6 g etil-N-fenil-formimidát [Org. Synth., 35.,

65. (1965.)] 25 ml acetonnal készített oldatához hozzáadunk 5 g 4-(4-amino-fenil)-lH-imidazolt.

A reakcióelegyet 4 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, majd a kivált szilárd anyagot leszűrjük és vákuumban megszárítjuk. A terméket acetonnal kezeljük és jégecettel megsavanyítjuk. Az b -fenil-N'-[4-(imidazol-4-il)]-formamidint, amely aeetát és só alakjában kristályosodik, leszűrjük, így 4.6 g címben szereplő vegyületet kapunk. Olvadáspont: 123-124 ’C.

Elemzési eredmények C_2oH₂₂N₄O₄ összegképletre:

számított: C 62,81%, H 5,80%, N 14,65%; talált: C 62,58%, H 5,72%, N 14,69%.

Hasonlóképpen eljárva állítjuk elő megfelelő ___ imidazolil-fenil-aminból és alkalmas etil-formimidátokból kiindulva az alábbi vegyüieteket.

N-3,4-Metilén-dioxi-fenil-N'-[4-(imidazoI-4-il)-fenil]-formamidin (39. sorszámú vegyület)

Fumarát-só; olvadáspont: 140-141 ’C.

Elemzési eredmények C₂₅H₂₂N₄O₁₀ összegképletre :

számított: C 55,76%, H 4,12%, N 10,41%; talált: C 55,48%, H4,15%, N 10,50%.

N-4-Klór-fenil-N'-[4-(imidazol-4-il)-fenil]-formamidin (41. sorszámú vegyület)

Acetát-só; olvadáspont: 78-79 ’C.

Elemzési eredmények C₂₀H₂iCl N₄0₄ összegképlt tre: ' számított: C 57,62%, H 5,08%, Cl 8,50%,

N 13,44%;

talált: C 57,73%, H 5,12%, Cl 8,63%,

N 13,36%.

N-4-Tolil-N'-[4-(imidazol-4-il)-fenil]-formamidin (42. sorszámú vegyület)

Acetát-só; olvadáspont: 91-92 ’C.

Flemzési eredmények C₂₁H₂₄N₄O₄ összegképletre: számított: C 63,62%, H 6,10%, N 14,13%; talált: C 62,98%, H 6,13%, N 14,08%.

N-4-Anizil-N'-[4-(imidazol-4-il)-fenil]-formamidin (43. sorszámú vegyület)

Fumarát-só; olvadáspont: 131-132 ’C.

F lemzési eredmények C₂₅ H₂₄N₄0₉ összegképletre: számított: C 57,25%, H4,61%, N 10,68%; talált: C 57,01%, H 4,64%, N 10,71%.

N-(3,4-Dimetil-izoxazol-5-il)-N'-[4-(imidazol-4-il)-íenilj-formamidin (44. sorszámú vegyület)

-7187 478

Olvadáspont: 204-205 ’C.

Elemzési eredmények C'₁₅H₁₅N₅O összegképletre: számított: C 64,04%, H 5,37%, N 24,90%; talált: C 63,91%, H 5,40%, N 24,85%.

7. példa (a) N-Ciano~N'-[4-imidazol-4-il) -fenil]-formamidin (6. sorszámú vegyület)

25,3 g 4-(4-amino-fenil)-lH-imidazol és 18,7 g etil-N-ciano-formimidát (Huffman, K. R. és munkatársai: J. Org. Chem., 28., 1816. /1963./) etanolos oldatát éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakció végén kikristályosodó terméket szűréssel összegyűjtjük, hideg etanollal mossuk. így 30,7 g címben szereplő vegyületet kapunk. Olvadáspont: 234-235 ’C.

Elemzési eredmények C_UH₁₉N₅ összegképletre: számított: C 62,55%, H 4,30%, N 33,16%; talált: C 61,94%, H 4,36%, N 32,95%.

Hasonlóképpen eljárva állítjuk elő a megfelelő imidazolil-fenil-aminból kiindulva az alábbi vegyületeket.

N-Ciano-N'-[3-imidazol-4-il)-fenil]-formamidin (7. sorszámú vegyület)

Olvadáspont: 206-207 ’C.

Elemzési eredmények C_nH₉N₅ összegképletre: számított: C 62,55%, H 4,30%, N 33,16%; talált: C 62,60%, H 4,22%, N 32,84%.

N-Ciano-N'-[4-(5-metil-imidazol-4-il)-fenilj-formamidin

Olvadáspont: 236-238 ’C.

Elemzési eredmények C_l2H_uN₅ összegképletre: számított: C 63,98%, H 4,92%, N 31,09%; talált: C 63,44%, H 5,04%, N 30,94%.

N-Ciano-N'-[3-(5-metil-imidazol-4-il)-fenil]-formamidin

Olvadáspont: 221-223 ’C.

Elemzési eredmények C_í2Hj,N₅ összegképletre: számított: C 63,98%, H 4,92%, N 31,09%; talált: C 63,96%, H 5,06%, N 30,82%.

(a’) N-Ciano-N'-[ 4~( imidazol-4-il)-fenil Jformamidin (6. sorszámú vegyület)

113,8 g 4-(p-amino-feniI)-lH-imidazol, 132,4 g etil-o-formiát és 30,7 g ciánamid elegyét 20 percen át 100 ’C hőmérsékleten melegítjük, majd 3 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. A szilárd anyagot leszűrjük és megszárítjuk, így 130 g címben szereplő vegyületet kapunk. Olvadáspont: 236-238 ’C.

(b) N-Melil-N'f4-(imidazol-4-il) -fenil] -formamidin (5. sorszámú vegyület) ml 35%-os vizes metil-amin-oldathoz egyszerre hozzáadunk 20 g N-ciano-N'-[4-(imidazol-4-il)fenilj-formamidint. Néhány perccel a beadagolás után a szilárd N-metil-N'-[4-(imidazol-4-il)-fenil]formamidin kiválik az oldatból. Ezt a szilárd anyagot leszűrjük, vízzel mossuk és megszárítjuk. így 13,45 g címben szereplő vegyületet kapunk bázis formájában, amelyet acetonból átkristályositunk. Olvadáspont: 189-190 ’C. A vegyület fumarátjának olvadáspontja: 188-189 ’C.

Hasonlóképpen eljárva állítjuk elő a megfelelő

N-ciano-formamidin-származékokból kiindulva az alábbi vegyületeket.

N-Metíl-N'-[3-(imidazol-4-il)-fenil]-formamidin (8. sorszámú vegyület)

Maleát-só; Olvadáspont: 149-150 ’C (etanol).

Elemzési eredmények C₁₉H₂₀N₄O₈ összegképletre:

számított: C 52,78%, H 4,66%, N 12,96%; talált: C 51,93%, H 4,73%, N 13,15%.

N-Metil-N'-[3-(5-metil-imidazol-4-il)-fenil]-formamidin (9. sorszámú vegyület)

Olvadáspont: 180-181 ’C.

Elemzési eredmények Ci₂H,₄N₄ összegképletre: számított: C 67,26%, H 6,59%, N 26,15%; talált: C 67,40%, H 6,67%, N 26,40%.

N-Metil-N'-[4-(5-metil-imidazoI-4-il)-fenil]-formamidin (10. sorszámú vegyület)

Olvadáspont: 225-226 ’C.

Elemzési eredmények C₁₂H₁₄N₄ összegképletre: számított: C 67,26%, H 6,59%, N 26,15%; talált: C 66,81%, H 6,70%, N 25,82%.

N-Etil-N'-[4-(imidazol-4-il)-fenil]-formamídin (11. sorszámú vegyület)

Hidro-klorid-só; olvadáspont: 253-254 ’C.

Elemzési eredmények C,₂H_l6Cl₂N₄ összegképletre:

számított: C 50,18%, H 5,61%, Cl 24,69%,

N 19,51%;

talált: C 49,92%, H 5,70%, Cl 25,00%,

N 19,56%.

N-Butil-N'-[4-(imidazol-4-il)-fenil]-formamidin (12. sorszámú vegyület)

Hidroklorid-só; olvadáspont: 206-208 ’C.

Elemzési eredmények C₁₄H₂₀CI₂N₄ összegképletre:

számított: C 53,34%, H 6,39%, Cl 22,49%,

N 17,77%;

talált: C 53,48%, H 6,51%, Cl 22,63%,

N 17,59%.

N-Izopropil-N'-[4-(imidazol-4-il)-fenil]-formamidin (13. sorszámú vegyület)

Fumarát-só; olvadáspont: 130-133 ’C.

Elemzési eredmények C₂₁H₂₄N₄O₈ összegképletre:

számított: C 54,78%, H 5,25%, N 12,17%;

talált: C 53,91%, H 5,30%, N 12,36%.

N-Alhl-N'-f4-(imidazol-4-il)-fenil]-formamidin (14. sorszámú vegyület)

Maleát-só; olvadáspont: 153-154 ’C.

Elemzési eredmények C₂,H₂₂N₄O₈ összegképletre:

számított: C 55,02%, H 4,84%, N 12,22%; talált: C 54,85%, H4,71%, N 11,93%.

N-Hidroxi-N'-[4-(imidazol-4-il)-fenil]-formamidin (15. sorszámú vegyület) Hidroklorid-só; olvadáspont: 207-208 ’C.

Elemzési eredmények C₁₀H,₂Cl₂N₄O összegképletre :

számított: C 43,65%, H 4,39%,

Cl 25,76%, N 20,36%;

talált: C 43,70%, H 4,34%,

Cl 25,48%, N 20,45%.

N-n-Propil-N'-[4-(imidazol-4-il)-fenil]-formamidin (18. sorszámú vegyület) Hidroklorid-só; olvadáspont: 220-221 ’C (etanol).

-8187 478

Elemzési eredmények Ci₃H_lgCl₂N₂ összegképletre:

számított: C 51,83%, H 6,02%,

Cl 23,54%, N 18,60%;

talált: C 51,13%, H 6,10%,

Cl 23,30%, N 18,51%.

N-szek-Butil-N'-[4-(imidazol-4-il)-fenil]-formamidin (19. sorszámú vegyület)

Hidro-klorid-só; olvadáspont: 196-197 °C (etanol).

Elemzési eredmények C₁₄H_2OC1₂N₄ összegképletre:

számított: C 53,33%, H 6,39%,

Cl 22,49%, N 17,77%;

talált: C 52,97%, H 6,51%,

Cl 22,08%, N 17,44%

N-Izobutil-N'-[4-(imidazol-4-il)-fenil]-formamidin (20. sorszámú vegyület)

Hidro-klorid-só; olvadáspont: 238-240 °C (etanol).

Elemzési eredmények C₁₄H_2OC1₂N₄ összegképletre.

számított: C 53,33%, H 6,39%,

Cl 22,49%, N 17,77%;

talált: C 52,69%, H 6,54%,

Cl 22,04%, N 17,38%.

N-(l-Metil-n-hexil)-N'-[4-(imidazol-4-il)-fenil]-formamidin (22. sorszámú vegyület)

Maleát-só; olvadáspont: 150-151 ’C (aceton). Elemzési eredmények C₂₅H₃₂N₄O₈ összegképletre:

számított: C 58,13%, H 6,24%, N 10,85%; talált: C 59,09%, H 6,08%, N 10,63%.

N-(3-Metil-but-2-enil)-N'-[4-(imidazol-4-il)fenil]-formamidin (23. sorszámú vegyület)

Fumarát-só; olvadáspont: 174-175 ’C (etanol). Elemzési eredmények C₂₃H_2ÖN₄O₈ összegképletre:

számított: C 56,78%, H 5,39%, N 11,52%; talált: C 56,94%, H 5,48%, N 11,67%.

N-Propargil-N'-[4-(imidazol-4-il)-fenil]-formamidin (24. sorszámú vegyület)

Metán-szulfonát-só; olvadáspont: 184-185 ’C (etanol).

Elemzési eredmények C₁₅H₂₀N₄O₆S₂ összegképletre :

számított: C 43,26%, H 4,84%, N 13,45%, S 15,39%;

talált: C 42,75%, H 4,93%, N 13,20%,

S 15,29%.

N-n-Hexil-N'-[4-(imidazol-4-il)-fenil]-formamidin (25. sorszámú vegyület)

Hídroklorid-só; olvadáspont: 302-304 ’C (etanol).

Elemzési eredmények C_]6H₂₄C1₂N₄ összegképletre:

számított: C 55,97%, H 7,05%, Cl 20,66%,

N 16,32%;

talált: C 55,35%, H 7,00%, Cl 20,39%,

N 16,00%.

N-Ciklopropil-metil-N'-[4-(imidazol-4-il)-fenil]-formamidin (26. sorszámú vegyület)

Fumarát-só; olvadáspont: 127-128 °C.

Elemzési eredmények C₂₂H₂₄N₄O₈ összegképletre:

számított: C 55,93%, H 5,12%, N 11,86%; talált: C 56,21%, H 5,09%, N 11,99%.

N- biciklo-[2,2,1 ]-Hept-2-il-N'-[4-(imidazol-4-il)fenil]-formamidin (27. sorszámú vegyület)

Maleát-só; olvadáspont: 182-183 ’C.

Elemzési eredmények C₂₅H₂₈N₄O₈ összegképletre:

számított: C 58,58%, H 5,51%, N 10,93%; talált: C 57,90%, H 5,43%, N 10,94%.

N Furfuril-N'-[4-(imidazol-4-il)-fenil]-formamidin (28. sorszámú vegyület)

Hidroklorid-só; olvadáspont: 215-217 ’C (etanol)

Elemzési eredmények C₁₅Hi₆C1₂N₄O összegképletre :

számított: C 53,11%, H 4,75%, Cl 20,90%, N 16,52%;

talált: C 52,80%, H 4,87%, Cl 20,62%,

N 16,27%.

N-Ciklohexil-N'-[4-(imidazol-4-il)-fenil]-fonnamidin (29. sorszámú vegyület)

Fumarát-só, olvadáspont: 139-141 ’C (etanol). Elemzési eredmények C₂₄H₂₈N₄O₈ összegképletre:

számított: C 57,59%, H 5,64%, N 11,20%; talált: C 57,89%, H 5,68%, N 10,99%.

N-Benzil-N'-[4-(irnidazol-4-ií)-fenil]-formamidin (31. sorszámú vegyület)

Hidroklorid-só; Olvadáspont: 210-212 °C (etanol).

Elemzési eredmények C₁₇H₁₈C1₂N₄ összegképletre:

számított: C 58,46%, H 5,19%, Cl 20,30%,

N 16,04%;

talált: C 57,91%, H 5,29%, Cl 19,94%,

N 15,87%.

N-Ciklopropil-N '-[4-(imidazol-4-il)-fenil]-formamidin (32. sorszámú vegyület)

Fumarát-só; olvadáspont: 185-186 ’C (etanol). Elemzési eredmények C₂₁H₂₂N₄O₈ összegképletre:

számított: C 55,02%, El 4,84%, N 12,22%; talált: C 55,09%, H 4,74%, N 12,48%.

N-(a-Metil-propargil)-N'-[4-(imidazol-4-il)fenil]-formamidin (33. sorszámú vegyület)

Maleát-só; olvadáspont: 188 ’C.

Flemzési eredmények C₂₂H₂₂N₄O₈ összegképletre:

számított: C 56,16%, H 4,17%, N 11,91%; talált: C 56,28%, H 4,15%, Ν 11,87%.

N-(a-Metil-allil)-N-[4-(imidazol-4-il)-fenil]-fonnamidin (34. sorszámú vegyület)

Maleát-só; olvadáspont: 186 ’C

Elemzési eredmények C₂₂H₂₄N₄O₈ összegképletre:

számított: C 55,93%, H 5,12%, N 11,86%; talalt: C 55,87%, H 5,04%, N 11,76%.

N-n-Oktil-N'-[4-(imidazoI-4-il)-feniI]-formamidin (35. sorszámú vegyület)

Fumarát-só; olvadáspont: 152-153 ’C.

Elemzési eredmények ϋ₂₆Η_μΝ₄Ο₈ összegképletre:

számított: C 58,85%, H 6,46%, N 10,56%; talált: C 58,52%, H 6,35%, N 10,72%.

-9187 478

N-Neopentil-N'-[4-(imidazol-4-il)-fenill-formamidin (36. sorszámú vegyület)

Fumarát-só; olvadáspont: 251-252 °C.

Elemzési eredmények C₂₃H_2gN₄O_g összegképletre: ⁵ számított: C 56,55%, H 5,78%, N 11,47%; talált: C 56,67%, H 5,81 %, Ν 11,40%.

N-(2,2-Dimetil-ciklopropil-metil)-N'-[4(imidazol-4-il)-fenil]-formamidin (37. sorszámú vegyület)

Hidroklorid-só; olvadáspont: 246-248 ’C. ¹⁰

Elemzési eredmények C,_eH₂₂Cl₂N₄ összegképletre:

számított: C 56,30%, H 6,50%, Cl 20,78%,

N 16,42%; „ talált: C 55,90%, H 6,53%, Cl 20,88%, ¹⁵

N 16,30%.

N-Ciklohexíl-metil-N'-[4-(imidazol-4-il)-fenil]-formamidin (40. sorszámú vegyület)

Op.: 154-155 ’C.

Elemzési eredmények C₂₅H_WN₄O₈ összegképletre:

számított: C 58,36%, H 5,88%, N 10,89%; talált: C 57,79%, H 5,91%, N 10,75%.

8. példa

N,N-Dimetil~N'-[ 4-( imidazol-4-il) -fenil]-formamidin (16. sorszámú vegyület)

3,18 g 4-(4-amino-fenil)-lH-imidazol 8,82 g Ν,Ν-dimetil-formamid-dietil-acetállal készített oldatát két napon át keverjük szobahőmérsékleten. Dietil-éter hozzáadása után a formamidin (16. sorszámú vegyület) kiválik, szűréssel összegyűjtjük. ³⁵Hozam: 3,9 g; olvadáspont: 141-142 ’C.

Elemzési eredmények C₁₂H₁₄N₄ összegképletre: számított: C 67,26%, H 6,59%, N 26,15%; talált: C 67,02%, H 6,50%, N 26,28%.

Hasonlóképpen eljárva állítjuk elő 5-metil-4-(4- ⁴⁰amíno-fenil)-lH-imidazolból kiindulva az N,Ndimetil-N'-[4-(5-metil-imidazol-4-il)-fenil]-formamidint (17. sorszámú vegyület). Olvadáspont: 228-229 ’C.

Elemzési eredmények C_UH₁₆N₄ összegképletre: 4b számított: C 68,39%, H 7,06%, N 24,54%; talált: C 69,08%, H 7,16%, N 24,28%.

9. példa

N-Metil-N'-[ 4-( imidazol-4-il)-fenil]~formamidin(5. sorszámú vegyület)

1,59 g 4-(4-amino-fenil)-lH-imidazol és 2,22 g ⁵⁵trietil-o-formiát elegyét 30 percen át 100 ’C hőmérsékleten melegítjük katalitikus mennyiségű 96%-os kénsav-oldat jelenlétében. A lehűlt reakcióelegyhez ezután hozzáadunk 9,5 g 33%-os etanolos metilamin-oldatot, 20 órán át szobahőmérsékleten ke- θθ verjük, majd szárazra pároljuk. A maradékot 10%os sósav-oldatban feloldjuk, a savas oldatot etilacetáttal mossuk és 10%-os nátrium-hidroxidoldattal 10-es pH-értékre lúgosítjuk. A terméket etil-acetáttal extraháljuk, és az oldószer elpárolog- 65 tatása után 0,45 g 5. sorszámú vegyületet kapunk. Olvadáspont: 188-189 ’C.

10. példa (a) N-Metil-N'-[4-(imidazol-4-il) -fenil]-tiokarbamid

2,3 g 4-(4-amino-fenil)-lH-imidazol és 1,15 g metil-izotiocianát 30 ml etanollal készített oldatát 0,5 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával, majd szárazra pároljuk. Az így kapott olajszerű bázist oly módon tisztítjuk, hogy izopropanolos oldatban sósav gázt buborékoltatva át rajta a megfelelő hidro-kloriddá alakítjuk. A kívánt tiokarbamid-származékot fehér színű szilárd anyag alakjában kapjuk. Hozam: 2g; olvadáspont: 210-211 ’C.

Elemzési eredmények C,,H₁₃C1N₄S összegképletre :

számított: C 49,15%, H 4,87%, Cl 13,19%,

N 20,84%, S 11,92%;

talált: C 49,23%, H 4,98%, Cl 13,20%,

N 20,64%, S 11,72%.

(b) N-Metil-N'-[ 4- (imidazol-4-il) -fenil]formamidin-szulfinsav

1,16 g N-metil-N'-[4-(imidazol-4-il)-fenil]-tiokarbamid 5 m, metanollal készített, jéggel hűtött, kevert oldatához 30 perc alatt cseppenként hozzáadunk 1,08 g 31 %-os hidrogén-peroxidot. Az elegyet két órán át tartó keverés után szárazra pároljuk és a maradékot etanolból kristályosítjuk, így 0,95 g kívánt terméket kapunk.

Elemzési eredmények C,,H,₂N₄O₂S összegképletre:

számított: C 49,98%, H 4,57%, N 21,20%,

S 12,12%;

talált: C 50,17%, H 4,55%, N 21,41%,

S 12,04%.

A termék acetátjának az olvadáspontja : 194-195 ’C (aceton).

(c) N-Metil-N'-[4-(imidazol-4-il)-fenilJ-formamidin (5. sorszámú vegyület)

0,9 g N-metil-N'-[4-(imidazol-4-il)-feniI]-formamidin-szulfinsavat 15 ml jégecetben feloldunk és az oldatot egy órán át forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. A tömény oldatot 10%os nátrium-hidroxid-oldattal 10-es pH-értékre lúgosítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist szárazra párolva 0,3 g N-metil-N'-[4-(imidazol4-il)-fenil-formamidint kapunk. Olvadáspont: 187-189 ’C.

II. példa

N-terc-Butil-N’-[4~( imidazol-4-il) -fenil]-formamidin (21. sorszámú vegyület)

2,3 g 4-(p-amino-fenil)-lH-imidazol, 1,25 g tercbutil-izonitril, 0,2 g ezüst-klorid és 0,11 g imidazol elegyét 13 órán át 100 ’C hőmérsékleten melegítjük. A sűrű reakcióelegyet 10%-os sósav-oldattal és etilacetáttal kezeljük. Ezután a savas oldat pH-ját 10%-os nátrium-hidroxid-oldattal 6,5-re állítjuk, aktív szénnel kezeljük, leszűrjük és meglúgosítjuk. A különváló fázist etil-acetáttal extraháljuk.

-10187 478

A szerves fázist megszárítjuk és bepároljuk, így 0,38 g címben szereplő vegyületet kapunk. A fumarát olvadáspontja 192-194 ’C.

12. példa

N-Ciklohexil-N'-[ 4- (imidazol-4-il) -fenil]-formamidin (29. sorszámú vegyüiet)

1,59 g 4-(p-amino-feniI)-lH-imidazoI, 1,2 g ciklohexil-izonitríl és 0,99 g réz(I)-klorid elegyét 3 órán keresztül 150 ’C hőmérsékleten melegítjük. A sűrű reakcióelegyet metanollal extraháljuk. A metanolos oldatot aktív szénnel kezeljük, szárazra pároljuk, majd etil-acetáttal és 10%-os sósavoldattal extraháljuk. A savas oldatot 17%-os nátrium-karbonát-oldattal 7,5-es pH-értékre lúgosítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist szárazra pároljuk és a maradékot acetonból átkristályosítjuk. így 0,25 g címben szereplő vegyületet kapunk. Olvadáspont: 220-221 ’C. A tennék fumarátjának olvadáspontja: 139-141 ’C.

A gyógyászati készítmények előállítását az alábbi példákon mutatjuk be.

13. példa Tabletták

Hatóanyag	50 mg
laktóz	217 mg
gabonakeményítő	30 mg
magnézium-sztearát	3 mg

14. példa Kapszulák

Hatóanyag 50 mg gabonakeményítő 170 mg magnézium-sztearát 2 mg

75. példa Injekciók

Hatóanyag 50 mg injekcióhoz való víz 5 ml

Claims

1. Eljárás (I) általános képletű imidazolil-fenilamidinek és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik előállítására, ahol a képletben

R, R, és R₃ azonos vagy eltérő jelentésű és hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot képvisel,

R₂ jelentése egyenes vagy elágazó láncú 1-10 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkenil-, 2-6 szénatomos alkinilcsoport, cianocsoport, hidroxilcsoport, valamint adott esetben egy vagy két halogénatommal, 1-4 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített 3-8 szénatomos cikloalkil-, (3-8 szénatomos cikloalkil)-(l—4 szénatomos alkil)-, 5-9 szénatomos biciklo-alkil-, fenil-, fenil-(l-4 szénatomos alkil)- vagy egy vagy két heteroatomot tartalmazó 5 tagú heteroaromáscsoport, melyben a heteroatom oxigén és/vagy nitrogén, és amely heteroaromás csoport adott esetben 1-4 szénatomos alkiléncsoporton keresztül kapcsolódik az amidincsoporthoz, azzal jellemezve, hogy

a) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, melyeknél R, R, és R₂ a fenti jelentésű és R₃hidrogénatom, egy (II) általános képletű vegyületet

- amelynek képletében R a fenti jelentésű - egy (III) általános képletű vegyülettel vagy annak bázisos formájával reagáltatunk, amelynek képletében R, és R₂ a fenti jelentésű, X egy szervetlen sav, előnyösen hidrogénklorid vagy hidrogén-(tetrafluoro borát) anionja, és A klóratom, benzoiloxi- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport; vagy

b) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, melyeknél R, R, és R₂ a fenti jelentésű és R₃hidrogénatom, egy (V) általános képletű vegyületet

- amelynek képletében R és R, a fenti jelentésű és Y 1-4 szénatomos alkil-, előnyösen metil- vagy etilcsoportot jelent - egy (VI) általános képletű aminnal reagáltatunk, amelynek képletében R₂ jelentése a fenti; vagy

c) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, melyeknél R, R, és R₂ a fenti jelentésű és R₃hidrogénatom, egy (II) általános képletű amint, egy (VII) általános képletű vegyületet - amelynek a képletében Rj és Y a fenti jelentésű - és egy (VI) általános képletű amint egyetlen lépésben reagáltatu ik egymással katalizátor jelenlétében, vagy

d) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, melyeknél R, R_1; R₂ és R₃ a fenti jelentésű, egy (VIII) általános képletű vegyületet - amelynek a képletében R_l5 R₂, R₃ és Y a fenti jelentésű - egy (II) képletű aminnal reagáltatunk, amelynek képletében R a fenti jelentésű, vagy

i) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R, Rj és R₂ a fenti és R₃ hidrogénatom, egy (IX) általános képletű vegyületet - amelynek a képletében R és Rj a fenti jelentésű és B ciano-, acítil-, karbetoxi- vagy karbamilcsoportot jelent egy (VI) általános képletű aminnal reagáltatunk, amelynek képletében R₂ a fenti jelentésű, vagy

f) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R és R₂ a fenti jelentésű és Rj és R₃hidrogénatom, egy (XI) általános képletű vegyületet - amelynek képletében R és R₂ a fenti jelentésű gyenge szerves savval reagáltatunk, vagy

g) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R és R₂ a fenti jelentésű, és R, és R₃hidrogénatom, egy C = N—R₂ általános képletű vegyületből és imidazolból ezüst-klorid jelenlétében in situ előállított, el nem különített, (XII) általános képletű vegyületet - amelynek képletében R₂a fenti jelentésű - egy (II) általános képletű aminnal reagáltatunk, amelynek képletében R a fenti jelentésű és kívánt esetben a keletkezett szabad bázist sójává alakítjuk. (Elsőbbség: 1980. nov. 28.)

2. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás azzal jellemezve, hogy a (III) általános képletű vegyületet bázisként reagáltatjuk. (Elsőbbség: 1980. nov. 28.)

3. Az 1. igénypont szerinti a) vagy 2. igénypont

-11187 478 szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót közömbös szerves oldószer jelenlétében valósítjuk meg. (Elsőbbség: 1980. nov. 28.)

4. A 3. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy közömbös szerves oldószerként etanolt, dioxánt vagy acetont alkalmazunk. (Elsőbbség; 1980. nov. 28.)

5. Az 1. igénypont szerinti a) vagy 2-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a reakciót 20 °C és 60 °C közötti hőmérsékleten végezzük. (Elsőbbség: 1980. nov. 28.)

6. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót közömbös szerves oldószer jelenlétében valósítjuk meg. (Elsőbbség: 1980. nov. 28.)

7. A 6. igénypont szerinti eljárás azzaljellemezve, hogy közömbös szerves oldószerként etanolt alkalmazunk. (Elsőbbség: 1980. nov. 28.)

8. Az 1. igénypont szerinti b), 6. vagy 7. igénypontok bármelyike szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a reakciót 20 °C és 80 °C közötti hőmérsékleten végezzük. (Elsőbbség: 1980. nov. 28.)

9. Az 1. igénypont szerinti c) eljárás azzal jellemezve, hogy katalizátorként kénsavat alkalmazunk. (Elsőbbség: 1980. nov. 28.)

10. Az 1. igénypont szerinti c) vagy 9. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a reakciót 60 ’C és 120 °C közötti hőmérsékleten végezzük. (Elsőbbség: 1980. nov. 28.)

11. Az 1. igénypont szerinti d) eljárás, azzaljellemezve, hogy a reakciót 20 ’C és 80 °C közötti hőmérsékleten végezzük. (Elsőbbség: 1980. nov. 28.)

12. Az 1. igénypont szerinti e) eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót víz jelenlétében valósítjuk meg. (Elsőbbség: 1980. nov. 28.)

13. Az 1. igénypont szerinti e), vagy 12. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a reakciót szobahőmérsékleten végezzük. (Elsőbbség: 1980. nov. 28.)

14. Az 1. igénypont szerinti f) eljárás azzal jellemezve, hogy gyenge szerves savként hangyasavat, ecetsavat vagy propionsavat alkalmazunk. (Elsőbbség: 1980. nov. 28.)

15. Az 1. igénypont szerinti g) eljárás azzal jellemezve, hogy a reakciót oldószer nélkül vagy közömbös szerves oldószer jelenlétében végezzük. (Elsőbbség: 1980. nov. 28.)

16. Az 1. igénypont szerinti g) eljárás azzal jellemezve, hogy a reakciót 100 °C és 150 °C közötti hőmérsékleten végezzük. (Elsőbbség: 1980. november 28.)

17. Eljárás (I) általános képletű imidazolil-fenilamidinek és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik előállítására, ahol a képletben

R, és R₃ hidrogénatom,

R hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,

R₂ egyenes vagy elágazó láncú 1-10 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkenil-, 2-6 szénatomos alkinilcsoport, cianocsoport, hidroxilcsoport, valamint adott esetben egy vagy két halogénatommal, 1-4 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített 3-8 szénatomos cikloalkil-, (3-8 szénatomos cikloalkil)-(l-4 szénatomos alkil)-, 5-9 szénatomos biciklo-alkil-, fenil-, fenil-(l-4 szénatomos alkil)- vagy egy vagy két heteroatomot tartalmazó 5 tagú heteroaromás-csoport, melyben a heteroatom oxigén és/vagy nitrogén, és amely heteroaromás csoport adott esetben 1-4 szénatomos alkiléncsoporton keresztül kapcsolódik az amidincsoporthoz, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű amint - amelynek képletében R a fenti jelentésű réz(í)klorid jelenlétében C—N—R₂ általános képletű izonitrillel, melynél R₂ a fenti jelentésű, közvetlenül reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1981. november 27.)

18. A 17. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a reakciót oldószer nélkül vagy közömbös szerves oldószer jelenlétében végezzük. (Elsőbbség: 1981. nov. 27.)

19. A 17. vagy 18. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót 100 °C és 150 °C közötti hőmérsékleten végezzük. (Elsőbbség: 1981. nov. 27.).

20. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy vagy több az 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet vagy azok nem mérgező savaddiciós sóit amelyeknek a képletében R, R₂, R₂ és R₃ az 1. igénypontban megadott jelentésű - a gyógyszerkészítésben szokásos módon hordozó és/vagy egyéb segédanyagokkal gyógyászati készítménnyé elkészítjük. (Elsőbbség: 1980. nov. 28.)

21. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzaljellemezve, hogy egy vagy több a 17. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet vagy azok gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóit - melyek képletében R, R_n R₂ és R₃ a 17. igénypontban megadott jelentésű-a gyógyszerkészítésben szokásos módon hordozó és/vagy egyéb segédanyagokkal gyógyászati készítménnyé elkészítjük. (Elsőbbség: 1981. nov. 27.)