KR20050005532A - 치환된 티오펜, 이의 제조방법, 약제 또는 진단제로서의이의 용도 및 이를 함유하는 약제 - Google Patents

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아벤티스 파마 도이칠란트 게엠베하
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Abstract

본 발명은 화학식 I의 치환된 티오펜 유도체에 관한 것이다. 이러한 종류의 화합물을 함유하는 약제는 각종 질병의 예방 또는 치료에 유용하다. 따라서, 이들 화합물은, 그 중에서도, 호흡 장애 및 코골이의 치료, 호흡 유도의 개선, 급성 및 만성 질환, 특히 허혈 및/또는 재관류 증세 뿐만 아니라 증식성 또는 섬유성 증세에 의해 유발된 질환의 치료, 중추신경계, 지질 대사 및 당뇨 질환, 혈액 응고 및 기생충 감염 질환의 치료 또는 예방에 유용하다.
화학식 I
위의 화학식 I에서,
R1 내지 R8의 의미는 청구의 범위에서 인용된 바와 같다.

Description

치환된 티오펜, 이의 제조방법, 약제 또는 진단제로서의 이의 용도 및 이를 함유하는 약제{Substituted thiophenes, method for the production thereof, their use as a medicament or diagnostic reagent, and a medicament containing the same}
본 발명은 화학식 I의 치환된 티오펜 유도체의 화합물 부류에 관한 것이다. 이러한 종류의 화합물을 포함하는 약제는 각종 질병의 예방 또는 치료에 유용하다. 따라서, 이러한 화합물은 특히 호흡 장애 및 코골이의 치료, 호흡 유도의 개선, 급성 및 만성 질환, 특히 허혈 및/또는 재관류(再灌流) 증세 뿐만 아니라 증식성 또는 섬유성 증세에 의해 유발된 질환의 치료, 중추신경계, 지질 대사 및 당뇨 질환, 혈액 응고 및 기생충 감염 질환의 치료 또는 예방에 유용하다.
본 발명은 화학식 I의 화합물, 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 이의 트리플루오로아세트산 염에 관한 것이다.
위의 화학식 I에서,
R1과 R2는 서로 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, CN, NO2, -(X)n-CqH2q-Z[여기서, n은 0 또는 1이고, X는 산소, NH, N-CH3또는 S(O)k(여기서, k는 0, 1 또는 2이다)이며, q는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고, Z는 수소 또는 CmF2m+1(여기서, m은 0, 1, 2, 3 또는 4이다)이다], 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬, 탄소수 2 내지 4의 알케닐, 탄소수 3 또는 4의 알케닐알킬, 에티닐 또는 탄소수 3 또는 4의 알킬알키닐이고,
R3은 수소, 메틸, F, Cl, Br, I, CN, S(O)k-CH3, -NO2또는 -O-CH3(여기서, k는 0, 1 또는 2이다)이며,
R4는 수소, 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬, 탄소수 2 내지 4의 알케닐, 탄소수 3 또는 4의 알케닐알킬, 에티닐, 탄소수 3 또는 4의 알킬알키닐 또는 -CrH2r-Y(여기서, r은 0, 1, 2, 3 또는 4이고, Y는 수소 또는 트리플루오로메틸이다)이고,
R5와 R6은 수소이거나 함께 결합을 형성하며,
R7과 R8은 서로 독립적으로 (C3-C5)-알킬, (C2-C5)-알케닐, (C2-C5)-알키닐, (C3-C6)-사이클로알킬 또는 (C4-C6)-사이클로알케닐이거나,
R7과 R8은 함께 탄소수 3 내지 8의 알킬렌 쇄(여기서, 수소원자는 치환되지 않거나, 일부 또는 모든 수소원자가 불소원자로 치환될 수 있다)이거나,
R7과 R8은 함께 라디칼{여기서, R5와 R6은 함께 결합을 형성하고, R10과 R11은 서로 독립적으로 수소, 불소, 염소, 브롬, 메틸, CN, OH, -O-CH3, NO2, NH2또는 -CF3이며, R9와 R12는 수소 또는 F이거나, 치환체 R9와 R12 중의 하나는 수소이고, 다른 하나는 F, Cl, Br, I, CN, NO2, COOH, CO-NR13R14(여기서, R13 및 R14는 동일하거나 상이한 수소 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬이거나, R13과 R14는, 이들이 결합되어 있는 질소와 함께, 포화 5원 내지 7원 환을 형성한다), SO2-NR13R14, 탄소수 2 내지 4의 알케닐, 탄소수 3 또는 4의 알케닐알킬, 에티닐, 탄소수 3 또는 4의 알킬알키닐 또는 -(X)n-CqH2q-Z[여기서, n은 0 또는 1이고, X는 산소, NH, N-CH3또는 S(O)k(여기서, k는 0, 1 또는 2이다)이며, q는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고, Z는 수소 또는 CmF2m+1(여기서, m은 0, 1, 2, 3 또는 4이다)이다]이다}이다.
한 가지 양태는, R1과 R2가 서로 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, CN, NO2, -(X)n-CqH2q-Z[여기서, n은 0 또는 1이고, X는 산소, NH, N-CH3또는 S(O)k(여기서, k는 0, 1 또는 2이다)이며, q는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고, Z는 수소 또는 CmF2m+1(여기서, m은 0, 1, 2, 3 또는 4이다)이다], 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬, 탄소수 2 내지 4의 알케닐, 탄소수 3 또는 4의 알케닐알킬, 에티닐 또는 탄소수 3 또는 4의 알킬알키닐이고,
R3이 수소, 메틸, F, Cl, Br, I, CN, S(O)k-CH3, -NO2또는 -O-CH3이며,
R4가 수소, 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬, 탄소수 2 내지 4의 알케닐, 탄소수 3 또는 4의 알케닐알킬, 에티닐, 탄소수 3 또는 4의 알킬알키닐 또는 -CqH2q-Z(여기서, q는 0, 1, 2, 3 또는 4이고, Z는 수소 또는 트리플루오로메틸이다)이고,
R5와 R6이 수소이거나 함께 결합을 형성하며,
R7과 R8이 서로 독립적으로 (C3-C5)-알킬, (C2-C5)-알케닐, (C2-C5)-알키닐, (C3-C6)-사이클로알킬 또는 (C4-C6)-사이클로알케닐이거나,
R7과 R8이 함께 탄소수 3 내지 8의 알킬렌 쇄(여기서, 수소원자는 치환되지 않거나, 일부 또는 모든 수소원자가 불소원자로 치환될 수 있다)이거나,
R7과 R8이 함께 라디칼{여기서, R5와 R6은 함께 결합을 형성하고, R9, R10 및 R11은 서로 독립적으로 수소, 불소, 염소, 브롬, 메틸, CN, OH, -O-CH3, NO2, NH2또는 -CF3이며, R9와 R12는 수소이거나, 치환체 R9와 R12 중의 하나는 수소이고, 다른 하나는 F, Cl, Br, I, CN, NO2, COOH, CO-NR13R14(여기서, R13 및 R14는 동일하거나 상이한 수소 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬이다), SO2-NR13R14,탄소수 2 내지 4의 알케닐, 탄소수 3 또는 4의 알케닐알킬, 에티닐, 탄소수 3 또는 4의 알킬알키닐 또는 -(X)n-CqH2q-Z[여기서, n은 0 또는 1이고, X는 산소, NH, N-CH3또는 S(O)k(여기서, k는 0, 1 또는 2이다)이며, q는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고, Z는 수소 또는 CmF2m+1(여기서, m은 0, 1, 2, 3 또는 4이다)이다]이다}인 화학식 I의 화합물, 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 이의 트리플루오로아세트산 염에 관한 것이다.
R1과 R2가 서로 독립적으로 H, F, Cl, Br, CH3, CF3, SO2CH3또는 SO2NH2로서, 치환체 R1과 R2 중의 많아도 하나가 수소이고,
R3이 수소, F 또는 Cl이며,
R4가 수소, 탄소수 1 내지 4의 알킬 또는 사이클로프로필이고,
R5와 R6이 수소이거나 함께 결합을 형성하며,
R7과 R8이 함께 탄소수 3 내지 8의 알킬렌 쇄를 형성하거나,
R7과 R8이 함께 라디칼{여기서, R5와 R6은 함께 결합을 형성하고, R10과 R11은 서로 독립적으로 수소, OH, 불소 또는 염소이며, R9와 R12는 수소이거나, 치환체 R9와 R12 중의 하나는 수소이고, 다른 하나는 F, Cl, Br, CN, COOH, CO-NR13R14(여기서, R13 및 R14는 동일하거나 상이한 수소 또는 메틸이다), SO2-NR13R14 또는 -(X)n-CqH2q-Z[여기서, n은 0 또는 1이고, X는 산소, NH, N-CH3또는 S(O)k(여기서, k는 0, 1 또는 2이다)이며, q는 0, 1, 2, 3 또는 4이고, Z는 수소 또는 CF3이다]이다}인 화학식 I의 화합물, 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 이의 트리플루오로아세트산 염이 바람직하다.
R1과 R2가 서로 독립적으로 F, Cl, Br, CH3또는 CF3이고,
R3이 수소이며,
R4가 수소, 메틸 또는 에틸이고,
R5와 R6이 수소이거나 함께 결합을 형성하며,
R7과 R8이 함께 탄소수 3 내지 8의 알킬렌 쇄를 형성하거나,
R7과 R8이 함께 라디칼{여기서, R5와 R6은 함께 결합을 형성하고, R10과 R11은 서로 독립적으로 수소, OH 또는 불소이며, R9와 R12는 수소이거나, 치환체 R9와 R12 중의 하나는 수소이고, 다른 하나는 F, Cl, Br 또는 -(X)n-CqH2q-Z[여기서, n은 0 또는 1이고, X는 산소, NH, N-CH3또는 S(O)k(여기서, k는 0, 1 또는 2이다)이며, q는 0 또는 1이고, Z는 수소 또는 CF3이다]이다}인 화학식 I의 화합물, 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 이의 트리플루오로아세트산 염이 특히 바람직하다.
트랜스-R,R-2-클로로-3N-(3a,4,5,6,7,7a-헥사하이드로-1H-2-벤즈이미다졸릴)-4-메틸-3-티에닐아민,
트랜스-R,R-2-브로모-3N-(3a,4,5,6,7,7a-헥사하이드로-1H-2-벤즈이미다졸릴)-4-메틸-3-티에닐아민,
2-클로로-3N-(2-벤즈이미다졸릴)-4-메틸-3-티에닐아민,
2-브로모-3N-(2-벤즈이미다졸릴)-4-메틸-3-티에닐아민,
2-클로로-3N-(4-메틸-2-벤즈이미다졸릴)-4-메틸-3-티에닐아민,
2-클로로-3N-(5-플루오로-2-벤즈이미다졸릴)-4-메틸-3-티에닐아민,
2-클로로-3N-(4-클로로-2-벤즈이미다졸릴아미노)-4-메틸티오펜,
2-브로모-3N-(4-클로로-2-벤즈이미다졸릴아미노)-4-메틸티오펜,
2-브로모-3N-(4-플루오로-2-벤즈이미다졸릴아미노)-4-메틸티오펜,
2-클로로-3N-(4-플루오로-2-벤즈이미다졸릴아미노)-4-메틸티오펜,
2-클로로-3N-(4-하이드록시-2-벤즈이미다졸릴아미노)-4-메틸티오펜,
(1H-벤즈이미다졸-2-일)-(2-클로로-4-메틸티오펜-3-일)-메틸아민,
(2-브로모-4-메틸티오펜-3-일)-(5-플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-아민,
2-클로로-3N-(2-벤즈이미다졸릴아미노)-4-메틸티오펜,
2,4-디클로로-3N-(2-벤즈이미다졸릴아미노)티오펜,
2-브로모-4-클로로-3N-(2-벤즈이미다졸릴아미노)티오펜,
2,4-디클로로-3N-(4-메틸-2-벤즈이미다졸릴아미노)티오펜,
트랜스-R,R-2,4-디클로로-3N-(3a,4,5,6,7,7a-헥사하이드로-1H-2-벤즈이미다졸릴)-3-티에닐아민 및
2,4-디클로로-3N-(4-클로로-2-벤즈이미다졸릴아미노)티오펜으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화학식 I의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염, 예를 들면, 각 화합물의 하이드로클로라이드 또는 하이드로브로마이드 또는 메탄설포네이트가 매우 특히 바람직하다.
화학식 I의 화합물은 이들의 염 형태로 존재할 수 있다. 적합한 산 부가 염은 약제학적으로 허용되는 모든 산의 염, 예를 들면, 할라이드, 특히 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 락테이트, 설페이트, 시트레이트, 타르트레이트, 아세테이트, 포스페이트, 메틸설포네이트, 벤젠설포네이트, p-톨루엔설포네이트, 아디피네이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리세롤포스페이트, 말레에이트, 벤조에이트, 옥살레이트 및 파모에이트이다. 이들 그룹은 또한 생리학적으로 허용되는 음이온, 또한 트리플루오로아세테이트에 상응한다. 이들 화합물이 산 그룹을 함유하는 경우, 이들은 염기와의 염을, 예를 들면, 알칼리 금속 염, 바람직하게는 나트륨 또는 칼륨 염으로서, 또는 암모늄 염, 예를 들면, 암모니아 또는 유기 아민 또는 아미노산과의 염으로서 형성할 수 있다. 이들은 또한 짝이온으로서 존재할 수 있다.
화학식 I의 화합물이 하나 이상의 비대칭 중심을 함유하는 경우, 이들 화합물은 독립적으로 S 또는 R 배위를 가질 수 있다. 이들 화합물은 광학 이성체, 부분입체 이성질체, 라세미체 또는 이들의 혼합물로서 존재할 수 있다.
화학식 I의 화합물은 추가로 토우토머 또는 토우토머 구조물의 혼합물로서존재할 수 있다. 이는, 예를 들면, 다음과 같은 토우토머를 의미한다:
알킬 라디칼은 직쇄 또는 측쇄일 수 있다. 이는 또한, 이들이 치환체를 포함하거나 다른 라디칼의 치환체로서 존재하는 경우, 예를 들면, 플루오로알킬 라디칼 또는 알콕시 라디칼에 적용된다. 알킬 라디칼의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필(=1-메틸에틸), n-부틸, 이소부틸(=2-메틸프로필), 2급-부틸(=1-메틸프로필), 3급-부틸(=1,1-디메틸에틸), n-펜틸, 이소펜틸, 3급-펜틸, 네오펜틸 또는 헥실이다. 바람직한 알킬 라디칼은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 3급-부틸, n-펜틸 또는 n-헥실이다. 알킬 라디칼에서, 하나 이상, 예를 들면, 1 내지 9개의 수소원자는 불소원자로 치환될 수 있다. 이러한 플루오로알킬 라디칼의 예는 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 펜타플루오로에틸 또는 헵타플루오로이소프로필이다. 치환된 알킬 라디칼은 임의의 위치에서 치환될 수 있다.
알케닐 라디칼은 직쇄 또는 측쇄일 수 있다. 이는 또한, 이들이 치환체로서 존재하는 경우, 예를 들면, 알케닐알킬렌에 적용된다. 알케닐 라디칼은 상이한 위치에서 불포화될 수 있다. 알케닐 라디칼의 예는 에테닐, 프로페닐 또는 부테닐이다.
알키닐 라디칼은 직쇄 또는 측쇄일 수 있다. 이는 또한, 이들이 치환체로서존재하는 경우, 예를 들면, 알키닐알킬렌에 적용된다. 알키닐 라디칼은 상이한 위치에서 불포화될 수 있다. 알키닐 라디칼의 예는 에티닐, 프로피닐 또는 부티닐이다.
사이클로알킬 라디칼의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이다. 치환된 사이클로알킬 라디칼은 임의의 위치에서 치환될 수 있다. 사이클로알킬 라디칼은 또한 알킬사이클로알킬 또는 사이클로알킬알킬과 같은 측쇄로 존재할 수 있다.
또한, 본 발명에 따르는 화합물의 제조방법이 기재된다. 따라서, 화학식 I로 기재되는 물질은 이소티오시아네이트(II) 모 화합물 및 적절한 디아민(III)으로부터 당해 분야의 통상의 지식을 가진 자에게 공지된 방법으로 제조할 수 있다.
중간체로서 형성된 티오우레아는 메틸 요오다이드[참조: Synthesis, 1974, 41-41] 또는 카보디이미드[참조: Synthesis, 1977, 864-865]을 사용하거나 p-톨루엔설포닐 클로라이드를 사용하여 폐환시켜 화학식 I의 상응하는 화합물을 수득한다. 여기에 사용된 이소티오시아네이트(II)가 상업적으로 입수할 수 없는 경우, 이들은 당해 분야의 통상의 지식을 가진 자에게 공지된 방법, 예를 들면, 티오포스겐[참조: J. Med. Chem., 1975, 18, 90-99] 또는 티오카보닐 디이미다졸[참조: Justus Liebigs Ann. Chem., 1962, 657, 104]로 처리하여 상응하는 아미노티오펜 유도체로부터 문헌에 공지된 방식으로 제조할 수 있다.
위에 기재된 이소티오시아네이트(II) 이외에, 또한 이소시아네이트(IV)를 화학식 III의 아민과 성공적으로 반응시켜 화학식 I의 화합물을 수득할 수 있다. 여기서, 중간체로서 형성되는 우레아 유도체는 옥시염화인을 사용하여 폐환시켜 화학식 I의 상응하는 화합물을 수득한다.
본 발명에 있어서, 놀랍게도, 상술된 화합물이 나트륨/양성자 교환기(NHE), 특히 아유형 3(NHE3)의 나트륨/양성자 교환기의 효능있는 억제제인 것으로 입증되었다.
현재까지 공지된 NHE3 억제제는 아실구아니딘 유형(EP825178), 노르보르닐아민 유형(DE199 60 204), 2-구아니디노퀴나졸린 유형(WO 0179186) 또는 벤즈아미딘 유형(WO 0121582, WO 0172742)의 화합물로부터 유도된다. 또한, NHE3 억제제로서 기재되어 있는 스쿠알아민[참조: M. Donowitz et al., Am. J. Physiol. 276(CellPhysiol. 45): C136-C144]은, 현재의 이해에 따르면, 화학식 I의 화합물과는 달리, 즉시 효과적이지는 않지만, 간접 기작에 의해 1시간 후에만 이의 최대 효능에 도달한다. 따라서, 상이한 기작에 의해 작용하는 이러한 NHE3 억제제는 본 발명에 따르는 본 발명 화합물에 대한 조합 파트너로서 사용하기에 적합하다.
본원에 기재된 화합물과 유사한 클로니딘은 약한 NHE 억제제로서 공지되어 있다. 그러나, 랫트의 NHE3에 대한 이의 작용은, 절반 최대 억제 농도(IC50)가 620μM로서, 극히 중간이다. 대조적으로, NHE2에 대해 특정한 선택성을 나타낸다[참조: J. Orlowski et al., J. Biol. Chem. 268, 25536]. 따라서, NHE2 억제제로서 클로니딘을 언급하는 것이 보다 정확할 것이다. 약한 NHE 작용 이외에, 클로니딘은, 강력한 저혈압 작용을 매개하는, 아드레날린 작용성 알파2 수용체 및 이미다졸린 I1 수용체에 대해 높은 친화성을 갖는다[참조: Ernsberger et al., Eur. J. Pharmacol. 134, 1, 1987].
페닐 환 대신에 티오펜 환을 갖는 클로리딘 유사 화합물은 독일 특허원 제1941761호에 공지되어 있다. 이들 공지된 화합물은, 이들이 상당히 작은 라디칼 R7 및 R8을 갖는다는 점 및 특히 R7 및 R8이 연결 환을 형성할 수 없다는 점에서, 본원에 기재된 화학식 I의 화합물 구조와 상이하다. 치환체 R7 및 R8에서의 이러한 차이점으로 인해, α-아드레날린 수용체에 작용에 의해 매개되는, 상술된 바람직하지 않은 클로니딘 유사 심혈관 효과를 제거할 수 있다. 동시에, 치환체의 이러한 차이로 인해, 본원에 기재된 화합물의 NHE 억제 특성은 μＭ 및 μＭ 이하 범위까지 증강되는 반면, 독일 특허원 제1941761호에 공지된 화합물은, 경우에 따라, 극히 약하게 발현된 NHE 억제 효과만을 나타낸다. 따라서, 독일 특허원 제1941761호로부터의 주요 대표적인 화합물, 즉 개발 생성물로서 선택된 저혈압제 티아메니딘은 각각 300μＭ에서 시험된 NHE 아유형 NHE1, NHE2, NHE3 및 NHE5에 대해 억제 효과를 갖지 않는다.
화학식 I의 화합물은, 이들이 세포 나트륨/양성자 교환기를 나타낸다는 점 및 특히 이들의 NHE3 억제 작용에 의해 구별된다.
NHE3은 다양한 종류의 신체, 바람직하게는 쓸개, 위장 및 신장[참조: Larry Fliegel et al., Biochem. Cell. Biol. 76: 735-741, 1998]에서 발견되지만, 또한 뇌[참조: E. Ma et al., Neuroscience 79: 591-603]에서 검출될 수 있다.
NHE 억제 특성으로 인해, 화학식 I의 화합물은 NHE 활성화 또는 활성화된 NHE에 의해 유발된 질환 및 NHE에 의해 유발된 손상의 후유증인 질환의 예방 및 치료에 적합하다.
NHE 억제제는 주로 세포 pH 조절에 영향을 미쳐 작용하기 때문에, 이들은 세포내 pH를 또한 조절하는 다른 화합물과 바람직한 방식으로 배합될 수 있고, 여기서 적합한 배합 파트너는 카보네이트 데하이드라타제 효소 그룹의 억제제, 비카보네이트 이온 전달계의 억제제, 예를 들면, 중탄산나트륨 보조전달기(NBC) 또는 나트륨 의존성 클로라이드/비카보네이트 교환기(NCBE), 및 또한 다른 NHE 아유형에 대해 억제 작용을 갖는 NHE 억제제인데, 이는 본원에 기재된 NHE 억제제의 약리학적 관련 pH 조절 효과를 조절 또는 향상시킬 수 있기 때문이다.
본 발명에 따르는 화합물의 용도는 가축 및 사람 의약에서 급성 및 만성 질병의 예방과 치료에 관한 것이다.
화학식 I의 화합물의 약리학적 작용은 이들이 호흡 유도의 개선을 유도한다는 데 특징이 있다. 따라서, 이들은 하기의 임상적 증상 및 질환에서 발생할 수 있는 손상된 호흡 증상을 치료하는 데 사용될 수 있다: 손상된 중추 호흡 유도(예를 들면, 중추 수면 무호흡, 영아 급사증, 수술후 저산소증), 근육 관련 호흡 장애, 장기간 호흡 후의 호흡 장애, 고산 지대에서의 적응 동안의 호흡 장애, 저산소증 및 고탄산혈증을 갖는 폐쇄성 및 혼합 형태의 수면 무호흡, 급성 및 만성 폐 질환. 본 발명의 화합물은 추가로 상부 기도의 근육 긴장을 증가시켜 코골이가 억제된다. 그 결과, 언급된 화합물은 수면 무호흡 및 근육 관련 호흡 장애의 예방과 치료용 약제 및 코골이의 예방과 치료용 약제를 제조하는 데 유리하게 사용된다.
화학식 I의 NHE 억제제와 카보언하이드라제 억제제(예를 들면, 아세트아졸아미드)의 배합은 활성 화합물의 증가된 작용 및 감소된 사용이 달성될 수 있기 때문에 유리한 것으로 입증될 수 있으며, 여기서 카보언하이드라제 억제제는 대사 산소증을 유발하여 심지어 호흡 활성을 증가시킨다.
이들의 NHE3 억제 작용으로 인해, 본 발명에 따르는 화합물은 독성 및 병원체 증세 도중 신속하게 고갈되는 세포 에너지 자원을 절약하여, 세포 손상 또는 세포 사멸을 유도한다. 여기서, 인접한 세관에서 나트륨의 고에너지 ATP 소모 흡수는 화학식 I의 화합물의 영향하에 일시적으로 차단되고, 따라서 세포는 급성 병원체성, 허혈성 또는 독성 상태에서 생존할 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은,예를 들면, 허혈성 병독, 예를 들면, 급성 신부전증을 치료하기 위한 약물로서 사용하기에 적합하다.
추가로, 본 발명의 화합물은 또한, 단백질의 증가된 제거 결과, 만성 신부전증을 일으키는, 모든 만성 신장 질환 및 신장염 형태의 치료에 적합하다. 따라서, 화학식 I의 화합물은 당뇨성 말기 손상, 당뇨 신장병증 및 만성 신장 질환, 특히 단백질/알부민의 증가된 제거와 관련된 신장의 모든 염증(신염군) 치료용 약제의 제조에 적합하다.
본 발명에 따라 사용된 화합물은 온화한 설사 작용을 가지며, 따라서 유리하게는 설사제로서 또는 장 폐쇄 예방용으로 사용될 수 있다.
추가로, 본 발명에 따르는 화합물은 유리하게는, 예를 들면, 창자 영역에서의 허혈성 상태 및/또는 후속적인 재관류 또는 염증 상태 및 증세에 의해 유발된 창자관의 급성 및 만성 질환의 예방과 치료용으로 사용될 수 있다. 이러한 합병증은, 예를 들면, 외과적 처치 후, 장 폐쇄의 경우 또는 강력히 감소된 장 운동의 경우에 빈번히 관찰되는 장 연동의 결여에 의해 발생할 수 있다.
본 발명에 따르는 화합물을 사용하여 담석 형성을 예방할 수 있다.
본 발명에 따르는 NHE 억제제는 일반적으로 허혈증 및 재관류에 의해 유발된 질환의 치료에 적합하다.
이들의 약리학적 특성의 결과로서, 본 발명에 따르는 화합물은 항부정맥제로서 사용하기에 적합하다. 이들의 심장보호 성분으로 인해, 화학식 I의 NHE 억제제는 경색 예방 및 경색 치료 및 협심증의 치료에 매우 적합하고, 이들은 또한 허혈에 의해 유도된 손상, 특히 허혈에 의해 유도된 심장 부정맥을 유발하는 것들에 기인하는 병리생리학적 과정을 예방적 방식으로 억제하거나 강력히 감소시킨다. 병리학적 저산소증 및 허혈성 상황에 대한 이들의 보호 작용으로 인해, 본 발명에 따라 사용된 화학식 I의 화합물은, 세포 Na+/H+교환 기작의 억제제로서, 허혈에 의해 유발된 모든 급성 또는 만성 손상, 또는 이러한 손상에 의해 1차 또는 2차 유도된 질환의 치료용 약제로서 사용될 수 있다.
본 발명은 외과적 처치용 약제로서의 이들의 용도에 관한 것이다. 따라서, 본 발명에 따르는 화합물은 기관 이식물에 사용될 수 있고, 이 경우 본 발명의 화합물은 제거 전에 및 제거 후에 공여체에서 기관을 보호하고, 예를 들면, 생리학적 욕 유체로 처리하거나 유체 속에 저장하는 동안 및 또한 화학식 I의 화합물로 전처리된 수용체 생물체로 전달하는 동안 제거된 기관을 보호하기 위해 사용될 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은, 예를 들면, 심장에 대해, 또한 말초 기관 및 맥관에서 혈관형성 외과적 처치 동안 보호 작용을 갖는 유용한 약제이다.
NHE 억제제는 허혈증 및 재관류에 의해 유발된 손상 뿐만 아니라 특히 암 치료 및 자가면역 질환 치료에 사용된 약제의 세포독성 작용에 대해 사람의 조직 및 기관을 보호하기 때문에, 화학식 I의 화합물과 배합된 투여는 치료의 세포독성 효과를 억제하거나 감소시키는 데 적합하다. 세포독성 효과, 특히 심근독성을 감소시킴으로써, NHE 억제제와의 동시 투약은 추가로 세포독성 치료제의 용량을 증가시키고/시키거나 이러한 약제에 의한 치료를 연장시킬 수 있다. 이러한 세포독성 치료의 치료학적 잇점은 NHE 억제제와의 배합에 의해 상당히 향상될 수 있다. 화학식 I의 화합물은 특히 바람직하지 않은 심근독성 성분을 갖는 약제에 의한 치료를 개선시키는 데 적합하다.
허혈에 의해 유도된 손상에 대한 이들의 보호 작용으로 인해, 본 발명에 따르는 화합물은 또한 신경계, 특히 중추신경계의 허혈증 치료용 약제로서 적합하고, 이들은, 예를 들면, 발작 또는 뇌 부종의 치료에 사용될 수 있다.
또한, 화학식 I의 화합물은 중추신경계의 과흥분에 의해 유도된 질환과 질병의 치료와 예방, 특히 간질 질환, 중추신경계 유도된 간대성 및 긴장성 연축, 정신병적 우울증 상태, 불안 질환 및 정신병의 치료에 적합하다. 여기서, 본 발명에 따르는 NHE 억제제는 이들 자체로 또는 항간질 작용을 갖는 다른 물질 또는 항정신병 활성 화합물, 또는 카보네이트 데하이드라타제 억제제(예: 아세트아졸아미드), 및 NHE 또는 나트륨 의존성 클로라이드/비카보네이트 교환기(NCBE)의 다른 억제제와 배합하여 사용될 수 있다.
또한, 본 발명에 따르는 화학식 I의 화합물은 쇼크 형태, 예를 들면, 알레르기성 쇼크, 심장성 쇼크, 혈액량 감소성 쇼크 및 세균성 쇼크의 치료에 적합하다.
또한, 화학식 I의 화합물은, NHE 억제제로서 이들이 또한 혈소판 응고 자체를 억제할 수 있기 때문에, 혈전 질환의 예방 및 치료에 사용될 수 있다. 또한, 이들은 염증 및 응고의 매개체, 특히 허혈 및 재관류 이후에 발생하는 본 빌레브란트(von Willebrand) 인자 및 트롬보겐 선택 단백질의 과도한 방출을 예방하거나 억제할 수 있다. 따라서, 현저한 트롬보겐 인자의 병원성 효과를 감소시키고 제거할 수 있다. 따라서, 본 발명의 NHE 억제제는 항응고 및/또는 혈전분해 작용을 갖는 다른 화합물, 예를 들면, 재조합체 또는 천연 조직 플라스미노겐 활성화 인자, 스트렙토키나제, 유로키나제, 아세틸살리실산, 트롬빈 길항제, 인자 XI 길항제, 피브린 분해 작용을 갖는 약제, 트롬복산 수용체 길항제, 포스포디에스테라제 억제제, 인자 VIIa 길항제, 클로피도그렐, 티클로피딘 등과 배합할 수 있다. 본 발명의 NHE 억제제와 NCBE 억제제 및/또는 카보네이트 데하이드라타제 억제제, 예를 들면, 아세트아졸아미드와의 배합 사용이 특히 유리하다.
추가로, 본 발명에 따르는 화학식 I의 화합물은 세포 증식, 예를 들면, 섬유아세포 증식 및 혈관 평활근 세포의 증식에 대한 강력한 억제 작용을 갖는다. 따라서, 화학식 I의 화합물은 세포 증식이 1차 또는 2차 원인인 질환의 유용한 치료제이고, 따라서 아테롬성 동맥경화증 치료제로서, 만성 신부전증과 신생물 질환에 대한 제제로서 사용될 수 있다. 따라서, 이들은, 예를 들면, 심장 및 전립선의 기관 비대 및 과형성을 치료하는 데 사용될 수 있다. 따라서, 화학식 I의 화합물은 심장 기능부전(본태성 심장 부전=CHF)의 예방과 치료 및 전립선 과형성 및 전립선 비대의 치료와 예방에 적합하다.
추가로, 화학식 I의 화합물은 섬유성 질환을 지연시키거나 방지한다. 따라서, 이들은 심장의 섬유증, 및 또한 폐 섬유증, 간 섬유증, 신장 섬유증 및 기타 섬유성 질환을 치료하기 위한 우수한 제제이다.
본태성 고혈압에서는 NHE가 현저히 상승하기 때문에, 화학식 I의 화합물은고혈압 및 심혈관 질환의 예방과 치료에 적합하다. 여기서, 이들은 이들 단독 또는 적합한 배합 및 제형화 보조 성분과 함께 고혈압 및 심혈관 질환의 치료에 사용될 수 있다. 따라서, 예를 들면, 티아지드 유사 작용을 갖는 하나 이상의 이뇨제, 루프 이뇨제, 알도스테론 및 슈도알도스테론 길항제, 예를 들면, 하이드로클로로티아지드, 인다파미드, 폴리티아지드, 푸로세미드, 피레타니드, 토라세미드, 부메타니드, 아밀로라이드, 트리암테렌, 스피로노락톤 또는 에플레론을 화학식 I의 화합물과 배합할 수 있다. 추가로, 본 발명의 NHE 억제제는 칼슘 길항제, 예를 들면, 베라파밀, 딜티아젬, 암로디핀 또는 니페디핀 및 또한 ACE 억제제, 예를 들면, 라미프릴, 에날라프릴, 리시노프릴, 포시노프릴 또는 카프토프릴과 배합하여 사용할 수 있다. 추가로, 바람직한 배합 파트너에는 베타-차단제(예: 메토프롤롤, 알부테롤 등), 안지오텐신 수용체 및 이의 수용체 아유형의 길항제(예: 로사르탄, 이르베사르탄, 발사르탄, 오마파트릴아트, 게모파트릴아트), 엔도텔린 길항제, 레닌 억제제, 아데노신 수용체 길항제, 칼슘 채널의 억제제 및 활성화제(예: 글리벤클라미드, 글리메피리드, 디아즈옥사이드, 크로마칼림, 미녹시딜 및 이의 유도체), 미토콘드리아 ATP 민감성 칼륨 채널(미토K(ATP) 채널)의 활성화제, 다른 칼륨 채널의 억제제(예: Kv1.5의 억제제) 등이 포함된다.
이들의 소염 작용으로 인해, NHE 억제제는 소염제로서 사용될 수 있다. 염증 매개체의 방출 억제가 역학적으로 흥미롭다. 따라서, 본 발명의 화합물은 단독으로 또는 소염제와 배합하여 만성 및 급성 염증 질환의 예방 또는 치료에 사용될 수 있다. 사용되는 배합 파트너는 유리하게는 스테로이드성 및 비스테로이드성 소염제이다.
추가로, 화학식 I의 화합물은 혈청 지단백질에 대해 유리한 영향을 발휘하는 것으로 밝혀졌다. 따라서, 이들은 유발 위험 인자를 배제시킴으로써 아테롬성 동맥경화 변화의 예방과 퇴행에 사용될 수 있다. 여기에는 1차 고지혈증 뿐만 아니라, 예를 들면, 당뇨병에서 직면하는 특정한 2차 고지혈증도 포함된다. 추가로, 화학식 I의 화합물은 대사 이상에 의해 유도된 경색을 상당히 감소시키고, 특히 유도된 경색의 크기 및 중증도의 현저한 감소를 유도한다.
따라서, 언급된 화합물은 유리하게는, 고콜레스테롤혈증 치료용 약제의 제조, 죽종형성 예방용 약제의 제조, 아테롬성 동맥경화증의 예방과 치료용 약제의 제조, 콜레스테롤 수준의 상승에 의해 유도된 질환의 예방과 치료용 약제의 제조, 내피 기능이상에 의해 유도된 질환의 예방과 치료용 약제의 제조, 아테롬성 동맥경화증에 의해 유도된 고혈압의 예방과 치료용 약제의 제조, 아테롬성 동맥경화증에 의해 유도된 혈전증의 예방과 치료용 약제의 제조, 고콜레스테롤혈증 및 내피 기능이상에 의해 유도된 허혈성 손상 및 허혈후 재관류 손상의 예방과 치료용 약제의 제조, 심장 비대 및 심근병 및 본태성 심장부전(CHF)의 예방과 치료용 약제의 제조, 고콜레스테롤혈증 및 내피 기능이상에 의해 유도된 관상 혈관경련 및 심근 경색의 예방과 치료용 약제의 제조, 저혈압 물질, 바람직하게는 안지오텐신 전환 효소(ACE) 억제제 및 안지오텐신 수용체 길항제와 배합하여 위에 언급된 증상의 치료용 약제의 제조에 사용된다. 화학식 I의 NHE 억제제와, 혈중 지질 농도를 저하시키는 활성 화합물, 바람직하게는 HMG-CoA 리덕타제 억제제(예: 로바스타틴 또는 프라바스타틴)과의 배합(여기서, 후자는 저지혈증 작용을 갖고, 이에 의해 화학식 I의 NHE 억제제의 고지혈증 특성을 향상시킨다)은 활성 화합물의 작용 증가 및 사용 감소에 의해 바람직한 배합인 것으로 밝혀졌다.
따라서, 화학식 I의 화합물은 다양한 기관의 내피 손상을 효과적으로 보호한다. 내피 기능이상 증후군에 대한 혈관의 보호로 인해, 화학식 I의 화합물은 관상 혈관경련, 말초 혈관 질환, 특히 죽종형성 및 아테롬성 동맥경화증, 좌심실 비대 및 확장 심근병증 및 혈전 질환의 간헐 파행의 예방과 치료에 유용한 약제이다.
추가로, 화학식 I의 NHE 억제제는, 예를 들면, 인슐린 내성이 억제되어 있는, 비인슐린 의존성 당뇨병(NIDDM)의 치료에 적합하다. 여기서, 본 발명에 따르는 화합물의 당뇨 치료 효능 및 작용 품질을 향상시키기 위해, 이들 화합물을 비구아니드를 갖는 화합물(예: 메트포민), 항당뇨성 설포닐우레아(예: 글리부라이드, 글리메피리드, 톨부타미드 등), 글루코시다제 억제제, PPAR 효능제(예: 로시글리타존, 피오글리타존 등), 상이한 투여 형태의 인슐린 생성물, DB4 억제제, 인슐린 민감제 또는 메글리티니드와 배합하는 것이 바람직할 수 있다.
급성 당뇨 치료 효과 이외에, 화학식 I의 화합물은 당뇨병의 후기 합병증의 발달을 중화시키고, 따라서 이들은 당뇨병 후기 손상, 예를 들면, 당뇨성 신장병, 당뇨성 신경병, 당뇨성 망막병, 당뇨성 심근병증 및 당뇨병의 결과로서 발생하는 다른 질병의 예방과 치료용 약제로서 사용될 수 있다. 이와 관련하여, 이들은 유리하게는 NIDDM 치료하에 상술된 당뇨 치료 약제와 배합할 수 있다. 바람직한 투여 형태의 인슐린과의 배합이 특히 중요할 수 있다.
급성 허혈성 증세 및 후속적인 유사한 급성 재관류 증세에 대한 보호 효과 이외에, 본 발명에 따르는 화학식 I의 NHE 억제제는 또한, 만성적으로 진행되는 노화 과정의 징후와 관련되고 또한 급성 상태의 관류저하와는 독립적이며 또한 통상의 비허혈성 증상하에 발생할 수 있는, 전체 포유동물 생물체의 질환 및 약화에 대해 직접적인 치료학적으로 유용한 작용을 갖는다. 장기간의 노화에 걸쳐 유도되고 현재 NHE 억제제로 치료할 수 있는 이들 병리학적 고령화에 따른 징후, 예를 들면, 질환, 질병 및 사망은, 노령 생물체에서 보다 더 중요해지고 있는 활력 기관 및 이들의 기능에서 어느 정도 고령화에 따른 변화에 의해 유발된 질환 및 장애이다. 기관 마모의 고령화에 따른 기능장애 및 고령화에 따른 증상과 관련된 질병은, 예를 들면, 수축 및 이완 반응에 대한 혈관의 부적절한 대응성 및 반응성이다. 심혈관계 및 따라서 생활과 건강의 본질적인 과정인, 수축 및 이완 자극에 대한 혈관 반응성의 이러한 고령화에 따른 감소는 NHE 억제제에 의해 상당히 감소되거나 폐지될 수 있다. 혈관 반응성 유지의 중요한 기능 및 척도는, NHE 억제제에 의해 매우 현저히 폐지될 수 있는, 내피 기능장애의 고령화에 따른 진행을 차단 또는 지연시키는 것이다. 따라서, 화학식 I의 화합물은 내피 기능장애의 고령화에 따른 진행, 특히 간헐 파행의 치료와 예방에 매우 적합하다. 더욱이, 화학식 I의 화합물은 심장 기능부전, 본태성 심장 부전(CHF)의 치료와 예방, 및 고령화에 따른 유형의 암의 치료 및 특히 예방에 매우 적합하다.
마찬가지로, 저혈압 약제, 예를 들면, ACE 억제제, 안지오텐신 수용체 길항제, 이뇨제, Ca2+길항제 등, 또는 대사 정상화 약제, 예를 들면, 콜레스테롤 저하제와 배합하는 것을 고려할 수 있다. 따라서, 화학식 I의 화합물은 고령화에 따른 조직 변화의 예방 및 고품질의 생명을 유지하면서 생명의 연장에 적합하다.
본 발명의 화합물은, 다수의 질환(본태성 고혈압, 아테롬성 동맥경화증, 당뇨병등)에 있어서 용이하게 측정가능한 세포, 예를 들면, 적혈구, 혈소판 또는 백혈구 등의 세포에서 상승되는, 세포성 나트륨-양성자 안티포터(Na/H 교환기)의 효과적인 억제제이다. 따라서, 본 발명에 따라 사용된 화합물은, 예를 들면, 특정 형태의 고혈압 뿐만 아니라 아테롬성 동맥경화증, 당뇨병 및 당뇨병의 후기 합병증, 증식성 질환 등을 결정 및 구별하기 위한 진단 보조제로서의 이들의 용도에 있어서 우수하고 단순한 과학적 도구로서 적합하다.
추가로, NHE3 억제제는 세균 및 원충에 의해 유발된 질병(사람 및 가축)의 치료에 적합하다. 원충에 의해 유발된 질병의 경우에는 특히 사람의 말라리아 질병 및 가금의 콕시디아증이 언급될 수 있다.
더욱이, 본 발명의 화합물은 사람과 가축용 약제 및 작물 보호에 있어서 흡혈 기생충의 박멸제로서 적합하다. 여기서, 사람과 가축용 약제에 있어서 흡혈 기생충에 대한 제제로서 사용하는 것이 바람직하다.
효능있는 NHE-억제제로서의 이들의 용도, 이들의 약리학적 특성 및 바람직하지 않은 생물학적 작용의 부재 이외에, 화학식 I의 화합물은 또한 약제로서의 이들의 사용이 특히 유리할 것 같은 바람직한 약력학적 특성에 의해 구별된다.
따라서, 본 발명은, 유효량의 화학식 I의 화합물 및/또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 단독으로 또는 다른 약리학적 활성 화합물 또는 약제와 배합하여 포함하는, 사람, 가축 또는 식물보호용 약제에 관한 것이다.
화학식 I의 화합물을 포함하는 약제는, 예를 들면, 경구, 비경구, 근육내, 정맥내, 직장내, 비내, 흡입에 의해, 피하 또는 적합한 경피 투여 형태로 투여될 수 있고, 바람직한 투여는 당해 질환의 특정 형태에 의존한다. 이 경우에, 화학식 I의 화합물은 수의학 및 사람 의학 둘 다 및 작물 보호에 있어서 그 자체로서 또는 약제 부형제와 함께 사용될 수 있다.
목적하는 약제 제형에 적합한 부형제는 그의 전문 지식을 바탕으로 당해 기술 분야의 통상의 지식을 가진 자에게 친숙하다. 용매, 겔 형성제, 좌제 기제, 정제 부형제 및 또 다른 활성 성분 담체 뿐만 아니라, 예를 들면, 항산화제, 분산제, 유화제, 소포제, 향 교정제, 방부제, 가용화제 또는 착색제를 사용할 수 있다.
경구 사용 형태의 경우, 활성 화합물은 이에 적합한 첨가제, 예를 들면, 담체, 안정화제 또는 불활성 희석제와 혼합되고, 통상적인 방법을 사용하여 적합한 투여 형태, 예를 들면, 정제, 피복정, 2조각 캡슐제, 수성, 알콜성 또는 오일성 용제로 전환된다. 사용될 수 있는 불활성 담체는, 예를 들면, 아라비아 고무, 마그네시아, 탄산마그네슘, 인산칼륨, 락토스, 글루코스 또는 전분, 특히 옥수수 전분이다. 추가로, 건식 또는 습식 과립으로서 제조할 수 있다. 적합한 오일성 담체 또는 용매의 예는 식물성 또는 동물성 오일, 예를 들면, 해바라기 오일 또는 어류 간 오일이다.
피하, 경피 또는 정맥내 투여의 경우, 사용된 활성 화합물은, 목적하는 경우, 이러한 목적에 통상적인 물질, 예를 들면, 가용화제, 유화제 또는 기타 부형제를 사용하여 용제, 현탁제 또는 유제로 전환된다. 적합한 용매의 예는 물, 생리학적 식염 용액 또는 알콜, 예를 들면, 에탄올, 프로판올, 글리세롤, 및 또한 글루코스 등의 당 용액 또는 만니톨 용액, 또는 언급된 각종 용매의 혼합물이다.
에어로졸 또는 분무제 형태로 투여하는 데 적합한 약제 제형은, 예를 들면, 약제학적으로 허용되는 용매, 예를 들면, 특히 에탄올 또는 물 또는 당해 용매의 혼합물 중의 화학식 I의 활성 화합물의 용제, 현탁제 또는 유제이다.
요구되는 경우, 당해 제형은 또한 계면활성제, 유화제 및 안정화제 등의 기타 약제학적 부형제 및 추진제 가스를 함유할 수 있다. 이러한 제제는 통상적으로 활성 화합물을 약 0.1 내지 10중량%의 농도, 특히 약 0.3 내지 3중량%의 농도로 함유한다.
투여될 화학식 I의 활성 화합물의 투여량 및 투여 횟수는 사용되는 화합물의 효능 및 작용 시간에 의존하고, 또한 치료될 질환의 특성 및 중증도에 의존하며, 치료될 포유동물의 성별, 연령, 체중 및 개인 반응성에 의존한다.
평균적으로, 체중이 약 75kg인 환자의 경우에 화학식 I의 화합물의 1일 투여량은 체중 kg당 0.001mg 이상, 바람직하게는 0.1mg 이상 내지 최대 30mg 이하, 바람직하게는 1mg 이하의 범위이다. 급성 상황의 경우에는, 예를 들면, 고도 호흡 질환을 앓은 직후에는 보다 높은 투여량이 요구될 수도 있다. 예를 들면, 집중 치료 단위하의 경색 환자의 경우에는, 특히 정맥내 사용으로 1일 200mg/kg 이하의 투여량이 요구될 수 있다. 1일 투여량은 1회 이상, 예를 들면, 4회 이하의 개별 용량으로 분리할 수 있다.
시험부 기재 및 실시예:
화합물이 에난티오머적으로 순수한 경우, 광학 회전의 배열 및/또는 표시가 제공된다. 이들 데이타가 생략되는 경우, 당해 화합물은 라세미체이거나, 광학적으로 불활성이다.
다음에 제공된 체류 시간(Rt)는 다음 파라미터에 의한 LCMS 측정치를 의미한다:
분석 방법:
A
고정 상: 머크(Merck) 푸로스피어(Purospher) 3μ2×55mm.
이동 상: 95% H2O(0.1% HCOOH)→95% 아세토니트릴(0.1% HCOOH); 5분 →95% 아세토니트릴(0.1% HCOOH); 2분 →95% H2O(0.1% HCOOH); 1분; 0.45ml/분.
B
고정 상: YMC J 스피어 H80 ~4μ 2.1×33mm.
이동 상: 95% H2O(0.1% HCOOH)→95% 아세토니트릴(0.08% HCOOH); 2.5분 →95% 아세토니트릴(0.08% HCOOH); 0.5분 →95% H2O(0.1% HCOOH); 0.5분; 1.3ml/분.
C
고정 상: YMC J 스피어 H80, ~4μ, 2.1×20mm.
이동 상: 90% H2O(0.05% TFA)→95% 아세토니트릴; 1.9분; →95% 아세토니트릴 0.5분; 1ml/분.
D
고정 상: 머크(Merck) 푸로스피어(Purospher) 3μ2×55mm.
이동 상: 95% H2O(0.1% HCOOH)→95% 아세토니트릴(0.1% HCOOH); 3.4분 →95% 아세토니트릴(0.1% HCOOH); 1분 →95% H2O(0.1% HCOOH); 0.2분; 0.75ml/분.
E
고정 상: 머크(Merck) 푸로스피어(Purospher) 3μ2×55mm.
이동 상: 95% H2O(0.05% CF3COOH)→95% 아세토니트릴(0.05% CF3COOH); 3.4분 →95% 아세토니트릴(0.05% CF3COOH); 1분; 0.75ml/분.
F
고정 상: YMC J 스피어 H80, 4μ, 2.1×20mm.
이동 상: 96% H2O(0.05% CF3COOH)→95% 아세토니트릴; 2분 →95% 아세토니트릴; 0.4분; 1ml/분.
예비 HPLC는 다음 조건하에 실시한다:
고정 상: 머크(Merck) 푸로스피어(Purospher) RP18(10μＭ) 250×25mm.
이동 상: 90% H2O(0.05% TFA)→90% 아세토니트릴; 40분; 25ml/분.
실시예 1: 3N-(5-플루오로-2-벤즈이미다졸릴)-4-메틸-3-티에닐아민 하이드로클로라이드
a) 4-메틸-3-티에닐 이소티오시아네이트는, 등몰량의 3-아미노-4-메틸티오펜 및 N,N'-티오카보닐디이미다졸을 무수 테트라하이드로푸란(THF) 속에서 반응시키고, 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반한 다음, 혼합물을 실온에서 밤새 정치시켜 수득한다. 4-메틸-3-티에닐 이소티오시아네이트는, 회전 증발기를 사용하여 용매를 감압하에 증류 제거하고, 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시킨 다음, 유기 상을 물로 반복하여 세척함으로써 분리한다. 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 회전 증발기를 사용하여 유기 용매를 감압하에 증류 제거하여 4-메틸-3-티에닐 이소티오시아네이트를 갈색 오일성 잔사로서 수득한다. 4-메틸-3-티에닐 이소티오시아네이트는 추가의 정제 없이 사용할 수 있다.
b) N-(2-아미노-5-플루오로페닐)-N'-(4-메틸-3-티에닐)티오우레아
4-플루오로-1,2-디아미노벤젠 0.02mol을 무수 THF 60ml 중의 4-메틸-3-티에닐 이소티오시아네이트 0.02mol의 용액에 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 밤새 정치시킨 다음, 회전 증발기를 사용하여 용매를 감압하에 증류 제거하고, 동일한 비율의 톨루엔과 에틸 아세테이트의 혼합물을 사용하는 실리카겔 컬럼으로 오일성 잔사를 정제한다.
갈색 결정질 고체: 융점 180℃.
c) 3N-(5-플루오로-2-벤즈이미다졸릴)-4-메틸-3-티에닐아민 하이드로클로라이드
몰 과량(약 1.5 내지 4mol)의 메틸 요오다이드를 무수 에탄올 50ml 중의 N-(2-아미노-5-플루오로페닐)-N'-(4-메틸-3-티에닐)티오우레아 1.5g(0.0053mol)에 첨가하고, 혼합물을 5시간 동안 환류 비등시킨다. 혼합물을 실온에서 밤새 정치시키고, 회전 증발기를 사용하여 에탄올을 감압하에 증류 제거한 다음, 물을 잔사에 첨가하고, 포화 중탄산나트륨 수용액을 사용하여 pH를 8 내지 9로 조정한다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 반복하여 추출하고, 유기 상을 물로 세척한 다음, 황산나트륨으로 건조시키고, 회전 증발기를 사용하여 용매를 감압하에 증류 제거하고, 동일한 비율의 에틸 아세테이트 및 톨루엔의 용매 혼합물(이하 "혼합물 2"라 함)을 이동 상으로서 사용하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 잔사를 정제한다. 유기 용매의 증류 제거 후에 수득한 오일성 생성물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 무수 디에틸 에테르 중의 염화수소의 포화 용액을 사용하여 고도로 산성화시키고, 장시간 정치시킨 후, 결정화되는 침전물을 여과한다. 결정질 고체: 융점 192 +/- 2℃.
실시예 2: 2-클로로-3N-(5-플루오로-2-벤즈이미다졸릴)-4-메틸-3-티에닐아민 하이드로클로라이드 및 2,5-디클로로-3N-(5-플루오로-2-벤즈이미다졸릴)-4-메틸-3-티에닐아민 하이드로클로라이드
빙초산 15ml 중의 N-클로로석신이미드 0.24g(0.0018mol)의 용액을 빙초산 25ml 중의 3N-(5-플루오로-2-벤즈이미다졸릴)-4-메틸-3-티에닐아민 하이드로클로라이드 0.5g(0.0018mol)의 용액에 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 약 2 내지 3시간 동안 교반하고, 회전 증발기를 사용하여 용매를 감압하에 증류시킨다. 물을 잔사에 첨가하고, 2N NaOH를 사용하여 혼합물을 알칼리성으로 되게 한 다음, 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 상을 물로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 회전 증발기를 사용하여 용매를 감압하에 증류시킨다. 생성되는 오일성 잔사를, 에틸 아세테이트 20부, n-헵탄 10부 및 빙초산 3부의 용매 혼합물(이하 "혼합물 17"이라 함)을 이동 상으로서 사용하는 중간압 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 분리하고, 염화수소 용액으로 처리하여 분획 1과 2로부터 2-클로로-3N-(5-플루오로-2-벤즈이미다졸릴)-4-메틸-3-티에닐아민 하이드로클로라이드(무색 내지 연황색 결정질 생성물, 융점 200 내지 202℃) 및 분획 3으로부터 2,5-디클로로-3N-(5-플루오로-2-벤즈이미다졸릴)-4-메틸-3-티에닐아민 하이드로클로라이드(무색 내지 연황색 결정질 생성물, 융점 286 내지 288℃)를 수득한다.
실시예 3: 3N-(5,6-디클로로-2-벤즈이미다졸릴)-4-메틸-3-티에닐아민 하이드로클로라이드
a) N-(2-아미노-4,5-디클로로페닐)-N'-(4-메틸-3-티에닐)티오우레아를 4-메틸-3-티에닐 이소티오시아네이트 및 4,5-디클로로-1,2-디아미노벤젠으로부터 실시예 1b)에 기재된 반응과 유사하게 수득한다. 결정질 고체, 융점 310 내지 320℃.
b) 3N-(5,6-디클로로-2-벤즈이미다졸릴)-4-메틸-3-티에닐아민 하이드로클로라이드를 N-(2-아미노-4,5-디클로로페닐)-N'-(4-메틸-3-티에닐)티오우레아 및 메틸 요오다이드로부터 실시예 1c)에 기재된 공정과 유사하게 수득한다. 결정질 고체, 융점 290 내지 294℃.
실시예 4: 3N-(2-벤즈이미다졸릴)-4-메틸-3-티에닐아민 하이드로클로라이드
a) N-(2-아미노페닐)-N'-(4-메틸-3-티에닐)티오우레아를 4-메틸-3-티에닐 이소티오시아네이트 및 1,2-디아미노벤젠으로부터 실시예 1b)에 기재된 반응과 유사하게 수득한다. 1차 융점 177 내지 182℃, 또 다른 결정화 이후의 2차 융점 285 내지 290℃를 갖는 결정질 고체.
b) 3N-(2-벤즈이미다졸릴)-4-메틸-3-티에닐아민 하이드로클로라이드를 N-(2-아미노페닐)-N'-(4-메틸-3-티에닐)티오우레아 및 메틸 요오다이드로부터 실시예 1c)에 기재된 공정과 유사하게 수득한다. 에틸 아세테이트/에탄올로부터 재결정화한 다음 결정질 고체, 융점 194 내지 200℃.
실시예 5: 3N-(4-플루오로-2-벤즈이미다졸릴)-4-메틸-3-티에닐아민 하이드로클로라이드
a) 3-플루오로-1,2-디아미노벤젠은, 수소 및 탄소 촉매 상의 10% 팔라듐을 사용하여 메탄올 속에서 실온 및 대기압하에 3-플루오로-2-니트로페닐 하이드라진(2,6-디플루오로니트로벤젠을 하이드라진 수화물과 반응시켜 제조함)을 수소화시켜 오일성 무정형 생성물로서 수득한다.
b) N-(2-아미노-3-플루오로페닐)-N'-(4-메틸-3-티에닐)티오우레아를 4-메틸-3-티에닐 이소티오시아네이트 및 3-플루오로-1,2-디아미노벤젠으로부터 실시예 1b)에 기재된 반응과 유사하게 수득한다. 결정질 고체, 분해점 > 240℃.
c) 3N-(4-플루오로-2-벤즈이미다졸릴)-4-메틸-3-티에닐아민 하이드로클로라이드를 N-(2-아미노-3-플루오로페닐)-N'-(4-메틸-3-티에닐)티오우레아 및 메틸 요오다이드로부터 실시예 1c)에 기재된 공정과 유사하게 수득한다. 무정형 침전물을 아세톤하에 결정화시킨다. 결정질 고체, 융점 220 내지 230℃.
실시예 6: 3N-(4,6-디플루오로-2-벤즈이미다졸릴)-4-메틸-3-티에닐아민 하이드로클로라이드
a) N-(2-아미노-3,5-디플루오로페닐)-N'-(4-메틸-3-티에닐)티오우레아를 4-메틸-3-티에닐 이소티오시아네이트 및 3,5-디플루오로-1,2-디아미노벤젠으로부터 실시예 1b)에 기재된 반응과 유사하게 수득한다. 결정질 고체, 1차 융점 178 내지 182℃, 또 다른 결정화 이후의 2차 융점 299 내지 301℃.
b) 3N-(4,6-디플루오로-2-벤즈이미다졸릴)-4-메틸-3-티에닐아민 하이드로클로라이드를 N-(2-아미노-3,5-디플루오로페닐)-N'-(4-메틸-3-티에닐)티오우레아 및 메틸 요오다이드로부터 실시예 1c)에 기재된 공정과 유사하게 수득한다. 무정형침전물을 에틸 아세테이트하에 결정화시킨다. 결정질 고체, 융점 232 내지 234℃.
실시예 7: 3N-(4,5,6,7-테트라플루오로-2-벤즈이미다졸릴)-4-메틸-3-티에닐아민 하이드로클로라이드
a) N-(2-아미노-3,4,5,6-테트라플루오로페닐)-N'-(4-메틸-3-티에닐)티오우레아를 4-메틸-3-티에닐 이소티오시아네이트 및 3,4,5,6-테트라플루오로-1,2-디아미노벤젠으로부터 실시예 1b)에 기재된 반응과 유사하게 수득한다. 결정질 고체, 융점 286 내지 290℃.
b) 3N-(3,4,5,6-테트라플루오로-2-벤즈이미다졸릴)-4-메틸-3-티에닐아민 하이드로클로라이드를 N-(2-아미노-3,4,5,6-테트라플루오로페닐)-N'-(4-메틸-3-티에닐)티오우레아 및 메틸 요오다이드로부터 실시예 1c)에 기재된 공정과 유사하게 수득한다. 무정형 침전물을 에닐 아세테이트하에 결정화시킨다. 결정질 고체, 융점 225 내지 228℃.
실시예 8: 3N-(4-메틸-2-벤즈이미다졸릴)-4-메틸-3-티에닐아민 하이드로클로라이드
a) N-(2-아미노-3-메틸페닐)-N'-(4-메틸-3-티에닐)티오우레아를 4-메틸-3-티에닐 이소티오시아네이트 및 3-메틸-1,2-디아미노벤젠으로부터 실시예 1b)에 기재된 반응과 유사하게 수득한다. 결정질 고체, 융점 184 내지 186℃.
b) 3N-(4-메틸-2-벤즈이미다졸릴)-4-메틸-3-티에닐아민 하이드로클로라이드를 N-(2-아미노-3-메틸페닐)-N'-(4-메틸-3-티에닐)티오우레아 및 메틸 요오다이드로부터 실시예 1c)에 기재된 공정과 유사하게 수득한다. 무정형 침전물을 아세톤하에 결정화시킨다. 결정질 고체, 분해점: 320℃.
실시예 9: 트랜스-3N-(3a,4,5,6,7,7a-헥사하이드로-1H-2-벤즈이미다졸릴)-4-메틸-3-티에닐아민 하이드로클로라이드(라세미체)
a) 트랜스-N-(2-아미노사이클로헥실)-N'-(4-메틸-3-티에닐)티오우레아(라세미체)를 4-메틸-3-티에닐 이소티오시아네이트 및 라세미체 트랜스-1,2-디아미노사이클로헥산으로부터 실시예 1b)에 기재된 반응과 유사하게 수득한다. 결정질 고체, 융점 205 내지 210℃.
b) 트랜스-3N-(3a,4,5,6,7,7a-헥사하이드로-1H-2-벤즈이미다졸릴)-4-메틸-3-티에닐아민 하이드로클로라이드(라세미체)
라세미체 트랜스-N-(2-아미노사이클로헥실)-N'-(4-메틸-3-티에닐)티오우레아 0.6g을 톨루엔 60ml에 현탁시키고, 90℃로 가열시켜 용해시킨다. 혼합물을 70℃로 냉각시키고, 무수 톨루엔 5ml 중의 디사이클로헥실카보디이미드 0.376g의 용액을 적가하고, 혼합물을 총 약 10시간 동안 70℃에서 및 2 내지 3일 동안 실온에서 교반한다. 결정질 고체를 여과하고, 회전 증발기를 사용하여 용매를 감압하에 제거하고, 생성된 오일성 잔사를 소량의 에틸 아세테이트에 용해시킨다. 디에틸 에테르 중의 염화수소의 무수 용액을 첨가한 다음, 점성 침전물을 형성하고, 소량의 에탄올을 첨가하여 결정화시킨다. 결정질 고체, 융점 261 내지 264℃.
실시예 10: 트랜스-R,R-3N-(3a,4,5,6,7,7a-헥사하이드로-1H-2-벤즈이미다졸릴)-4-메틸-3-티에닐아민 하이드로클로라이드
a) 트랜스-R,R-N-(2-아미노사이클로헥실)-N'-(4-메틸-3-티에닐)티오우레아를, 에틸 아세테이트 10부, n-헵탄 5부, 메틸렌 클로라이드 5부, 메탄올 5부 및26% 농도의 수성 암모니아 1부로 이루어진 용매 혼합물(이하 "혼합물 4"라 함)로 용출시키는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리하여, 4-메틸-3-티에닐 이소티오시아네이트 및 트랜스-R,R-1,2-디아미노사이클로헥산으로부터 실시예 1b)에 기재된 반응과 유사하게, 융점 94 내지 100℃의 고분자량을 갖는 결정질 생성물 이외에 무정형 오일성 생성물로서 수득한다.
무정형 생성물은 추가의 정제 없이 추가로 처리된다.
b) 트랜스-R,R-N-(3a,4,5,6,7,7a-헥사하이드로-1H-2-벤즈이미다졸릴)-4-메틸-티에닐아민 하이드로클로라이드를, R,R-N-(2-아미노사이클로헥실)-N'-(4-메틸-3-티에닐)티오우레아 및 메틸 요오다이드를 용매 및 반응 매질로서 무수 에탄올 속에서 반응시켜 실시예 1c)에 기재된 공정과 유사하게 수득한다. 무정형 침전물을, 혼합물 4를 이동 상으로서 사용하는 실리카 겔로 크로마토그래피하고, 아세톤하에 결정화시킨다. 결정질 고체, 융점 235 내지 238℃.
실시예 11: 트랜스-S,S-3N-(3a,4,5,6,7,7a-헥사하이드로-1H-2-벤즈이미다졸릴)-4-메틸-3-티에닐아민 하이드로클로라이드
a) 트랜스-S,S-3N-(2-아미노사이클로헥실)-N'-(4-메틸-3-티에닐)티오우레아를, 혼합물 4를 이동 상으로서 사용하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리하여, 4-메틸-3-티에닐 이소티오시아네이트 및 트랜스-S,S-1,2-디아미노사이클로헥산으로부터 실시예 1b)에 기재된 반응과 유사하게, 융점 94 내지 102℃의 고분자량 생성물 이외에 무정형 오일성 생성물로서 수득한다.
무정형 생성물은 추가의 정제 없이 추가로 처리된다.
b) 트랜스-S,S-N-(3a,4,5,6,7,7a-헥사하이드로-1H-2-벤즈이미다졸릴)-4-메틸-티에닐아민 하이드로클로라이드를, S,S-N-(2-아미노사이클로헥실)-N'-(4-메틸-3-티에닐)티오우레아 및 메틸 요오다이드를 용매 및 반응 매질로서 무수 에탄올 속에서 반응시켜 실시예 1c)에 기재된 공정과 유사하게 수득한다. 무정형 침전물을, 혼합물 4를 이동 상으로서 사용하는 실리카 겔로 크로마토그래피하고, 아세톤하에 결정화시킨다. 결정질 고체, 융점 225 내지 230℃.
실시예 12: 2-클로로-3N-(2-벤즈이미다졸릴)-4-메틸-3-티에닐아민 하이드로클로라이드 및 2,5-디클로로-3N-(2-벤즈이미다졸릴)-4-메틸-3-티에닐아민 하이드로클로라이드
표제 화합물을 빙초산 속에서 3N-(2-벤즈이미다졸릴)-4-메틸-3-티에닐아민하이드로클로라이드 및 N-클로로석신이미드로부터 실시예 2에 기재된 공정과 유사하게 수득한다. 혼합물 17을 이동 상으로서 사용하는 실리카겔로 컬럼 크로마토그래피하여, 2-클로로-3N-(2-벤즈이미다졸릴)-4-메틸-3-티에닐아민 하이드로클로라이드(무색 결정질 화합물, 융점 257 내지 259℃)로부터 2,5-디클로로-3N-(2-벤즈이미다졸릴)-4-메틸-3-티에닐아민 하이드로클로라이드(무색 결정질 화합물, 융점 291℃)를 분리한다.
실시예 13: 2-클로로-3N-(4-메틸-2-벤즈이미다졸릴)-4-메틸-3-티에닐아민 하이드로클로라이드
표제 화합물을 빙초산 속에서 3N-(4-메틸-2-벤즈이미다졸릴)-4-메틸-3-티에닐아민 하이드로클로라이드 및 N-클로로석신이미드로부터 실시예 2에 기재된 공정과 유사하게 수득한다. 혼합물 17을 이동 상으로서 사용하는 실리카겔로 컬럼 크로마토그래피하여, 2-클로로-3N-(4-메틸-2-벤즈이미다졸릴)-4-메틸-3-티에닐아민 하이드로클로라이드를 무색 내지 연황색 결정질 생성물로서 수득한다. 융점 255 내지 259℃.
실시예 14: 2-클로로-3N-(4,5,6,7-테트라플루오로-2-벤즈이미다졸릴)-4-메틸-3-티에닐아민 하이드로클로라이드
표제 화합물을 빙초산 속에서 3N-(4,5,6,7-테트라플루오로-2-벤즈이미다졸릴)-4-메틸-3-티에닐아민 하이드로클로라이드 및 N-클로로석신이미드로부터 실시예 2에 기재된 공정과 유사하게 수득한다. 결정질 생성물. 융점 233 내지 235℃.
실시예 15: 트랜스-2-클로로-3N-(3a,4,5,6,7,7a-헥사하이드로-1H-2-벤즈이미다졸릴)-4-메틸-3-티에닐아민 하이드로클로라이드(라세미체)
표제 화합물을 빙초산 속에서 3N-(3a,4,5,6,7,7a-헥사하이드로-1H-2-벤즈이미다졸릴)-4-메틸-3-티에닐아민 하이드로클로라이드(라세미체) 및 N-클로로석신이미드로부터 실시예 2에 기재된 공정과 유사하게 수득한다. 결정질 생성물. 융점 258 내지 260℃.
실시예 16: 트랜스-R,R-2-클로로-3N-(3a,4,5,6,7,7a-헥사하이드로-1H-2-벤즈이미다졸릴)-4-메틸-3-티에닐아민 하이드로클로라이드 및 트랜스-R,R-2,5-디클로로-3N-(3a,4,5,6,7,7a-헥사하이드로-1H-2-벤즈이미다졸릴)-4-메틸-3-티에닐아민 하이드로클로라이드
표제 화합물을 빙초산 속에서 트랜스-R,R-3N-(3a,4,5,6,7,7a-헥사하이드로-1H-2-벤즈이미다졸릴)-4-메틸-3-티에닐아민 하이드로클로라이드 및 N-클로로석신이미드로부터 출발하여, 다음 순서에 따라 2개의 결정질 생성물을 크로마토그래피 분리한 다음, 실시예 2에 기재된 공정과 유사하게 수득한다:
a) 트랜스-R,R-2,5-디클로로-3N-(3a,4,5,6,7,7a-헥사하이드로-1H-2-벤즈이미다졸릴)-4-메틸-3-티에닐아민 하이드로클로라이드, 80℃에서 출발하여 발포하면서 분해.
b) 트랜스-R,R-2-클로로-3N-(3a,4,5,6,7,7a-헥사하이드로-1H-2-벤즈이미다졸릴)-4-메틸-3-티에닐아민 하이드로클로라이드, 결정질 생성물. 융점 260 내지 262℃.
실시예 17: 트랜스-S,S-2-클로로-3N-(3a,4,5,6,7,7a-헥사하이드로-1H-2-벤즈이미다졸릴)-4-메틸-3-티에닐아민 하이드로클로라이드
표제 화합물을 빙초산 속에서 트랜스-S,S-3N-(3a,4,5,6,7,7a-헥사하이드로-1H-2-벤즈이미다졸릴)-4-메틸-3-티에닐아민 하이드로클로라이드 및 N-클로로석신이미드로부터 출발하여, 크로마토그래피 분리한 다음, 실시예 2에 기재된 공정과 유사하게 수득한다. 무색 결정질 생성물, 융점 258 내지 260℃.
실시예 18: 2-브로모-3N-(2-벤즈이미다졸릴)-4-메틸-3-티에닐아민 하이드로클로라이드 및 2,5-디브로모-3N-(2-벤즈이미다졸릴)-4-메틸-3-티에닐아민 하이드로클로라이드
표제 화합물을 빙초산 속에서 3N-(2-벤즈이미다졸릴)-4-메틸-3-티에닐아민 하이드로클로라이드 및 N-브로모석신이미드(N-클로로석신이미드 대신)로부터 실시예 2에 기재된 공정과 유사하게 수득한다. 디클로로메탄 5부, n-헵탄 3부, 빙초산 1부 및 에탄올 1부의 혼합물(이하 "혼합물 1"이라 함)을 이동 상으로 사용하는 실리카겔로 컬럼 크로마토그래피한 다음, 에테르 중의 염화수소 가스의 용액으로 처리하여, 2-브로모-3N-(2-벤즈이미다졸릴)-4-메틸-3-티에닐아민 하이드로클로라이드(융점 228 내지 231℃의 결정질 생성물) 및 2,5-디브로모-3N-(2-벤즈이미다졸릴)-4-메틸-3-티에닐아민 하이드로클로라이드(융점 208 내지 210℃의 결정질 생성물)를 에틸 아세테이트 속에서 분별 결정화에 의해 수득한다.
실시예 19: 트랜스-R,R-2-브로모-3N-(3a,4,5,6,7,7a-헥사하이드로-1H-2-벤즈이미다졸릴)-4-메틸-3-티에닐아민 하이드로클로라이드 및 트랜스-R,R-2,5-디브로모-3N-(3a,4,5,6,7,7a-헥사하이드로-1H-2-벤즈이미다졸릴)-4-메틸-3-티에닐아민 하이드로클로라이드
표제 화합물을 빙초산 속에서 트랜스-R,R-3N-(3a,4,5,6,7,7a-헥사하이드로-1H-2-벤즈이미다졸릴)-4-메틸-3-티에닐아민 하이드로클로라이드 및 N-브로모석신이미드로부터 실시예 19에 기재된 공정과 유사하게 수득한다. 혼합물 1을 이동 상으로 사용하는 실리카겔로 컬럼 크로마토그래피한 다음, 에테르 중의 염화수소 가스의 용액으로 처리하여, 트랜스-R,R-2-브로모-3N-(3a,4,5,6,7,7a-헥사하이드로-1H-2-벤즈이미다졸릴)-4-메틸-3-티에닐아민 하이드로클로라이드(융점 215 내지 218℃의 결정질 생성물) 및 트랜스-R,R-2,5-디브로모-3N-(3a,4,5,6,7,7a-헥사하이드로-1H-2-벤즈이미다졸릴)-4-메틸-3-티에닐아민 하이드로클로라이드(융점 218 내지 220℃의 결정질 생성물)를 에틸 아세테이트 속에서 분별 결정화에 의해 수득한다.
실시예 20: 3N-(4-클로로-2-벤즈이미다졸릴아미노)-4-메틸티오펜 하이드로클로라이드
a) N-(2-아미노-3-클로로페닐)-N'-(4-메틸-3-티에닐)티오우레아를 4-메틸-3-티에닐 이소티오시아네이트 및 3-클로로-1,2-디아미노벤젠(활성탄 상의 Pt를 사용하여 대기압하에 실온에서 3-클로로-2-니트로아닐린의 촉매적 수소화에 의해 제조함)으로부터 실시예 1b)에 기재된 반응과 유사하게 수득한다. 결정질 고체, 융점 298 내지 305℃.
b) 3N-(4-클로로-2-벤즈이미다졸릴아미노)-4-메틸티오펜 하이드로클로라이드를 N-(2-아미노-3-클로로페닐)-N'-(4-메틸-3-티에닐)-티오우레아 및 메틸 요오다이드로부터 실시예 1c)에 기재된 공정과 유사하게 수득한다. 무정형 침전물을 에틸 아세테이트하에 결정화시킨다. 결정질 고체, 분해점 240 내지 245℃.
실시예 21: 2-클로로-3N-(4-클로로-2-벤즈이미다졸릴아미노)-4-메틸티오펜 하이드로클로라이드
표제 화합물을 빙초산 속에서 3N-(4-클로로-2-벤즈이미다졸릴)-4-메틸-3-티에닐아민 하이드로클로라이드 및 N-클로로석신이미드로부터 실시예 2에 기재된 공정과 유사하게 수득한다. 메틸렌 클로라이드 10부 및 메탄올 1부의 혼합물을 이동 상으로서 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피한 다음, 2-클로로-3N-(4-클로로-2-벤즈이미다졸릴아미노)-4-메틸티오펜 하이드로클로라이드를, 에틸 아세테이트하에 결정화시킨 후, 무색 내지 연황색 고체로서 수득한다. 융점 270 내지 272℃.
실시예 22: 2-브로모-3N-(4-클로로-2-벤즈이미다졸릴아미노)-4-메틸티오펜 하이드로클로라이드
표제 화합물을 빙초산 속에서 3N-(4-클로로-2-벤즈이미다졸릴아미노)-4-메틸티오펜 하이드로클로라이드 및 N-브로모석신이미드(N-클로로석신이미드 대신)로부터 실시예 2에 기재된 공정과 유사하게 수득한다. 에틸 아세테이트 20부, n-헵탄 10부 및 빙초산 3부의 혼합물을 이동 상으로서 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피하고 에테르 중의 염화수소 가스의 용액으로 처리한 다음, 2-브로모-3N-(4-클로로-2-벤즈이미다졸릴아미노)-4-메틸티오펜 하이드로클로라이드를 수소-염소-포화 에테르의 존재하에 에틸 아세테이트 속에서 분별 결정화에 의해 수득한다. 융점 278 내지 280℃의 결정질 생성물.
실시예 23: (2-브로모-4-메틸티오펜-3-일)-(5-플루오로-1H-벤조이미다졸-2-일)아민 하이드로클로라이드
(5-플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-(4-메틸티오펜-3-일)아민(300mg)(실시예 1)을 빙초산(50ml)에 용해시킨다. 실온에서, 빙초산(10ml)에 용해시킨 N-브로모석신이미드(207mg)을 격렬히 교반하면서 서서히 적가한다. 첨가를 종료한 후, 추가로 10분 동안 계속 교반하고, 빙초산을 감압하에 증류시킨 다음, 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 포화 탄산칼륨 용액으로 세척한다. 유기 상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하여 농축시킨다. 잔사를 예비 크로마토그래피에 의해 정제하고, 생성물 함유 분획을 합하고, 에세토니트릴을 제거하고, 염기성으로 되게 한 다음, 에틸 아세테이트로 3회 추출한다. 유기 상을 합하고, 건조(MgSO4)시키고, 여과한다. 감압하에 용매를 제거한 다음, 물 및 2N 염산을 잔사에 첨가하고, 혼합물을 동결 건조시킨다. 이로써 목적 생성물 245mg을 수득한다.
LCMS-Rt(B): 0.95분
MS(ES+, M+H+): 326.09
실시예 24: 2-브로모-3N-(4-플루오로-2-벤즈이미다졸릴아미노)-4-메틸티오펜 하이드로클로라이드 및 2,5-디브로모-3N-(4-플루오로-2-벤즈이미다졸릴아미노)-4-메틸-티오펜 하이드로클로라이드
빙초산 6ml 중의 N-브로모석신이미드 0.161g의 용액을 빙초산 6ml 중의 3N-(4-플루오로-2-벤즈이미다졸릴아미노)-4-메틸티오펜 하이드로클로라이드 0.214g의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한다. 증류에 의해 용매를 제거한 후, 물을 잔사에 첨가하고, 2N NaOH를 사용하여 혼합물을 알칼리성으로 되게 한 다음, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 상을 건조시키고, 용매를 증류 제거하고, 잔사를 에틸 아세테이트 20부, n-헵탄 10부 및 빙초산 3부의 혼합물을 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 분리한다. 분별 용액을 증류시키고, 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 수소-염소 포화 디에틸 에테르를 첨가하여 생성물을 침전시킴으로써 2개 화합물의 하이드로클로라이드를 수득한다. 온화하게 가온하여 결정화를 촉진시킨다.
실시예 24a: 2-브로모-3N-(4-플루오로-2-벤즈이미다졸릴아미노)-4-메틸티오펜 하이드로클로라이드: 무색 결정; 융점 212℃(분해).
실시예 24b: 2,5-디브로모-3N-(4-플루오로-2-벤즈이미다졸릴아미노)-4-메틸티오펜 하이드로클로라이드: 무색 결정; 융점 242 내지 244℃(분해).
실시예 25: 3N-(5-메톡시-2-벤즈이미다졸릴아미노)-4-메틸티오펜
a) N-(2-아미노-4-메톡시페닐)-N'-(4-메틸-3-티에닐)티오우레아
무수 THF 60ml 중의 4-메틸티오펜 3-이소티오시아네이트 5.89g 및 4-메톡시-1,2-디아미노벤젠 5g의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 용매를 증류 제거한다. 잔사에 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 어두운 용액을 활성탄으로 처리하고, 유기 용매를 재증발시킨다. 온화하게 가온하면서, 잔사를 디이소프로필 에테르로 반복하여 처리하고, 고체를 여과한다. 갈색 결정질 고체, 융점 143 내지 146℃.
b) N-(2-아미노-4-메톡시페닐)-N'-(4-메틸-3-티에닐)티오우레아 2.83g, 메틸 요오다이드 8.5g 및 무수 에탄올 100ml의 혼합물을 5시간 동안 환류하에 비등시키고, 용매를 증류 제거하고, 물을 잔사에 첨가한다. 2N 수산화나트륨 수용액을 사용하여 혼합물을 알칼리성으로 되게 한 다음, 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 상을 물 및 이어서 활성탄으로 처리하고, 에틸 아세테이트 20부, n-헵탄 10부 및 빙초산 3부의 이동 상 혼합물을 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 생성물을 정제한다. 이로써 3N-(5-메톡시-2-벤즈이미다졸릴아미노)-4-메틸티오펜을 무정형 생성물로서 수득한다.
실시예 26: 3N-(5-메톡시-2-벤즈이미다졸릴아미노)-4-메틸티오펜 하이드로클로라이드
염화수소 가스 및 디에틸 에테르의 포화 용액을 사용하여 에틸 아세테이트 10ml 중의 3N-(5-메톡시-2-벤즈이미다졸릴아미노)-4-메틸티오펜(실시예 25) 0.2g의 용액을 침전시켜 결정질 침전물을 수득함으로써 표제 화합물을 수득한다. 융점 222 내지 225℃.
실시예 27: 2-클로로-3N-(5-메톡시-2-벤즈이미다졸릴아미노)-4-메틸티오펜 하이드로클로라이드
약 2 내지 2 1/2시간 동안, 3N-(5-메톡시-2-벤즈이미다졸릴아미노)-4-메틸티오펜 하이드로클로라이드 0.519g, N-클로로석신이미드 0.046g 및 빙초산 10 내지 15ml의 혼합물을 45℃에서 가열시킨다. 이어서, 빙초산을 증류 제거하고, 물을 잔사에 첨가하고, 2N NaOH를 사용하여 혼합물을 pH 9 내지 10으로 조정한다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 용매를 증발시키고, 에틸 아세테이트 20부, n-헵탄 10부 및 빙초산 3부의 혼합물을 사용하는 중간압 컬럼 상의 실리카겔로 잔사를크로마토그래피한다. 증류하여 용매를 제거한 후에 수득한 염기를, 에틸 아세테이트 속에서, 포화 에테르성 염화수소 용액을 사용하여 하이드로클로라이드로 전환시키고, 생성물을 에틸 아세테이트하에 결정화시킨다. 결정질 고체, 융점 182 내지 186℃.
실시예 28: 2,5-디클로로-3N-(5-메톡시-2-벤즈이미다졸릴아미노)-4-메틸티오펜 하이드로클로라이드
3N-(5-메톡시-2-벤즈이미다졸릴아미노)-4-메틸티오펜 하이드로클로라이드, N-클로로석신이미드 및 빙초산의 반응 혼합물을 약 2 내지 2 1/2시간 동안 55℃에서 유사하게 후처리하여 2,5-디클로로-3N-(5-메톡시-2-벤즈이미다졸릴아미노)-4-메틸티오펜을 수득한다. 결정질 고체, 융점 278 내지 282℃.
실시예 29: 3N-(4-메톡시-2-벤즈이미다졸릴아미노)-4-메틸티오펜 하이드로클로라이드
a) 수소 가스 및 라니 니켈을 촉매로서 사용하여 2-메톡시-6-니트로아닐린을 실온 및 3bar의 압력에서 수소화시켜 3-메톡시-1,2-디아미노벤젠을 갈색 오일로서 수득한다. 생성물을 추가의 정제 없이 티오우레아로 전환시킨다.
b) N-(2-아미노-3-메톡시페닐)-N'-(4-메틸-3-티에닐)티오우레아를 무수 THF 속에서 3-메톡시-1,2-디아미노벤젠 및 4-메틸-3-티에닐 이소티오시아네이트로부터 실시예 25a)에 기재된 공정과 유사하게 수득한 다음, 톨루엔 1부 및 에틸 아세테이트 1부의 혼합물을 사용하여 실리카겔로 중간압 크로마토그래피한다. 결정질 고체, 융점 148 내지 153℃. 용용물 고형화 및 융점 260℃.
c) THF 속에서 메틸 요오다이드와 함께 가열하고, 유사하게 후처리한 다음, 벤즈이미다졸을 에테르 속에서 HCl로 처리함으로써 3N-(4-메톡시-2-벤즈이미다졸릴아미노)-4-메틸티오펜 하이드로클로라이드를 N-(2-아미노-3-메톡시페닐)-N'-(4-메틸-3-티에닐)티오우레아로부터 실시예 25 및 26에 기재된 공정과 유사하게 수득한다. 결정질 고체, 융점 230 내지 235℃.
실시예 30: 2-클로로-3N-(4-메톡시-2-벤즈이미다졸릴아미노)-4-메틸티오펜 하이드로클로라이드
3N-(4-메톡시-2-벤즈이미다졸릴아미노)-4-메틸티오펜 하이드로클로라이드 0.1g, N-클로로석신이미드 0.046g 및 빙초산 10 내지 15ml의 혼합물을 40℃에서 약 2 내지 2 1/2시간 동안 가열시킨다. 빙초산을 증류 제거하고, 물을 잔사에 첨가하고, 2N NaOH를 사용하여 pH를 9 내지 10으로 조정한다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 용매를 증발시키고, 에틸 아세테이트 20부, n-헵탄 10부 및 빙초산 3부의 혼합물을 사용하여 중간압 컬럼 상의 실리카겔로 잔사를 크로마토그래피한다. 생성된 염기를, 에틸 아세테이트 속에서, 포화 에테르성 염화수소 용액을 사용하여 하이드로클로라이드로 전환시킨다. 무색 내지 연황색 결정질 고체, 융점 248 내지 250℃.
실시예 31: 3N-(4-클로로-6-트리플루오로메틸-2-벤즈이미다졸릴아미노)-4-메틸티오펜 하이드로클로라이드
a) 3-클로로-5-트리플루오로메틸-1,2-디아미노벤젠 및 4-메틸-3-티에닐 이소티오시아네이트를 무수 THF 속에서 실온에서 3일 동안 반응시켜 N-(2-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸페닐)-N'-(4-메틸-3-티에닐)티오우레아를 실시예 25a)에 기재된 공정과 유사하게 수득한다. 용매를 증류 제거하고, 물을 잔사에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한 다음, 용매를 다시 증류 제거하고, 무정형 잔사를 디이소프로필 에테르하에 결정화시킨다. 융점 >310℃.
b) 메틸 요오다이드로 THF 속에서 환류 조건하에 5시간 동안 비등시키고, 유사하게 후처리하고, 동일한 용적부의 에틸 아세테이트 및 톨루엔의 혼합물을 사용하여 중간압 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 3N-(4-클로로-6-트리플루오로메틸-2-벤즈이미다졸릴아미노)-4-메틸티오펜 하이드로클로라이드를 N-(2-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸페닐)-N'-(4-메틸-3-티에닐)티오우레아로부터 실시예 25 내지 26에 기재된 공정과 유사하게 수득한다. 용매를 증발시키고, 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 디에틸 에테르 중의 염화수소의 포화 용액을 첨가하여 3N-(4-클로로-6-트리플루오로메틸-2-벤즈이미다졸릴아미노)-4-메틸티오펜 하이드로클로라이드를 결정질 침전물로서 수득한다. 고체, 융점 210 내지 213℃.
실시예 32: 2-클로로-3N-(4-클로로-6-트리플루오로메틸-2-벤즈이미다졸릴아미노)-4-메틸티오펜 하이드로클로라이드
3N-(4-메톡시-2-벤즈이미다졸릴아미노)-4-메틸티오펜 하이드로클로라이드 0.34g, N-클로로석신이미드 0.151g 및 빙초산 20ml의 혼합물을 실온에서 1/2시간 동안 교반하고, 60℃에서 1시간 동안 가열시킨다. 이어서, 빙초산을 증류 제거하고, 물을 잔사에 첨가하고, 2N NaOH를 사용하여 pH를 9 내지 10으로 조정한다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 용매를 증발시키고, 동일한 부의 톨루엔과 에틸 아세테이트의 혼합물을 사용하는 중간압 컬럼 상의 실리카겔로 잔사를 크로마토그래피한다. 용매를 증류 제거하고, 생성된 염기를, 에틸 아세테이트 속에서, 포화 에테르성 염화수소 용액을 사용하여 하이드로클로라이드로 전환시킨다. 무색 내지 연황색 결정질 고체, 융점 247 내지 250℃.
실시예 33: 3N-(4-카복시-2-벤즈이미다졸릴아미노)-4-메틸티오펜 하이드로클로라이드
a) 메틸렌 클로라이드 12부 및 메탄올 1부의 혼합물을 사용하여 실리카겔로 중간압 크로마토그래피하여, N-(2-아미노-3-카복시페닐)-N'-(4-메틸-3-티에닐)티오우레아를 무수 THF 속에서 3-카복시-1,2-디아미노벤젠 및 4-메틸-3-티에닐 이소티오시아네이트로부터 실시예 25a)에 기재된 공정과 유사하게 수득한다. 무정형 생성물.
b) 에탄올 60ml 중의 N-(2-아미노-3-카복시페닐)-N'-(4-메틸-3-티에닐)티오우레아 1.12g 및 메틸 요오다이드 3.1g의 용액을 환류하에 비등시켜 3N-(4-카복시-2-벤즈이미다졸릴아미노)-4-메틸티오펜 하이드로클로라이드를 수득한다. 용매를 증발시키고, 물을 잔사에 첨가하고, 2N 수성 HCl을 사용하여 pH를 5로 조정하고, 침전물을 여과한다. 결정질 고체, 분해점 265 내지 285℃.
실시예 34: 2-클로로-3N-(4-카복시-2-벤즈이미다졸릴아미노)-4-메틸티오펜 하이드로클로라이드
표제 화합물을, 빙초산 20 내지 25ml 속에서 3N-(4-카복시-2-벤즈이미다졸릴아미노)-4-메틸티오펜 하이드로클로라이드 0.2g 및 N-클로로석신이미드 0.103g으로부터 출발하고 에틸 아세테이트 중의 HCl 포화 디에틸 에테르를 사용하여 상응하는 하이드로클로라이드를 침전시킨 다음 디이소프로필 에테르 및 에틸 아세테이트하에 결정화시킴으로써, 실시예 32에 기재된 공정과 유사하게 수득한다. 분해점 170℃.
실시예 35: 3N-[4-(1-피페리디노카보닐)-2-벤즈이미다졸릴아미노]-4-메틸티오펜 하이드로클로라이드
N,N'-카보닐디이미다졸 0.215g을 3N-(4-카복시-2-벤즈이미다졸릴아미노)-4-메틸티오펜 하이드로클로라이드 0.330g, 무수 THF 30ml 및 무수 디메틸아세트아미드 5ml의 혼합물에 첨가한다. 혼합물을 실온에서 약 4시간 동안 교반시키고, 이산화탄소의 증발이 중단되면, 피페리딘 0.411g을 첨가한다. 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 밤새 정치시킨 다음, 용매를 감압하에 증류 제거한다. 잔사를 물로 연마하고, 고체를 여과하여 에틸 아세테이트에 용해시키고, 불용성 분획을 여과하여 제거하고, 용매를 감압하에 증류 제거한다. 발포체 유사 무정형 생성물.
실시예 36: 2-클로로-4-메틸-3N-[4-(1-피페리디노카보닐)-2-벤즈이미다졸릴아미노]-티오펜 하이드로클로라이드
빙초산 약 20ml 중의 3N-[4-(1-피페리디노카보닐)-2-벤즈이미다졸릴아미노]-4-메틸티오펜 하이드로클로라이드 0.2g 및 N-클로로석신이미드 0.086g의 혼합물을 실온에서 1 1/2시간 동안 및 35℃에서 약 30분 동안 교반하고, 용매를 증류 제거하고, 물을 첨가한 다음, 2N NaOH를 사용하여 잔사를 알칼리성으로 되게 한다. 에틸 아세테이트로 추출한 다음, 용매를 증발시키고, 에틸 아세테이트 20부, n-헵탄 10부 및 빙초산 3부의 혼합물을 사용하는 중간압 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 잔사를 정제한다. 용매를 증류 제거하고, 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 염화수소로 포화된 에테르 용액을 사용하여 혼합물을 산성화시킨다. 무정형 잔사를 에틸 아세테이트와 소량의 아세톤 및 소량의 에탄올과의 혼합물하에 결정화시킨다. 무정형 고체, 분해점 100℃로부터.
실시예 37: 2-클로로-3N-(4-플루오로-2-벤즈이미다졸릴아미노)-4-메틸티오펜 하이드로클로라이드
N-클로로석신이미드 0.132g을 빙초산 약 20ml 중의 3N-(4-플루오로-2-벤즈이미다졸릴아미노)-4-메틸티오펜 하이드로클로라이드 0.234g에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 및 50 내지 60℃에서 또 다른 1 1/2시간 동안 교반한다. 아세트산을 감압하에 증류 제거하고, 물을 잔사에 첨가한 다음, 2N NaOH를 사용하여pH를 약 10 내지 11로 조정하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한 다음, 증류 제거한다. 에틸 아세테이트 20부, n-헵탄 10부 및 빙초산 3부의 혼합물을 사용하는 중간압 조건하에 잔사를 실리카겔 컬럼으로 크로마토그래피한다. 농축시킨 후, 잔사를 소량의 에틸 아세테이트에 용해시키고, 염화수소 포화 디에틸 에테르를 첨가하여 하이드로클로라이드를 침전시킨다. 무색 내지 연황색 결정질 고체. 융점 268 내지 270℃.
실시예 38: 2-클로로-3N-(4-하이드록시-2-벤즈이미다졸릴아미노)-4-메틸티오펜 하이드로클로라이드
무수 메틸렌 클로라이드 약 20ml 중의 2-클로로-3N-(4-메톡시-2-벤즈이미다졸릴아미노)-4-메틸티오펜 0.13g의 현탁액을 무수 메틸렌 클로라이드 10ml 중의 활성화 무수 염화알루미늄 0.29g의 현탁액에 첨가하고, 반응 혼합물을 55℃에서 2시간 동안 교반한다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 빙수에 쏟아 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 증류 제거한다. 에틸 아세테이트 20부, n-헵탄 10부 및 빙초산 3부의 혼합물을 사용하는 중간압 조건하에 잔사를 실리카겔 컬럼으로 크로마토그래피하고, 용출물을 감압하에 농축시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 염화수소 포화 디에틸 에테르를 첨가하여 하이드로클로라이드를 침전시킨다. 결정질 고체. 융점 246 내지 248℃.
실시예 39: 2-클로로-3N-(2-벤즈이미다졸릴아미노)-4-메틸티오펜
표제 화합물은 pH 10에 도달할 때까지 물 200ml 중의 2-클로로-3N-(2-벤즈이미다졸릴아미노)-4-메틸티오펜 하이드로클로라이드 3g의 용액에 2N NaOH를 첨가하여 수득한다. 결정을 여과하고, 물로 반복하여 세척한다. 수율: 2.52g. 무색 결정 분말. 융점 182 내지 185℃.
실시예 40: 2-클로로-3N-(2-벤즈이미다졸릴아미노)-4-메틸티오펜 하이드로클로라이드
2-클로로-3N-(2-벤즈이미다졸릴아미노)-4-메틸티오펜 0.25g을 에탄올 10ml에 용해시키고, 48% 농도의 HBr 0.1ml를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 잠깐 동안 교반한다. 용매를 증류 제거하고, 잔사를 아텔 아세테이트하에 결정화시킨다. 수율: 0.29g. 무색 결정, 분해점 252 내지 254℃.
실시예 41: 2-클로로-3N-(2-벤즈이미다졸릴아미노)-4-메틸티오펜 아디프산 염
표제 화합물은 등량의 아디프산을 사용하여 2-클로로-3N-(2-벤즈이미다졸릴아미노)-4-메틸티오펜으로부터 실시예 40에 기재된 공정과 유사하게 수득한다. 무색 결정. 융점 155 내지 157℃.
실시예 42: 2-클로로-3N-(2-벤즈이미다졸릴아미노)-4-메틸티오펜 옥살산 염
표제 화합물은 2-클로로-3N-(2-벤즈이미다졸릴아미노)-4-메틸티오펜을 에틸 아세테이트 속에서 등량의 옥살산과 반응시킴으로써 실시예 40에 기재된 공정과 유사하게 수득한다. 무색 결정. 융점 220 내지 222℃.
실시예 43: 2-클로로-3N-(2-벤즈이미다졸릴아미노)-4-메틸티오펜 인산 염
표제 화합물은 등량의 인산을 사용하여 2-클로로-3N-(2-벤즈이미다졸릴아미노)-4-메틸티오펜으로부터 실시예 40에 기재된 공정과 유사하게 수득한다. 무색결정. 분해 범위: 113 내지 175℃.
실시예 44: (1H-벤즈이미다졸-2-일)-(2-클로로-4-메틸티오펜-3-일)메틸아민
미분화 무수 탄산칼륨(66mg)을 2-클로로-3N-(2-벤즈이미다졸릴)-4-메틸-3-티에닐아민(125mg, 실시예 39로부터) 및 무수 메탄올(20ml)의 용액에 첨가한다. 이어서, 메틸 요오다이드(74mg)을 수분 배제 및 격렬한 교반하에 적가하고, 혼합물을 환류하에 3일 동안 유지한다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔사를 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하고, 에틸 아세테이트 상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 황산마그네슘을 여과하고, 여액을 증발 건조시킨다. 생성물을 예비 HPLC로 정제한다. 생성물 함유 분획을 합하고, 감압하에 아세토니트릴을 제거한 다음, 동결 건조시킨다. 추가로 정제하기 위해, 생성물을 에틸 아세테이트/헵탄(1/4)를 사용하여 실리카겔로 최종적으로 크로마토그래피한다. 생성물 함유 분획을 합하고, 증발 건조시키고, 잔사를 HCl에 침지시키고, 동결 건조시킨다. 이로써 고체 5mg을 수득한다.
LCMS-Rt(A): 2.04분
MS(ES+, M+H+): 278.05
실시예 45: (5,6-디플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-(4-메틸티오펜-3-일)아민 트리플루오로아세트산 염
무수 테트라하이드로푸란(30ml)에 용해시킨 3-이소티오시아네이토-4-메틸티오펜(1.08g)을 무수 테트라하이드로푸란(20ml) 중의 1,2-디아미노-4,5-디플루오로벤젠(1g)의 용액에 적가한다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 밤새 정치시킨다. 메틸 요오다이드(0.44ml)를 첨가하고, 혼합물을 8시간 동안 교반한 다음, 밤새 정치시킨다. 테트라하이드로푸란을 감압하에 제거하고, 잔사를 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하고, 상을 분리하고, 에틸 아세테이트 상을 황산마그네슘으로 건조시킨다. 잔사를 실리카겔로 흡수시키고, 이동 상 n-헵탄:에틸 아세테이트(1:1)를 사용하여 실리카겔로 크로마토그래피한다.
이로써 목적하는 화합물 229mg을 유리 염기로서 수득한다. 상기 크로마토그래피로부터의 순수하지 않은 분획을 예비 HPLC로 정제한다. 동결 건조시킨 다음, 목적하는 화합물 42.2mg을 트리플루오로아세트산 염으로서 분리한다.
LCMS-Rt(A): 1.98분
MS(ES+, M+H+): 266.13
실시예 46: (2-클로로-4-메틸티오펜-3-일)-(5,6-디플루오로-1H-벤조이미다졸-2-일)아민 하이드로클로라이드
실온에서, 빙초산(5ml) 중의 N-클로로석신이미드(124.6mg)의 용액을 빙초산(5ml) 중의 (5,6-디플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-(4-메틸티오펜-3-일)아민(225mg)의 용액에 적가한다. 혼합물을 실온에서 3.5시간 동안 교반한다. 빙초산을 제거한 다음, 잔사를 물에 침지시키고, 2M 수산화나트륨 수용액을 사용하여 pH 10으로 조정한다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 합한 유기 상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 제거한다. 잔사를 예비 크로마토그래피로 정제하고, 생성물 함유 분획을 합하고, 아세토니트릴을 제거하고, 염기성으로 되게 한 다음, 에틸 아세테이트로 3회 추출한다. 유기 상을 합하고, 건조(MgSO4)시키고, 여과하고, 농축시킨다. 잔사를 물에 침지시키고, 10% 농도의 염산으로 산성화하고, 동결 건조시킨다. 이로써 목적하는 생성물 81mg을 고체로서 수득한다.
LCMS-Rt(A): 2.15분
MS(ES+, M+H+): 300.11
실시예 47: (2-브로모-4-메틸티오펜-3-일)-(5,6-디플루오로-1H-벤조이미다졸-2-일)-아민
실온에서, 빙초산(0.5ml) 중의 N-브로모석신이미드(8mg)의 용액을 리액티바이알(ReactiVial) 속에서 빙초산(0.5ml) 중의 (5,6-디플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-(4-메틸티오펜-3-일)아민 트리플루오로아세트산 염(15mg, 실시예 45)의 용액에 적가하고, 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반한다. 아세트산을 감압하에 제거하고, 포화 탄산칼륨 용액 및 에틸 아세테이트를 잔사에 첨가한다. 유기 상을 제거하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 2회 추출한다. 합한 유기 상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 건조제를 여과한다. 감압하에 용매를 제거한 후에 잔류하는 잔사를 예비 크로마토그래피로 정제한다. 생성물 함유 분획을 합하고, 아세토니트릴을 제거하고, 포화 중탄산나트륨 용액을 잔사에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출한다. 유기 상을 합하고, 건조(MgSO4)시키고, 여과한다. 에틸 아세테이트를 감압하에 제거한 후, 잔사를 톨루엔으로 공증발시키고, 고진공하에 건조시킨다. 이로써 목적하는 화합물 8.1mg을 수득한다.
LCMS-Rt(D): 1.45분
MS(ES+, M+H+): 343.96
실시예 48: [(2-클로로-4-메틸티오펜-3-일)-(4,5,6,7-테트라하이드로-1H-벤즈이미다졸-2-일)]아민 하이드로클로라이드
a) 1,4-디옥사스피로[4.5]데크-6-일아민
전구체로서 요구되는 아민을 영국 공개특허공보 제1131191호에 따라 제조한다. 2-클로로사이클로헥산온을 프탈이미드와 반응시켜 2-(2-옥소사이클로헥실)이소인돌-1,3-디온을 수득하고, 이를 파라-톨루엔설폰산의 존재하에 에틸렌 글리콜로 케탈화시켜 2-(1,4-디옥사스피로[4.5]데크-6-일)이소인돌-1,3-디온을 수득한다. 하이드라진 수화물로 처리하여 프탈이미드 라디칼을 제거함으로써 목적하는 1,4-디옥사스피로[4.5]데크-6-일아민을 수득한다.
b) 1-(1,4-디옥사스피로[4.5]데크-6-일)-3-(4-메틸티오펜-3-일)티오우레아
무수 테트라하이드로푸란(10ml) 중의 3-이소티오시아네이토-4-메틸티오펜(296.2mg, 실시예 1a 참조)의 용액을 무수 테트라하이드로푸란(10ml) 중의 1,4-디옥사스피로[4.5]데크-6-일아민(300mg)의 용액에 적가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 용매를 감압하에 제거한다. 잔사를 예비 크로마토그래피로 정제하고, 생성물 함유 분획을 합하고, 아세토니트릴을 제거하고, 염기성으로 되게 한 다음, 에틸 아세테이트로 3회 추출한다. 유기 상을 합하고, 건조(MgSO4)시키고, 여과한다. 이로써 목적 생성물 428mg을 수득한다.
LCMS-Rt(A): 3.57분
MS(ES+, M+H+): 313.19
c) 1-(1,4-디옥사스피로[4.5]데크-6-일)-2-메틸-3-(4-메틸티오펜-3-일)이소티오우레아
1-(1,4-디옥사스피로[4.5]데크-6-일)-3-(4-메틸티오펜-3-일)티오우레아(393mg)을 무수 테트라하이드로푸란(8.5ml)에 용해시키고, 무수 테트라하이드로푸란(0.5ml) 중의 메틸 요오다이드(179mg)의 용액을 첨가한다. 혼합물을 샌드 욕에서 2일 동안 70℃에서 교반한다. 에틸 아세테이트를 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 물로 2회 세척한다. 유기 상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 여과 후에 제거한다. 잔사를 예비 크로마토그래피로 정제하고, 생성물 함유 분획을 합하고, 아세토니트릴을 제거하고, 염기성으로 되게 한 다음, 에틸 아세테이트로 3회 추출한다. 유기 상을 합하고, 건조(MgSO4)시키고, 여과한다. 이로써 다음 단계에직접 사용되는 목적 생성물 59mg을 수득한다.
LCMS-Rt(C): 1.05분
MS(ES+, M+H+): 327.4
d) N-(1,4-디옥사스피로[4.5]데크-6-일)-N'-(4-메틸티오펜-3-일)구아니딘
리액티바이알에서, 메탄올(2ml) 중의 암모니아의 7M 용액을 1-(1,4-디옥사스피로[4.5]데크-6-일)-2-메틸-3-(4-메틸티오펜-3-일)이소티오우레아(58.8mg)에 첨가하고, 혼합물을 샌드 욕에서 약 100℃에서 16시간 동안 가열시킨다. 용매를 제거하여 오일성 생성물 51mg의 잔사를 수득하고, 이를 직접 추가로 반응시킨다.
LCMS-Rt(C): 1.00분
MS(ES+, M+H+): 296.4
e) N-(2-클로로-4-메틸티오펜-3-일)-N'-(1,4-디옥사스피로[4.5]데크-6-일)구아니딘
N-(1,4-디옥사스피로[4.5]데크-6-일)-N'-(4-메틸티오펜-3-일)구아니딘(49mg)을 빙초산(3ml)에 용해시키고, 빙초산(5ml) 중의 N-클로로석신이미드(20.3mg)의 용액을 서서히 첨가한다. 혼합물을 몇 시간 동안 교반하고, 실온에서 주말에 걸쳐 정치시키고, 빙초산을 감압하에 제거한 다음, 잔사를 물에 침지시키고, 2N 수산화나트륨 용액을 사용하여 혼합물을 pH 10으로 조정한다. 염기성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 합한 유기 상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 농축시킨다. 잔사를 예비 크로마토그래피로 정제하고, 생성물 함유 분획을 합하고, 아세토니트릴을 제거하고, 염기성으로 되게 한 다음, 에틸 아세테이트로 3회 추출한다. 유기 상을 합하고, 건조(MgSO4)시키고, 여과한다. 용매를 감압하에 제거하여 목적 생성물 24mg을 수득하고, 이를 다음 단계에 직접 사용한다.
LCMS-Rt(C): 1.09분
MS(ES+, M+H+): 330.4
f) ((2-클로로-4-메틸티오펜-3-일)-(4,5,6,7-테트라하이드로-1H-벤조이미다졸-2-일))아민 하이드로클로라이드
N-(2-클로로-4-메틸티오펜-3-일)-N'-(1,4-디옥사스피로[4.5]데크-6-일)구아니딘(24mg)을 2N 염산(1ml)에 용해시키고, 실온에서 30분 동안 교반한다. 농축된염산(1ml)을 첨가한 다음, 혼합물을 추가로 2시간 동안 교반한다. 이어서, 혼합물을 소량의 물로 희석하고, 동결 건조시킨다. 톨루엔을 잔사에 첨가하고, 감압하에 증류 제거한다. 이 단계를 2회 반복하여 목적 생성물 22mg을 고체로서 수득한다.
LCMS-Rt(B): 0.95분
MS(ES+, M+H+): 268.07
실시예 49: 2-클로로-3N-(2-벤즈이미다졸릴아미노)-4-메틸티오펜 벤젠설포네이트
2-클로로-3N-(2-벤즈이미다졸릴아미노)-4-메틸티오펜(250mg)을 THF(5ml)에 용해시키고, THF(5ml)에 용해시킨 벤젠설폰산(150mg)을 교반하면서 첨가한다. 3시간 후, 반응 혼합물을 냉장고 속에서 밤새 유지시킨다. 침전물을 흡인 여과하고, 고진공하에 75℃에서 건조시켜 목적 생물을 수득한다. 무색 결정. 융점 235℃.
실시예 50: 2-클로로-3N-(2-벤즈이미다졸릴아미노)-4-메틸티오펜 메탄설포네이트
표제 화합물은 등량의 메탄설폰산을 사용하여 2-클로로-3N-(2-벤즈이미다졸릴아미노)-4-메틸티오펜으로부터 실시예 49에 기재된 공정과 유사하게 수득한다. 무색 결정. 융점 227℃.
실시예 51: 2-클로로-3N-(2-벤즈이미다졸릴아미노)-4-메틸티오펜 벤조에이트
표제 화합물은 등량의 벤조산을 사용하여 2-클로로-3N-(2-벤즈이미다졸릴아미노)-4-메틸티오펜으로부터 실시예 49에 기재된 공정과 유사하게 수득한다. 침전시키기 위해, 반응 혼합물을 이의 본래 용적의 절반으로 농축시키고, 에테르(30ml)를 첨가한다. 무색 결정. 융점 198℃.
실시예 52: 2,4-디클로로-3N-(2-벤즈이미다졸릴아미노)티오펜 하이드로클로라이드
a) 메틸 3-아세틸아미노티오펜 2-카복실레이트
오일 욕에서 동시 가열하면서, 아세트산 무수물 567ml를 메틸 3-아미노티오펜-2-카복실레이트 942g 및 톨루엔 1000ml의 혼합물에 적가하고, 혼합물을 환류 조건하에 1 1/2시간 동안 비등시킨 다음, 빙욕에서 약 0℃로 냉각시킨다. 결정을 여과하고, 소량의 이소프로판올로 2회 및 디이소프로필 에테르로 2회 세척한다. 메틸 3-아세틸아미노티오펜-2-카복실레이트를 추가로 농축 및 결정화시켜 여액으로부터 수득할 수 있다. 융점 93 내지 95℃.
b) 메틸 3-아세틸아미노-4,5-디클로로티오펜-2-카복실레이트
20 내지 30℃의 반응 온도에서 자기 교반하면서, 설푸릴 클로라이드 SO2Cl217.9g을 클로로포름 100ml 중의 메틸 3-아세틸아미노티오펜-2-카복실레이트 19.9g의 용액에 적가한다. 혼합물을 40℃에서 추가로 2시간 동안 교반하고, 환류 조건하에 추가로 15분 동안 비등시킨다. 용매를 감압하에 증류 제거하고, 에틸 아세테이트를 잔사에 첨가한 다음, 정치시킨 후 결정을 여과한다. 융점 136 내지 138℃.
c) 메틸 3-아세틸아미노-4 클로로티오펜-2-카복실레이트
메틸 3-아세틸아미노-4,5-디클로로티오펜-2-카복실레이트 25g, 트리에틸아민 약 10g, 메탄올 300ml 및 탄소상 팔라듐 1g의 혼합물을 수소의 흡수가 중단될 때까지 실온에서 감압하에 수소화시킨다. 촉매를 여과하고, 혼합물을 결정화가 시작될 때까지 감압하에 증류시켜 제거한 다음, 물을 첨가하고, 고체를 여과한다. 이소프로판올로부터 무색 결정. 융점 142 내지 147℃.
d) 메틸 3-아미노-4-클로로티오펜-2-카복실레이트
메탄올 50ml와 농축 염산 50ml의 혼합물 속에서 메틸 3-아세틸아미노-4-클로로티오펜-2-카복실레이트 7g을 60℃에서 4시간 동안, 환류하에 5시간 동안 및 실온에서 추가로 3일 동안 교반시킨다. 형성된 침전물을 여과하여 제거하고, 용매의 용적 약 1/3을 감압하에 증류하여 제거한다. 물 약 100ml를 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 추가로 15분 동안 교반하고, 무색 결정을 여과하고, 공기 스트림으로 건조시킨다. 융점 62 내지 64℃.
e) 3-아미노-4-클로로티오펜
메틸 3-아미노-4-클로로티오펜-2-카복실레이트 18.02g을 KOH 11.1g 및 물 160ml의 용액에 첨가하고, 혼합물을 환류하에 3시간 동안 비등시키고, 냉각시킨 후, 농축 염산 15ml 및 물 30ml의 용액에 60℃에서 적가한다. 이로써 CO2의 격렬한 증발이 일어난다. 60℃에서 약 40분 동안 추가로 교반시킨 후, 혼합물을 냉각시키고, 메틸 3급 부틸 에테르 50 내지 100ml 층을 첨가하고, 농축 수산화나트륨 수용액을 사용하여 혼합물을 알칼리성으로 되게 한 다음, 수성 상을 분리 깔때기로 추출한다. 수성 상을 메틸 3급-부틸 에테르로 2회 이상 추출하고, 합한 유기 추출물을 분리 깔때기 속에서 물로 1회 세척한다. 유기 상을 건조시키고, 용매를 증류 제거하고, 오일성 무정형 잔사를 에틸 아세테이트 1부 및 톨루엔 1부의 혼합물을 사용하는 실리카겔 컬럼으로 크로마토그래피한다.
f) 4-클로로-3-티에닐 이소티오시아네이트
티오카보닐디이미다졸 1.46g을 무수 THF 20ml 중의 3-아미노-4-클로로티오펜 1.1g의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 고체를 감압하에 증류 제거하고, 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 유기 상을 분리 깔때기 속에서 물로 2회 처리하고, 건조시킨 다음, 용매를 감압하에 다시 증류 제거한다. 이로써 4-클로로-3-티에닐 이소티오시아네이트를 암색 오일로서 수득하고, 이를 추가의 정제 단계 없이 추가로 반응시킨다.
g) N-(2-아미노페닐)-N'-(4-클로로-3-티에닐)티오우레아
1,2-디아미노벤젠(o-페닐렌디아민) 0.86g을 무수 THF 40ml 중의 4-클로로-3-티에닐 이소티오시아네이트 1.4g의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 약 20시간 동안 교반하고, 용매를 감압하에 증류 제거한다. 잔사를 물로 처리하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 용매를 다시 증류 제거하고, 잔사를 에틸 아세테이트와 톨루엔의 1:1 혼합물을 사용하는 중간압 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. 갈색-황색 고체.
h) 4-클로로-3N-(2-벤즈이미다졸릴아미노)티오펜
물 5ml 중의 수산화나트륨 0.169g의 용액, 이어서 THF 10ml 중의 p-톨루엔설포닐 클로라이드 0.363g의 용액을 무수 THF 25ml 중의 N-(2-아미노페닐)-N'-(4-클로로-3-티에닐)티오우레아 0.5g의 용액에 첨가한다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 용매를 감압하에 증류 제거하고, 잔사를 물로 처리하고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 용매를 증류하여 제거한 다음, 생성물을 에틸 아세테이트 20부, n-헵탄 10부 및 빙초산 3부의 혼합물을 용출제로서 사용하는 중간압 실리카겔 크로마토그래피로 정제한다.
특성화를 위해, 소량의 4-클로로-3N-(2-벤즈이미다졸릴아미노)티오펜을 에틸 아세테이트 속에서 에테르성 염화수소 용액을 사용하여 4-클로로-3N-(2-벤즈이미다졸릴아미노)티오펜 하이드로클로라이드로 전환시키고, 특성화한다. 무색 결정. 융점 256 내지 260℃.
i) 2,4-디클로로-3N-(2-벤즈이미다졸릴아미노)티오펜 하이드로클로라이드
빙초산 5ml 중의 N-클로로석신이미드 0.16g의 용액을 빙초산 10ml 중의 4-클로로-3N-(2-벤즈이미다졸릴아미노)티오펜 0.3g의 용액에 첨가한다. 반응 혼합물을 40℃에서 15분 동안 및 실온에서 약 4시간 동안 교반하고, 아세트산을 감압하에 증류 제거한 다음, 잔사를 물로 처리한다. 혼합물을 수산화나트륨 수용액을 사용하여 알칼리성으로 되게 한 다음, 에틸 아세테이트로 추출하고, 추출물을 물로 세척하고, 유기 상을 건조시키고, 용매를 감압하에 증류 제거한다. 잔사를 에틸 아세테이트 20부, n-헵탄 10부 및 빙초산 3부의 혼합물을 용출제로서 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 중간압 조건하에 정제하고, 디에틸 에테르 중의 염화수소의 용액을 첨가하여 에틸 아세테이트로부터 침전시킨다. 무색 결정질 생성물. 융점 264 내지 268℃.
실시예 53: 2-브로모-4-클로로-3N-(2-벤즈이미다졸릴아미노)티오펜 하이드로클로라이드
빙초산 6ml 중의 N-브로모석신이미드 0.356g의 용액을 빙초산 15ml 중의 4-클로로-3N-(2-벤즈이미다졸릴아미노)티오펜 0.5g의 용액에 적가하고, 혼합물을 실온에서 추가로 15분 동안 교반한다. 용매를 증류 제거하고, 잔사를 물로 처리하고, 수산화나트륨 수용액을 사용하여 알칼리성으로 되게 한다. 에틸 아세테이트로 추출한 다음, 유기 상을 물로 세척하고, 건조시키고, 감압하에 농축시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트 20부, n-헵탄 10부 및 빙초산 3부의 혼합물을 용출제로서 사용하여 중간압 조건하에 실리카겔로 크로마토그래피한다. 용매를 증류 제거한 다음, 잔사를 에틸 아세테이트에 침지시키고, 2-브로모-4-클로로-3N-(2-벤즈이미다졸릴아미노)티오펜 하이드로클로라이드를 디에틸 에테르 중의 염화수소 가스의 용액을 첨가하여 침전시킨다. 무색 결정질 생성물. 융점 264 내지 266℃.
실시예 54: (2,4-디클로로티오펜-3-일)(5-플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일)아민 하이드로클로라이드
a) 1-(2-아미노-4-플루오로페닐)-3-(4-클로로티오펜-3-일)티오우레아
4-플루오로-1,2-페닐렌디아민(900mg)을 THF(25ml)에 용해시키고, THF(15ml)에 용해시킨 4-클로로-3-티에닐 이소티오시아네이트(실시예 52c)를 교반하면서 적가한다. 용액을 실온에서 약 3시간 동안 교반하고, 밤새 정치시킨다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔사를 예비 HPLC로 정제한다. 생성물 함유 분획을 합하고, 아세토니트릴을 제거한 다음, 염기성으로 되게 하여 에틸 아세테이트로 3회 추출한다. 유기 상을 합하고, 건조(MgSO4)시키고, 여과한다. 용매를 제거하여 목적 생성물 625mg을 수득한다.
LCMS-Rt(F): 1.28분
MS(ES+, M+H+): 302.0
b) (4-클로로티오펜-3-일)(5-플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일)아민
1-(2-아미노-4-플루오로페닐)-3-(4-클로로티오펜-3-일)티오우레아(625mg)을 THF에 용해시키고, 물(9ml) 중의 NaOH(0.207g)의 용액을 첨가한다. 5분에 걸쳐,THF(10ml) 중의 p-톨루일 클로라이드(0.395g)의 용액을 적가한다. 첨가를 종료한 후, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 후처리를 위해 물 및 에틸 아세테이트를 반응 혼합물에 첨가하고, 상을 분리 깔때기에서 분리한다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 합한 에틸 아세테이트 상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 목탄으로 청명화하고, 여과하여 농축시킨다. 이로써 목적 생성물 135mg을 수득한다.
LCMS-Rt(F): 0.90분
MS(ES+, M+H+): 268.0
c) (2,4-디클로로티오펜-3-일)(5-플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일)아민 하이드로클로라이드
(4-클로로티오펜-3-일)(5-플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일)아민(85mg)을 빙초산(4ml)에 용해시키고, 빙초산(4ml)에 용해시킨 N-클로로석신이미드(42mg)을 실온에서 격렬하게 교반하면서 서서히 첨가한다. 첨가를 종료한 후, 혼합물을 실온에서 45분 동안 및 이어서 50℃에서 5시간 동안 교반한다. N-클로로석신이미드(4mg)을 추가로 첨가한 후, 1시간 동안 50℃에서 계속 교반한다. 톨루엔(20ml)을 반응 혼합물에 첨가하고, 빙초산을 증류 제거한다. 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 포화 탄산칼륨 용액을 사용하여 용출시킨다. 에틸 아세테이트 상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하여 농축시킨다. 잔사를 예비 HPLC로 정제하고, 생성물 함유 분획을 합하고, 아세토니트릴을 제거하고, 염기성으로 되게 하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출한다. 유기 상을 합하고, 건조(MgSO4)시키고, 여과한다. 용매를 제거한 후, 물 및 2N 염산을 잔사에 첨가하고, 이를 동결 건조시킨다. 이로써 목적 생성물 17mg을 수득한다.
LCMS-Rt(E): 2.65분
MS(ES+, M+H+): 301.93.
실시예 55: (2-브로모-4-클로로티오펜-3-일)(5-플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일)아민 하이드로클로라이드
(4-클로로티오펜-3-일)(5-플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일)아민(50mg, 실시예 54b)를 빙초산(4ml)에 용해시키고, 빙초산(4ml)에 용해시킨 N-브로모석신이미드(33mg)을 격렬하게 교반하면서 실온에서 서서히 첨가한다. 첨가를 종료한 후, 혼합물을 실온에서 45분 동안 교반하고, 톨루엔(20ml)을 반응 혼합물에 첨가하고, 빙초산을 증류 제거한다. 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 포화 탄산칼륨 용액으로 세척한다. 에틸 아세테이트 상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하여 농축시킨다. 잔사를 예비 크로마토그래피로 정제하고, 생성물 함유 분획을 합하고, 아세토니트릴을 제거하고, 염기성으로 되게 한 다음, 에틸 아세테이트로 3회 추출한다. 유기 상을 합하고, 건조(MgSO4)시키고, 여과한다. 용매를 제거한 후, 물 및 2N 염산을 잔사에 첨가하고, 이를 동결 건조시킨다. 이로써 목적 생성물 27mg을 수득한다.
LCMS-Rt(E): 2.29분
MS(ES+, M+H+): 347.87
실시예 56: (2,4-디클로로티오펜-3-일)(5,6-디플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일)아민 하이드로클로라이드
a) 1-(2-아미노-4,5-디플루오로페닐)-3-(4-클로로티오펜-3-일)티오우레아
1,2-디아미노-4,5-디플루오로벤젠(1.02g)을 먼저 무수 THF(15ml)에 충전시키고, 무수 THF(15ml)에 용해시킨 4-클로로-3-티에닐 이소티오시아네이트(1.25g, 실시예 52c)를 적가한다. 실시예 54a)와 유사하게 처리하여 목적 화합물 773mg을 수득한다.
LCMS-Rt(F): 1.32분
MS(ES+, M+H+): 320.0
b) (4-클로로티오펜-3-일)(5,6-디플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일)아민
1-(2-아미노-4,5-디플루오로페닐)-3-(4-클로로티오펜-3-일)티오우레아(773mg)을 먼저 THF(20ml)에 충전시키고, 물(9ml) 중의 NaOH(240mg)의 용액 및 이어서 THF(10ml) 중의 토실 클로라이드(528mg)의 용액을 첨가한다. 실시예 54b)와 유사하게 처리하여 목적 화합물 275mg을 수득한다.
LCMS-RT(F): 0.95분
MS(ES+, M+H+): 286
c) (2,4-디클로로티오펜-3-일)(5,6-디플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일)아민 하이드로클로라이드
(4-클로로티오펜-3-일)(5,6-디플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일)아민(125mg)을 먼저 아세트산(8ml)에 충전시키고, 아세트산(2ml) 중의 Cl-석신이미드(59mg)의 용액을 적가한다. 실시예 54c)와 유사하게 처리하여 목적 생성물 58mg을 수득한다.
LCMS-Rt(E): 2.97분
MS(ES+, M+H+): 319.88
실시예 57: (2-브로모-4-클로로티오펜-3-일)(5,6-디플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일)아민 하이드로클로라이드
(4-클로로티오펜-3-일)(5,6-디플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일)아민(125mg, 실시예 55b)를 빙초산(8ml)에 용해시키고, 빙초산(2ml)에 용해시킨 N-브로모석신이미드(78mg)을 실온에서 격렬하게 교반하면서 서서히 첨가한다. 실시예 55c)와 유사하게 처리하여 목적 생성물 77mg을 수득한다.
LCMS-Rt(E): 2.39분
MS(ES+, M+H+): 365.86
실시예 58: 4-클로로-3N-(4-메틸-2-벤즈이미다졸릴아미노)티오펜 하이드로클로라이드
a) N-(2-아미노-3-메틸페닐)-N'-(4-클로로-3-티에닐)티오우레아를, 에틸 아세테이트 20부, n-헵탄 10부 및 에틸 아세테이트 1부의 혼합물로 실리카겔 상에서 중간압 컬럼 크로마토그래피를 사용하여, 4-클로로-3-티에닐이소티오시아네이트 및 1,2-디아미노-3-메틸벤젠으로부터 실시예 52g)에 기재된 공정과 유사하게 수득한다. 갈색-황색 고체, 융점 193 내지 196℃.
b) 내지 e) 4-클로로-3N-(4-메틸-2-벤즈이미다졸릴아미노)티오펜을, 디클로로메탄 10부 및 메탄올 1부의 혼합물로 실리카겔상에서 중간압 컬럼 크로마토그래피를 사용하여, N-(2-아미노-3-메틸페닐)-N'-(4-클로로-3-티에닐)티오우레아로부터 실시예 52h)에 기재된 공정과 유사하게 무정형 발포체 유사 생성물로서 수득한다. 염화수소 가스로 포화된 디에틸 에테르를 사용하여 에틸 아세테이트 속에서 4-클로로-3N-(4-메틸-2-벤즈이미다졸릴아미노)티오펜 하이드로클로라이드를 제조한다. 결정질 생성물, 융점 325 내지 327℃.
실시예 59: 2,4-디클로로-3N-(4-메틸-2-벤즈이미다졸릴아미노)티오펜 하이드로클로라이드
표제 화합물은, 유사한 후처리와 함께, 4-클로로-3N-(4-메틸-2-벤즈이미다졸릴아미노)티오펜 및 N-클로로석신이미드로부터 실시예 52i)에 기재된 공정과 유사하게 수득한다. 결정질 생성물, 융점 296 내지 298℃.
실시예 60: 트랜스-(3aS,7aS)-4-클로로-3N-(3a,4,5,6,7,7a-헥사하이드로-1H-2-벤즈이미다졸릴)-3-티에닐아민 하이드로클로라이드
a) 트랜스-S,S-3N-(2-아미노사이클로헥실)-N'-(4-클로로-3-티에닐)티오우레아는, 에틸 아세테이트 10부, 디클로로메탄 5부, n-헵탄 5부, 메탄올 5부 및 암모니아(35 내지 37%) 1부의 혼합물을 사용하는 실리카겔로 컬럼 크로마토그래피 분리에 의해 4-클로로-3-티에닐 이소티오시아네이트 및 트랜스-S,S-1,2-디아미노사이클로헥산으로부터 실시예 1b)에 기재된 반응과 유사하게 무정형 암색 생성물로서 수득하고, 이를 추가의 후처리 없이 추가로 처리한다.
b) 트랜스-(3aS,7aS)-4-클로로-3N-(3a,4,5,6,7,7a-헥사하이드로-1H-2-벤즈이미다졸릴)-3-티에닐아민은, 디클로로메탄 10부 및 메탄올 1부의 혼합물을 사용하는 실리카겔로 중간압 컬럼 크로마토그래피의 후속적인 적용에 의해 트랜스-S,S-3N-(2-아미노사이클로헥실)-N'-(4-클로로-3-티에닐)티오우레아 및 p-톨루엔설포닐 클로라이드로부터 실시예 52h)에 기재된 공정과 유사하게 무정형 발포체 유사 생성물로서 수득한다. 염화수소 기체로 포화된 디에틸 에테르를 사용하여 에틸 아세테이트 및 소량의 에탄올 속에서 트랜스-S,S-4-클로로-3N-(3a,4,5,6,7,7a-헥사하이드로-1H-2-벤즈이미다졸릴)-3-티에닐아민 하이드로클로라이드를 제조한다. 결정질 생성물, 융점 196 내지 200℃.
실시예 61: 트랜스-(3aR,7aR)-4-클로로-3N-(3a,4,5,6,7,7a-헥사하이드로-1H-2-벤즈이미다졸릴)-3-티에닐아민 하이드로클로라이드
a) 트랜스-(1R,2R)-3N-(2-아미노사이클로헥실)-N'-(4-클로로-3-티에닐)티오우레아는, 에틸 아세테이트 10부, n-헵탄 5부, 디클로로메탄 5부, 메탄올 5부 및 암모니아(35 내지 37%) 1부의 혼합물을 사용하는 실리카겔로 후속적인 컬럼 크로마토그래피 분리에 의해 4-클로로-3-티에닐 이소티오시아네이트 및 트랜스-(1R,2R)-(-)-1,2-디아미노사이클로헥산으로부터 실시예 1b)에 기재된 반응과 유사하게 무정형 암색 생성물로서 수득하고, 이를 추가의 후처리 없이 추가로 처리한다.
b) 트랜스-(3aR,7aR)-4-클로로-3N-(3a,4,5,6,7,7a-헥사하이드로-1H-2-벤즈이미다졸릴)-티에닐아민은, 에틸 아세테이트 10부, n-헵탄 5부, 디클로로메탄 5부, 메탄올 5부 및 암모니아(35 내지 37%) 1부의 혼합물을 사용하는 실리카겔로 중간압 컬럼 크로마토그래피의 후속적인 적용에 의해 트랜스-R,R-3N-(2-아미노사이클로헥실)-N'-(4-클로로-3-티에닐)티오우레아 및 p-톨루엔설포닐 클로라이드로부터 실시예 52h)에 기재된 공정과 유사하게 무정형 오일성 생성물로 수득한다. 염화수소 가스로 포화된 디에틸 에테르를 사용하여 에틸 아세테이트 및 소량의 에탄올 속에서 트랜스-R,R-4-클로로-3N-(3a,4,5,6,7,7a-헥사하이드로-1H-2-벤즈이미다졸릴)-3-티에닐아민 하이드로클로라이드를 제조한다. 결정질 생성물, 융점 240 내지 244℃.
실시예 62: 시스-4-클로로-3N-(3a,4,5,6,7,7a-헥사하이드로-1H-2-벤즈이미다졸릴)-3-티에닐아민 하이드로클로라이드
a) 시스-3N-(2-아미노사이클로헥실)-N'-(4-클로로-3-티에닐)티오우레아는,에틸 아세테이트 10부, n-헵탄 5부, 디클로로메탄 5부, 메탄올 5부 및 암모니아(35 내지 37%) 1부의 혼합물을 사용하는 실리카겔로 후속적인 컬럼 크로마토그래피 분리에 의해 4-클로로-3-티에닐 이소티오시아네이트 및 시스-1,2-디아미노사이클로헥산으로부터 실시예 1b)에 기재된 반응과 유사하게 무정형 암색 생성물로서 수득하고, 이를 추가의 후처리 없이 추가로 처리한다.
b) 시스-4-클로로-3N-(3a,4,5,6,7,7a-헥사하이드로-1H-2-벤즈이미다졸릴)-3-티에닐아민은, 에틸 아세테이트 10부, n-헵탄 5부, 디클로로메탄 5부, 메탄올 5부 및 암모니아(35 내지 37%) 1부의 혼합물을 사용하는 실리카겔로 중간압 컬럼 크로마토그래피의 후속적인 적용에 의해 3N-(시스-2-아미노사이클로헥실)-N'-(4-클로로-3-티에닐)티오우레아 및 p-톨루엔설포닐 클로라이드로부터 실시예 52h)에 기재된 공정과 유사하게 갈색 오일성 생성물로서 수득한다. 염화수소 가스로 포화된 디에틸 에테르를 사용하여 에틸 아세테이트 및 소량의 에탄올 속에서 4-클로로-3N-(시스-3a,4,5,6,7,7a-헥사하이드로-1H-2-벤즈이미다졸릴)-3-티에닐아민 하이드로클로라이드를 제조한다. 결정질 생성물, 융점 228 내지 231℃.
실시예 63: 트랜스-R,R-2,4-디클로로-3N-(3a,4,5,6,7,7a-헥사하이드로-1H-벤즈이미다졸릴)-3-티에닐아민 하이드로클로라이드
표제 화합물은 트랜스-R,R-4-클로로-3N-(3a,4,5,6,7,7a-헥사하이드로-1H-2-벤즈이미다졸릴)-3-티에닐아민을 N-클로로석신이미드와 반응시켜 유사하게 후처리함으로써 실시예 52i)에 기재된 공정과 유사하게 수득한다. 결정질 생성물. 165℃에서 출발하는 승화와 함께 발포.
실시예 64: 시스-2,4-디클로로-3N-(3a,4,5,6,7,7a-헥사하이드로-1H-2-벤즈이미다졸릴)-3-티에닐아민 하이드로클로라이드
표제 화합물은, 시스-4-클로로-3N-(3a,4,5,6,7,7a-헥사하이드로-1H-2-벤즈이미다졸릴)-3-티에닐아민을 N-클로로석신이미드와 반응시켜 유사하게 후처리함으로써 실시예 52i)에 기재된 공정과 유사하게 수득한다. 결정질 생성물. 융점 270 내지 274℃.
실시예 65: 4-클로로-3N-(4-클로로-2-벤즈이미다졸릴아미노)티오펜 하이드로클로라이드
a) 1-N-(2-아미노-3-클로로페닐)-3-N-(4-클로로-3-티에닐)티오우레아는 3-클로로-1,2-디아미노벤젠 및 4-클로로-3-티에닐 이소티오시아네이트로부터 출발하고 디이소프로필 에테르하에 결정화하여 실시예 1b)에 기재된 공정과 유사하게 2개의 융점을 갖는 고체로서 수득한다. 융점 1: 결정화에 의해 152 내지 155℃; 융점 2: > 310℃.
b) 4-클로로-3N-(4-클로로-2-벤즈이미다졸릴아미노)티오펜은, 1-N-(2-아미노-3-클로로페닐)-3-N-(4-클로로-3-티에닐)티오우레아를 p-톨루엔설포닐 클로라이드와 반응시키고, 톨루엔 3부 및 에틸 아세테이트 1부의 혼합물을 이동 상으로서 사용하는 실리카겔로 컬럼 크로마토그래피한 다음, 감압하에 용매를 증류 제거하여 발포체 유사 무정형 생성물로서 수득하고, 이를 추가로 하이드로클로라이드로 전환시킨다.
c) 4-클로로-3N-(4-클로로-2-벤즈이미다졸릴아미노)티오펜 하이드로클로라이드는, 에틸 아세테이트 중의 4-클로로-3N-(4-클로로-2-벤즈이미다졸릴아미노)티오펜의 용액을 염화수소 가스로 포화된 디에틸 에테르 중의 용액으로 처리함으로써 결정질 침전물로서 수득한다. 융점 276 내지 280℃.
실시예 66: 2,4-디클로로-3N-(4-클로로-2-벤즈이미다졸릴아미노)티오펜 하이드로클로라이드
표제 화합물을, 빙초산 속에서 4-클로로-3N-(4-메틸-2-벤즈이미다졸릴아미노)티오펜 및 N-클로로석신이미드로부터 출발하고 유사하게 후처리하여 실시예 52i)에 기재된 공정과 유사하게 수득한다. 결정질 생성물, 융점 294 내지 297℃.
실시예에 기재된 화합물과 유사하게, 다음 티오펜 유도체를 제조할 수 있다:
2-브로모-4-클로로-3N-(4-메틸-2-벤즈이미다졸릴아미노)티오펜 하이드로클로라이드, 융점 284 내지 286℃,
2-브로모-4-클로로-3N-(4-클로로-2-벤즈이미다졸릴아미노)티오펜 하이드로클로라이드, 융점 304 내지 306℃,
트랜스-R,R-2-브로모-4-클로로-3N-(3a,4,5,6,7,7a-헥사하이드로-1H-2-벤즈이미다졸릴)-3-티에닐아민 하이드로클로라이드, 분해점: 215℃,
트랜스-(3aS,7aS)-2-브로모-4-클로로-3N-(3a,4,5,6,7,7a-헥사하이드로-1H-2-벤즈이미다졸릴)-3-티에닐아민 하이드로클로라이드, 243 내지 254℃,
2,4-디브로모-3N-(2-벤즈이미다졸릴)-3-티에닐아민 하이드로클로라이드,
2,4-디메틸-3N-(2-벤즈이미다졸릴)-3-티에닐아민 하이드로클로라이드,
2,4-디메틸-3N-(4-메틸-2-벤즈이미다졸릴)-3-티에닐아민 하이드로클로라이드,
2,4-디메틸-3N-(5-플루오로-2-벤즈이미다졸릴)-3-티에닐아민 하이드로클로라이드,
2-클로로-3N-(4-부톡시-2-벤즈이미다졸릴)-4-메틸-3-티에닐아민 하이드로클로라이드,
2-클로로-3N-(4-트리플루오로메틸-2-벤즈이미다졸릴)-4-메틸-3-티에닐아민 하이드로클로라이드,
2-클로로-3N-(4-메틸설포닐-2-벤즈이미다졸릴)-4-메틸-3-티에닐아민 하이드로클로라이드.
약리학적 데이타:
시험 기재:
당해 시험에서, NHE가 비카보네이트 비함유 조건하에서도 작용할 수 있는, 산성화 후의 세포내 pH의 회복(pHi)을 측정한다. 이를 위해, pH 민감성 형광 염료 BCECF(Calbiochem, 전구체 BCECF-AM이 사용됨)를 사용하여 pHi를 측정한다. 세포를 먼저 BCECF에 적재한다. BCECF 형광은 여기 파장 505 내지 440nm 및 방사 파장 535nm에서 "비율 형광 분광계"(Photon Technology International, SouthBrunswick, N.J., USA)로 측정하고, 눈금 플롯을 사용하여 pHi로 전환한다. 세포는 BCECF 적재 동안 NH4Cl 완충액(pH 7.4)(NH4Cl 완충액: 115mM NaCl, 20mM NH4Cl, 5mM KCl, 1mM CaCl2, 1mM MgSO4, 20mM 헤페스, 5mM 글루코즈, 1mg/ml BSA; pH 7.4는 1M NaOH로 설정함)에서 배양한다. 세포내 산성화는 NH4Cl 완충액에서 배양한 세포 25㎕ 분취량에 NH4Cl 비함유 완충액(하기 참조) 975㎕를 첨가하여 유도한다. 후속적인 pH 회복율은 NHE1의 경우 2분 동안, NHE2의 경우 5분 동안 및 NHE3의 경우 3분 동안 기록한다. 시험된 물질의 억제력을 계산하기 위해, 세포를 먼저, 완전히 또는 절대적으로 pH 회복이 발생하지 않은 완충액에서 조사한다. 완전한 pH 회복율(100%)의 경우, 세포를 Na+함유 완충액(133.8mM NaCl, 4.7mM KCl, 1.25mM CaCl2, 1.25mM MgCl2, 0.97mM Na2HPO4, 0.23mM NaH2PO4, 5mM 헤페스, 5mM 글루코즈, pH 7.0은 1M NaOH로 설정함)에서 배양한다. 0% 값을 측정하기 위해, 세포를 Na+비함유 완충액(133.8mM 콜린 클로라이드, 4.7mM KCl, 1.25mM CaCl2, 1.25mM MgCl2, 0.97mM K2HPO4, 0.23mM KH2PO4, 5mM 헤페스, 5mM 글루코즈, pH 7.0은 1M KOH로 설정함)에서 배양한다. 시험되는 물질은 Na+함유 완충액에서 구성된다. 각각의 시험된 물질 농도에서 세포내 pH의 회복은 최대 회복의 백분율로서 표시한다. 시그마-플롯 프로그램을 사용하여, 당해 물질의 IC50값을 pH 회복율을 사용하여 개개 NHE 아유형에 대해 계산한다.
결과:
실시예 IC50[μＭ]
16: 트랜스-R,R-2-클로로-3N-(3a,4,5,6,7,7a-헥사하이드로-1H-2-벤즈이미다졸릴)-4-메틸-3-티에닐아민 하이드로클로라이드 0.27(rNHE3)
12: 2-클로로-3N-(2-벤즈이미다졸릴)-4-메틸-3-티에닐아민 하이드로클로라이드 0.12(rNHE3)
54: 2-브로모-4-클로로-3N-(2-벤즈이미다졸릴아미노)티오펜 하이드로클로라이드 0.22(hNHE3)
53: 2,4-디클로로-3N-(2-벤즈이미다졸릴아미노)티오펜 하이드로클로라이드 0.14(hNHE3)
56: 2,4-디클로로-3N-(4-메틸-2-벤즈이미다졸릴아미노)티오펜 하이드로클로라이드 0.22(hNHE3)
60: 트랜스-R,R-디클로로-3N-(3a,4,5,6,7,7a-헥사하이드로-1H-2-벤즈이미다졸릴)-3-티에닐아민 하이드로클로라이드 0.19(hNHE3)
63: 2,4-디클로로-3N-(4-클로로-2-벤즈이미다졸릴아미노)티오펜 하이드로클로라이드 0.54(hNHE3)
38: 2-클로로-3N-(4-하이드록시-2-벤즈이미다졸릴아미노)-4-메틸티오펜 하이드로클로라이드 0.84(hNHE3)
18: 2-브로모-3N-(2-벤즈이미다졸릴)-4-메틸-3-티에닐아민 하이드로클로라이드 0.12(hNHE3)
19: 트랜스-R,R-2-브로모-3N-(3a,4,5,6,7,7a-헥사하이드로-1H-2-벤즈이미다졸릴)-4-메틸-3-티에닐아민 하이드로클로라이드 0.56(hNHE3)
2: 2-클로로-3N-(5-플루오로-2-벤즈이미다졸릴)-4-메틸-3-티에닐아민 하이드로클로라이드 0.62(hNHE3)
44: (1H-벤즈이미다졸-2-일)-(2-클로로-4-메틸티오펜-3-일)-메틸아민 1.59(hNHE3)

Claims (13)

  1. 화학식 I의 화합물, 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 이의 트리플루오로아세트산 염.
    화학식 I
    위의 화학식 I에서,
    R1과 R2는 서로 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, CN, NO2, -(X)n-CqH2q-Z[여기서, n은 0 또는 1이고, X는 산소, NH, N-CH3또는 S(O)k(여기서, k는 0, 1 또는 2이다)이며, q는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고, Z는 수소 또는 CmF2m+1(여기서, m은 0, 1, 2, 3 또는 4이다)이다], 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬, 탄소수 2 내지 4의 알케닐, 탄소수 3 또는 4의 알케닐알킬, 에티닐 또는 탄소수 3 또는 4의 알킬알키닐이고,
    R3은 수소, 메틸, F, Cl, Br, I, CN, S(O)k-CH3, -NO2또는 -O-CH3(여기서, k는 0, 1 또는 2이다)이며,
    R4는 수소, 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬, 탄소수 2 내지 4의 알케닐, 탄소수 3 또는 4의 알케닐알킬, 에티닐, 탄소수 3 또는 4의 알킬알키닐 또는 -CrH2r-Y(여기서, r은 0, 1, 2, 3 또는 4이고, Y는 수소 또는 트리플루오로메틸이다)이고,
    R5와 R6은 수소이거나 함께 결합을 형성하며,
    R7과 R8은 서로 독립적으로 (C3-C5)-알킬, (C2-C5)-알케닐, (C2-C5)-알키닐, (C3-C6)-사이클로알킬 또는 (C4-C6)-사이클로알케닐이거나,
    R7과 R8은 함께 탄소수 3 내지 8의 알킬렌 쇄(여기서, 수소원자는 치환되지 않거나, 일부 또는 모든 수소원자가 불소원자로 치환될 수 있다)이거나,
    R7과 R8은 함께 라디칼{여기서, R5와 R6은 함께 결합을 형성하고, R10과 R11은 서로 독립적으로 수소, 불소, 염소, 브롬, 메틸, CN, OH, -O-CH3, NO2, NH2또는 -CF3이며, R9와 R12는 수소 또는 F이거나, 치환체 R9와 R12 중의 하나는 수소이고, 다른 하나는 F, Cl, Br, I, CN, NO2, COOH, CO-NR13R14(여기서, R13 및 R14는 동일하거나 상이한 수소 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬이거나, R13과 R14는, 이들이 결합되어 있는 질소와 함께, 포화 5원 내지 7원 환을 형성한다), SO2-NR13R14, 탄소수 2 내지 4의 알케닐, 탄소수 3 또는 4의 알케닐알킬, 에티닐, 탄소수 3 또는 4의 알킬알키닐 또는 -(X)n-CqH2q-Z[여기서, n은 0 또는 1이고, X는 산소, NH, N-CH3또는 S(O)k(여기서, k는 0, 1 또는 2이다)이며, q는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고, Z는 수소 또는 CmF2m+1(여기서, m은 0, 1, 2, 3 또는 4이다)이다]이다}을형성한다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1과 R2가 서로 독립적으로 H, F, Cl, Br, CH3, CF3, SO2CH3또는 SO2NH2로서, 치환체 R1과 R2 중의 많아도 하나가 수소이고,
    R3이 수소, F 또는 Cl이며,
    R4가 수소, 탄소수 1 내지 4의 알킬 또는 사이클로프로필이고,
    R5와 R6이 수소이거나 함께 결합을 형성하며,
    R7과 R8이 함께 탄소수 3 내지 8의 알킬렌 쇄를 형성하거나,
    R7과 R8이 함께 라디칼{여기서, R5와 R6은 함께 결합을 형성하고, R10과 R11은 서로 독립적으로 수소, OH, 불소 또는 염소이며, R9와 R12는 수소이거나, 치환체 R9와 R12 중의 하나는 수소이고, 다른 하나는 F, Cl, Br, CN, COOH, CO-NR13R14(여기서, R13 및 R14는 동일하거나 상이한 수소 또는 메틸이다), SO2-NR13R14 또는 -(X)n-CqH2q-Z[여기서, n은 0 또는 1이고, X는 산소, NH, N-CH3또는 S(O)k(여기서, k는 0, 1 또는 2이다)이며, q는 0, 1, 2, 3 또는 4이고, Z는 수소 또는 CF3이다]이다}을 형성하는 화합물, 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 이의 트리플루오로아세트산 염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R1과 R2가 서로 독립적으로 F, Cl, Br, CH3또는 CF3이고,
    R3이 수소이며,
    R4가 수소, 메틸 또는 에틸이고,
    R5와 R6이 수소이거나 함께 결합을 형성하며,
    R7과 R8이 함께 탄소수 3 내지 8의 알킬렌 쇄를 형성하거나,
    R7과 R8이 함께 라디칼{여기서, R5와 R6은 함께 결합을 형성하고, R10과 R11은 서로 독립적으로 수소, OH 또는 불소이며, R9와 R12는 수소이거나, 치환체 R9와 R12 중의 하나는 수소이고, 다른 하나는 F, Cl, Br 또는 -(X)n-CqH2q-Z[여기서, n은 0 또는 1이고, X는 산소, NH, N-CH3또는 S(O)k(여기서, k는 0, 1 또는 2이다)이며, q는 0 또는 1이고, Z는 수소 또는 CF3이다]이다}을 형성하는 화합물, 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 이의 트리플루오로아세트산 염.
  4. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서,
    트랜스-R,R-2-클로로-3N-(3a,4,5,6,7,7a-헥사하이드로-1H-2-벤즈이미다졸릴)-4-메틸-3-티에닐아민,
    트랜스-R,R-2-브로모-3N-(3a,4,5,6,7,7a-헥사하이드로-1H-2-벤즈이미다졸릴)-4-메틸-3-티에닐아민,
    2-클로로-3N-(2-벤즈이미다졸릴)-4-메틸-3-티에닐아민,
    2-브로모-3N-(2-벤즈이미다졸릴)-4-메틸-3-티에닐아민,
    2-클로로-3N-(4-메틸-2-벤즈이미다졸릴)-4-메틸-3-티에닐아민,
    2-클로로-3N-(5-플루오로-2-벤즈이미다졸릴)-4-메틸-3-티에닐아민,
    2-클로로-3N-(4-클로로-2-벤즈이미다졸릴아미노)-4-메틸티오펜,
    2-브로모-3N-(4-클로로-2-벤즈이미다졸릴아미노)-4-메틸티오펜,
    2-브로모-3N-(4-플루오로-2-벤즈이미다졸릴아미노)-4-메틸티오펜,
    2-클로로-3N-(4-플루오로-2-벤즈이미다졸릴아미노)-4-메틸티오펜,
    2-클로로-3N-(4-하이드록시-2-벤즈이미다졸릴아미노)-4-메틸티오펜,
    (1H-벤즈이미다졸-2-일)-(2-클로로-4-메틸티오펜-3-일)-메틸아민,
    (2-브로모-4-메틸티오펜-3-일)-(5-플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-아민,
    2-클로로-3N-(2-벤즈이미다졸릴아미노)-4-메틸티오펜,
    2,4-디클로로-3N-(2-벤즈이미다졸릴아미노)티오펜,
    2-브로모-4-클로로-3N-(2-벤즈이미다졸릴아미노)티오펜,
    2,4-디클로로-3N-(4-메틸-2-벤즈이미다졸릴아미노)티오펜,
    트랜스-R,R-2,4-디클로로-3N-(3a,4,5,6,7,7a-헥사하이드로-1H-2-벤즈이미다졸릴)-3-티에닐아민 및
    2,4-디클로로-3N-(4-클로로-2-벤즈이미다졸릴아미노)티오펜으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  5. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, 약제로서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 및/또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  6. 호흡기 질환, 특히 수면 무호흡과 같은 수면과 관련된 호흡기 질환 또는 코골이의 치료 또는 예방; 급성 및 만성 신장 질환, 특히 급성 신부전증 또는 만성 신부전증 또는 위장 기능 장애의 치료 또는 예방; 고혈압, 특히 본태성 고혈압, 중추신경계 질환, 특히 간질 또는 중추신경계 유도된 발작과 같은 CNS 과흥분의 결과로서 나타나는 질환 및 중추신경계 질환, 특히 불안, 우울 및 정신병 상태의 치료 또는 예방, 급성 및 만성 손상, 및 허혈 증세 또는 재관류 증세 및 이의 간접 후유증에 의해 유발된 기관 또는 조직 질환, 부정맥, 아테롬성 동맥경화증, 고콜레스테롤혈증, 세포 증식이 1차 또는 2차 원인이 되는 질환, 암, 전립선 비대 또는 전립선 과형성, 내분비 기관의 섬유 질환, 심장 기능부전 또는 울혈성 심부전증, 혈전증, 담즙 기능 장애, 외부기생충에 의한 감염, 내피 기능 이상의 결과로서 나타나는 질환, 간헐 파행, 원충병, 특히 말라리아의 치료 또는 예방; 쇼크 상태, 당뇨병 및 말기 당뇨성 손상, 급성 또는 만성 염증 질환의 치료용 약제를 제조하거나, 외과적 처치용 이식편의 보존 및 저장용 약제를 제조하거나, 외과 수술 및 기관 이식에 사용하기 위한 약제를 제조하거나, 고령화에 따른 조직 변화의 예방, 건강 유지 및 수명 연장 또는 세포독성 효과의 감소용 약제를 제조하거나 진단제로서 사용하기 위한, 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 따르는 화학식 I의 화합물 및/또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 용도.
  7. 호흡기 질환, 특히 수면 무호흡과 같은 수면과 관련된 호흡기 질환 또는 코골이의 치료 또는 예방; 급성 및 만성 신장 질환, 특히 급성 신부전증 또는 만성 신부전증 또는 위장 기능 장애의 치료 또는 예방; 고혈압, 특히 본태성 고혈압, 중추신경계 질환, 특히 간질 또는 중추신경계 유도된 발작과 같은 CNS 과흥분의 결과로서 나타나는 질환 및 중추신경계 질환, 특히 불안, 우울 및 정신병 상태의 치료 또는 예방, 급성 및 만성 손상, 및 허혈 증세 또는 재관류 증세 및 이의 간접 후유증에 의해 유발된 기관 또는 조직 질환, 부정맥, 아테롬성 동맥경화증, 고콜레스테롤혈증, 세포 증식이 1차 또는 2차 원인이 되는 질환, 암, 전립선 비대 또는 전립선 과형성, 내분비 기관의 섬유 질환, 심장 기능부전 또는 울혈성 심부전증, 혈전증, 담즙 기능 장애, 외부기생충에 의한 감염, 내피 기능 이상의 결과로서 나타나는 질환, 간헐 파행, 원충병, 특히 말라리아의 치료 또는 예방; 쇼크 상태, 당뇨병 및 말기 당뇨성 손상, 급성 또는 만성 염증 질환의 치료용 약제를 제조하거나, 외과적 처치용 이식편의 보존 및 저장용 약제를 제조하거나, 외과 수술 및 기관 이식에 사용하기 위한 약제를 제조하거나, 고령화에 따른 조직 변화의 예방, 건강 유지 및 수명 연장 또는 세포독성 효과의 감소용 약제를 제조하기 위한, 다른 약물 또는 활성 화합물과 배합된, 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 따르는 화학식 I의 화합물 및/또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 용도.
  8. 호흡기 질환, 특히 수면 무호흡과 같은 수면과 관련된 호흡기 질환의 치료 또는 예방용 약제를 제조하기 위한, 단독 또는 다른 약물 또는 활성 화합물과 배합된 상태의, 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 따르는 화학식 I의 화합물 및/또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 용도.
  9. 코골이의 치료 또는 예방용 약제를 제조하기 위한, 단독 또는 다른 약물 또는 활성 화합물과 배합된 상태의, 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 따르는 화학식 I의 화합물 및/또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 용도.
  10. 급성 및 만성 신장 질환, 특히 급성 신부전증 또는 만성 신부전증의 치료 또는 예방용 약제를 제조하기 위한, 단독 또는 다른 약물 또는 활성 화합물과 배합된 상태의, 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 따르는 화학식 I의 화합물 및/또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 용도.
  11. 위장 기능 장애의 치료 또는 예방용 약제를 제조하기 위한, 단독 또는 다른 약물 또는 활성 화합물과 배합된 상태의, 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 따르는 화학식 I의 화합물 및/또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 용도.
  12. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 따르는 화학식 I의 화합물 및/또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 유효량을 약제학적으로 허용되는 담체 및 첨가제와 함께 포함하는, 사람용, 가축용 또는 식물보호용 약제.
  13. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 따르는 화학식 I의 화합물 및/또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 유효량을, 약제학적으로 허용되는 담체 및 첨가제와 함께, 다른 약리학적 활성 화합물 또는 약물과 배합된 상태로 포함하는, 사람용, 가축용 또는 식물보호용 약제.
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