CS249544B2 - Method of new imidazolylphenylamidines production - Google Patents
Method of new imidazolylphenylamidines production Download PDFInfo
- Publication number
- CS249544B2 CS249544B2 CS854409A CS440981A CS249544B2 CS 249544 B2 CS249544 B2 CS 249544B2 CS 854409 A CS854409 A CS 854409A CS 440981 A CS440981 A CS 440981A CS 249544 B2 CS249544 B2 CS 249544B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- group
- compound
- phenyl
- formamidine
- formula
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu výroby nových farmakologicky účinných substituovaných imidazolylamidinů, které působí jako blokující činidla receptorů H?., které současně vykazují inhibiční účinek na sekreci kyseliny trávicího traktu a jsou účinnými antiulcerálními (protivředovými) látkami.
Neúčinnost běžných antihistaminických léčiv při blokování stimulačního účinku histaminu na žaludeční sekreci urychlila vývoj histaminických antagonistů, uvolněných v tomto smyslu. Tento účinek histaminu, který je znám jako účinný agonista gastrické sekrece, probíhá prostřednictvím receptorů H2 (Black a kol., Nátuře 236, 385, 1972) a není inhibován klasickými antihistaminy, blokujícími receptor Hi (Ash a Schild, Brit. J, Pharmacol., 27, 427, 1966).
Výzkumy v této oblasti vyvrcholily syntézou třídy sloučenin (G. J. Durant a kol., J. Med. Chem. 20, 901, 1977), reprezentovaných burimamidem, prvním klinicky účinným antagonlstou receptorů H2. Ačkoliv byl burimamid farmakologicky dostatečně účinným, zdálo se, že postrádá dostatečnou 0rální bioúčinnost.
Metiamid, další hodnotný H2 antagonista, prokázal větší účinnost při orální aplikaci u člověka než buriamid. Metiamid však ne4.’ mohl být použit v praxi vzhledeín k jeho vedlejším účinkům (agranulocytosis).
Cimetidin, obdoba metiamidu, nesoucí místo thioureidové skupiny kyanoguanidinovou skupinu, se ukázal stejně účinný jako metiamid ve formě antagonistických účinků na H2, přičemž nevykazoval vedlejší toxické účinky metiamidu.
Cimetidin byl v současné době zaveden jako protivředové léčivo. Jeho životnost je však relativně krátká a jsou požadovány denní dávky 200 až 300 mg. Tato nevýhoda urychlila další výzkum v oblasti blokujících činidel receptorů H2 a výsledkem bylo objevení déle působících a účinnějších sloučenin.
V současné době byly popsány dva nové antagonisty receptorů H2 [ranitidin (АН 190 065) a tiotidin (ICI 125 225)], které vykazují analogické chemické vlastnosti jako cimetidin, to znamená lineární methylthioethylový postranní řetězec, nesoucí neutrální polární skupiny. Hlavní chemická změna uvedených sloučenin vzhledem k cimetidinu spočívá v nahrazení imidazolu aminoalkylfuranem, respektive 2-guanidinothiazolovým kruhem.
Ranitidin (Bradshaw, a kol., Brit. J. Pharmacol. 66, 464 P, 1979) a tiotidin (T. O. Yel249544 lin, Life Sci., 25, 2 001 až 2 009, 1979), byly označeny jako účinnější ve srovnání s cimetidinem v testech na antagonistický účinek receptoru H2 „in vitro“ nebo při zjišťování inhibičního účinku na sekreci žaludeční kyseliny „in vivo“.
Nyní bylo shledáno, že náhradou přímého postranního řetězce, přítomného v klasických, stejně jako dvou nejnovějších antagonistech receptoru H2, fenylovým kruhem, majícím vhodně substituovanou amidinovou skupinu nebo skupiny, se získají nové sloučeniny s vysokou blokující účinností H2, které působí inhibičně na sekreci žaludeční kyseliny.
Antagonisté receptoru H2 jsou kromě svého účinku na blokování žaludeční sekrece, účinné jako therapeutická činidla v oblasti horečnatých onemocnění [Yoshioko T. Monafo W. W., Ayvazian a kol., (Am. J. Surg. 136, /1981/)] a kardiovaskulárních poruch [Jerome P., Trzechiakowski a R. Levi (J. Pharmacol., Exp. Ther. 214, 629 až 634 /1980/)]. V určitých případech by bylo rovněž výhodné kombinovat účinnost antagonistů Hi а H2 [Barry L. Tepperman, Eugene D. Jacobson a kol. (Life Sciences, sborník 23, 2 301 až 2 308 /1979/)]. Některé ze sloučenin, popsaných v předkládaném vynálezu, vykazují obě receptoriální účinnosti.
Vynález poskytuje sloučeniny dále uvedeného obecného vzorce I + . 7'+ -Ά v i я.
V tomto vzorci R, Ri a R3, které mohou být stejné nebo rozdílné, značí atom vodíku nebo Cl—Сз-alkylovou skupinu, a R2 značí přímou nebo rozvětvenou Cl—Ce-alkylovou, přímou nebo rozvětvenou C2—Cs-alkenylovou nebo Сз—C4-alkinylovou skupinu, kyano-skupinu, hydroxylovou skupinu, Сз—Ce-cykloalkylovou nebo Сз—Сб-cykloalkyl-Ci—Сз-alkylovou skupinu, Ce—Cs-bicykloalkylovou skupinu, fenylalkylovou skupinu obsahující Cl—C4-alkyl, fenylovou skupinu, případně substituovanou halogenem, methylem, methoxy- nebo methylendioxy-skupinou nebo nenasycený 5-členný kruh, který obsahuje 1 nebo 2 kyslíkové nebo dusíkové heteroatomy.
Vynález se týká i výroby netoxických adičních solí těchto sloučenin s kyselinami.
Výraz „netoxický“ je použit pro označení solí, vytvořených s kyselinami (anorganickými nebo organickými), jejichž anionty poskytují soli fyziologicky snášenlivé v dávkách, ve kterých jsou soli podávány, například pro označení solí vytvořených s kyselinou chlorovodíkovou, maleinovou, fumarovou, methansulfonovou, citrónovou, jablečnou a octovou.
Pro zjednodušení se budou v dalším popise vynálezu uvádět sloučeniny bez ohledu na to, mají-li formu bází nebo odpovídajících solí.
Poznamenává se, že ačkoliv je dvojná vazba v amidinovém zbytku a v imidazolovém kruhu umístěna v určité poloze, jsou možné i různé další tautomerní formy; proto se týká vynález i výroby sloučenin možných tautomerních forem.
Pokud ve sloučeninách vzorce I značí R, Rl a/nebo R3 nižší alkylové skupiny, mohou tyto skupiny obsahovat 1 až 3 atomy uhlíku,, například methyl.
Pokud R2 značí přímé nebo rozvětvené alkylové skupiny, mohou tyto alkylové skupiny obsahovat 1 až 8 atomů uhlíku;
pokud R2 značí přímé nebo rozvětvené alkenylové skupiny, potom se může jednat o alkenylové skupiny, obsahující 2 až 5 atomů uhlíku;
pokud R2 značí přímé nebo rozvětvené alkinylové skupiny, potom mohou tyto skupiny odpovídat alkinylovým skupinám se 3 až 4 atomy uhlíku;
pokud R2 značí bicyklickou skupinu, je reprezentována např. nor-bornylovou skupinou;
pokud R2 značí aralkylovou skupinu, jedná se např. o benzylovou skupinu;
pokud R2 značí arylovou skupinu, jedná se např. o fenylovou skupinu (výhodně substituovanou atomem halogenu, přičemž halogenem může být atom chloru);
pokud R2 značí substituované nebo nesubstituované cykloalkylové nebo cykloalifatické alkylové skupiny, ttyto mohou obsahovat od 3 do 6 atomů uhlíku;
pokud R2 značí substituovanou nebo nesubstituovanou heterocykloalkylovou nebo heterocyklickou skupinu, představuje tato zbytek nenasyceného pětičlenného kruhu, který může obsahovat 1 nebo 2 heteroatomy (kyslík, dusík).
Ve výše uvedeném vzorci I může amidinový radikál být v ortho-, meta- nebo para-poloze vůči benzenovému kruhu.
Výhodnými sloučeninami vyjádřenými podle přítomného vynálezu jsou ty sloučeniny, ve kterých je amidinový radikál v para-poloze vůči benzenovému kruhu, R, Ri a R3 znamenají torny vodíku a R2 může být: hydroxyl, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sek.butyl, t-butyl, neopentyl, hexyl, heptyl, oktyl, allyl, α-methylallyl, prenyl, propargyl, o-methylpropargyl, kyano, norbornyl, benzyl, cyklopropyl, cyklopropylmethyl, dimethylcyklopropylmethyl, p-chlorfenyl, p-methylfenyl, p-methoxyfenyl, methylendioxyfenyl nebo 2-furylmethylovou skupinu a jejich netoxické adiční soli s kyselinami (jak bylo výše uvedeno].
Sloučeniny obecného vzorce I se připravují reakcí sloučeniny N,N‘-disubstituovaného amidinu obecného vzorce IX
ve kterém
R a Ri mají výše uvedený význam,
B značí kyanoskupinu, acetyl, ethoxykarbonyl nebo karbamovlovou skupinu, s aminy obecného vzorceVI
H2N—R2 (VI) ve kterém R2 má stejný význam jako udáno u obecného vzorce I.
Sloučeniny obecného vzorce IX, použité jako výchozí materiál ve způsobu podle vynálezu, se připravují o sobě známým způsobem, například reakcí aminu vzorce II
R
ve kterém R má výše uvedený význam, s Nsubstituovaným ethylimidátem vzorce X
Ri \
C = N—B
Eto (X)
Ri a B mají výše uvedený význam, nebo optimálně v případě, kde ve sloučenině vzorce IX značí B kyanovou skupinu, může být reakce rovněž prováděna v jednom stupni reakcí aminu vzorce II s kyanamidem v přítomnosti sloučeniny vzorce VII
OY /
Ri—C—OY \
OY (VII) ve kterém
Ri má výše uvedený význam a
Y znamená methyl nebo ethyl.
Reakce se obecné provádí v přítomnosti vhodného inertního organického rozpouštědla, například nižšího alkoholu, etherů, ethylacetátu, acetonitrilu nebo dioxanu, popřípadě bez rozpouštědla, při teplotě od 20 do 80 'C. Sloučenina vzorce X může být připravena o sobě známými postupy.
Sloučeniny vzorce I, připravené podle vynálezu, mohou být následně převáděny reakcí s anorganickými nebo organickými kyselinami na netoxické adiční soli, jak bylo výše uvedeno, o sobě známými postupy, jako reakcí sloučenin ve formě bází s roztokem odpovídajících kyselin ve vhodném rozpouštědle.
Zvláště výhodnými kyselinami je například kyselina chlorovodíková, maleinová, fumarová á kyselina methansulfonová. Získané soli jsou normálně rozpustné ve vodě.
Jak bylo již uvedeno, jsou nové sloučeniny obecného vzorce I a jejich fyziologicky přijatelné adiční soli s kyselinami blokujícími činidly receptoru H2, které působí inhibičné na sekreci žaludeční kyseliny.
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém je amldinový zbytek v para-poloze vůči benzenovému kruhu a R, Ri a R3 značí atomy vodíku a R2 může znamenat:
hydroxyl, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sek.butyl, terc.butyl, neopentyl, hexyl, heptyl, oktyl, allyl, a-methylallyl, prenyl, propargyl, a-methylpropargyl.
ve kterém kyano, norbornyl, benzyl, cyklopropyl, cyklopropylmethyl, dimethylcyklopropylmethyl, mentyl, cyklohexylmethyl, fenyl, p-chlorfenyl, p-methylfenyl, p-methoxyfenyl, methylendioxyfenyl nebo 2-furylmethylová skupina, stejně jako jejich fyziologicky přípustné kyselé adiční soli, vykazují obecně lepší účinnost a jsou tudíž výhonými sloučeninami pro použití jako antiulcerální prostředek při léčení poruch gastrointestinálního traktu.
Zvláště výhodnými sloučeninami vyráběnými podle vynálezu jsou následující sloučeniny:
N-ethyl-N‘- [ 4- ( imidazol-4-yl ] -fenyl ] -f ormamldin (sloučenina (11),
N-isopropyl-N‘- [ 4- (imidazol-4-yl) -fenyl ] -formamidin (sloučenina 13),
N-allyl-N‘- [ 4- (imidazol-4-yl) -fenyl ] -formamidin (sloučenina 14),
N-n-propyl-N‘- [ 4- (imidazol-4-yl) -fenyl ] -formamidin (sloučenina 18),
N-sek.butyl-N‘- [ 4- (imidazol-4-yl) -fenyl ] -formamidin (sloučenina 19),
N-isobutyl-N‘- [ 4- (imidazol-4-yl) -fenyl j -formamidin (sloučenina 20),
N-prenyl-N- [ 4-imidazol-4-yl) -fenyl ] -formamidin (sloučenina 23),
N-cyklopropylmethyl-N‘- [ 4- (imidazol-4-yl) -fenylj-formamidin (sloučenina 26),
N-cyklopropyl-N‘- [ 4- (imidazol-4-yl ] -fenyl ] -formamidin (sloučenina 32),
N- (α-methylallyl) -N‘- [ 4- (imidazol-4-yl) -fenyl]-formamidin (sloučenina 34),
N-neopentvl-N‘- [ 4- (imidazol-4-yl) -fenyl ] -formamidin (sloučenina 36],
N- (2,2- dimethyl ] -cyklopropylmethyl-N1- [ 4- (imidazol-4-yl) -fenyl ] -formamidin [sloučenina 37).
Antagonistická účinnost na receptury histaminu H2 je demonstrována buď „in vitro“, nebo „in vivo“ jejich biologickými účinky inhibice H2, které zahrnují positivní chronotropní efekt vyvolaný histaminem, popřípadě histaminem navozenou sekreci kyseliny.
Positivní chronotropní efekt byl zjišťován v izolované srdeční síni morčete, suspendované v orgánové lázni (50 ml), obsahující oxidovaný (02:95% — CO2:5%) Krebs-Henseleitův roztok (pH 7,4), udržované při 32 °C. Myokardový preparát, o isometrické tenzi 1 g, se nechal stabilizovat po dobu 60 minut, načež byly kontrakce myokardu zaznamenávány isometrlckým raménkem, spojeným s párovým měřidlem napětí, a okamžitá hodnota je monitorována kardiotachometrem a zapisovačem teploty.
Po kontrole byly získány odezvy (tachykardie) na histamin (10-6 g.ml-1) třikrát ve 30minutových intervalech.· Testované sloučeniny se přidají k lázni do získané finální koncentrace, a srdeční síně se opět dráždí histaminem. Chronotropní odezva způsobená přítomností antagonisty se pak srovnává s kontrolní odezvou na histamin a vypočte se percentuální redukce histaminem H2-evokované odezvy.
Průměrná účinná koncentrace (EC50) H2 antagonistů se rovněž vypočítá standardním postupem podle Dr. Wauda, Analysis of dose-response curves, „Methods in Pharmacolgy“, svazek 3 „Smooth muscle“, vyd. Daniel Ε. E. Paton, M„ Plenům Press, New York (1975); Ash a Schild, Br. J. Pharmacol. Chemother. 27, 427 až 439, 1966.
Získané výsledky jsou uvedeny v tabulce
I.
Tabulka I
Inhibiční účinek na histaminem navozenou tachykardii (srdeční síň morčete)
EC50 10'8 M
Sloučenina
11 | 30,0 |
13 | 9,2 |
14 | 9,3 |
18 | 4,4 |
19 | 15,0 |
20 | 6,5 |
23 | 7,4 |
26 | 4,8 |
32 | 37,9 |
34 | 16,8 |
36 | 12,1 |
37 | 50,0 |
CIMETIDIN | 340,0 |
U určitých sloučenin vzorce I byl zjištěn rovněž inhibiční účinek na spasmodický vliv histaminu, který je inhibován klasickými Hi antihistaminy, jako je difenyldramin a pyrilamin. Testy byly prováděny v izolovaném ileu morčete.
Schopnost testovaných sloučenin inhibovat histaminem indukovanou sekreci kyseliny, byla zjišťována po nitrožilní nebo intraduodenální administraci do žaludku krys, podle Goshe a Shilda (Br. J. Pharmacol. Chemother. 13, 54, 1958).
4. 9 5 4 4
Příprava zvířat v celkové anestezii (urethan, 1 g. kg-1 i. p.) a při konstantní teplotě, se provádí zavedením a upevněním polyethylenových trubic (PE 50) v aesophagu a v pyloricko-antrální krajině. Po promytí žaludku, za účelem odstranění zbytků potravy, se započne kontinuální perfuse žaludku solným roztokem, 0,5 ml. min“1 (37 CC) pomocí Joblingova peristaltické pumpy. Po 30 minutách perfuse se žaludeční perfusát shromáždí ve 30 min vzorcích a titruje ke zjištění obsahu kyseliny, vyjádřenému v (uEkv. NaOH 1 N. Jakmile se kontrolní vyměšování kyseliny stane konstantním, započne se nitrožilní perfuse histaminu (1 mg . .kg'1 h“1), a udržuje se po dobu pokusu.
Když sekrece kyseliny dosáhla stabilně vyšší hladiny, byly nitrožilně aplikovány zvyšující se dávky testovaných sloučenin, aby se získaly funkce dávkové odezvy. EDso byly pak vypočteny standardním postupem.
Sloučeniny, testované uvedeným postupem, vykazovaly velmi silnou antisekreční účinnost při nitrožilní aplikaci v dávkách 100 μ% na kg1 nebo nižších. Získané výsledky jsou uvedeny v tabulce II:
Tabulka II
Antisekreční účinek na histaminem indukovanou gastrickou sekreci „in vivo“ (promývaný žaludek krys)
Sloučenina | EDso mg/kg1 (i. v.) * |
11 13 | 0,02 0,0129 |
14 | 0.024 |
18 | 0,0111 |
19 | 0,0223 |
20 | 0,0259 |
23 | 0,0559 |
26 | 0,0235 |
32 | 0,0366 |
34 | 0,042 |
36 | 0,030 |
37 | 0.034 |
СИ METUJÍM | 0,560 |
* Hodnoty účinnosti jsou vyjádřeny v množství
Akutní toxicita zvláště výhodných sloučenin obecného vzorce I byla přibližně stanovena orálním podáváním jednotlivé dávky skupinám po 5 švýcarských myších, ponechaných 18 hodin hladovění před pokusem. Vyhodnocení výskytu úhynu bylo prováděno 14 dnů po podávání. Výsledky jsou uvedeny v následující tabulce, ve které jsou hodnoty vyjádřeny jako sloučenina ve formě báze.
Tabulka III
Sloučenina | Počet uhynulých (počet testovaných myší) |
11 | 3/5 při 500 mg/kg |
13 | 2/5 při 500 mg/kg |
14 | 1/5 při 500 mg/kg |
18 | 2/5 při 375 mg/kg |
19 | 2/5 při 500 mg/kg |
20 | 2/5 při 250 mg/kg |
23 | 1/5 při 250 mg/kg |
26 | 4/5 při 500 mg/kg |
32 | 0/5 při 500 mg/kg |
34 | 2/5 při 500 mg/kg |
36 | 2/5 při 250 mg/kg |
37 | 5/5 při 250 mg/kg |
Sloučeniny vyráběné podle vynálezu se mohou dále zpracovávat do farmaceutických přípravků, obsahujících jako účinnou složku alespoň jednu sloučeninu vzorce Γ, jak byly popsány v předchozím popisu, nebo jejich fyziologicky přijatelnou adiční sůl s kyselinou ve spojení s farmaceutickým nosičem nebo excipientem. Pro farmaceutické použití může být sloučenina obecného vzorce I a jejich fyziologicky přijatelná adiční sůl inkorporovaná do běžných farmaceutických přípravků v pevné formě nebo ve formě kapaliny. Přípravky mohou být podávány například ve formě, vhodné pro orální nebo parenterální aplikaci. Výhodnými formami jsou například kapsle, tablety, dražé, injekční roztoky a podobně.
Účinná složka může být inkorporována do excipientů nebo nosičů běžně používaných ve farmaceutických přípravcích, jako je například mastek, arabská guma, laktóza, želatiny, stearát horečnatý, kukuřičný škrob, vodné nebo bezvodé nosiče.
Přípravky se výhodně upravují do dávkových jednotek, přičemž je každá jednotka stanovena tak, aby obsahovala přesnou dávku účinné složky. Každá dávka může zpravidla obsahovat 10 mg až 500 mg a výhodnotě 20 mg až 150 mg.
Následující příklady popisují některé z nových sloučenin vyráběných podle vynálezu. Tyto příklady pouze mají ilustrativní charakter a rozsah vynálezu nijak neomezují.
Příklad 1
5-Methyl-4- (3-aminof enyl ] -l-H-imidazol [ R. Morgenstern a kol. Pharmazie 30, 103 (1975)] . 84 g 5-methyl-4-(3-nitrofenyl)-l-H-imidazolu, rozpuštěného v methanolu, bylo hydrogenováno v přítomnosti Pd/C 5 % (0,8 g) při atmosférickém tlaku a teplotě místnosti.
Když bylo spotřebováno vypočtené množství vodíku, byl katalyzátor odfiltrován a roztok odpařen do sucha, čímž se získalo množství 62,5 g požadované sloučeniny. T. t. 198 až 199 °C.
Analýza: C10H11N3 nalezeno:
69,12 % C, 6,43 % H, 24,40 % N;
vypočteno:
69,34 % C, 6,40 % H, 24,26 % N.
P ř í k 1 a d 2 .
Postup a)
5-Methyl-4- (4-nitrof enyl) -1-H-imidazol g dusičnanové soli 5-methyl-4-fenyl-l-H-imidazolu [R. Morgenstern a kol., Pharmazie 30, 103 (1975)] bylo po částech přidáno k 96% kyselině sírové (1000 ml). Hustý roztok takto získaný, byl zahříván na 100 °C po dobu dvou hodin, zředěn 1 000 ml vody a opět zahříván na 70 °C po dobu dvaceti hodin. Po ochlazení byl roztok neutralizován 30% NaOH a 17 % Na2CO3 v podobě vodných roztoků. Pevná sraženina (směs oa p-nitroderivátů) byla přefiltrována a převedena na odpovídající dusičnan účinkem 30 % kyseliny dusičné. Směs solí dvou o- a p-nitro isomerů takto získaná, byla rekrystalizována z vody, čímž se 'získal čistý para-isomer. Neutralizace vodného roztoku para-nitroderivátu poskytla 30 g 5-methyl-4-(4-nitrofenyl]-l-H-lmidazolu ve formě báze o dostatečné čistotě k použití v dalším stupni. T. t. 190 až 191 °C.
Analýza: C10H9N3O2 nalezeno:
58,94 % C, 4,42 % H, 20,81 % N;
vypočteno:
59,10 % C, 4,46 % H, 20,68 % N.
Postup b)
5-Methyl-4- (4-aminofenyl )-l-H-imidazol g 5-methyl-4-nitrofenyl)-l-H-imidazolu, rozpuštěného v methanolu, bylo hydrogenováno v přítomnosti Pd/C (0,7 g) za atmosférického tlaku a teploty okolí. Když bylo vypočtené množství vodíku spotřebováno, bvl katalyzátor odfiltrován a roztok odpařen do sucha, čímž se získalo 43 g 5-methyl-4-(4-amlnof enyl) -1-H-imidazolu.
T. t. 215 až 216 °C.
Analýza: C10H11N3 nalezeno:
69,12 % C, 6,29 % H, 24,15 % N;
vypočteno:
69,34 % C, 6,40 % H, 24,26 % N.
Příklad 3
Postup a]
N-kyano-N‘- [ 4- (ímidazol-4-yl) -fenyl ] -formamidin (sloučenina 6)
Roztok 25,3 g 4-(4-amínofenyl)-l-H-imidazolu a 18,7 g ethyl N-kyanoformidátu [K. R. Hufmann a kol., J. Org. Chem. 28, 1816, (1963)] v ethanolu, byl míchán přes noc při teplotě místnosti. Vykrystalizovaný produkt na konci reakce, byl jímán filtrací, promyt chladným ethanolem, čímž se získalo 30,7 g požadovaného produktu.
T. t. 234 až 235 °C.
Analýza: C11H19N5 nalezeno:
61,94 % C, 4,36 % H, 32,95 % N;
vypočteno:
62,55 % C, 4,30 % H, 33,16 % N.
Následující sloučeniny byly připraveny podobným postupem, při použití výchozí sloučeniny v podobě odpovídajícího imidazolylaminu.
N-kyano-N‘- [ 3- (imidazol-4-yl) -fenyl ] -formamidin (sloučenina 7)
T. t. 206 až 207 °C
Analýza: C11H9N5 τΐλ1ρ>7θτΐΓί*
62,60 % C, 4,22 % H, 32,84 % N;
vypočteno:
62,55 % C, 4,30 % H, 33,16 % N.
N-kyano-N‘- [ 4- (5-methylimidazol-4-y 1) -fenyl Jformamidin
T. t. 236 až 238 °C.
Analýza: C12H11N5 nalezeno:
63,44 % C, 5,04 % H, 30,94 % N;
vypočteno:
63,98 % C, 4,92 % H, 31,09 % N.
N-kyano-N‘- [ 3- (5-methylimidazol-4-yl) -fenyl] formamidin
T. t. 221 až 223 °C.
Analýza: C12H11N5 nalezeno:
63,96 % C, 5,06 % H, 30,82 % N;
vypočteno:
63,98 °/o C, 4,92 % H, 31,09 % N.
Postup a)
N-kyano-N‘- [ 4-imidazol-4-yl ] -fenyl ] -formamidin (sloučenina 6]
Směs 113,8 g 4-(p-ammofenyl)-1-H-imidazolu, 132,4 g ethylorthomravenčanu a 30,7 g kyanamidu byla zahřívána na 100 °C po dobu 20 minut a následně míchána při teplotě místnosti 3 hodiny. Pevná látka byla přefiltrována a vysušena, čímž se získalo 130 g požadovaného produktu.
T. t. 236 až 238 °C.
Postup b]
N-methyl-N‘- [ 4- (imidazol-4-yl] -fenyl ] -formamidin (sloučenina 5) g N-kyano-N‘-[4-(imidazol-4-yl]-fenyl]-formamidinu bylo v jedné dávce přidáno k 70 ml 35 % methylaminu. Několik minut po přídavku se z roztoku oddělil pevný N-methyl-N‘- (4- (imidazol-4-yl) -fenyl ] -formamidin. Pevný podíl byl odfiltrován, promyt vodou a vysušen. Tímto postupem se získalo
13,45 g požadovaného produktu, který byl rekrystalizován z acetonu.
T. t. 189 až 190 °C.
Fumarát. T. t. 188 až 189 °C.
Následující sloučeniny byly připraveny podobným způsobem, při použití výchozích sloučenin v podobě vhodných derivátů N-kyano-formamidinu.
N-methyl-N‘- [ 3- (lmidazol-4-yl)-fenyl ] -formamidin (sloučenina 8)
Maleát T. t. 149 až 150 '°C (Ethanol],
Analýza: CioHaoNdOs , nalezeno:
51,93 % C, 4,73 % H, 13,15 % N;
vypočteno:
52,78 % C, 4,66 % H, 12,96 % N.
N-mcthyl-N‘-(3- (5-methylimidazol-4-yl ] -fenylj-formamidin (sloučenina 9]
T. t. 180 až 181 °C.
Analýza: C12H4N4 nalezeno·
67,40 % C, 6,67 % H, 26,40 % N.
vypočteno:
67,26 % C, 6,59 % H, 26,15 % N.
N-methyl-N‘- [ 4- (5-methylimidazol-4-yl ] -fenyl]-formamidin (sloučenina. 10]
T. t. 225 až 226 °C.
Analýza: C12H14N4 nalezeno:
66,81 % C, 6,70 % H, 25,82 % N;
vypočteno:
67,26 % C, 6,59 % H, 26,15 % N.
N-ethyl-N‘- [ 4- (imidazol-4-yl ] -fenyl ] -formamidin (sloučenina 11]
Hydrochlorid: T. t. 253 až 254 °C.
Analýza: C12H16CI2N4 nalezeno:
49,92 % C, 5,70 % H, 25,00 % Cl,
19,56 % N;
vypočteno:
50,18 % C, 5,61 % H, 24,69 θ/o Cl,
19,51 % N.
N-butyl-N‘- [ 4- (imidazol-4-yl ] -fenyl ] -forma midin (sloučenina 12]
Hydrochlorid. T. t. 206 až 208 °C.
Analýza: C14H20CI2N4 nalezeno:
53,48 % C, 6,51 % H, 33,63 % Cl,
17,59 % N;
vypočteno:
53,34 % C, 6.39 % H, 22,49 % Cl,
17.77 % N.
N-ísopropyl-N‘- [ 4- (imidazol-4-yl ] -fenyl ] -formamidin (sloučenina .1.3] '
Fumarát. T. t. 130 až 133 °C.
Analýza: C21H24N4O8 nalezeno:
53,91 % C, 5,30 % H, 12,36 % N;
vypočteno:
54.78 % C, 5,25 % H, 12,17 % N.
N-allyl-N1- [ imidazol-4-yl ] -fenyl ] -formamidin (sloučenina 14]
Maleát. T. t. 153 až 154 C.
Analýza: C21H22N4O8 nalezeno:
54,85 o/o C, 4,71 % H, 11,93 % N;
vypočteno:
55,02 °/o C, 4,84 % H, 12,22 % N.
N-hydroxy-N‘- [ 4- (lmidazol-4-yl )-fenyl ] -formamidin (sloučenina 15)
Hydrochlorid. T. t. 207 až 208 °C.
Analýza: C10H12CI2N1O nalezeno:
43,70 0/0 C, 4,34 °/o H, 25,48 % Cl,
20,45 % N;
vypočteno:
43,65 % C, 4,39 % H, 25,76 % Cl, 20,36 0/0 N.
N-n propyl-N‘- [ 4 - (imidazol-4-yl) -fenyl ] -formamidin (sloučenina 18)
Hydrochlorid. T. t. 220 až 221 -’C.
(Ethanol)
Analýza: C13H18CI2N2 nalezeno:
51,13 % C, 6,10 % H, 23,30 % Cl,
18,51 0/0 N;
vypočteno:
51,83 0/0 C, 6,02 0/0 H, 23,54 % Cl,
18,60 0/0 N.
N-sek-butyl-N‘- [ 4- (imidazol-4-yl) -fenyl ] -formamidin (sloučenina 19)
Hydrochlorid. T. t. 196 až 197 °C (ethanol)
Analýza: C14H20CI2N4 nalezeno:
52,97 0/0 C, 6,51 % H, 22,08 % Cl,
17,44 % N;
vypočteno:
53.33 % C, 0,39 Ο/g Ц, 22,49 % Cl, .17,77 0/0 N.
N-isobutyl-N‘- [ 4- (imidazol-4-yl) -fenyl ] -formamidin (sloučenina 20)
Hydrochlorid. T. t. 238 až 240 °C. (Ethanol)
Analýza: C14H20CI2N4 nalezeno:
52.69 0/0 c, 6,54 % H, 22.04 % Cl,
17,38 % N;
vypočteno:
53.33 0/0 c, 6,39 % H, 22,49 % Cl,
17,77 0/0 N.
N- (1-methy 1) n-hexy 1-N‘- [ 4- (imidazol-4-yl)
-fenyl]-formamidin (sloučenina 22)
Maleát. T. t. 150 až 151 °C (Aceton)
Analýza: C25H32N4O8 nalezeno:
59,09 0/0 c, 0,08 0/0 H, 10,63 % N;
vypočteno:
58,13 0/0 C, 6,24 % II, 10,85 % N.
N-prenyl-N‘- [ 4- (imldazol-4-yl) -fenyl 1 -formamidin (sloučenina 23)
Fumarát. T. t. 174 až 175 °C. (Ethanol)
Analýza: СгзШеМЮз nalezeno:
56,94 % C, 5,48 0/0 H, 11,67 % N;
vypočteno:
56,78 % C, 5,39 % H, 11,52 «/o N.
N-pr opargyl-N*- [ 4- (imidazol-4-yl) -fenyl ] •formamidin (sloučenina 24)
Methansulfonát. T. t. 184 až 185 °C. (Ethanol)
Analýza: Ci5H2oNtOr>S2 nalezeno:
42.75 % C, 4,93 % H, 13,20 % N,
15,29 0/0 S;
vypočteno:
43,26 % C, 4,84 0/0 H, 13,45 % N,
15,39 % S.
N-n-hexyl-N‘- [ 4- (imid.azol-4-y 1) -fenyl ] formamidin (sloučenina 25)
Hydrochlorid. T. t. > 270 °C (Ethanol)
Analýza: C1.6II24CI2N4 nalezeno:
55,35 % C, 7,00 % H, 20,39 % Cl, 16,00 % N;
vypočteno:
55,97 0/0 C, 7,05 °/o H„ 20,66 % Cl, 16,32 % N.
N-cyklopropylmethyl-N‘-[4-(imidazol-4-yl)· -fenyl]-formamidin (sloučenina 26)
Fumarát. T. t. 127 až 128 °C.
Analýza: C22I-I24N4O8 nalezeno:
56,21 % C, 5,09 0/0 H, 11,99 % N;
vypočteno:
55,93 % C, 5,12 % H, 11,86 % N.
N-blcyklo- [ 2,2,1 ] -hept-2-yl-N‘- [ 4- (imidazol-4-yl)-fenyl]-formamidin (sloučenina 27)
Maleát. T. t. 182 až 183 °C.
Analýza: C25H28N4O8 nalezeno:
57.90 % C, 5,43 % H, 10,94 % N;
vypočteno:
58.58 % C, 5,51 % H, 10,93 % N.
N-f urf uryl-N‘- [ 4- (imidazol-.4-yl) -fenyl ] -formamidin (sloučenina 28)
Hydrochlorid. T. t. 215 až 217 °C. (Ethanol)
Analýza: C15H16CI2N4O nalezeno :
52,80 % C, 4,87 % H, 20,62 % Cl,
16,27 % N;
vypočteno:
53,11 % C, 4,75 % H, 20,90 % Cl,
16, 52 % N.
N-cyklohexyl-N‘- [ 4- (imidazol-4-yl) -fenyl ] -formamidin (sloučenina 29)
Fumarát. T. t. 139 až 141 °C. (Ethanol)
Analýza: C24H28N4O8 nalezeno:
57,89 % C, 5,68 % H, 10,99 % N;
vypočteno:
37.59 % C, 5,64 % H, 11,20 % N.
N-benzyl-N‘- [ 4- (imidazol-4-yl) -fenyl ] formamidin (sloučenina 31)
Hydrochlorid. T. t. 210 až 212 °C. (Ethanol)
Analýza: C17H18CI2N4 nalezeno:
57.91 % C, 5,29 % H, 19,94 % Cl,
15,87 % N;
vypočteno:
58,46 % C, 5,19 % H, 20,30 % Cl, 16,04 % N.
N-cyklopropyl-N‘- [ 4- (imidazol-4-yl) -fenyl ] -formamidin (sloučenina 32)
Fumarát. T. t. 185 až 186 °C. (Ethanol)
Analýza: C21H22N4O8 nalezeno:
55,09 % C, 4,74 % H, 12,48 % N;
vypočteno:
55,02 % C, 4,84 % H, 12,22 % N.
N- (α-methylpropargyl) -N‘- [ 4- (imidazol-4-yl)-fenyl]-formamidin (sloučenina 33)
Maleát. T. t. 188 °C.
Analýza: C22H22N4O8 nalezeno:
56,28 % C, 4,15 % H, 11,87 % N;
vypočteno:
56,16 % C, 4,17 % H, 11,91 % N.
N- (α-methylallyl) -N- [ 4- (imidazol-4-yl) -fenyl]-formamidin (sloučenina 34]
Maleát. T. t. 186 °C.
Analýza: C22H24N4O8 nalezeno:
55,87 % C, 5,04 % H, 11,76 % N;
vypočteno:
55,93 % C, 5,12 % H, 11,86 % N.
N-n-oktyl-N‘- [ 4- (imidazol-4-yl) -fenyl ] -formamidin (sloučenina 35)
Fumarát. T. t. 152 až 153 °C.
Analýza: C26H34N4O8 nalezeno:
58,52 % C, 6,35 % H, 10,72 % N;
vypočteno:
58,85 %C, 6,46 % H, 10,56 % N.
N-Neopentyl-N‘- [ 4- (imidazol-4-yl) -fenyl ] -formamidin (sloučenina 36)
Fumarát. T. t. 251 až 252 °C.
Analýza: C23H28N4O8 nalezeno :
56,67 % C, 5,81 % H, 11,40 % N;
vypočteno:
56,55 % C, 5,78 % H, 11,47 % N.
Nl(2,2-dimethyl)-cyklopropyl-methyl-N‘-(4-( imidazol-4-yl) -fenyl ] -formamidin (slou čenina 37)
Hydrochlorid. T. t. 246 až 248 °C.
Analýza: C16H22CI2N4 nalezeno:
55,90 % C, 6,53 % H, 20,88 % Cl,
16.30 % N;
vypočteno:
56.30 % C, 6,50 % H, 20,78 % Cl, 16,42 % N.
N-cyklohexylmethyl-N‘- [ 4- (imidazol-4-yl) -fenylj-formamidin (sloučenina 40)
Fumarát. T. . t. 154 až 155 °C.
Analýza: C25H30N4O8 nalezeno:
57,79 % C, 5,91 % H, 10,75 % N;
vypočteno:
58,36 % C, 5,88 % H, 10,89 % N.
Claims (3)
- PŘEDMĚT VYNALEZU1. Způsob výroby nových imidazolylfenylamidinů obecného vzorce I vyznačující se tím, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce IX /?\ Z CH (I) ve kterémHNNH -C~N · B I (ΙΛ) ve kterémR, Ri a R3, které mohou být stejné nebo rozdílné, značí atom vodíku nebo Ci—C3-alkylovou skupinu, aR2 značí přímou nebo rozvětvenou Cl—Ce-alkylovou, přímou nebo rozvětvenou C2—Cs-alkenylovou nebo C3—C4-alkinylovou skupinu, kyano-skupinu, hydroxylovou skupinu, C3—C6-cykloalkylovou nebo C3—C6-cykloalkyl-Ci—Cs-aakylovou skupinu, C6-C8-bicykloalkylovou skupinu, fenylalkylovou skupinu obsahující Ci—C4-alkyl, fenylovou skupinu, případně substituovanou halogenem, methylem, methoxy- nebo methylendioxy-skupinou, nebo nenasycený 5-členný kruh, který obsahuje 1 nebo 2 kyslíkové nebo dusíkové heteroatomy, jakož i netoxických adičních solí těchto sloučenin s kyselinami,R a Ri mají význam, uvedený v bodě 1, áB značí kyanoskupinu, acetyl, ethoxykarbonyl nebo karbamoylovou skupinu, s aminem obecného vzorce VIH2N—R2 (VI), ve kterém R2 má význam uvedený v bodě 1.
- 2. Způsob podle bodu 1 vyznačující se tím, že se reakce provádí v přítomnosti vody.
- 3. Způsob podle bodů 1 a 2 vyznačující se tím, že se reakce provádí při teplotě místnosti.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
IT8026323A IT1209431B (it) | 1980-11-28 | 1980-11-28 | Imidazolilfenil amidine, processi per la loro preparazione e loro impiego farmaceutico, ed intermedi di preparazione. |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CS249544B2 true CS249544B2 (en) | 1987-03-12 |
Family
ID=11219229
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CS854409A CS249544B2 (en) | 1980-11-28 | 1981-10-20 | Method of new imidazolylphenylamidines production |
CS817691A CS249115B2 (en) | 1980-11-28 | 1981-10-20 | Method of new imidazolylphenylamides production |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CS817691A CS249115B2 (en) | 1980-11-28 | 1981-10-20 | Method of new imidazolylphenylamides production |
Country Status (30)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US4386099A (cs) |
EP (1) | EP0053407B1 (cs) |
JP (1) | JPS57120575A (cs) |
KR (1) | KR880001317B1 (cs) |
AR (1) | AR228468A1 (cs) |
AT (1) | ATE24495T1 (cs) |
AU (1) | AU554592B2 (cs) |
CA (1) | CA1171092A (cs) |
CS (2) | CS249544B2 (cs) |
DD (1) | DD201893A5 (cs) |
DE (2) | DE3175754D1 (cs) |
DK (1) | DK157862C (cs) |
ES (6) | ES507506A0 (cs) |
FI (1) | FI73209C (cs) |
GB (1) | GB2088375B (cs) |
GR (1) | GR77310B (cs) |
HK (1) | HK88186A (cs) |
HU (1) | HU187478B (cs) |
IE (1) | IE51946B1 (cs) |
IL (1) | IL64388A (cs) |
IT (1) | IT1209431B (cs) |
MY (1) | MY8700146A (cs) |
NO (1) | NO158183C (cs) |
NZ (1) | NZ199093A (cs) |
PH (2) | PH17390A (cs) |
PL (2) | PL136015B1 (cs) |
PT (1) | PT74048B (cs) |
SU (2) | SU1110381A3 (cs) |
YU (2) | YU42447B (cs) |
ZA (1) | ZA818240B (cs) |
Families Citing this family (19)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IT1200371B (it) * | 1982-03-24 | 1989-01-18 | Angeli Inst Spa | Guanidino eterociclifenilamidine,processi per la loro preparazione e loro impiego farmaceutico |
IT1201523B (it) * | 1982-05-18 | 1989-02-02 | Angeli Inst Spa | Eterociclilfenilfomramidine,processi per la loro preparazione e loro uso farmaceutico |
IT1210914B (it) * | 1982-07-29 | 1989-09-29 | Angeli Inst Spa | Eterociclilfenilsolfonil e fosfonilamidine sostituite, procedimento per la loro preparazione e loro uso farmaceutico. |
IT1206498B (it) * | 1983-07-18 | 1989-04-27 | Angeli Inst Spa | Derivati amidinici del4-fenilmidazolo 2-sostituto processi per la loro preparazione e loro uso farmaceutico. |
IT1204910B (it) * | 1987-01-28 | 1989-03-10 | Angeli Inst Spa | Composizioni farmaceutiche ad azione sinergica antisecretoria per la cicatrizzazione dell'ulcera gastroduodenale |
KR920004935B1 (ko) * | 1990-07-12 | 1992-06-22 | 일양약품공업 주식회사 | N-디메톡시 페닐알킬-n'-이미다졸릴페닐 아미딘 유도체 및 그의 제조방법 |
US5294433A (en) * | 1992-04-15 | 1994-03-15 | The Procter & Gamble Company | Use of H-2 antagonists for treatment of gingivitis |
TW460460B (en) | 1997-11-04 | 2001-10-21 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Heterocyclic compounds having NOS inhibitory activities |
KR100785148B1 (ko) * | 1999-11-01 | 2007-12-11 | 다이쇼 세이야꾸 가부시끼가이샤 | 20-hete 생산 효소 저해제 |
US8980894B2 (en) | 2004-03-25 | 2015-03-17 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Use of PDE III inhibitors for the treatment of asymptomatic (occult) heart failure |
EP1579862A1 (en) | 2004-03-25 | 2005-09-28 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Use of PDE III inhibitors for the reduction of heart size in mammals suffering from heart failure |
WO2006071659A1 (en) * | 2004-12-29 | 2006-07-06 | Trustees Of Boston University | Delivery of h2 antagonists |
CN101263129A (zh) * | 2005-09-13 | 2008-09-10 | 拜尔农科股份公司 | 农药噻唑氧基取代的苯脒衍生物 |
EP1920785A1 (en) | 2006-11-07 | 2008-05-14 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Liquid preparation comprising a complex of pimobendan and cyclodextrin |
ES2924478T3 (es) | 2012-03-15 | 2022-10-07 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Formulación de comprimidos farmacéuticos para el sector médico veterinario, método de producción y uso de los mismos |
CN113181110A (zh) | 2013-07-19 | 2021-07-30 | 勃林格殷格翰动物保健有限公司 | 含有防腐的醚化的环糊精衍生物的液体水性药物组合物 |
EP3106150B1 (en) | 2013-12-04 | 2021-07-28 | Boehringer Ingelheim Vetmedica GmbH | Improved pharmaceutical compositions of pimobendan |
US10537570B2 (en) | 2016-04-06 | 2020-01-21 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Use of pimobendan for the reduction of heart size and/or the delay of onset of clinical symptoms in patients with asymptomatic heart failure due to mitral valve disease |
EP4196793A1 (en) | 2020-08-11 | 2023-06-21 | Université de Strasbourg | H2 blockers targeting liver macrophages for the prevention and treatment of liver disease and cancer |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4069340A (en) * | 1976-01-30 | 1978-01-17 | Hooker Chemicals & Plastics Corporation | Immonium salts and derivatives thereof |
DE2645477C2 (de) * | 1976-10-08 | 1982-03-04 | Dynamit Nobel Ag, 5210 Troisdorf | Verfahren zur Herstellung von Orthoessigsäurealkylestern |
US4236015A (en) * | 1977-01-07 | 1980-11-25 | Westwood Pharmaceuticals, Inc. | 1-(2-Acylaminophenyl)imidazoles |
US4160097A (en) * | 1977-01-07 | 1979-07-03 | Westwind Pharmaceuticals, Inc. | 1-(2-Phenylureylene)imidazoles |
US4225724A (en) * | 1977-01-07 | 1980-09-30 | Westwood Pharmaceuticals, Inc. | 1-(2-Phenylureylene)imidazoles |
-
1980
- 1980-11-28 IT IT8026323A patent/IT1209431B/it active
-
1981
- 1981-10-20 CS CS854409A patent/CS249544B2/cs unknown
- 1981-10-20 CS CS817691A patent/CS249115B2/cs unknown
- 1981-10-28 AT AT81201192T patent/ATE24495T1/de not_active IP Right Cessation
- 1981-10-28 DE DE8181201192T patent/DE3175754D1/de not_active Expired
- 1981-10-28 EP EP81201192A patent/EP0053407B1/en not_active Expired
- 1981-10-28 DE DE198181201192T patent/DE53407T1/de active Pending
- 1981-11-17 SU SU813352653A patent/SU1110381A3/ru active
- 1981-11-18 DD DD81234955A patent/DD201893A5/de not_active IP Right Cessation
- 1981-11-19 US US06/322,903 patent/US4386099A/en not_active Expired - Fee Related
- 1981-11-23 PH PH26533A patent/PH17390A/en unknown
- 1981-11-26 GR GR66625A patent/GR77310B/el unknown
- 1981-11-26 FI FI813794A patent/FI73209C/fi not_active IP Right Cessation
- 1981-11-26 IL IL64388A patent/IL64388A/xx unknown
- 1981-11-26 YU YU2780/81A patent/YU42447B/xx unknown
- 1981-11-26 DK DK525581A patent/DK157862C/da not_active IP Right Cessation
- 1981-11-27 PL PL1981238422A patent/PL136015B1/pl unknown
- 1981-11-27 JP JP56190458A patent/JPS57120575A/ja active Granted
- 1981-11-27 ES ES507506A patent/ES507506A0/es active Granted
- 1981-11-27 AU AU77947/81A patent/AU554592B2/en not_active Ceased
- 1981-11-27 IE IE2790/81A patent/IE51946B1/en unknown
- 1981-11-27 GB GB8135901A patent/GB2088375B/en not_active Expired
- 1981-11-27 ES ES507501A patent/ES507501A0/es active Granted
- 1981-11-27 ZA ZA818240A patent/ZA818240B/xx unknown
- 1981-11-27 PT PT74048A patent/PT74048B/pt unknown
- 1981-11-27 ES ES507509A patent/ES507509A0/es active Granted
- 1981-11-27 ES ES507507A patent/ES507507A0/es active Granted
- 1981-11-27 NZ NZ199093A patent/NZ199093A/en unknown
- 1981-11-27 CA CA000391057A patent/CA1171092A/en not_active Expired
- 1981-11-27 HU HU813571A patent/HU187478B/hu unknown
- 1981-11-27 NO NO814065A patent/NO158183C/no unknown
- 1981-11-27 AR AR287608A patent/AR228468A1/es active
- 1981-11-27 ES ES507508A patent/ES8207151A1/es not_active Expired
- 1981-11-27 PL PL1981234007A patent/PL135749B1/pl unknown
- 1981-11-27 ES ES507505A patent/ES507505A0/es active Granted
- 1981-11-27 KR KR1019810004605A patent/KR880001317B1/ko active
-
1982
- 1982-07-12 SU SU823463046A patent/SU1110382A3/ru active
- 1982-09-29 US US06/427,884 patent/US4465841A/en not_active Expired - Fee Related
-
1983
- 1983-08-05 YU YU1759/83A patent/YU42878B/xx unknown
- 1983-11-09 PH PH29812A patent/PH19032A/en unknown
-
1986
- 1986-11-20 HK HK881/86A patent/HK88186A/xx unknown
-
1987
- 1987-12-30 MY MY146/87A patent/MY8700146A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
Petersen et al. | Synthesis and hypotensive activity of N-alkyl-N''-cyano-N'-pyridylguanidines | |
CS249544B2 (en) | Method of new imidazolylphenylamidines production | |
JP5754040B2 (ja) | TNFαシグナル伝達のモジュレータ | |
KR100445539B1 (ko) | 치환된2,4-이미다졸리딘디온화합물및이를함유하는약제학적조성물 | |
JP4323803B2 (ja) | 置換2−アニリノーベンゾイミダゾール及びnhe阻害剤としてのその使用 | |
CS244423B2 (en) | Method of substituted 1,2-diaminocyclobuten-3,4-dions production | |
DE3750685T2 (de) | Dopamin-beta-hydroxylasehemmer. | |
DE112012004878T5 (de) | Heterocyclische Dihydro-Fünfring-Ketonderivate als DHODH-Inhibitor und ihre Verwendung | |
CS254956B2 (en) | Method of 2-(2-/1,4-benzodioxanyl/)2-imidazoline preparation | |
US4914104A (en) | Imidazo [1,5-a]pyrimidine derivatives and process for their preparation | |
LT3958B (en) | Process for preparing hypoglycemic guanidine derivatives | |
US5155123A (en) | Pyridine derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
CZ325196A3 (en) | Derivatives of hydroximic acid, pharmaceutical compositions containing thereof, process of their preparation and intermediates used in the preparation process | |
SK34994A3 (en) | Method of preparation of 1,3-bis(1,2,4-triazole-1-yl)- propane-2-ol derivatives | |
KR20050005532A (ko) | 치환된 티오펜, 이의 제조방법, 약제 또는 진단제로서의이의 용도 및 이를 함유하는 약제 | |
NO872094L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av dbh-inhiberende forbindelser. | |
JPH09291089A (ja) | 新規な5−チアゾリルウラシル誘導体又はその塩 | |
Shafik et al. | Synthesis of novel 2-[2-(substituted amino) phenethyl]-1H-benzimidazoles; 3, 4-dihydro and 1, 2, 3, 4,-tetrahydropyrimido [1, 6-a]-benzimidazoles as potential antiulcer agents | |
CA1181080A (en) | Imidazolylphenyl amidines, processes for their preparation and their pharmaceutical use, and intermediates of preparation | |
CA1111432A (en) | .alpha.-HALOMETHYL DERIVATIVES OF HISTAMINE AND RELATED COMPOUNDS | |
US4544659A (en) | Schistosomicidal acridanone hydrazones | |
EP0412529A1 (en) | Imidazole derivatives, process for the preparation of the same and antiulcer agents containing the same | |
CA2251308A1 (en) | New quinazoline-4-amino-2-(piperidine-1-yl-4-substituted) derivatives having anti-hypertensive activity, a method for their preparation and their pharmaceutical use | |
JPH06228100A (ja) | 光学活性アミノピリジン誘導体およびその用途 | |
WO1995003291A1 (en) | Novel substituted 1-propene derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same |