PL136015B1 - Method of obtaining novel imidazolilophenylamidines - Google Patents
Method of obtaining novel imidazolilophenylamidines Download PDFInfo
- Publication number
- PL136015B1 PL136015B1 PL1981238422A PL23842281A PL136015B1 PL 136015 B1 PL136015 B1 PL 136015B1 PL 1981238422 A PL1981238422 A PL 1981238422A PL 23842281 A PL23842281 A PL 23842281A PL 136015 B1 PL136015 B1 PL 136015B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- phenyl
- formamidine
- group
- produce
- cyano
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 38
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 56
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 22
- -1 methylenedioxyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 16
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 4
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 4
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 claims description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 claims description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 claims description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- QISOBCMNUJQOJU-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1h-pyrazole-5-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C=1NN=CC=1Br QISOBCMNUJQOJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 241000065675 Cyclops Species 0.000 claims 1
- IFFPICMESYHZPQ-UHFFFAOYSA-N Prenylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)CCNC(C)CC1=CC=CC=C1 IFFPICMESYHZPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 claims 1
- IGSKHXTUVXSOMB-UHFFFAOYSA-N cyclopropylmethanamine Chemical compound NCC1CC1 IGSKHXTUVXSOMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 claims 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic acid Substances CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- AEQUIERXHBACLX-UHFFFAOYSA-N n-cyano-n'-[4-(1h-imidazol-5-yl)phenyl]methanimidamide Chemical compound C1=CC(N=CNC#N)=CC=C1C1=CN=CN1 AEQUIERXHBACLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229960001989 prenylamine Drugs 0.000 claims 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 29
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 29
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 8
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 7
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 102000003710 Histamine H2 Receptors Human genes 0.000 description 5
- 108090000050 Histamine H2 Receptors Proteins 0.000 description 5
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 3
- 229940122957 Histamine H2 receptor antagonist Drugs 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 description 3
- 239000003485 histamine H2 receptor antagonist Substances 0.000 description 3
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 3
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 3
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 2
- 125000000590 4-methylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 2
- PMVSDNDAUGGCCE-TYYBGVCCSA-L Ferrous fumarate Chemical class [Fe+2].[O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O PMVSDNDAUGGCCE-TYYBGVCCSA-L 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- FPBPLBWLMYGIQR-UHFFFAOYSA-N Metiamide Chemical compound CNC(=S)NCCSCC=1N=CNC=1C FPBPLBWLMYGIQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001262 anti-secretory effect Effects 0.000 description 2
- 239000003699 antiulcer agent Substances 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 230000002057 chronotropic effect Effects 0.000 description 2
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000027125 histamine-induced gastric acid secretion Effects 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 125000001844 prenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 125000005346 substituted cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N (1R,9R,10S,11R,12R,15S,18S,21R)-10,11,21-trihydroxy-8,8-dimethyl-14-methylidene-4-(prop-2-enylamino)-20-oxa-5-thia-3-azahexacyclo[9.7.2.112,15.01,9.02,6.012,18]henicosa-2(6),3-dien-13-one Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](O)[C@@]23C(C1=C)=O)C[C@H]2[C@]12C(N=C(NCC=C)S4)=C4CC(C)(C)[C@H]1[C@H](O)[C@]3(O)OC2 UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N 0.000 description 1
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 1
- YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 2-amino-9-[(1S,6R,8R,9S,10R,15R,17R,18R)-8-(6-aminopurin-9-yl)-9,18-difluoro-3,12-dihydroxy-3,12-bis(sulfanylidene)-2,4,7,11,13,16-hexaoxa-3lambda5,12lambda5-diphosphatricyclo[13.2.1.06,10]octadecan-17-yl]-1H-purin-6-one Chemical compound NC1=NC2=C(N=CN2[C@@H]2O[C@@H]3COP(S)(=O)O[C@@H]4[C@@H](COP(S)(=O)O[C@@H]2[C@@H]3F)O[C@H]([C@H]4F)N2C=NC3=C2N=CN=C3N)C(=O)N1 YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 0.000 description 1
- TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynyl-1H-purine-6,8-dione Chemical compound NC=1NC(C=2N(C(N(C=2N=1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C)=O TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 0.000 description 1
- LJGHYPLBDBRCRZ-UHFFFAOYSA-N 3-(3-aminophenyl)sulfonylaniline Chemical group NC1=CC=CC(S(=O)(=O)C=2C=C(N)C=CC=2)=C1 LJGHYPLBDBRCRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 description 1
- WFOVEDJTASPCIR-UHFFFAOYSA-N 3-[(4-methyl-5-pyridin-4-yl-1,2,4-triazol-3-yl)methylamino]-n-[[2-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]benzamide Chemical compound N=1N=C(C=2C=CN=CC=2)N(C)C=1CNC(C=1)=CC=CC=1C(=O)NCC1=CC=CC=C1C(F)(F)F WFOVEDJTASPCIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- BQXUPNKLZNSUMC-YUQWMIPFSA-N CCN(CCCCCOCC(=O)N[C@H](C(=O)N1C[C@H](O)C[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)c1ccc(cc1)-c1scnc1C)C(C)(C)C)CCOc1ccc(cc1)C(=O)c1c(sc2cc(O)ccc12)-c1ccc(O)cc1 Chemical compound CCN(CCCCCOCC(=O)N[C@H](C(=O)N1C[C@H](O)C[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)c1ccc(cc1)-c1scnc1C)C(C)(C)C)CCOc1ccc(cc1)C(=O)c1c(sc2cc(O)ccc12)-c1ccc(O)cc1 BQXUPNKLZNSUMC-YUQWMIPFSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N Cyanamide Chemical compound NC#N XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSWVJQBEXRKOBZ-QGZVFWFLSA-N FC1=C(OC2CCN(CC2)C=2N=C3C(=NC=2N[C@H]2COCC2)CN(CC3)C(C)=O)C=CC(=C1)F Chemical compound FC1=C(OC2CCN(CC2)C=2N=C3C(=NC=2N[C@H]2COCC2)CN(CC3)C(C)=O)C=CC(=C1)F HSWVJQBEXRKOBZ-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 101150060453 LIA1 gene Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N [(1s,3r,4ar,7s,8s,8as)-3-hydroxy-8-[2-[(4r)-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-7-methyl-1,2,3,4,4a,7,8,8a-octahydronaphthalen-1-yl] (2s)-2-methylbutanoate Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=C[C@H]2C[C@@H](O)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)CC1C[C@@H](O)CC(=O)O1 LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N 0.000 description 1
- SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N [[(2R,3S,4R,5S)-5-(2,6-dioxo-3H-pyridin-3-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [[[(2R,3S,4S,5R,6R)-4-fluoro-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-hydroxyphosphoryl]oxy-hydroxyphosphoryl] hydrogen phosphate Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@H]2O[C@H]([C@H](O)[C@@H]2O)C2C=CC(=O)NC2=O)[C@H](O)[C@@H](F)[C@@H]1O SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N 0.000 description 1
- WREOTYWODABZMH-DTZQCDIJSA-N [[(2r,3s,4r,5r)-3,4-dihydroxy-5-[2-oxo-4-(2-phenylethoxyamino)pyrimidin-1-yl]oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] phosphono hydrogen phosphate Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)O[C@H]1N(C=C\1)C(=O)NC/1=N\OCCC1=CC=CC=C1 WREOTYWODABZMH-DTZQCDIJSA-N 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 1
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000001409 amidines Chemical group 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940064004 antiseptic throat preparations Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000002981 blocking agent Substances 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- UKLJMHXGZUJRTL-UHFFFAOYSA-L calcium;n-cyclohexylsulfamate Chemical compound [Ca+2].[O-]S(=O)(=O)NC1CCCCC1.[O-]S(=O)(=O)NC1CCCCC1 UKLJMHXGZUJRTL-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 229960001380 cimetidine Drugs 0.000 description 1
- AQIXAKUUQRKLND-UHFFFAOYSA-N cimetidine Chemical compound N#C/N=C(/NC)NCCSCC=1N=CNC=1C AQIXAKUUQRKLND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 1
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 1
- 229940125851 compound 27 Drugs 0.000 description 1
- 229940127204 compound 29 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N cyclohexatrienamine Chemical group NC1=CC=C=C[CH]1 UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000002695 general anesthesia Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N gtpl8555 Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)N[C@H](B1O[C@@]2(C)[C@H]3C[C@H](C3(C)C)C[C@H]2O1)CCC1=CC=C(F)C=C1 JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N 0.000 description 1
- 210000002837 heart atrium Anatomy 0.000 description 1
- 229940077716 histamine h2 receptor antagonists for peptic ulcer and gord Drugs 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical class C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- MYMDOKBFMTVEGE-UHFFFAOYSA-N methylsulfamic acid Chemical compound CNS(O)(=O)=O MYMDOKBFMTVEGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- YCAXQAUEKMQYQH-UHFFFAOYSA-N n-phenyl-1h-imidazol-2-amine Chemical compound C=1C=CC=CC=1NC1=NC=CN1 YCAXQAUEKMQYQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 244000045947 parasite Species 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000002572 peristaltic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N phenylbutazonum Chemical group O=C1C(CCCC)C(=O)N(C=2C=CC=CC=2)N1C1=CC=CC=C1 VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFGREXWGYUGZLY-UHFFFAOYSA-N phosphoryl Chemical group [P]=O LFGREXWGYUGZLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000005316 response function Methods 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- OTNVGWMVOULBFZ-UHFFFAOYSA-N sodium;hydrochloride Chemical compound [Na].Cl OTNVGWMVOULBFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Opis patentowy opublikowano: 1987 08 15 136015 Int. Cl.3 C07D 233/64 C07D 405/12 C07D 413/12 CZYTELNIA ll»v--d0 Popartowego Twórca wynalazku — — Uprawniony z patentu: Instituto de Angeli, S.p.A., Mediolan (Wlochy) Sposób wytwarzania nowych imidazolilofenyloamidyn Ptrzedfrniioiteim wynalazku j'eisrt sposób wytwarza¬ nia litowych, .aktywnych farmakdlogiiczmie;, podsta¬ wionych imidazoMlodenylcaimidyn, które sia czynr mikaimd blokujacymi(receptory H2., hamujacymi wy- dziielamlie kwasu zolajdkowego i uzytecznymi srod¬ kami iprzediwwzodowymiL Nieskutecznosc zwyklych lelków antyhiiisitamimo- wych w blokowaniu stymulujacego dzialania hi¬ staminy na wydzielenie zoladkowe doprowadzila do przyspieszenia poszukiwan zwiazków antago- nlistycizmych wobec hisitairminy zwiazanych z ta re¬ akcja. W dzialaniu histaminy, która jest uwazana za silny zwiazek aotagoniistycziny wydzielania. zo¬ ladkowego, posrednicza receptory H2 /Black i in.,' Naitiuire 23®, 385|, 1972/, które mie jest hamowane klasycznymi ainitylbisitaimiinami blokujacymi recep¬ tory Hj /Aislh i ScMid, Brlit. J. Phammacoil.,, 2|7„ 127, 10(616!/. Kulminacja badan prowadzonych w tym kierunku byla synteza grupy zwiazków /G. J.Duoramt i in., J. Med, Cham,, 2a 90<1, 19t77/, któ¬ rej i^prezentaitywnym pnzedstawicieleim jesit buri^ maimiid,, pierwszy, skuteczny klimiczniie, blokujacy receptor H2. Chociaz buJróimaimid byl dostatecznie selektywny farmakologliczniije, to jak sie wydaje mie posiadal odjpowiedmdej pnzydaibnoscd biologicz¬ nej przy stosowaniu douistnym. Metiiaimid, mastep- nie oceniony jako zwiazek antagomistyczny H2, okazal sie iSdlintiejisizy od butriimaimlidu a przy tym aktywny przy doustnymi podawaniu ludziom. Jed¬ nak mJetiiamiid mie mógl byc wprowadzony do prak- 10 15 25 30 tyki leczmiczej z powodu toksycznego dzialania ubocznego /agjramuilocytoza/.CLimertidyma;, pokrewna metiamidowi, zawierajacai zamliaisit giruipy itioiireidowej ugrupowanie cyjamo- guanddymowe, okazala sie równie siiilnym zwiiaz- kiem antagomistyczmym H2 j.alk meitiiamid, mie po¬ siadajacym toksycznych dzialan ubocznych metia- midu.Ciinletiidyna zostala wipirowajdzoma ositatindo do praktyki leczniczej jako lek przeciiwwrzodowy.Jednak jej okres polowicznego rozpadu jest sto- siunkowo krótki i niezbedne jesit podawanie pacjen¬ tom codziemmie kilku dawek w tabletkach o waL dze 2iCK)s—»3iOK mg. Waida ta sklomilai do dalszych poszukiwan czynników blokujacych receptory H2 w celu znaleiziemia dluzej i/lufo silniej dzialaja¬ cych siubsitaocjli. Ostatnio opisano dwa nowe zwiaz¬ ki aotagomistyczne receptorów H2 [oramlitydyria /AH 1(90651/ i tjiotydymai /IGI r25J2i25(/] posiadajac© cecihy . chiemiczme. analogiczne do cimetidyny, czyli liinrijo- wy lancuch boczny metydiottroetylowy,, zawierajacy obojetne grupy poHairme. Glówna odmiana che- mJiczma tych ostaitniCh zwiazków w porównaniu z cfijmetidyina polega ma zastapieniu imdidazolu odr powiiedmio pierscieniem amimoailkilofuiramowym i 2Hguamid:ymotiazolowym. Zarówno ranJitdidyma /Brad- shaw i in., Briit. J. Phairmacol^ 66, 464P, 1(970/ jak i tdofoidyna /T. O. YeHiin, Uife Sci., 26, 20101—0^ 19719/ sa zgodnie z wymiemiomymi zródlami sd'l- niejisze niz climetidyna' albo jak zwiazki amtago- 136 015136 015 & 4 nastyioane reoepitorów H2 w badaniach „,in yiitiro" albo jako inhibitory wydizieflaniia kwaisu zoladko¬ wego „ki vivo'\ Obecnie stwierdzono, ze parzez zastapienie linio- wego lancucha boczmego., obecnego w klasycznych, jak równliez w dwóch ostatnio opilsanych, zwiaz¬ kach antagonistycmyclh receptorów H2, pierscle- ndeim fenylowyim pojadajacym ewentualnie pod¬ stawione grupy amiidyinowe,, obrzyimuije sie nowe substancje obdarzone wysoka aktywnoscia bloko-. wiania Ha, które hamuja wydzielanie kwaisu zo- lajdkowego. 2wiatofci anltagonistyczne receptorów H2, poza tym, ze sa uzyteczne jako ozyniniilkii blokujace wy¬ dzielanie zoladkowe, sa potencjalnie uzyteczne ja¬ ko srodki aktywne terapeutycznie w dziedzinie za¬ palen [Yosnioka T^ Monafo W. W. Ayvazian i in./Ann. J. Stfrg., 13$ /lOSilffe i w zaburzeniach ser- cowo-naczyniawych [Jereme P., Ifrzechilakoiwski i R. Lew, J. Phairmacol. Exp. Tlher., £14, ©29-h634 A19W]* W peiwnyich warunkach moglaby byc rów¬ niez uzyteczna koanlb&naojia aktywnosci amtagomi- stycznych Hj i H2 [Barry L. Tepperinaii\ Eugenia, D. Jiacotoan i inv Liife Sciemces, toni 24, 2i3O1^2!30!8 -/19W]. Niektóre zwiazki wyltiwtarzane sposobem wedlug wynaOlazku wykaz/uja oba te ujemne od- dizl Sposobem wedlug wynalazku wytwarza- sie zwiazki o Wzorze 1, w którym R i Ri takie same lub rózne*, oznaczaja atom wodoru lub nizsza gnuipe alkilowa, R3 oznacza atom wodoru, a R2 oznacza' grupe alkilowa, alkenylowa luib alkinyflio- wa o lancuchu prostym lub rozgalezionym, grupe cyjainowa, grupe hydroksylowa, ewentualnie pod¬ stawiona *#rupe cykloalkilowa luib cykloalkillo al¬ kilowa, grupe blcylkliczna, grupe aryloalfcilowa luib arylowa, ewentualnie podsitawiona atomem chlorowca, grupe metylowa, meitoksylowa liub me- tylenodiohsyilowa ailibo R2 oznacza grupe furfu- rylówa lufo ilzofcsazolowa i ich nietoksyczne, kwa¬ sowe sole addycyjine.Ofaresilenie ,,nietcteyczne" oznacza sole tworzo¬ ne z kwasami organicznymi lub nieorganicznym^ których czesci anionowe sa zgodne fizjologicznie w dawkach, w których sole te sa podawane, takie jak sole tworzone z kwasem chlorowodorowym, maleinowym, fumarowym, metanosulfomowym, cy¬ trynowym, winowym, octowym* Wonno byc zrozumiale, ze dla wygody, poszcze¬ gólne odnosniki w opliisie dotycza bez rozróznienia zwiazków w positaci zasad lufo w .postaci odpo¬ wiadajacych im soli.• Wfonno byc zrozumiale, ze chociaz we wzorze 1 podwójne wiazanie w grupie amdidyny i w piers¬ cieniu imidazaki oznaczone sa w konkretnym po¬ lozeniu, to mozliwe sa rózne inne formy tau/to- maryczne tego zwiazku, przy czym sposób wedlug wynaailzku obejimuje te formy tautomeryczne.Uezeli w zwiazku o wzorze 1 R, Rj oznaczaja nizsze gtrupy alUkilowei, to moga to byc grupy o 1—3 atomach wegla np. grupa metylowa. Jezeli R2 oznacza grupy aflkOowe o lancuchu prostym luib rozgalezionym, to moga to byc grupy o 1-H8 atomach wegla, jezeli R2 oznacza grupy alkeny- lowe o lancuchu prostym lub rozgalezionymi, to moga to byc. grupy o 2^5 atomach weglia, jezeli R2 oznacza grupy alkinylowe o lancuchu prostym -luib rozgalezionym, to moga to byc grupy o 3 luib 4 atomach wegjla^ jezelii R2 oznacza grupe bicy- 5 kliiazna, to grupe te reprezentuje grupa norbotmy- lowa^ jezeli R2 oznacza gruJpie aryloallkilowa, to jesit to grupa benzylowa, jezeOii R2 oznacza grupe ary^lowaj, to jest to grupa fenylowa ewenltuaQnde podstawiona aitomem chlorowca, którym przykla¬ dowo moze byc atom cMoru, jezeli R2 oznacza ewentuakilie podistawiona glrupe cykloa-likiilowa luib cyMoalkiloalkliilowa., to grupy te moga zawierac 3-^6 atomów wegla.Korzystnymi zwiazkami wytwarzanymi isposo- :bem wedlug wynaladkui sa zwiazkli o wzorze 1, w których ugiruipowandle amdidyny jest w polozeniu para pierscienia benzenowego, R, Rj i R3 ozna¬ czaja atom wodoru, a R2 moze oznaczac grupe hydroksyilowa, metyllowa, etyllowa, rHpropylowa, izopropyllowa, n-bultylowa, izobuityHowa, II-rzed.- HbUftylowa, III-irzed.Hbultylowa, neopenitiyilowa, he- ksylowa, heptylowa, oktylowa, alkilowa, anmeltylo- aliilowa, prenylowa, propargilowa, a-metylopropar- giilowa, cyjlanowa, 'noirbornyflowa, benzyaowa, cyklo- propylowa, cyfclopropylometyilowar dwumetylocyklo- propyilomeltylowa, mentyilowa, cykloheksiylowa, cyr klo"hekl9ylometylowa, fenylowa, p-chlorofenylowa, p-metylofenylowa, p-metoksyfenylowa, metyleno- dioksofenylowa lub 2-furylometylowa i ich nieto¬ ksyczne,, kwasowe sole addycyjne, wymienione po¬ wyzej.IZwtiazki oN wzorze 1, w którym R, Ri, R2 i R3 maja wyzej podane znaczenie, wytwarza sie zgod¬ nie ze sposobem wedlug wynalazku nastepujaco.N,N'-dwupodstawiony zwiazek amidynowy o wzorze 2, w którym R i Ri maija wyzej podane znaczenie a B oznacza grupe cyjanowa, acetyilowa, karboetoklsyilowa luib kanbamylowa, poddaje sie reakcji z aminamli o wzorze H2iN-R2, w którym R2 ma wyzej podane znaczenie. Reakcje prowadzi sie korzystnie w obecnosci wody lufo obojetnego rozpuszczalnika organicznego, na przyklad alkoho¬ lu, takiego jak metanol lufo etanol, formamidu, dtokelatno lufo acetawtrylu. Reakcje mozna prze¬ prowadzic przykladowo w temperaturach 1jQ^50°C(, korzystnie w temperaturze pokojowej.Zwiazki o wzorze 2 stosowane jako zwiiazki wyj¬ sciowe w omawianym procesie otrzymutje sie me¬ todami znanymi z literaltury, na- przyklad przez reakcje amon o wzorze 3 z NHpodisitawionym etylo- imildem o wzorze 4 w którym Rj i B maja wy¬ zej podane znaczenie, lufo ewentualnie, jezelii w zwiazku o wzorze 2 B oznacza' grupe cyjanowa, to reakcje mozna równiez prowadlzic w jednym 'etapie przez poddanie aminy o wzorze 3 reakcji z cyjanamidlem, w obecnosci zwiazku o wzorze 5, w którym Y i Rj maja wyzeij podane znaczenie.Reakcje te prowadzi' sie- zwykle w obecnosci odpowiedniego, obojetnego rozpuiszczalnikai organi¬ cznego, na przyktod niizszego adkoholu, eterów, o- otanu etylu, aceltoniitrylu1 lub dioksanu ailibo bez rozputezczaflnilka, w temperaturze .2K)i-^a0oC. Zwia¬ zek o wzorze 4 moze byc otrzymany konwencjo¬ nalnymi metodami.Zwiazki o wzorze 1 otrzymane w procesach A—F 15 20 25 30 35 45 50 55 60136 C 5 moga byc nastepnie przeksztalcone z kwasami nieorgandcmymfi lub organicznymi w nietoksyczne kwaisiofwe sole addycyjne, zgodnie z tym co podla¬ no wyzej, na przyklad metoda konwencljonailnaj, taka jak reaikcje zwiajzków w postaci zasad z » roztworem odrpowileuinlich kwasów, w odpowcedi- n/im rozpulszozakiiku.Staczególnie korzystnymi" kwasami sa na przy¬ klad kwas chlorowodorowy, maMnowy, fuimaro- wy, metanosuMonowy. Otrzymane sole sa zwykle 10 rozpuszczalne w wodzie.Jak wspomniano wyzej, nowe zwiazki o wzo¬ rze 1 i iqh< zgodne fizjologicznie, kwasowe sole addycyjne sa czynnikami blokujacymi receptory H2, które innalbiitiuga wydzielanie kwasu zoladko- 15 wego. Tak wiec, zwiajzfci o wzorze li, w którym ugrupowanie amidynowe znajjduje sie w pozycji para pierscienia benzenu, R, Ri i R3 oznaczaja atom wodoru a R2 moze oznaczac grupe hydro¬ ksylowa, metylowa, etylowa, n-propyttowa, izopro- 20 . pylowa, n-butylowa, Azobutylowa, Il-orzejd.-tmityk)- wa, JH-rzed.^butylowa, neopemltylowa, heksylowa, heptyHowa, oktylowa, aaiilowa, a-metyttoaHMlowa, ' prenylowa,.. propargilowa, cHmetylopropargilowa, cyjanowa, norbornylowa, cyklopropylowa, cyklo- 25 propylometylowa,, dwumetylocyfclopropylometylowa, mentylowa, cyfclohekisylowa, cyfeaoheksylometylowa, fenylowa, ondniorofenylowa, p-metylofenyilowa, p- ^metoksyfenylowa, metylenodiotasyfenylowa lub 2- -fkryiometylowa, jak równiez ich zgodine ffiajolo- 30 gicande, kwasowe- sole -addycyjne maja na ogól waejksza aktywnosc i dlatego sa korzystnymi zwiaz¬ kami! jako srodki przeciwwrzodowe do leczenia zaburzen pnzewodu zolajdkowo-JeOitowego.Szozegóinie korzystnymi zwiazkami wyrtwarzany- 35 mi sposobem wedlug wynalazku sa nastepujace: N-Etyao-N'-l[4-/in]|tó /zwiazek 11/ N-Izop:opylo^/H[4-/imidazol-4-iilo/Hfeny.lo]-iormamii- dyna /zwiazek 13/ * N-AJll-iio-IN^-itlimidazol^-iW-fenylo]-iorrnamddyna ^zwiazek 14/ NHn^Propyao^/H[4^imidtazol-4^ilo/-fen^ dyna /zwiazek W NnllHi-zeJd^BuyldoHNM^ « mannidyna /zwiazek 19/ N~Izobuty]!OHNM4H/iimi^^ dyna /zwliajzek 20/ N-^enyJo4N^[4Vimiiidazol-4-iMo/Hfenylo] na /zwiazek 23/ W N^yklopropylomei/yloHN/n[4HAimdidazol^4-lido/-ifenylo] - -fonmamdidlyna¦. /zwiaizek 2(5/ N^yk!lopropylo^'H[l4-M mildyna /zwiazek 132/ NVtfHmetyloaaiiao/-itf44Hi^ -for- 55 mamid,yna /(zwiazek 34/ N^eopentylo^'H[4Htaitezo^ irridyma /zwiazek ©8/ NH/BjZ-Dwulmetylo/Hcy^ da:zol-^iilo/Hfenylo]Hformafln.idyna /zwiiazek 3flL\ •• Aktywnosc antagonistyczna wobec receptorów H2 htiisltaiminy wykazano ,,jm v'tfxo" adtoo ,41n vivo" przez dzialanie hamujace zaleznych od H2 wiply- wów biologicznych, które obejmuja odpowiednio wywolany hoistarndna, dodatni efekt chronotroipowy w 6 i wzbudzane histamina wydzielanie kwasu zolad¬ kowego.Dodatni efekt chranotropowy badano na- wyizo¬ lowanych przecMonkach swinek morskich zawie¬ szonych w lazni organicznej /5K) miV zawierajajciej utleniony /02 : 96^/t — CX2 : £•/•/ roztwór Krebsa- -Henseleita /pH 7,4/ utrzymywany w temperatu¬ rze 32^. Prefcarat mdejsnia sercowego posiadajacy 1 g cisnienia izomets-yioznego pozostawiono na 60 minut w ceUu iistabiadzowania i skurcze mies¬ nia sercowego irejesitrowano poprzez dzwdgteia i izometryczna polaczona z przyrzadem do okresla^ nia naprezania i natychmiastowa szybkosc rejer strowamo tadhymetrem do badamiia serca, która zaipiisywtano cieplnym rejestratorem saimopiszacym.W celu ojkresleriia reakcji /czestoskurczu/ na- h&sta- mine /10~6 ml~V wyniki otrzymywano trzykrot¬ nie w odlstepach 30 minutowych, dodajac badane zwiafziki do lazni az do wymaganego stezenia kon¬ cowego i przedsionki ponownie poddawano próbie histanTinowej. Reakcja chronotropowa otrzymana w obecnosci zwiazku antagontitetyteznego porówny¬ wana byla naistejpnie z reakcja kontrolnej hisia- miny i obliczano procent obnazenia reakcji H2 wywolanej histamina. Srednie stezenie skuteczne /EC50/ zwiazków antagonistycznych H2 obliczano zgodnie ze standardowa procedura wedlug Dr.Wand; Anadylsis of dosercajponse culrvea w „Me- thods in Pharinacology" tom 3 Smooth muscle, Bd Daniel R E. Platon, M., Plenum Press, New York /1076I/, Afefh and Schilld, Br. J. Pharmacol. Chemo- ther. 27, 427^-439, 19G6.W mastejpujacej taiblfcy 1. podane sa otrzymane wynikL ¦ . ^Tablica II Aktywnosc hamowania „in vitro,l czejstosburczu wywolanego hiistamina (przedsionki' swinek mor- .skicih) Zwiazek lii a<3 14 18 119 20 fc3 26 32 34 36 - W Ciimet^dyna BC50 10-8 lM 30 9,2 9,3 4,4 15,0 6,5 7,4 4,8 37,9 16,8 12,1 50 340,0 (Pewne zwiajzki o wzorze 1, sa jak stwierdzono, skutecznymi inhibitorami równiez dzialania* kur^" czowego histaminy, które jest hamowane klasycz¬ nymi antylnistaminami Hi, takimi jak diphenydra*- mina i ipyrSlamiina, na- izolowanym jelicie kretym swinki morskiej, . ;.136 015 Zdolnosc badanych zwiazków do hamowania1 wy¬ wolanego histaminowego zoladkowego wydzielania kwasu badano po podianiu doinaczyniowym lufo dc wedlug Gosha i ShiOidia /Br. J. Hharmacoil. Cheimo- ther. 13, 54, 1958/.Przygotowano zwierzeta w stanie ogólnego uspie¬ nia /uretan, U g • kg"1, dootrzewnowo/ i w stalej tamjperatuirze przez wprowadzenie i umieszczenie rurek polietylenowych /PESO/. w aasiophaguis i w ofoiszarze jamy odizwiernikowej. Po przemyciu zo¬ ladka w celu usuniecia resztek pozywienia-, roz¬ poczeto ciagla perfuzje zoladka solanka 0,5 mL • ml-1 /37°G/ przy uzyciu pomipy perystaltyczineij Joblimga. Po 30 minutach dostosowywania- per- fuzjli,, penfuzat zoladkowy zbierano w próbkach obejimuljacyoh 30 minutowy wycdek i miareczko¬ wano na zawartosc kwasu, wyrazana jako urów- nowannik 1 N roztworu NaOH. Gdy kontrolowany wyciek kwasu ustabilizowal sie rozpoczeto dona- czyraiowa perfuzje hilstamliny /l mg -kg-1 • h-1/ i utrzymywano ja w ckTesde trwania doswiadczenia.Po osiagnieciu trwale wyzszego poziomu wydzie¬ lania kwasu, wsitrzykiwatno donaczyniowo narasta¬ jace dawki badanych zwiazków w celu otrzyma¬ nia, funkcji reakcji na dawke. Standardowa me¬ toda obliczano nastejpniie ED.50. Zwiazki badane opisana wyzej metoda wykazaly bardzo wysoka aktywnosc przeciiwwydzielnicza, gdiy podawano je dionaczynliowo w dawkach 1010 pug • kg-1 lufo niz¬ szych. Wyniki podane sa w tafoiicy 2.Tablica B Aktywnosc przeciwwydzielnicza ,,in vivo" wywo¬ lanego histamina wydzielania zoladkowego (prze¬ mywany zoladek szczura) Zwiazek /li 13 14 ' 18 19 2D 03 /26 3® 34 36 87' Oimetlidyna ED50 mg kg-i /donaczyniowo/ o„oa 0,0-129 0/)i24 0,0'lia1 0,0023 0,005/9 0,0(515(9 0.0235 0,0366! 0,042 0,0310 0,034 0,5160 *) Wartosci aktywnosci wyrazono dla zwiazków w postaci zasadowej.Ostra toksycznosc szczególnie korzystnych zwiaz¬ ków o wzorze 1 okreslano w przyblizeniu przez doustne podawanie pojedynczej dawkli grujpie 5 szwajcarskich mysizy, którym V8 godzin przed do¬ swiadczeniem nie podawatno pokarmu. Po 114 dniach Od zastosowania badanego zwiazku oszacowano 10 15 25 30 35 40 45 50 55 przypadki padniecia1. W tablicy 3 podano uzyska¬ ne wyniki, przy czym wartosci dotycza zwiazków w postaci zalsadoweji TafoiMca 3 Zwiazek Liczba padlych traktowanych zwierzat mystey Liczba lll ll3 114 18 (19 20 23 m 32 im m 37 3/5 przy 5I0O mg/kg 21/5 przy l5KX0i mg/kg lli/S przy 1500 mg/kg 2/5 przy 3fT& mg^kg 2/5 iprzy 000 mg/kg 2/5 pirzy 2i5K ma/kg 1/5 ,przy 250 mgi/kg 4/5 przy i500i mg/kg 0;,5 przy 5i0O mg/kg 2/5 przy i5KDiOv mgi/kg 2V5 przy 25(0 img^kg 5/51 przy 2'5I0' m&lkg •5 Kompozycje farmaceutyczne, zawieraja jako sub¬ stancje czynna 00 naijiminiaj jeden zwiazek o wzo¬ rze 1 okreslony poprzednio lufo zgodna fizjologicz¬ nie kwasowa sól addcyjma zwiazku o wzorze 1 w polaiczeniiu z nosnikiem lub rozczynnikiem fa«r- maceutyciznym. Do stosiowania farmaceutycznego zwiazek o wzorze 1 i ijego fizjologicznie zgodnie, kwasiowe sole addycyjne moga byc wlaczane w sklad1 konwencjonadlnych preparatów farmaceuty¬ cznych w postaci stalej lufo cieklej. Kompozycje te moga przykladowo miec poistac odpowiednia do podawania doustnego lub pozaijelitowego. Korzy¬ stnymi formami sa na przyklad kapsulki, tabletki powlekane tabletki lufo fiolki, | iSuIbstanicjje czynna mozna wlaczyc w sklad roz- czynoików (lufo nosników uzywanych zwykle w koanpozycjjach farmaceutycznych^ takich na przy¬ klad jak talk, guma arabska, laktoza, zeilatyna, stearynian magnezu, sknobia kukurydziana,, vehi- kulum wodine lufo niewodne..Koimipozycje korzystnie formuluije sie w postaci j'ednositek dawkowania, z tym ze kazda jednostka dawkowania przystosowana jest do tego, aby. do¬ starczyc oznaczona ilosc skladnika czynnego. Kaz¬ da jednostka dawkowania moze dogodnie zawierac 10»—5(0*0* mg, a korzystnie 2i0(--r50 mg skladnika czynneigio. iNateltejpuijajce przyklady iluistrulja sposób wytwa¬ rzania nowych zwiazków wedlug wynalazku. Przy¬ klady I i II dotycza wytwarzania wyjsciowych amin.Przyklad I. '5-metylo-4-i/3-aminofenylo/-lH- -iknajdazol. 5Hmetylo-4-/3^nitrofenyloi'-llH-(imdd-a!Ziol [R. Mor- geositern' i in,, Plharmazie 30, 103 ,/il9715/] /84 g/ rozjpuJszGjzony w imetanodu uwoidorniiano w obecno¬ sci Bdi/IC 5i°/o A)g8 g/ pod- cisnieniem atimosiferycz- nym i w temjperaltiurze pokojowej. Gdy obliczona ilosc wodloru zostala pobrana;, katalizator odsaczo-136 015 9 10 15 20 25 no i roztwór odiparowiano do sucha otrzymujac 62,5( g tytulowego zwiazku o temperaturze top¬ nienia! 19®—llOi^C Atnailiza ChjjHujNs: Znaleziona «/• C 6a|H2, H 6,43, N 214,40 5 Obliczono °/o C 60,34, H 6,40,, N 24,2I6.IB r z y k l ad II. /ai/ 5Hmetylo^-y4Hnitrofenytloi,'nlH- ^imidazol. 5Mmetyfl,o^4Hfenylo^liH-iimiidazol w posltaci soli a- zotainowej [R. Morgenstern i in. Pharmazie 30, 10 108 /19T75(/1 m &tm dodano porcjami do 9t6!°/o H2S04 /1«0K imJl1/. Otrzyimamy w ten sposób gesty rozitwór ogrzewano w temperaturze WfiPC w ciagu 2 go¬ dzin, rozcienczono woda /UKWO ml/ i ponownie o- grzewano do temperatury 1\(PC w ciagu 20 go¬ dzin. Po ochlodzeniu rozitwór zobojetniono wodny¬ mi roztworami 30°/o NaOH i 17»/o Nla2C03. Wy¬ tracone cialo stale /imieszainlihe pochodnych o- i p- -^nitro/ Odajsczono i przeksztalcono w sól azotano¬ wa przy uzyciu 3W© kwasiu azotowego. Mieszanine soli dwóch izomerów o- i p^ndtro otrzymana w ten sposób rekryistóizowano z wody w celu o- trzyimania czystego izomeru para. Zobojetnienie wodnego roztworu pochodnej p-nitrowej daje 30 g 5-imeftyao^-/4HniitrofenyloM w postaci zasadowej, w stanie wystarczajaco czystym do zastosowania w nastejptnyim etapie. Temperatura topnienia, produktu 190—ll!9il0C.Ainaaiza C^H^N^Oiz: Znaleziono •/• C 5I8.,94, H 4,42, N 20, 8li 10 Obliczono •/# C 99jl0y H 4,4)6, N 20,68, /Wyj &nmetylo-4-i/4Maminofen'ylo/^lH-iiniklazol. i5Hmetylo^-/4Hndtroifeniyllo/-il{H-iiimiidazol /6O1 g/ roz¬ puszczony w metanolu" uwodorniano w obecnosci FcU/C 51% A 7 g/ pod cisnieniem atmosferycznym 35 onaz w temperaturze pokojowej. Gdy obliczona ilosc wodoru zostala pobrana, katalizator odsaczo- , no i rozitwór odparowano do sucha otrzymujac 43 g 5Hmet5ilo-4-/4-amiinofenylo/-!liH-limidazo'lu o temiperaturze topnienia 215J-SHe^C 40 Analiza CioHj^: Znaleziono •/• C 69yl2; H 6,09, N 24,15 Obliczano °/o C 69J34, H 6,40., N 24,26.Pi r.z yk l a< d III. /a/ N-cyjano-Nf-^-ilimidazoH^- -i»lo/-fenylo]Hformaimidyina /zwiazek 6i/. 45 Roztwór 4^/4-aminofenyl'0i/,-lH-}imiidazolu (26,3 g) i N-cyjanoimlidomrówozianu etyflu (18,7 g) [K. R.Buififman i in., J. Org. dnem. 28, 1816 ((11963)] w etanolu mieszano w temjperaturze pokojowej .przez okresi nocy. Produkt, który wykrystalizowal pod koniec reakcji, odsaczono, przemyto zimnym eta¬ nolem otrzymuijac 30/7 g tytulowego zwiazku o temjperaturze topnienia 23(4—2[85fiC.Analiza CnHj^Ns: Znaleziono tyo C 61,94, H 4,36, N 32^5 Obliczono •/• C ©2,5(5, H 4J30, N 30,116 W podobny sposób otrzymano nastepujace zwiaz¬ ki, wychodzac z odpowiedniej imidazolilofenyloa- miny. jN-cyjano^N'-l[3H/Widazoil-4Hiilo/-fenylo] -farmiami- w c?ynia (zwiazek 7)1 Temperatura topnienia 2fCM6i—SX^Cm Anaddza CH/H9N15: ZnadezioBlO °/o C 62,60, H 4,212, N 3<2y84 Obliczono °/o C 6BJ5i5, H 4,30, N 33J16 55 50 55 -N-cyjanoMNM4^/5HmetylO'M -iormamidyna Temperatura topnienia 2&6M23I8PC.Analiza- Ci^^Ns: Znaleziono «/o C 63,44, H 5,04, N 30,94 Oiblczono Vo C 63J&8, H 4£2, N 31,0© , -NHcyjanonN/H[3H^Hmetyloimidazol-4^1o/-fenyflo]- -formamlidynal Temperatura topnienia 22ll^-2i2i30C. 1 Analiza C^HuJN^: Znaleziono °/o C 6l3,9&, H 5,0(6, N 30,82 Oiblicfcono Vo 63,98, H 4,9C, N aUjOBi ,'a7 N-cyjancHN'H[/4-limidazol'-4Hilo/-fenyflo]-forma- mdidynia (zwiazek 6 Mieszanine 4^/]r/-amiinofenylo/-llH-iimidaz*olu (113,8 g), ortomtówcizanu etylu 0132,4 g) i cyjanoaniidu (310,7 g) egrzewano w temperaturze 1006C w cia¬ gu 20 minut a nastepnie miieszano w temperatu¬ rze pokoojjwej1 w diajglu 3 godzin1. Cialo stale od¬ saczono i rozpuszczono, otrzyimuijatc 13-0* g tytulo¬ wego zwiazku o temiperaturze topnienia '286— 23SPC. /b/ Ninmetyio-iN^-i^/taidto nridyna (zwiazek 5) N-cyjanoHN/-[4-/imiidlazol'-4-iilo/-fenylo] -formami- dyne (20 g) dodano w jeidhej1 porcji do 36M roz¬ tworu metylloamliny w wodizde (7V ml),. Pó kilku miinutach! od cluwili dodania z roztworu wydziela sie sftala N^rnetylo-N/H[4Kliniidazol/-4Hiilo-/-fenylo]- -formamidyoai. Oialo stale odsaczono, przemyto woda i wyisoilszono, otrzymugajc 15,4® g tytulowego produktu, który po rekryistailiizacji z acetonu mdlal temperaiture topnienia l'88Mll9DflC.' Sól fumarowa miaia temiperature tapntienfia- 188— 1«9^C.W podobny siposólb otrzymano nastepujace zwiaz¬ ki, wychodzac z odtpowiednidh pochodnych N-cy- janoformamiiidyny. -tNMmetyio-N/H[3^/imidaizolH4Hi:lo/-fenylo]-formami¬ dyna (zwiazek 8) Sód maleinowa mia« temjperature topnienia 140— im^C (etanol), Ahafliza CigH^dN^Os: Znaileziono •/• C 91^ H 4,713, N 13,16 Obliczono •/• C S2J7I8, H 4,06, N 12,96. -iNHmetylo^N/-[3-/5-metyloimiMazol-4^ilo/-tfenylo]- nformiamildyna (zwiazek 9)i Temperatiura -topnienia 1*801—li8fl°C 'Analiza Ci2lH14|N4j Znaleziono Vo C 67^40, H 6^67, N 2G,40 Obliczono •/• C 6I7;2IS, H 6^9,^ 26J1S. % -Nnmetyllo^'-i[i4-(/^-nietylotoidazol-4Hi nformamlidyna (zwiazek 101) Temipenatura topnienia 2S&^-W^C [Analiza CijHi^N^? Znaleziono •/• C 66,81,, H 6,70, N 25,82 Obliczono •/• C 67,26,, H 6,&9, N 26,15. ^-etyao-N,-[4-/imidazolL-4'-lila/,-vfenylo]-iformamidy¬ na (zwiajzek 111) Sól chlorowodorowa ma temiperature topnienia 25t3^254°C.Analiza- Ci2iHid01aN4: Znaileziono Vo C 49^12,, H 5,70, Cl 25/)0, N 1»,56 Obliczono o/0 c 50J18, H 5,01, Ol 24^69, N ie,M136 t II ^4witylc^/^[4f-Amiidia!ZoM-1do/Hfenylo]-iforniaimN- dyna (zwiazek H2 Sól chlorowodorowa ma temperature topnienia aoo—aoa°ic.Analiza C^I^oOl^: ' 5 Znaleziono V© C 58,4V H 6,51, Cl 22,63, N 17,59 OMczono V© C 53,34, H 6,39, Ol 22,49, N 17,77 -N-izopropjflo^M4^nii)daizal^ modyna (zwiazek 13) Sól fumairanowa ma temperature topnienia 130'— 10 133°C.Analiza C2iH2|N^C8: Znaleziono °/o C 53,911., H 5,QKH N 12,36 Obliczono °/©C 514,78, H 5,25, N 12,17 ^nadlilo^y-[4-/im!iidazol-4^iao/-(feniylo]-formamidy- 15 na (zwiazek 1/4) Sól maiemowa ma temperature topnienia 153— 164°C . ' - Analiza C^HT^jN^Og: Znaleziono ty© C 54,05, H 4,711, N 11,93 20 Obliczono ty© C 55,02, H 4^84, N 12,22. ^nhyclrokisy-N'44Vimiriaizol-^W (midyna (zwiazek 15) Sól chlorowodorowa ma temperature topnienia 2or7Mao6°c. 25 Analiza C1gHi^C1^4P: Znaleziono tyf G 43,70, H 4,34, Cl 25,418, N 20,4i5 Obliczono ty© C 43,65, H 4,39, Cd 25,76, N 20,36.-N-OiproipyljcHN/44^1midazoM^lo/-fenylo] nfanma- mtiidyiia (zwiazekl®) 30 Sód chlorowodorowa (ma temperature topnienia 22DM221°C. (etanol) " . ¦ Analiza Ci^Hi^OyN^: Znaleziono ty© C 91,13, H 6,10, Cl 23,30, N 18,51 Ofoldozono ty© C 51,83, H 6,0(2, Cl 23,54, N 18,60 35 -N^IlHrze^-ibutylo^N'H[4-/im^ - nforcmamid^lha (zwiajzek 1$) Sól chlorowodorowa mia temperature topnienia 196-^97°C (etanol) AnaiMza Ci4H2^01^N4: 40 Znaleziono ty© C 52,97, H 6,^1, a 22,08, N 17,44) Obliczono ty© C 53,33, H 6,39, Cl 22,49, N 17,77.-N^zofauityto^^^yimida^ dyna. (zwiaizek 20) Sól chlorowodorowa' ma temperatiare topnienia' 45 238-^240°C (etanol) Analiza CitH.2(jP\^2: Znaleziono ty© C 52,69, H 6,54, Cl 22,04, N 17,38 Obliczono ty© C 53,33, H 6,3©, Cl 22,419, N 17,77.-N-yUHmetylOk^-nr-heksylor-NSKVimidiaBo-4-iao/-ife- * 50 nyloJnformaimiKlyna (zwiazek 22) Sól maleialowia ma temperature topnienia. 1501— 101% (aceton) (Analiza. C2tfH32iN408: Znaleziono ty© C 59,09, H 6,018, N 10,63 M Obtoczono ty© C 58gl3, H 6,24, N 10,85 -NiprenylOHN/-P4-Amidazol-4Hflo/-feriylo]-formaimir dyna (zwiazek 231) Sól ftamajronowa ma tetmtperature topnienia 174— 1?5°C(eitanol) 60 AnaMza C^I^dN^Og: Znaleziono •/• C 56,94, H 5,48, N 1/1,67 Obtoczono ty© C 56,78, H 5J39, N 11,52.-!NH^0(pargilo^M4Vimi)^ midyria (irwiazek24) W 12 Sól rnetanosulfoniainowa o temperaturze topnienia 1)8(4—il<85? (etanol) Analiza CigH^iOfl^: Znaleziono ty© C 42,715, H 4,90, N 13,20, S 15,29 Obliczono ty© C 43y2G, H 4,84, N 13,45, S 15,39.-'N^n^elks'ylo-N/^[4-/imidazol-4^illo/^fenylo]-fo(rma,- midyina (zwiazek 25) Sól chlorowodorowa ma temperature topnienia 270i° Analiza' C16H24CI2N4: Znaleziono ty© C 5(5,86^ H 7,00, Cl 20,39, N 16,00 Obliczono •/• C 515,97, H 7,05, Cl 20,66, N 16,32 -iNHcyk'lopriroyllometylo-N^ lolnformaniiidyna (zwiazek 26).Sól fumaranowa ma temperature topnienia 127— 128MO Analiza C22H24IN4G8: Znaleziono •/• C 56,21, H 5,09, N 11,99 Obliczono ty© C 55,93, H 5,12, N 11,86 -N-bicyklo-(2.2.1 ]Jheplt^2-yao-lN/-l[4-/imidaiZol-4-ilo/ Menylo]Hfarmamiidyina (zwiazek 27) Sól miadeinowa ma temiperatoure topnienia 182i— 183°C Analiza C2^2^N408: Znaleziono, ty© C 57,90, H 5,43, N 10,94 Obliczono °/o C 53,5a H 5,51, N 10,98 -NHfurfun:yloHN/-.[4^^mliid^zol^-i]o/-fenylo]-forma.- miidyna (zwiazek 28)* Sól chlorowodorowa, ma temperature topnienia 2|15M217^C (etanol) 'Analiza C1fiL1^CS^^v Znaleziono V© C 52,80, H 4,87, Ol 20,62. N 16,27 Obliczono V© C ¦ 53A-l, H 4,75, Cl 20,90, N 16,52 -^r^ykloheksylo-iN'-i[4-/imidlazol-4-dlo/-fenylo]-for- maimidyina (zwiazek 29).Sól fumarowa ma teimpeTatuire topnienia 13i)— 141?C (etanol) AnaiMza C2^H2riN^°83 Znaleziono V© C 5(7,89, H 5,68, N 110,99 Obliczono V© C 57,59, H 5,64, N 11,20.-N4enzylo^/^[4-/imidlazol^-iio/-tfenylo]-fofmami- dyna (zwdajzek 31i) Sól chlorowodorowa ma temperature topnienia 210^-212°C (etanol) Analiza C17H14CI2LN43 Znaleziono •/• C 57j91, H 5,29, .CU 19,94, N 15,87 Obliczono ty© C 58,46, H 5,19, Ol 20,30, N 16;04 ^^yklQpropyloHN/H[4-^midazol-4-iloMenylo]-foir- mamsdyna (zwiazek 32) Sól flumarainowa ma tem|perature topnienia 185— \LW8PC (etanol) AnaOdza C2iH22N408: Znaleziono •/• C 55,09, H 4,74, N 12,4« _ Obliczono •/• C 55,0(2, H 4,i84, N 112^212 -N-/ PL PL PL
Claims (16)
1. Zastrzezenia patentowe 1.
2.Sposób wytwarzania nowych imidaizolilofeny- iloamidyn o wzorze 1, w którym R i Ri, takie .siairne^ lub rózne, oznaczaja altom wodoru lufo nizsiza grupe alkilowa, R3 oznacza atom wodoru, a R2 oznacza' grupe alkilowa, alkenylowa lub alkinylo- wa o lancuchu prostym lufo rozgalezionym, grupe cyjanowa, grupe hydiroksiytlowa, ewentualnie pod'- jsttawiona grupe cyklloalfciaowa lub cykloalkiloalki- lowa, grupe bicykliczna, grupe aryloalkilowa lub aryowa ewentualnie podstawiona atomem chlorow¬ ca, gmupa metylowa, metoksylowa lub metyleno- dioktsylowa, ailfoo R2 oznacza grupe furfurylowa lufo izokisazolowa i ich nietoksycznych, kwasowych soli addycyjnych, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym R i Rt majia wyzej podane znaczenie, a B oznacza grupe cyjanowa, acetylo- wa, karfooetoksylowa lub kambamylowa, poddaje sie reakcja z amina o wzorze H2N-R2, w którym R2 ma wyzej podlane znaczenie.,2. reakcje prowadzi sie w obecnosci wody.
3. Sposób wedlug zaistnz. 1 aJfoo 2, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w temperaturze po¬ kojowej <
4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako kwas do utworzenia soli addycyjnych stosuje sie kwas chlorowodorowy, fumarowy, metanosulfo- nowy lufo maleinowy.
5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze poddaje sie reakcji Nrcyjiano-N'-[4-/imidazol-4Hilo/ /fenyloj-formamidyne z etyloamina wytwarzajac N-eitylo^'H[4-/lmidazol^41o/-ifenylo]^orrnamid|y- ne.
6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze poddaje sie N-cyjan'0-N^[4-/iimiklazol-4-il0(/,-fenylo]- -formamidyne reaikcjii z izoprppyloamina wytwa¬ rzajac N-izopropylo-tN/H[4Vimidazol-4-iiilo/- -iformarniidyne.
7. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze poddaje sie N^cyjano-N^i^/imidazol-^-iW-fenylo]- -formamidyne reakcji z alMloamina wytwarzajac 8. N^aiMlo^'n[4-/toidiazol^ ne. 1 ' <
8. Sposób wedlug zaistrz. 1, znamienny tym, ze poddaje sie NHcyjano-N'-i[4-/imidazolH4-ilov'-fenylo]- ^formanDidyne reakcji z nnprcpyloamana wytwa¬ rzajac N^n-propylo-iN/H[4^yiimidazol--4-ilo/-tfenylo]- nformamidyne.
9. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze poddaje sie N^yjano-N^^/imidazol-l-il^-fenylo]- ^formamidyne reakcji z IlHrzedJbutyloamina wy¬ twarzajac N^II-iiTzed.4uttylo-N/H[4-ysimidazol-4-ilo/- -fenylo]-formamidyne.136 015 1510.
10.HL Siposób wedlug zaistrz. l, znamienny tym, ze poddaje sile N-cyjaino-N/-*[4-/imiidazol-4-ii,10v'-femylo] - -formaimMyne reakcji z iizobutyftoamima wytwarza¬ jac N-izobu!tylo-N,-[4-/irniidia'Zol-4-ilov'-fenylo] -for- mamidyne.
11. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze poddaje siie N-cyjano-N'-[4-/imidazol-4-ilo/-feinylo]- -formamidyne reakcja z prenyloamina wytwarza¬ jac N-prenylo-N'-[4-/imidazol-4-dlo/-fenylo]-forma- midyne.
12. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze poddaje siie N-cyja.no-N'- [4-/lmidazol-4-ii'lo/-felnylo]- -fo^mamildylne reakcji z cyklopropylometyloamiina wytwarzajac N-cyklopropylometylo-N'- [4-/'imiidazol- -4/ilo/-fanylo]-formamidyne.
13. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze poddaje siie NK:yjano-N/-[4-/lmidazol-4-iillo/-feinylo]- -formamidyne reakcji z cyklopa:opyloamina wy- 10 15 16 'twarzajaic N-icyklo-propylo-N^-^-Zimidazcil-^ilO'/- ^fenyio]-
14. Siposób wedlug zatstarz. 1, znamienny tym, ze poddaje siie N-cyjano-fN'H[4-/,imiida'Z0il-4'-il0'/-(fenylo] - -formamidyne reakcji z a-metyloalliloainnina wy¬ twarzajac Nn/a-metyloallilo/-N'-[4-/imidazol-4-ilo/- -fenylo]-formarmidyne..
15. Sposób wedlug zasitrz. 1, znamienny tym, ze poddaje stie N-cyjano-N'-[4-/limidazol-4-ilo/-fenylo]- -formamidyne reakcja z neopeantyloamiina 4wytwa- rzajac N-neopemtylo-N'-[4^/imidaizol-4-ilo/fenylo] - -formamidyne.
16. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze poddaje siie N-cyjano-N'- [4-/iiraidazoil-4-ilo/-fenylo]- -formamidyne reakcji z 2,2-dwumetylocyklopropy- lometyloamdna wytwarzajac N-/2,2-dwumetylo/-cy- klopropylometylo-N'- [4-/iimidazol-4-ilo/-fenylo]-for¬ mamidyne. R xc=c _r\ CH /2 N = C-I\L R, R. WZÓR R, EtO )C = N - B WZÓR R \ C =C_/A hnV.?n ^^n CH NH-C = N-B. Rl WZÓR 2 OY / R,~ C —-OY OY R HNn * N v ' CH NH- WZÓR 5 WZÓR 3 DN-3, zam. 283/87 Cena 130 zl PL PL PL PL
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT8026323A IT1209431B (it) | 1980-11-28 | 1980-11-28 | Imidazolilfenil amidine, processi per la loro preparazione e loro impiego farmaceutico, ed intermedi di preparazione. |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL238422A1 PL238422A1 (en) | 1983-06-06 |
| PL136015B1 true PL136015B1 (en) | 1986-01-31 |
Family
ID=11219229
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1981234007A PL135749B1 (en) | 1980-11-28 | 1981-11-27 | Method of obtaining novel imidazolilophenylamidines |
| PL1981238422A PL136015B1 (en) | 1980-11-28 | 1981-11-27 | Method of obtaining novel imidazolilophenylamidines |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1981234007A PL135749B1 (en) | 1980-11-28 | 1981-11-27 | Method of obtaining novel imidazolilophenylamidines |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4386099A (pl) |
| EP (1) | EP0053407B1 (pl) |
| JP (1) | JPS57120575A (pl) |
| KR (1) | KR880001317B1 (pl) |
| AR (1) | AR228468A1 (pl) |
| AT (1) | ATE24495T1 (pl) |
| AU (1) | AU554592B2 (pl) |
| CA (1) | CA1171092A (pl) |
| CS (2) | CS249544B2 (pl) |
| DD (1) | DD201893A5 (pl) |
| DE (2) | DE3175754D1 (pl) |
| DK (1) | DK157862C (pl) |
| ES (6) | ES8207151A1 (pl) |
| FI (1) | FI73209C (pl) |
| GB (1) | GB2088375B (pl) |
| GR (1) | GR77310B (pl) |
| HK (1) | HK88186A (pl) |
| HU (1) | HU187478B (pl) |
| IE (1) | IE51946B1 (pl) |
| IL (1) | IL64388A (pl) |
| IT (1) | IT1209431B (pl) |
| MY (1) | MY8700146A (pl) |
| NO (1) | NO158183C (pl) |
| NZ (1) | NZ199093A (pl) |
| PH (2) | PH17390A (pl) |
| PL (2) | PL135749B1 (pl) |
| PT (1) | PT74048B (pl) |
| SU (2) | SU1110381A3 (pl) |
| YU (2) | YU42447B (pl) |
| ZA (1) | ZA818240B (pl) |
Families Citing this family (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1200371B (it) * | 1982-03-24 | 1989-01-18 | Angeli Inst Spa | Guanidino eterociclifenilamidine,processi per la loro preparazione e loro impiego farmaceutico |
| IT1201523B (it) * | 1982-05-18 | 1989-02-02 | Angeli Inst Spa | Eterociclilfenilfomramidine,processi per la loro preparazione e loro uso farmaceutico |
| IT1210914B (it) * | 1982-07-29 | 1989-09-29 | Angeli Inst Spa | Eterociclilfenilsolfonil e fosfonilamidine sostituite, procedimento per la loro preparazione e loro uso farmaceutico. |
| IT1206498B (it) * | 1983-07-18 | 1989-04-27 | Angeli Inst Spa | Derivati amidinici del4-fenilmidazolo 2-sostituto processi per la loro preparazione e loro uso farmaceutico. |
| IT1204910B (it) * | 1987-01-28 | 1989-03-10 | Angeli Inst Spa | Composizioni farmaceutiche ad azione sinergica antisecretoria per la cicatrizzazione dell'ulcera gastroduodenale |
| KR920004935B1 (ko) * | 1990-07-12 | 1992-06-22 | 일양약품공업 주식회사 | N-디메톡시 페닐알킬-n'-이미다졸릴페닐 아미딘 유도체 및 그의 제조방법 |
| US5294433A (en) * | 1992-04-15 | 1994-03-15 | The Procter & Gamble Company | Use of H-2 antagonists for treatment of gingivitis |
| TW460460B (en) | 1997-11-04 | 2001-10-21 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Heterocyclic compounds having NOS inhibitory activities |
| CN1250209C (zh) * | 1999-11-01 | 2006-04-12 | 大正制药株式会社 | 20－羟基二十碳四烯酸合成酶抑制剂 |
| US8980894B2 (en) | 2004-03-25 | 2015-03-17 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Use of PDE III inhibitors for the treatment of asymptomatic (occult) heart failure |
| EP1579862A1 (en) | 2004-03-25 | 2005-09-28 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Use of PDE III inhibitors for the reduction of heart size in mammals suffering from heart failure |
| US20080045575A1 (en) * | 2004-12-29 | 2008-02-21 | Van Dyke Thomas E | Delivery of H2 Antagonists |
| WO2007031513A1 (en) * | 2005-09-13 | 2007-03-22 | Bayer Cropscience Ag | Pesticide thiazolyloxy substituted phenylamidine derivatives |
| EP1920785A1 (en) | 2006-11-07 | 2008-05-14 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Liquid preparation comprising a complex of pimobendan and cyclodextrin |
| EP2825159B1 (en) | 2012-03-15 | 2022-06-22 | Boehringer Ingelheim Vetmedica GmbH | Pharmaceutical tablet formulation for the veterinary medical sector, method of production and use thereof |
| MX2016000727A (es) | 2013-07-19 | 2016-04-13 | Boehringer Ingelheim Vetmed | Composicion farmaceutica acuosa liquida que contiene derivados de ciclodextrina eterificada con conservante. |
| HUE056143T2 (hu) | 2013-12-04 | 2024-01-28 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Pimobendán javított gyógyászati készítményei |
| US10537570B2 (en) | 2016-04-06 | 2020-01-21 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Use of pimobendan for the reduction of heart size and/or the delay of onset of clinical symptoms in patients with asymptomatic heart failure due to mitral valve disease |
| WO2022034121A1 (en) | 2020-08-11 | 2022-02-17 | Université De Strasbourg | H2 blockers targeting liver macrophages for the prevention and treatment of liver disease and cancer |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4069340A (en) * | 1976-01-30 | 1978-01-17 | Hooker Chemicals & Plastics Corporation | Immonium salts and derivatives thereof |
| DE2645477C2 (de) * | 1976-10-08 | 1982-03-04 | Dynamit Nobel Ag, 5210 Troisdorf | Verfahren zur Herstellung von Orthoessigsäurealkylestern |
| US4225724A (en) * | 1977-01-07 | 1980-09-30 | Westwood Pharmaceuticals, Inc. | 1-(2-Phenylureylene)imidazoles |
| US4236015A (en) * | 1977-01-07 | 1980-11-25 | Westwood Pharmaceuticals, Inc. | 1-(2-Acylaminophenyl)imidazoles |
| US4160097A (en) * | 1977-01-07 | 1979-07-03 | Westwind Pharmaceuticals, Inc. | 1-(2-Phenylureylene)imidazoles |
-
1980
- 1980-11-28 IT IT8026323A patent/IT1209431B/it active
-
1981
- 1981-10-20 CS CS854409A patent/CS249544B2/cs unknown
- 1981-10-20 CS CS817691A patent/CS249115B2/cs unknown
- 1981-10-28 DE DE8181201192T patent/DE3175754D1/de not_active Expired
- 1981-10-28 AT AT81201192T patent/ATE24495T1/de not_active IP Right Cessation
- 1981-10-28 EP EP81201192A patent/EP0053407B1/en not_active Expired
- 1981-10-28 DE DE198181201192T patent/DE53407T1/de active Pending
- 1981-11-17 SU SU813352653A patent/SU1110381A3/ru active
- 1981-11-18 DD DD81234955A patent/DD201893A5/de not_active IP Right Cessation
- 1981-11-19 US US06/322,903 patent/US4386099A/en not_active Expired - Fee Related
- 1981-11-23 PH PH26533A patent/PH17390A/en unknown
- 1981-11-26 IL IL64388A patent/IL64388A/xx unknown
- 1981-11-26 FI FI813794A patent/FI73209C/fi not_active IP Right Cessation
- 1981-11-26 DK DK525581A patent/DK157862C/da not_active IP Right Cessation
- 1981-11-26 YU YU2780/81A patent/YU42447B/xx unknown
- 1981-11-26 GR GR66625A patent/GR77310B/el unknown
- 1981-11-27 IE IE2790/81A patent/IE51946B1/en unknown
- 1981-11-27 NZ NZ199093A patent/NZ199093A/en unknown
- 1981-11-27 AU AU77947/81A patent/AU554592B2/en not_active Ceased
- 1981-11-27 PL PL1981234007A patent/PL135749B1/pl unknown
- 1981-11-27 JP JP56190458A patent/JPS57120575A/ja active Granted
- 1981-11-27 CA CA000391057A patent/CA1171092A/en not_active Expired
- 1981-11-27 ES ES507508A patent/ES8207151A1/es not_active Expired
- 1981-11-27 NO NO814065A patent/NO158183C/no unknown
- 1981-11-27 PL PL1981238422A patent/PL136015B1/pl unknown
- 1981-11-27 ES ES507506A patent/ES507506A0/es active Granted
- 1981-11-27 GB GB8135901A patent/GB2088375B/en not_active Expired
- 1981-11-27 PT PT74048A patent/PT74048B/pt unknown
- 1981-11-27 ES ES507505A patent/ES507505A0/es active Granted
- 1981-11-27 HU HU813571A patent/HU187478B/hu unknown
- 1981-11-27 ES ES507501A patent/ES8207147A1/es not_active Expired
- 1981-11-27 KR KR1019810004605A patent/KR880001317B1/ko active
- 1981-11-27 ZA ZA818240A patent/ZA818240B/xx unknown
- 1981-11-27 ES ES507507A patent/ES507507A0/es active Granted
- 1981-11-27 ES ES507509A patent/ES8207152A1/es not_active Expired
- 1981-11-27 AR AR287608A patent/AR228468A1/es active
-
1982
- 1982-07-12 SU SU823463046A patent/SU1110382A3/ru active
- 1982-09-29 US US06/427,884 patent/US4465841A/en not_active Expired - Fee Related
-
1983
- 1983-08-05 YU YU1759/83A patent/YU42878B/xx unknown
- 1983-11-09 PH PH29812A patent/PH19032A/en unknown
-
1986
- 1986-11-20 HK HK881/86A patent/HK88186A/xx unknown
-
1987
- 1987-12-30 MY MY146/87A patent/MY8700146A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL136015B1 (en) | Method of obtaining novel imidazolilophenylamidines | |
| SU1349700A3 (ru) | Способ получени (2-оксо-1,2,3,5-тетрагидроимидазо-/2,1- @ /хиназолинил)оксиалкиламидов,их оптических изомеров или фармакологически приемлемых солей с кислотами | |
| RU2024521C1 (ru) | Производные дифенилметилимидазола или их фармацевтически приемлемые соли | |
| WO1991010649A1 (en) | New ureido derivatives of poly-4-amino-2-carboxy-1-methyl compounds | |
| NZ281205A (en) | Ureido derivatives of naphthalenephosphonic acids, preparative method and medicaments containining such compounds | |
| US6465505B1 (en) | Benzyl-substituted benzimidazoles | |
| PL146070B1 (en) | Method of obtaining 2-/n-substituted guanidin/4-/1,2,4-triazol-5-il/-thiazoles | |
| WO1984000875A1 (en) | Acyl guanidines | |
| CA2154807A1 (en) | Method of treating or preventing cardiac arrhythmia employing an n-substituted heterocyclic derivative | |
| EP1973875A1 (en) | Compounds and methods for inhibiting the interaction of bcl proteins with binding partners | |
| US4296110A (en) | Antihypertensive I-substituted cyclic lactam-2-carboxylic acids | |
| IL102886A (en) | Drugs to treat rejection reactions of organ transplants | |
| US4500712A (en) | Ergoline derivatives | |
| SU1706389A3 (ru) | Способ получени [5(6)-(1Н-азол-1-ил-метил)-бензимидазол]карбаматов | |
| JPS63183596A (ja) | グルコシルモラノリン誘導体 | |
| EP0072954B1 (de) | Isoindolin-2-yl-amino-imidazoline und Isoindolin-2-yl-guanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel | |
| US4511574A (en) | N-(4-Phenyl-2-thiazolyl)carbamate derivatives | |
| US4490376A (en) | Substituted ethenyl derivatives of 1H-pyrazolo-[1,5-a]pyrimidine having gastroenteric activity, compositions thereof, and methods of using the same | |
| DE3639466A1 (de) | Neue pyrrolo-benzimidazole, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung | |
| CS208746B2 (en) | Method of making the 3,6-disubstituted-1,2,4-triazin 5-ons | |
| JPH07101941A (ja) | ２−［２−（置換アミノ）ベンジルチオ］−５，６， ７，８−テトラヒドロ−４（３ｈ）−キナゾリノン誘 導体 | |
| KR100487029B1 (ko) | 신규화합물 | |
| DE3605676A1 (de) | Ergolinderivate und deren saeureadditionssalze | |
| US3758484A (en) | Yl piperidol(4)ester 3-beta-acetoxy 11-oxo noroleanene-(12) 20 beta-carboxylic acid n-meth | |
| KR940001776B1 (ko) | N-메톡시페닐에틸-n'-이미다졸릴페닐아미딘 유도체 및 그의 제조방법 |