UA77551C2

UA77551C2 - Substituted thiophene derivatives, method of production, their use as drugs or diagnostic reagents, pharmaceutical compositions

Info

Publication number: UA77551C2
Application number: UA20041211000A
Authority: UA
Original assignee: Sanofi Aventis Deutschland
Priority date: 2002-06-04
Filing date: 2003-05-26
Publication date: 2006-12-15
Also published as: AU2003273553A1; TW200406409A; DE50302673D1; OA12827A; DK1513834T3; WO2003101984A1; KR101087966B1; BR0311548A; JP4511924B2; TWI283675B; DE10224892A1; NO20045504L; TNSN04240A1; PL372589A1; MA27204A1; CA2488242C; CA2488242A1; CN1324024C; CN1659163A; RS51141B

Description

Опис винаходу

Винахід відноситься до сполук типу заміщених похідних тіофену формули (І). Лікарські засоби, що містять 2 сполуки цього типу, корисні при попередженні або лікуванні різних захворювань. Так, сполуки можна застосовувати, зокрема, для лікування порушень дихання і хропіння, а також для поліпшення дихального імпульсу, для лікування гострих і хронічних захворювань, для лікування захворювань, що викликаються ішемічними і/або реперфузійними явищами, а також проліферативними або фіброзними явищами, для лікування або профілактики захворювань центральної нервової системи, жирового обміну і діабету, згортання крові і ураження паразитами.

Винахід відноситься до сполук формули (1): в зви: КИ ' то чав ді: ! де

КІ ї К2, незалежно один від одного, означають Н, РЕ, СІ, Вг, І, СМ, МО», «(Х)п-СаНзд-2, циклоалкіл з З, 4, 5 або 6 атомами вуглецю, алкеніл з 2, З або 4 атомами вуглецю, алкенілалкіл з З або 4 атомами вуглецю, етиніл або алкілалкініл з З або 4 атомами вуглецю; п означає нуль або 1; Ге!

Х означає атом кисню, МН, М-СНз, (ОК; о

Кк означає нуль, 1 або 2; д означає нуль, 1, 2, З, 4, 5 або 6; 27 означає атом водню або Споти; т означає нуль, 1, 2, З або 4; ч

КЗ означає атом водню, метил, РЕ, СІ, Вг, І, СМ, Б(О)2СНвз, -МО», -0О-СН»у;

Кк означає нуль, 1 або 2; що

К4 означає атом водню, циклоалкіл з З, 4, 5 або б атомами вуглецю, алкеніл з 2, З або 4 атомами вуглецю, юю алкенілалкіл з З або 4 атомами вуглецю, етиніл або алкілалкініл з З або 4 атомами вуглецю, -С/Ног-У; г означає нуль, 1, 2, З або 4; -

У означає атом водню або трифторметил; -

К5 ії Кб означають атом водню або разом означають зв'язок;

К7 і кК8, незалежно один від одного, означають (С3-Св)-алкіл, (Со-Св)-алкеніл, (Со-Св)-алкініл, (С5-Св)-циклоалкіл або (С./-Св)-циклоалкеніл; « або

К?7 і К8 разом означають алкіленовий ланцюг, що складається з 3-8 атомів вуглецю, причому атоми водню в - с ланцюгу можуть бути не заміщені, частково або повністю заміщені атомами фтору; ц або "» К?7 ї К8 разом означають залишок ов- го пи причому К5 і КбЄ разом утворюють зв'язок; 1 КІ10 ї К11, незалежно один від одного, означають атом водню, фтору, хлору, брому, метил, СМ, ОН, -0О-СН»У, шк МО», Мне або -СЕз;

КУ ії К12 означають атом водню або Е; або один із замісників КУ і К12 означає атом водню, а інший означає ЕК, СІ, Вг, І, СМ, МО», СООН, СО-МК1ЗК14, , й й ; 5ОО-МК1З3К14, алкеніл з 2, З або 4 атомами вуглецю, алкенілалкіл з З або 4 атомами вуглецю, етиніл, (Ф) алкілалкініл з З або 4 атомами вуглецю або -(Х)5-СаНза-2; г КІЗ ї К14, однакові або різні, означають атом водню або алкіл з 1, 2, З або 4 атомами вуглецю; або во КІЗ ї К14 разом з атомом азоту, з яким вони пов'язані, утворюють насичений 5-, 6- або 7--ленний цикл; п означає нуль або 1;

Х означає атом кисню, МН, М-СНз, (ОК;

Кк означає нуль, 1 або 2; ве д означає нуль, 1, 2, З, 4, 5 або 6; і

27 означає атом водню або Споти; т означає нуль, 1, 2, З або 4; а також до їх фармацевтично прийнятних солей, як і до їх солей трифтороцтової кислоти.

Один варіант здійснення відноситься до сполук формули (І), де

КІ ї К2, незалежно один від одного, означають Н, РЕ, СІ, Вг, І, СМ, МО», «(Х)п-СаНзд-2, циклоалкіл з З, 4, 5 або 6 атомами вуглецю, алкеніл з 2, З або 4 атомами вуглецю, алкенілалкіл з З або 4 атомами вуглецю, етиніл або алкілалкініл з З або 4 атомами вуглецю; п означає нуль або 1; 70 Х означає атом кисню, МН, М-СНз, (ОК;

Кк означає нуль, 1 або 2; д означає нуль, 1, 2, З, 4, 5 або 6; 27 означає атом водню або Споти; т означає нуль, 1, 2, З або 4;

К4 означає атом водню, циклоалкіл з З, 4, 5 або б атомами вуглецю, алкеніл з 2, З або 4 атомами вуглецю, алкенілалкіл з З або 4 атомами вуглецю, етиніл або алкілалкініл з З або 4 атомами вуглецю, -СаНод-2; д означає нуль, 1, 2, З або 4; 7 означає атом водню або трифторметил;

К7 і кК8, незалежно один від одного, означають (С5-С5)-алкіл-, (Со-Св)-алкеніл, (Со-Св5)-алкініл, (С5-Св)-циклоалкіл або (С./-Св)-циклоалкеніл; або

К?7 ї К8 разом означають алкіленовий ланцюг, що складається з 3-8 атомів вуглецю, причому атоми водню сч ов Можуть бути не заміщені, частково або повністю заміщені атомами фтору; або о

К?7 ї К8 разом означають залишок 30 4 | й жид ою

Че ю й - причому К5 і КбЄ разом утворюють зв'язок; 35 КУ, К10 ії К11, незалежно один від одного, означають атом водню, фтору, хлору, брому, метил, СМ, ОН, - -0-СНу, МО», Мне або -СЕз;

КУ і К12 означають атом водню; або « один із замісників КУ і К12 означає атом водню, а інший означає ЕК, СІ, Вг, І, СМ, МО», СООН, СО-МК1ЗК14, 40 5ОО-МК1З3К14, алкеніл з 2, З або 4 атомами вуглецю, алкенілалкіл з З або 4 атомами вуглецю, етиніл, - с алкілалкініл з З або 4 атомами вуглецю або -(Х)и-СаНза-2; ч КІЗ ї К14, однакові або різні, означають атом водню або алкіл з 1, 2, З або 4 атомами вуглецю; -» п означає нуль або 1;

Х означає атом кисню, МН, М-СНз, (ОК; 45 Кк означає нуль, 1 або 2; -і д означає нуль, 1, 2, З, 4, 5 або 6; -1 і 27 означає атом водню або Споти; 1 т означає нуль, 1, 2, З або 4; с 20 а також до їх фармацевтично прийнятних солей, як і до їх солей трифтороцтової кислоти.

Переважні сполуки формули (І), де -. КІ ії К2, незалежно один від одного, означають Н, РЕ, СІ, Вг, СНз, СЕз, ЗОСН»з, 5О2МН», однак, щонайбільше один із замісників КІ і К2 означає атом водню;

КЗ означає атом водню, Е або СІ;

КА означає атом водню, алкіл з 1, 2, З або 4 атомами вуглецю або циклопропіл;

Ге! К5 ії Кб означають атом водню або разом означають зв'язок;

К?7 і К8 разом означають алкіленовий ланцюг, що складається з 3, 4, 5, 6, 7 або 8 атомів вуглецю; іме) або

К?7 ї К8 разом означають залишок бо ва ян 65 я причому К5 і КбЄ разом утворюють зв'язок;

КО ї К11, незалежно один від одного, означають атом водню, ОН, атом фтору або хлору;

КУ і К12 означають атом водню; або один із замісників КО і К12 означає атом водню, а інший означає Е, СІ, Вг, СМ, СООН, СО-МК13К14, 502-МК1З3К14 або -(Х)и-СаНод- 2;

КІЗ ї К14, однакові або різні, означають атом водню або метил; п означає нуль або 1;

Х означає атом кисню, МН, М-СН»ьз або Б(О)К; 70 Кк означає нуль, 1 або 2; д означає нуль, 1, 2, З або 4; 7 означає атом водню або СЕ»; а також їх фармацевтично прийнятні солі, як і їх солі трифтороцтової кислоти.

Особливо переважні сполуки формули (І), де

КІ кг, незалежно один від одного, означають Р, СІ, Вг, СНз або СЕ»;

КЗ означає атом водню;

К4 означає атом водню, метил, етил;

К5 і Кб означають атом "водню або разом означають зв'язок;

К?7 ї К8 разом означають алкіленовий ланцюг, що складається з 3, 4, 5, 6, 7 або 8 атомів вуглецю; або К?7 і

К8 разом означають залишок

Ве ш У, о причому К5 і КбЄ разом утворюють зв'язок;

КО ї К11, незалежно один від одного, означають атом водню, ОН або атом фтору;

КУ і К12 означають атом водню; або -- один із замісників КО і К12 означає атом водню, а інший означає БЕ, СІ, Вг або «(Х)а-СаНга- 2; ю п означає нуль або 1;

Х означає атом кисню, МН, М-СН»ьз або Б(О)К; Іо)

Кк означає нуль, 1 або 2; їч- 4 означає нуль або 1; 7 означає атом водню або СЕ»; ї- а також їх фармацевтично прийнятні солі, як і їх солі трифтороцтової кислоти.

Особливо переважні наступні сполуки формули (І), вибрані з групи, що включає трансо-К,К-2-хлор-3М-(За,4,5,6,7,7а-гексагідро-1Н-2-бензімідазоліл)-4-метил-3-тієніламін; « трансо-К,К-2-бром-3М-(За,4,5,6,7,7а-гексагідро-1Н-2-бензімідазоліл)-4-метил-3-тієніламін; 2-хлор-3М-(2-бензімідазоліл)-4-метил-З3-тієніламін; т с 2-бром-3М-(2-бензімідазоліл)-4-метил-3-тієніламін; ч 2-хлор-3М-(4-метил-2-бензімідазоліл)-4-метил-3-тієніламін; » 2-хлор-3М-(5-фтор-2-бензімідазоліл)-4-метил-3-тієніламін; 2-хлор-3М-(4-хлор-2-бензімідазоліламіно)-4-метилтіофен; 2-бром-3М-(4-хлор-2-бензімідазоліламіно)-4-метилтіофен; - 2-бром-3М-(4-фтор-2-бензімідазоліламіно)-4-метилтіофен; - 2-хлор-3М-(4-фтор-2-бензімідазоліламіно)-4-метилтіофен; 2-хлор-3М-(4-гідрокси-2-бензімідазоліламіно)-4-метилтіофен; о (1Н-бензімідазол-2-іл)-(2-хлор-4-метилтіофен-3-іл)метиламін; с 20 (2-бром-4-метилтіофен-3-іл)-(5-фтор-1Н-бензімідазол-2-іл)амін; 2-хлор-3М-(2-бензімідазоліламіно)-4-метилтіофен; -. 2,4-дихлор-3М-(2-бензімідазоліламіно)тіофен; 2-бром-4-хлор-3М-(2-бензімідазоліламіно)тіофен; 2,4-дихлор-3М-(4-метил-2-бензімідазоліламіно)тіофен; 25 трансо-К,К-2,4-дихлор-3М-(За,4,5,6,7,7а-гексагідро-1Н-2-бензімідазоліл)-3-тієніламін; або

Ге! 2,4-дихлор-З3М-(4-хлор-2-бензімідазоліламіно)тіофен; а також їх фармацевтично прийнятні солі, наприклад, гідрохлорид або гідробромід або метансульфонат де кожної із сполук.

Сполуки формули (І) можуть знаходитися в формі солей. Як адитивні солі кислот при цьому можна 60 використати солі всіх фармакологічно прийнятних кислот, наприклад, галогеніди, особливо гідрохлориди, гідроброміди, лактати, сульфати, цитрати, тартрати, ацетати, фосфати, метилсульфонати, бензолсульфонати, п-толуолсульфонати, адипінати, фумарати, глюконати, глутамати, гліцеринфосфати, малеїнати, бензоати, оксалати і памоати. Ця група відповідає також фізіологічно прийнятним аніонам; однак, також трифторацетатам.

Якщо сполуки містять кислотну групу, вони можуть утворювати солі з основами, наприклад, можуть бути у 65 вигляді солей лужних металів, переважно натрієвих або калієвих солей, або у вигляді амонієвих солей, наприклад, у вигляді солей з аміаком або органічними амінами або амінокислотами. Вони також можуть знаходитися у вигляді цвітер-іону.

Якщо сполуки формули (І) містять один або декілька центрів асиметрії, то, незалежно один від одного, вони можуть знаходитися як в 5-, так і в К-конфігурації. Сполуки можуть знаходитися у вигляді оптичних ізомерів, діастереомерів, рацематів або у вигляді їх сумішей.

Сполуки формули (І), далі, можуть знаходитися у вигляді таутомерів або у вигляді суміші таутомерних структур. При цьому, наприклад, мають на увазі наступні таутомери: ше й, й с в ще плей | ня, а 6 не я у ші:

М ян - як в. тн

Алкільні залишки можуть бути лінійними або розгалуженими. Це відноситься також до тих випадків, коли вони т містять замісники або знаходяться у вигляді замісників інших залишків, наприклад, у фторалкільних або алкоксильних залишках. Прикладами алкільних залишків є метил, етил, н-пропіл, ізопропіл (- 1-метилетил), н-бутил, ізобутил (- 2-метилпропіл), втор-бутил (- 1-метилпропіл), трет-бутил (- 1,1-диметилетил), н-пентил, ізопентил, трет-пентил, неопентил або гексил. Переважними алкільними залишками є метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, трет-бутил, н-пентил, н-гексил. В алкільних залишках один або декілька, наприклад, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 або 9, атомів водню можуть бути заміщені атомами фтору. Прикладами таких фторалкільних залишків є трифторметил, 2,2,2-трифторетил, пентафторетил, гептафторізопропіл. Заміщені алкільні залишки можуть бути заміщені в будь-яких положеннях.

Алкенільні залишки можуть бути лінійними або розгалуженими. Це відноситься також до тих випадків, коли вони знаходяться як замісники, наприклад, в алкенілалкіленах. Алкенільні залишки можуть бути ненасиченими в сч різних положеннях. Прикладами алкенільних залишків є етеніл, пропеніл або бутеніл. о

Алкінільні залишки можуть бути лінійними або розгалуженими. Це відноситься також до тих випадків, якщо вони знаходяться як замісники, наприклад, в алкінілалкіленах. Алкінільні залишки можуть бути ненасиченими в різних положеннях. Прикладами алкінільних залишків є етиніл, пропініл або бутиніл.

Прикладами циклоалкільних залишків є цикл.опропіл, циклобутил, циклопентил або циклогексил. Заміщені -- 3о циклоалкільні залишки можуть бути заміщені в будь-яких положеннях. Циклоалкільні залишки також можуть бути ІС о) розгалуженими, як алкілциклоалкіл або циклоалкілалкіл.

Описуються також способи отримання сполук, що пропонуються згідно з винаходом. Так, сполуки формули (І) й можна отримувати відомим фахівцеві способом з вихідних ізотіоціанатів формули (ІІ) і відповідних діамінів /Їч« формули (ПІ). м ж ек но в с й Ще . "» Проміжне похідне тіосечовини, що утворюється при цьому, з допомогою метилйийодиду |Зупіпевзів, 41-42 " (1974))| або карбодіїміду (Зупіпезіз, 864-865 (1977) або з допомогою хлорангідриду п-толуолсульфокислоти циклізують з отриманням відповідної сполуки формули (І). Ізотіоціанати формули (ІІ), що використовуються при цьому, якщо вони комерційно недоступні, можна отримувати відомим з літератури способом з відповідних ш- похідних амінотіофену відомими фахівцеві способами, наприклад, шляхом обробки тіофосгеном |У. Мед. Спет., -І 18, 90-99 (1975)) або тіокарбонілдіімідазолом Юизіиз І іерідв Апп, Спет., 657, 104 (19623).

Поряд з вищезгаданими ізотіоціанатами формули (Ії) також ізоціанати формули (ІМ) о шк - Во дви і о успішно можна вводити у взаємодію з амінами типу амінів формули (ІІІ), отримуючи сполуки формули (І). При 59 цьому проміжне похідне сечовини, що утворюється, циклізують за допомогою оксихлориду фосфору з

ГФ) отриманням відповідних сполук формули (1). 7 Згідно з даним винаходом несподівано було показано, що описані сполуки являють собою ефективні інгібітори натрій/протонного обміну (МНЕ), особливо натрій/протонного обміну підтипу З (МНЕЗ).

Відомі досі інгібітори МНЕЗ є похідними сполук типу ацилгуанідину |єЄвропейський патент 8251781), типу 60 норборніламіну (патент ФРН 19960204, типу 2-гуанідинхіназоліну |заявка МО 0179186) або типу бензамідину заявки УМО 0121582, МО 0172742). Описаний також як інгібітор МНЕЗ скваламін М. Оопом/ї і інш., Ат. ..

РПузіо!.,, 276 (СеїЇ Ріузіої. 45): С136-С144), згідно з рівнем техніки, діє не безпосередньо, як сполука формули (І), а через опосередкований механізм і, таким чином, досягає своєї максимальної активності тільки через годину. Такі діючі по механізму іншого роду інгібітори МНЕЗ придатні тому як компонент комбінації з 65 представленими згідно з винаходом сполуками.

Подібний описаним в даному контексті сполукам клонідин відомий як слабкий інгібітор МНЕ. Правда, його вплив на МНЕЗ щура при напівмаксимальній інгібуючій концентрації (ІСьо), що складає 6б20мкмоль, є надто посереднім. Замість цього він володіє відомою селективністю відносно МНЕ2 |У. ОгпіомузКі і інш., У. Віої.

Спет., 268, 25-36). Тому його, швидше, треба називати інгібітором МНЕ2. Поряд зі слабким впливом на МНЕ клонідин володіє високою спорідненістю до адренергенного альфа2-рецептору і імідазолін-І1-рецептору, завдяки чому виникає сильна дія, що знижує кров'яний тиск (Егпзбрегдег і інш., Еиг. У. Рнагтасої., 134, 1 (1987).

Подібні до клонідину сполуки з тіофеновим циклом замість фенільного циклу відомі з (патенту ФРН 19417611.

Ці відомі сполуки відрізняються від описаних в даному контексті структур формули (І) значно меншими /о залишками К7 і КВ і особливо тим, що К?7 і КВ не можуть утворювати ніякого спільного циклу.

За рахунок цієї відмінності в замісниках К7 і К8 можна виключати описані, вище подібні до клонідину, небажані, опосередковані альфа-адренорецепторним впливом серцево-судинні ефекти цих похідних тіофену.

Одночасно, внаслідок цієї відмінності в заміщенні посилюються інгібуючі МНЕ властивості описаних в даному контексті сполук аж до мікромолярної і субмікромолярної ділянки, в той час як відомі з (патенту ФРН 19417611) /5 бполуки не виявляють або виявляють тільки дуже слабо виражені інгібуючі МНЕ ефекти. Так, основний представник згідно з |(патентом ФРН 1941761, вибраний як розроблений препарат для зниження кров'яного тиску тіаменідин, в кількості, відповідно, ЗООмкмоль не володіє жодними інгібуючими впливами на досліджені підтипи

МНЕ: МНЕ, МНЕ2, МНЕЗ їі МНЕ5.

Сполуки формули (І) відрізняються інгібуванням натрій-протонного обміну і особливо інгібуючою МНЕЗ дією.

МНЕЗ в організмі різних видів відбувається в жовчі, кишечнику і в нирках (І агу Рііедеї! і інш., Віоснет.

Се. Віої., 76, 735-741 (1998)), однак може виявлятися також в головному мозку (Е. Ма і інш., Мепйигозсіепсе, 79, 591-603).

Завдяки інгібуючим МНЕ властивостям сполуки формули (І) придатні для попередження і лікування захворювань, які провокуються активацією МНЕ або, відповідно, активованим МНЕ, а також виникаючих повторно сч ов Захворювань, зумовлених МНЕ порушеннями.

Оскільки інгібітори МНЕ переважно діють через регуляцію значення рН в клітинах, їх можна сприятливим і) чином комбінувати з іншими, також регулююче внутрішньоклітинне значення рН сполуками, причому як компонент комбінації враховують інгібітори ферментної групи карбоангідратаз, інгібітори транспортуючих бікарбонат-іони систем, як спільного натрій-бікарбонатного перенесення (МВС) або натрійзалежного «- зо Ххпорид-бікарбонатного обміну (МСВЕ), а також інгібітори МНЕ з інгібуючим впливом на інші підтипи МНЕ, оскільки за рахунок них можна посилювати або модулювати фармакологічно релевантні, регулюючі значення рн юю ефекти описаних в даному контексті інгібіторів МНЕ. ю

Застосування сполук, що пропонуються згідно з винаходом, відноситься до попередження і лікування гострих і хронічних захворювань в медицині людини і тварини. ї-

Фармакологічна дія сполук формули (І) відрізняється тим, що вони приводять до поліпшення дихального ї- імпульсу. Тому їх можна використовувати для лікування порушених станів дихання, які можуть виникати, наприклад, у випадку наступних клінічних станів і захворювань: порушений центральний дихальний імпульс (наприклад, центральна зупинка дихання у сні, раптова смерть дитини, постоперативна гіпоксія), м'язово обумовлені порушення дихання, порушення дихання після тривалої штучної вентиляції легенів, порушення « дихання при адаптації у високогір'ї, обструктивна або змішана форма зупинки дихання у сні, гострі і хронічні з с захворювання легенів з гіпоксією і гіперкапнією. Додатково сполуки підвищують м'язовий тонус верхніх

Й дихальних шляхів, так що придушується хропіння. Вказані сполуки тому знаходять переважно застосування для а отримання лікарського засобу для попередження і лікування зупинок дихання у сні і м'язовообумовлених порушень дихання, для отримання лікарського засобу для попередження і лікування хропіння.

Може виявитися корисною комбінація інгібітору МНЕ формули (І) з інгібітором карбоангідрази (як, -І наприклад, ацетазоламід), причому останній викликає метаболічний ацидоз і завдяки цьому вже підвищує дихальну діяльність, так що можна досягати посиленої дії при зниженому введенні біологічно активної речовини. - Сполуки, що пропонуються згідно з винаходом, внаслідок їх інгібуючої МНЕЗ дії зберігають клітинні с енергоресурси, які швидко вичерпуються при токсичних і патогенних явищах і, таким чином, приводять до 5р Ушкодження або загибелі клітини. При цьому енергоємної АТФ, що споживає резорбції натрію в проксимальному о канальці під впливом сполук формули (І), тимчасово не відбувається і клітина, таким чином, може пережити як гостру патогенну, ішемічну або токсичну ситуацію. Сполуки тому придатні, наприклад, як лікарські засоби для лікування ішемічних патогенних факторів, наприклад, гострої ниркової недостатності.

Далі, сполуки також придатні для лікування всіх хронічних захворювань нирок і форм нефриту, які внаслідок ов підвищеного виділення протеїнів приводять до хронічної ниркової недостатності. Відповідно цьому сполуки формули (І) придатні для отримання лікарського засобу для лікування діабетичних пізніх ушкоджень, діабетичної

Ф) нефропатії і хронічних захворювань нирок, особливо всіх запалень нирок (нефрити), які пов'язані з підвищеним ка виділенням протеїну/альбуміну.

Виявлено, що сполуки, що використовуються згідно з винаходом, володіють помірною послаблювальною бо дією і внаслідок цього також можуть переважно застосовуватися як проносний засіб або при загрозливій закупорці кишечнику.

Далі, сполуки, що пропонуються згідно з винаходом, можна застосовувати переважно для попередження і лікування гострих і хронічних захворювань кишечнику, наприклад, що провокуються ішемічними станами в кишковій зоні і/або подальшою реперфузією або запальними станами і явищами. Такі ускладнення можливі, 65 наприклад, за рахунок недостатньої перистальтики кишечнику, яку, наприклад, можна часто спостерігати після хірургічних втручань, при закупорці кишечнику або при сильно зниженій діяльності кишечнику.

За допомогою сполук, що пропонуються згідно з винаходом, існує можливість запобігання утворенню жовчних каменів.

Інгібітори МНЕ, що пропонуються згідно з винаходом, придатні, загалом, для лікування захворювань, що провокуються ішемією і реперфузією.

Внаслідок своїх фармакологічних властивостей сполуки, що пропонуються згідно з винаходом, придатні як антиаритмічні лікарські засоби.

За рахунок свого кардіозахисного компонента інгібітори МНЕ формули (І) чудово придатні для профілактики інфаркту і лікування інфаркту, а також для лікування стенокардії, причому вони також профілактично інгібують 7/0 або сильно зменшують патофізіологічні процеси при виникненні ішемічно індукованих ушкоджень, особливо при вияві ішемічно індукованих аритмій серця. Через їх захищаючу дію проти патологічних гіпоксичних і ішемічних ситуацій сполуки формули (І), що використовуються згідно з винаходом, внаслідок інгібування механізму клітинного Мо"/Н"-обміну, можна застосовувати як лікарські засоби для лікування всіх гострих або хронічних, провокованих ішемією ушкоджень або індукованих за рахунок цього первинних або повторних захворювань. Це 75 стосується їх застосування як лікарських засобів при хірургічних втручаннях. Так, сполуки, що пропонуються згідно з винаходом, можна використовувати при трансплантаціях органів, причому сполуки можна застосовувати як для захисту органів у донора до і під час вилучення, для захисту вилучених органів, наприклад, при обробці за допомогою фізіологічних розчинів електролітів або при їх зберіганні в фізіологічних розчинах електролітів, так і при перенесенні в заздалегідь оброблений сполуками формули (І) організм реципієнта.

Сполуки також являють собою цінні, протективно діючі лікарські засоби при здійсненні ангіопластичних оперативних втручань, наприклад, у випадку серця, а також у випадку периферичних органів і судин.

Оскільки інгібітори МНЕ не тільки ефективно захищають людську тканину і органи від" ушкоджень, які провокуються ішемією і реперфузією, але і від цитотоксичної дії лікарських засобів, які знаходять застосування, особливо, при терапії раку і аутоїмунних захворювань, придатним є комбіноване введення разоміз су сполуками формули (І) для зменшення або придушення цитотоксичних ефектів терапії. За рахунок зменшення цитотоксичних ефектів, особливо кардіотоксичності, внаслідок спільної лікарської терапії за допомогою о інгібіторів МНЕ, крім того, можна підвищувати дозу цитотоксичного терапевтичного засобу і/або продовжувати лікарську терапію за допомогою таких лікарських засобів. Терапевтичну ефективність такої цитотоксичної терапії можна значно підвищувати за рахунок комбінації з інгібіторами МНЕ. Сполуки формули (І) особливо -"чее придатні для поліпшення терапії за допомогою лікарських засобів, що володіють небажаним кардіотоксичним компонентом. юю

Відповідно до їх захисної дії проти ішемічно індукованих ушкоджень сполуки згідно з винаходом також (3 придатні як лікарські засоби для лікування ішемій нервової системи, особливо центральної нервової системи, причому вони придатні, наприклад, для лікування інсульту або набряку мозку. -

Сполуки формули (І) придатні також для лікування і профілактики захворювань і порушень, що виникають за - рахунок підвищеної збудливості центральної нервової системи, особливо для лікування захворювань групи епілептичних нозологічних форм, центрально провокованих клонічних і тонічних спазмів, психічних депресивних станів, пов'язаних зі страхом захворювань і психозів. При цьому інгібітори МНЕ, що пропонуються згідно з « винаходом, можна використовувати індивідуально або в комбінації з іншими антиепілептично діючими речовинами або антипсихотичними біологічно активними речовинами або інгібіторами карбоангідратази, й с наприклад, з ацетазоламідом, а також з іншими інгібіторами МНЕ або натрійзалежного хлорид-бікарбонатного й обміну (МСВЕ). "» Більше того, сполуки формули (І), що пропонуються згідно з винаходом, також придатні для лікування форм шоку, як, наприклад, алергічного, кардіогенного, гіповолемічного і бактерійного шоку.

Сполуки формули (І) також можна використовувати для попередження і для лікування тромботичних -І захворювань, оскільки вони як інгібітори МНЕ можуть інгібувати навіть агрегацію тромбоцитів. Більше того, вони можуть інгібувати, відповідно, запобігати тому, що відбувається після ішемії і реперфузії вивільненню

Ше медіаторів запалення, що відхиляється від встановленого значення і згортання, особливо фактора Віллебранда і с тромбогенних селектинових протеїнів. Тим самим можна зменшувати або виключати патогенний вплив тромбогенних і істотних у випадку запалення факторів. Інгібітори МНЕ згідно з даним винаходом тому комбінують іні з іншими антикоагулятивними і/або тромболітичними біологічно активними речовинами, як, наприклад, з - рекомбінантним або природним тканинним плазміногенним активатором, стрептокіназою, Уурокіназою, ацетилсаліциловою кислотою, антагоністами тромбіну, антагоністами фактора Ха, фібринолітично діючими лікарськими речовинами, антагоністами рецептора тромбоксану, інгібіторами фосфодіестерази, антагоністами фактора Мііа, клопідогрелем, тиклопідином і т.д. Особливо сприятливе комбіноване застосування даних інгібіторів МНЕ з інгібіторами МУВЕ і/або з інгібіторами карбоангідратази, як, наприклад, з ацетазоламідами.

Ф, Більше того, сполуки формули (І), що пропонуються згідно з винаходом, відрізняються сильним інгібуючим ко впливом відносно проліферації клітин, наприклад, проліферації фібробластів або проліферації гладком'язових судинних клітин. Тому сполуки формули (І) розглядаються як цінні терапевтичні засоби від захворювань, бо первинною або вторинною причиною яких є проліферація клітин, і внаслідок цього їх можна застосовувати як антиатеросклеротичні засоби, засоби проти хронічної ниркової недостатності, онкологічних захворювань. Таким чином, їх можна використовувати для лікування гіпертрофії і гіперплазії органів, наприклад, серця і простати.

Сполуки формули (І) тому придатні для запобігання і для лікування серцевої недостатності (застійна серцева недостатність - СНЕ), а також при лікуванні і профілактиці гіперплазії, відповідно, гіпертрофії простати. 65 Сполуки формули (І) відрізняються, далі, сповільненням або запобіганням фіброзним захворюванням. Вони придатні, таким чином, як засоби для лікування фіброзів серця, а також фіброзу легенів, печінки, нирок і інших фіброзних захворювань.

Оскільки МНЕ в есенціальних гіпертоніків значно підвищений, сполуки формули (І) придатні для попередження і лікування високого кров'яного тиску і серцево-судинних захворювань.

При цьому їх можна застосовувати індивідуально або разом з придатним компонентом комбінацій і препаративних форм для лікування високого кров'яного тиску і серцево-судинних захворювань. Так, наприклад, один або декілька тіазидоподібно діючих діуретиків, байпасних діуретиків, антагоністів альдостерону і псевдоальдестерону, як гідрохлортіазид, індапамід, політіазид, фуросемід, піретанід, торасемід, буметанід, амілорид, триамтерен, спіронолактон або еплерон, можна комбінувати із сполуками формули (1). Далі, інгібітори 70 МНЕ згідно з винаходом, можна застосовувати в комбінації з антагоністами кальцію, як верапаміл, дилтіазем, амлодипін або ніфедипін, а також з інгібіторами АСЕ, як, наприклад, раміприл, еналаприл, лізиноприл, фозиноприл або каптоприл. Іншими сприятливими компонентами комбінацій є також р-блокатори, як метопролол, альбутерол і т.д., антагоністи рецептора ангіотензину і його рецепторних підтипів, як лосартан, ірбесартан, валсартан, омапатрилат, гемопатрилат, антагоністи ендотеліну, інгібітори реніну, агоністи 7/5 рецептора аденозину, інгібітори і активатори калієвих каналів, як глібенкламід, глімепірид, діазоксид, кромокалим, міноксидил і його похідні, активатори мітохондріального АТФ-чутливого калієвого каналу (мітоК(АТФ)канал), інгібітори інших калієвих каналів, як Кмі.5, і т.д.

Внаслідок їх протизапальної дії, інгібітори МНЕ можна використовувати як протизапальні засоби. З точки зору механізму при цьому виділяють інгібування вивільнення медіаторів запалення. Сполуки, таким чином, го можна використовувати індивідуально або в комбінації з протизапальним засобом для попередження або лікування хронічних і гострих запальних захворювань. Як компоненти комбінації використовують переважно стероїдні і нестероїдні протизапальні засоби.

Крім того, показано, що сполуки формули (І) впливають сприятливим чином на сироваткові ліпопротеїни.

Тому їх можна використовувати для профілактики і регресії атеросклеротичних змін, оскільки вони виключають ("су

Каузальний фактор ризику, до якого прираховують не тільки первинні гіперліпідемії, але і також відомі вторинні гіперліпідемії, які є, наприклад, при діабеті. Більше того, сполуки формули (І) приводять до о виразного зниження аномалій обміну речовин, що індукуються за рахунок інфарктів і, особливо, до значного зменшення розміру інфаркту, що індукується, і міри його тяжкості.

Вказані сполуки тому знаходять застосування переважно для отримання лікарського засобу для лікування «-- Гіперхолестеринемії; для попередження атерогенезу; для попередження і лікування атеросклерозу; для попередження і лікування захворювань, які провокуються підвищеним рівнем холестерину; для попередження і о лікування захворювань, які провокуються ендотеліальною дисфункцією; для попередження і лікування гіпертонії, ю що індукується атеросклерозом; для попередження і лікування тромбозів, що індукуються атеросклерозом; для попередження і лікування ішемічних ушкоджень і постішемічних реперфузійних ушкоджень, що індукуються - Гіперхолестеринемією і ендотеліальною дисфункцією; для попередження і лікування кардіальних гіпертрофій і ї- кардіоміопатій і застійної серцевої недостатності (СНЕ); для попередження і лікування коронарних спазмів судин і інфарктів міокарда, що індукуються гіперхолестеринемією і ендотеліальною дисфункцією; для попередження і лікування вказаних хвороб в комбінації зі знижуючими кров'яний тиск речовинами, переважно з інгібіторами ангіотензинконвертуючих ферментів (АСЕ) і антагоністами рецептора ангіотензину. Комбінація « інгібітору МНЕ формули (І) зі знижуючою кров'яний тиск біологічно активною речовиною, переважно з інгібітором с НМО-СоА-редуктази (наприклад, як ловастатин або правастатин), причому останній надає гіполіпідемічну дію і й завдяки цьому поліпшує гіполіпідемічні властивості інгібітору МНЕ формули (І), виявляється сприятливою «» комбінацією з посиленою дією і зменшеним використанням біологічно активної речовини.

Таким чином, сполуки формули (І) приводять до ефективного захисту відносно ушкоджень ендотелію різного генезу. За рахунок захисту судин проти синдрому ендотеліальної дисфункції сполуки формули (І) є цінними -І лікарськими засобами для попередження і лікування коронарних спазмів судин, периферичних судинних захворювань, особливо синдрому Шарко, атерогенезу і атеросклерозу, лівошлуночкової гіпертрофії і - дилатованої кардіоміопатії, і тромботичних захворювань. с Крім того, інгібітори МНЕ формули (І) придатні для лікування інсуліннезалежного діабету (МІООМ), при цьому, наприклад, придушується резистентність до інсуліну. Для посилення антидіабетичної ефективності і іні підвищення якості дії сполук, що пропонуються згідно з винаходом, може виявитися сприятливим комбінування їх - з бігуанідом, як метформін, з антидіабетичною сульфонілсечовиною, як глібурид, глімепірид, толбутамід і т.д., з інгібітором глюкозидази, агоністом РРАК, як росіглітазон, піоглітазон і т.д., з інсуліновим препаратом різної форми введення, з інгібітором ОВА4, з чутливим до інсуліну засобом або з меглітинідом.

Нарівні з безпосередніми антидіабетичними ефектами сполуки формули (І) протидіють виникненню діабетичного пізнього ускладнення і тому їх можна застосовувати як лікарські засоби для попередження і (Ф, лікування діабетичних пізніх ушкоджень, як діабетичної нефропатії, діабетичної невропатії, діабетичної ко ретинопатії, діабетичної кардіоміопатії і інших захворювань, які виникають як наслідок діабету. При цьому їх можна переважно комбінувати з вказаними нижче при лікуванні МІООМ антидіабетичними лікарськими засобами. бо При цьому особливе значення надають комбінації з сприятливою формою введення інсуліну.

Інгібітори МНЕ формули (І), що пропонуються згідно з винаходом, нарівні із захисними ефектами проти гострих ішемічних виявів і подальших також гострих загострюючих явищ реперфузії, також виявляють ще прямі терапевтично придатні дії проти захворювань і порушень у випадку всього організму ссавця, які пов'язані з явищами хронічно протікаючого процесу старіння і які також незалежні від гострих ішемічних станів і також бе Можуть виникати в нормальних неішемічних умовах. У випадку цих патологічних, виникаючих протягом тривалого часу старіння і зумовлених старінням явищ, як захворювання, ведуча до повного виснаження хвороба і смерть, які віднедавна змогли стати доступними для лікування за допомогою інгібіторів МНЕ, мова йде про захворювання і порушення, які значною мірою провокуються зумовленими старінням змінами життєво необхідних органів і їх функції і в старіючому організмі набувають зростаючого значення. Захворюваннями, які пов'язані із зумовленим старінням порушенням функції, із зумовленими старінням явищами "зносу" органів, є, наприклад, недостатня чутливість і реагування кровоносних судин по відношенню до скорочень і реакцій релаксації. Це зумовлене старінням погіршення реакції судин на стискаючі і релаксуючі подразнення, які являють собою есенціальний процес серцево-судинної системи і, таким чином, погіршення якості життя і здоров'я, можна значною мірою загальмувати або зменшити за допомогою інгібіторів МНЕ. Важливою функцією і мірою 7/0 підтримання реагованості судин є блокада, відповідно, ретардація зумовленої старінням прогресуючої ендотеліальної дисфункції яку можна значною мірою ліквідувати за допомогою інгібіторів МНЕ. Сполуки формули (І), таким чином, придатні для лікування і попередження зумовленої старінням прогресуючої ендотеліальної дисфункції, особливо синдрому Шарко. Крім того, сполуки формули (І), таким чином, придатні для лікування і попередження серцевої недостатності, застійної серцевої недостатності (СНЕ), а також для 7/5 Лікування і, особливо для попередження зумовлених старінням форм раку.

Крім того, можна використати комбінацію зі знижуючими кров'яний тиск лікарськими засобами, як з інгібіторами АСЕ, антагоністами рецептора ангіотензину, діуретиками, антагоністами Са?" і т.д, або з нормалізуючими обмін речовин лікарськими засобами, як знижуючі рівень холестерину засоби. Сполуки формули (І) придатні, таким чином, для попередження зумовлених старінням змін тканини і для продовження

Життя при досягненні високої якості життя.

Сполуки, що пропонуються згідно з винаходом, є ефективними інгібіторами клітинного натрій-протонного антипорту (Ма/Н-обмін), який у випадку численних захворювань (есенціальна гіпертонія, атеросклероз, діабет і т.д.) підвищений також в таких клітинах, які легко доступні для вимірювань, як, наприклад, в еритроцитах, тромбоцитах або лейкоцитах. Сполуки, що використовуються згідно з винаходом, придатні тому як чудовіі прості суч наукові засоби, наприклад, при їх застосуванні як діагностичні засоби для визначення і розпізнавання певних форм гіпертонії, однак, також атеросклерозу, діабету і діабетичних пізніх ускладнень, проліферативних і9) захворювань і т.д.

Далі, інгібітори МНЕЗ придатні для лікування захворювань, що викликаються бактеріями, а також найпростішими (у людини і тварини). У випадку викликаних найпростішими захворювань особливо треба назвати -че-е малярійні захворювання людини і курячий кокцидіоз.

Крім того, сполуки придатні як засоби для боротьби з сисними паразитами в медицині людини і тварини, а юю також при захисті рослин. При цьому в медицині і ветеринарії переважним є застосування як засоби проти ю кровосисних паразитів.

Сполуки формули (І), поряд зі своїми високими показниками відносно інгібування МНЕ, своїми - фармакологічними властивостями і відсутністю небажаних біологічних дій, також відрізняються сприятливими - фармакокінетичними властивостями, які дозволяють особливо сприятливо здійснювати їх застосування як лікарських засобів.

Таким чином, винахід відноситься до лікарського засобу для застосування в медицині людини, ветеринарії « або для фітозахисного застосування, що містить ефективну кількість сполуки формули (І) і/або її фармацевтично прийнятних солей індивідуально або в комбінації з іншими фармакологічними біологічно активними речовинами с або лікарськими засобами. ц Лікарські засоби, що містять сполуки формули (І), можна вводити, наприклад, перорально, парентерально, "» внутрішньом'язово, внутрішньовенно, ректально, назально, шляхом інгаляції, підшкірно або шляхом придатної черезшкірної форми введення, причому переважне введення залежить від відповідної картини захворювання.

Сполуки формули (І) при цьому можна застосовувати індивідуально або разом з галеновими допоміжними -І речовинами, а саме як у ветеринарії, так і в медицині людини і при захисті рослин.

Які допоміжні речовини придатні для бажаної готової лікарської форми, фахівцеві відомо на основі його 7 спеціального знання. Нарівні з розчинниками, гелеутворювачами, основами супозиторіїв, допоміжними с речовинами для таблеток і іншими носіями біологічно активних речовин можна застосовувати, наприклад, антиоксиданти, диспергатори, емульгатори, антиспінювачі, поліпшуючі смак речовини, консерванти, сприяючі і-й розчиненню речовини або барвники. - М Для пероральної форми введення активні сполуки змішують з придатними для цієї мети домішками, такими як носії, стабілізатори або інертні розріджувачі, і звичайними способами доводять до придатних форм введення, таких як таблетки, драже, роз'ємні капсули, водні, спиртові або масляні розчини. Як інертні носії можна

ВвИиКОристати, наприклад, гуміарабік, магнезію, карбонат магнію, фосфат калію, молочний цукор, глюкозу або крохмаль, особливо кукурудзяний крохмаль. При цьому приготування здійснюють як у вигляді сухого грануляту,

Ф, так і у вигляді мокрого грануляту. Як масляні носії або як розчинники використовують, наприклад, рослинні ко олії або тваринні масла, такі як соняшникова олія або риб'ячий жир.

Для підшкірного, черезшкірного або внутрішньовенного введення з активних сполук, що використовуються, в бо бажаному випадку, разом із звичайними для цієї мети речовинами, такими як сприяючі розчиненню речовини, емульгатори або інші допоміжні речовини, приготовляють розчин, суспензію або емульсію. Як розчинники придатні, наприклад, вода, фізіологічний розчин хлориду натрію або спирти, наприклад, етанол, пропанол, гліцерин, нарівні з ними також розчини цукрів, такі як розчини глюкози і маніту, або також суміш з вказаних різних розчинників. 65 Як фармацевтична композиція для введення в формі аерозолів або спреїв придатні, наприклад, розчини, суспензії або емульсії біологічно активної речовини формули (І) в фармацевтично безпечному розчиннику,

такому як, особливо, етанол або вода, або суміші таких розчинників. За необхідності композиція також може містити ще інші фармацевтичні допоміжні речовини, такі як поверхнево-активні речовини, емульгатори і стабілізатори, а також пропелент. Такий препарат містить біологічно активну речовину звичайно в концентрації від приблизно 0,19омас., до 1095мас., особливо від приблизно 0,395мас. до Зуомас.

Дозування біологічно активної речовини формули (І), що вводиться, і частота введення залежать від сили і тривалості дії сполук, що використовуються; крім того, від роду і інтенсивності захворювання, що лікується, а також від статі, віку, ваги і індивідуальної чутливості ссавця, що піддається лікуванню.

У середньому добова доза сполуки формули (І) у випадку пацієнта вагою приблизно 75кг становить, 70 щонайменше 0,001мг/кг, переважно 0,1мг/кг, аж до найбільше ЗОмг/кг, переважно мг/кг ваги тіла. У гострих ситуаціях, наприклад, безпосередньо після перенесення станів зупинки дихання у високогір'ї, можуть також вимагатися ще більш високі дози. Особливо при внутрішньовенному введенні, наприклад, у випадку пацієнта з інфарктом у відділенні інтенсивної терапії, можуть вимагатися аж до 200мг/кг на добу. Добову дозу можна розділяти на одну або декілька, наприклад, аж до 4 разових доз.

Якщо мова йде про енантіомерні сполуки, то вказується конфігурація і/або знак оптичного обертання. Якщо ці дані відсутні, то мова йде про рацемати або оптично неактивні сполуки.

Вказані нижче часи втримання (КО) відносяться до вимірювань шляхом мас-спектрометрії з рідинною хроматографією (І СМ5) з наступними параметрами:

Аналітичні методи:

А нерухома фаза: Мегск РигозрНег, З мікрони, 2х55мМмМ рухома фаза: 9595 Нг2О (0,195 НСООН) 9595 ацетонітрил (0,195 НСООН); 5хв. -» 9595 ацетонітрил (0,195 НСООН); 2хв. -» 9595 Нг2О (0,190

НСООН); Іхв.; О,45мл/хв. с в о нерухома фаза: УМ у врпеге НВО, приблизно 4 мікрони, 2,1х3З3ммМ рухома фаза: 9595 Нг2О (0,195 НСООН) 9595 ацетонітрил (0,0895 НСООН); 2,5хв. -» 9595 ацетонітрил (0,08956 НСООН); О,5Бхв. -» 9595 НО (0,195 НСООН); О,5мін; 1,Змл/хв. с «- нерухома фаза: УМ у врпеге НВО, 4 мікрони, 2,1х20мм юю рухома фаза: 9095 Нг2О (0,0595 ТФОК) 9595 ацетонітрил; 1,9хв.; -» 9595 ацетонітрил; О,5хв.; мл/хв. о ів) нерухома фаза: Мегск РигозрНег, З мікрони, 2х55мМмМ у рухома фаза: 9595 Нг2О (0,195 НСООН) 9595 ацетонітрил (0,195 НСООН); 3,4хв. -» 9595 ацетонітрил (0,195 НСООН); їхв. -» 9595 Нг2О (0,195 325 НеООН); 0,2мін; 0,7Бмл/хв. -

Е нерухома фаза: Мегск РигозрНег, З мікрони, 2х55мМмМ рухома фаза: 9595 Нг2О (0,0595 СЕЗСООН) -» 9595 ацетонітрил (0,0595 СЕЗСООН); 3З,4хв. -» 9595 ацетонітрил (0,05956 СЕЗСООН); 1хВ.; «

О,75мл/хв. в - с нерухома фаза: УМ у врпеге НВО, 4 мікрони, 2,1х20мм з рухома фаза: 9695 Нг2О (0,0595 СЕЗСООН) -» 9595 ацетонітрил; 2хв.; 29595 ацетонітрил; 0,4хв.; Тмл/хв.

Препаративну високоефективну рідинну хроматографію (ВЕРХ) здійснюють в наступних умовах:

Нерухома фаза: Мегск Ригозрпег КР18 (10мкМ) 250хХ25мМ - 75 рухома фаза: 9095 Нг2О (0,0595 ТФОК) 9095 ацетонітрил; 4Охв.; 25мл/хв. -І Приклад 1 сл ЗН-(5-Фтор-2-бензімідазоліл)-4-метил-3-тієніламінгідрохлорид

Жооке зв ма й а) 4-Метил-3-тієнілізотіоціанат 99 4-Метил-3-тієнілізотіоціанат отримують шляхом взаємодії еквімолярних кількостей З-аміно-4-метилтіофену і

ГФ) М,М'-тіокарбонілдіїмідазолу в безводному тетрагідрофурані (ТГФ) шляхом перемішування реакційної суміші т протягом 5 годин при кімнатній температурі і подальшого витримування протягом ночі при кімнатній температурі.

Виділення 4-метил-З3-тієнілізотіоціанату здійснюють шляхом відгонки розчинника при зниженому тиску в ротаційному випарнику, розчинення залишку в етилацетаті і багаторазової промивки органічної фази водою. 60 Після висушування органічної фази над сульфатом натрію органічний розчинник відганяють в ротаційному випарнику при зниженому тиску і отримують 4-метил-З3-тієнілізотіоціанат у вигляді маслянистого залишку коричневого кольору. Подальше застосування 4-метил-3-тієнілізотіоціанату можна здійснювати без подальшого очищення. в) М-(2-Аміно-5-фторфеніл)-М'-(4-метил-З3-тієніл)утіосечовина бо До розчину 0,02моль 4-метил-3-тієнілізотіоціанату в бОмл безводного тетрагідрофурану додають 0,02мМоль

4-фтор-1,2-діамінобензолу. Після перемішування реакційної суміші протягом 2 годин при кімнатній температурі і витримування протягом ночі розчинник відганяють в ротаційному випарнику при зниженому тиску і маслянистий залишок очищають на колонці з силікагелем за допомогою суміші з рівних частин толуолу і етилацетату.

Забарвлена в коричневий колір кристалічна тверда речовина: т.пл.: 180960, с) ЗМ-(5-Фтор-2-бензімідазоліл)-4-метил-3-тієніламінгідрохлорид 1,5г (0,005З3моль) М-(2-аміно-5-фторфеніл)-М'-(4-метил-З-тієніл)утіосечовини в 5БОмл безводного етанолу змішують з багаторазовою молярною кількістю (приблизно 1,5-4моль) метилиодиду і кип'ятять із зворотним холодильником протягом 5 годин. Після витримування протягом ночі при кімнатній температурі етанол 70 відганяють в ротаційному випарнику при зниженому тиску, залишок змішують з водою і за допомогою насиченого водного розчину гідрокарбонату натрію встановлюють значення рН від 8 до 9. Екстрагують багато разів етилацетатом, органічну фазу промивають водою, сушать над сульфатом натрію, розчинник відганяють при зниженому тиску в ротаційному випарнику і залишок очищають колонковою хроматографією на силікагелі за допомогою суміші розчинників з рівними об'ємними частками етилацетату і толуолу (нижче позначають як "суміш 75 2") як елююючий засіб. Отриманий після відгонки органічного розчинника маслянистий продукт розчиняють в етилацетаті, сильно підкисляють за допомогою насиченого розчину хлороводню в безводному діетиловому ефірі і осад, що викристалізовується після тривалого витримання, відфільтровують. Кристалічна тверда речовина; т.пл.: 1922-2960,

Приклад 2 2-Хлор-3М-(5-фтор-2-бензімідазоліл)-4-метил-3-тієніламінгідрохлорид і 2,5-дихлор-ЗМ-(5-фтор-2-бензімідазоліл)4-метил-3-тієніламінгідрохлорид

Ясла ІЧ ж ГЄ. рик ЖЕ вна у ши а сч т ши й: ШИ о

До розчину з 0,5г (0,0018моль) ЗМ-(5-фтор-2-бензімідазоліл)-4-метил-З-тієніламінгідрохлориду в 25Бмл крижаної оцтової кислоти додають по краплях розчин з 0,24г (0,0018моль) М-хлорсукциніміду в 15мл крижаної оцтової кислоти, реакційну суміш перемішують протягом приблизно 2-3 годин при кімнатній температурі і «- зо Розчинник відганяють при зниженому тиску в ротаційному випарнику. Після змішання залишку з водою підлуговують за допомогою 2н розчину МасонН, екстрагують етилацетатом, органічну фазу промивають водою, М сушать над сульфатом натрію і розчинник відганяють в ротаційному випарнику при зниженому тиску. Таким ю чином отриманий маслянистий залишок розділяють на колонці шляхом хроматографії середнього тиску і за допомогою суміші розчинників з 20 частин етилацетату, 10 частин н-гептану і З частин крижаної оцтової кислоти її (нижче позначають як "суміш 17") як елююючий засіб, і після обробки за допомогою розчину газоподібного чн хлороводню в діетиловому ефірі отримують: 2-хлор-З3М-(5-фтор-2-бензімідазоліл)-4-метил-З-тієніламінгідрохлорид з фракцій 1 і 2: безбарвний аж до злегка забарвленого в жовтий колір кристалічний продукт; т.пл.: 200-202; 2,5-дихлор-ЗМ-(5-фтор-2-бензімідазоліл)-4-метил-3-тієніламінгідрохлорид з фракції З: безбарвний аж до « 70 зпега забарвленого в жовтий колір кристалічний продукт; т.пл.: 286-28826. -о с Приклад З й ЗІМ-(5,6-Дихлор-2-бензімідазоліл)-4-метил-З-тієніламінгідрохлорид "» жНк ри як шк. ен ч це. а) М-(2-Аміно-4,5-дихлорфеніл)-М'-(4-метил-3-тієніл)утіосечовина «сл Отримують аналогічно вказаній в прикладі 15) реакції з 4-метил-З-тієнілізотіоціанату ( 4,5-дихлор-1,2-діамінобензолу. Кристалічна тверда речовина; т.пл.:310-32090. і-й 5). 3М-(5,6-Дихлор-2-бензімідазоліл)-4-метил-3-тієніламінгідрохлорид - М Отримують аналогічно вказаній в прикладі 1с) методиці з

М-(2-аміно-4,5-дихлорфеніл)-М'-(4-метил-З-тієніл)утіосечовини і метилиодиду. Кристалічна тверда речовина; т.пл.: 290-294960,

Приклад 4

ЗМ-(2-Бензімідазоліл)-4-метил-3-тієніламінгідрохлорид о "він де) и, Й вада ди бо о а) М-(2-Амінофеніл)-М'-(4-метил-З-тієніл)утіосечовина

Отримують аналогічно вказаній в прикладі 15) реакції з 4-метил-З-тієнілізотіоціанату ( 1,2-діамінобензолу. Кристалічна тверда речовина з (1) т.пл.: 177-1822С, після знову здійсненої кристалізації з бБ (2) т.пл.: 285-29096. в) 3М-(2-Бензімідазоліл)-4-метил-3-тієніламінгідрохлорид

Отримують аналогічно вказаній в прикладі 1с) методиці з М-(2-амінофеніл)-М'-(4-метил-3-тієніл)утіосечовини і метилийодиду. Кристалічна тверда речовина після перекристалізації з суміші етилацетат/етанол/т.пл.: 194-20026.

Приклад 5

ЗМ-(4-Фтор-2-бензімідазоліл)-4-метил-3-тієніламінгідрохлорид ї в 4 і а) 3-Фтор-1,2-діамінобензол

Отримують у вигляді маслянистого аморфного продукту шляхом гідрування З-фтор-2-нітрофенілгідразину (отримують шляхом реакції 2,6-дифторнітробензолу з гідразингідратом) за допомогою водню і каталізатора 10905-і 75 паладій-на-вугіллі в метанолі при кімнатній температурі і нормальному тиску. 65) М-(2-Аміно-3-фторфеніл)-М'-(4-метил-З3-тієніл')утіосечовина

Отримують аналогічно вказаній в прикладі 15) реакції з 4-метил-З-тієнілізотіоціанату (

З-фтор-1,2-діамінобензолу. Кристалічна тверда речовина; температура розкладання 224096. с) ЗМ-(4-Фтор-2-бензімідазоліл)-4-метил-3-тієніл амінгідрохлорид

Отримують аналогічно вказаній в прикладі 1с) методиці з

М-(2-аміно-3-фторфеніл)-М'-(4-метил-З3-тієніл)утіосечовини і метилиодиду. Аморфний осад, який кристалізують з ацетону. Кристалічна тверда речовина; т.пл.: 220-23026.

Приклад 6

З-(4,6-Дифтор-2-бензімідазоліл)-4-метил-3-тієніл амінгідрохлорид с щі Ії іній в)

Би

То «- а) М-(2-Аміно-3,5-дифторфеніл)-М'-(4-метил-З3-тієніл)тіосечовина ІФ)

Отримують аналогічно вказаній в прикладі 15) реакції з 4-метил-З-тієнілізотіоціаната («і ю 3,5-дифтор-1,2-діамінобензолу. Кристалічна тверда речовина з (1) т.пл.: 178-1822С, після знову здійсненої кристалізації з (2) т.пл.: 299-30190, - в). 3М-(4,6-Дифтор-2-бензімідазоліл)-4-метил-3-тієніламінгідрохлорид їм-

М-(2-аміно-3,5-дифторфеніл)-М'-(4-метил-З-тієнілутіосечовини і метилиодиду. Аморфний осад, який кристалізують з етилацетату. Кристалічна тверда речовина; т.пл.: 232-23496.

Приклад 7 «

З3ІЧ-(3,4,5,6-Тетрафтор-2-бензімідазоліл)-4-метил-3-тієніламінгідрохлорид шщ й -і а) М-(2-Аміно-3,4,5,6-тетрафторфеніл)-М'-(4-метил-З3-тієніл)тіосечовина - Отримують аналогічно вказаній в прикладі 15) реакції з 4-метил-З-тієнілізотіоціанату ( 3,4,5,6-тетрафтор-1,2-діамінобензолу. Кристалічна тверда речовина; т.пл.: 286-290. о 5) 3М-(3,4,5,6-Тетрафтор-2-бензімідазоліл)-4-метил-3-тієніламінгідрохлорид сл 50 Отримують аналогічно вказаній в прикладі 1с) методиці Кк)

М-(2-аміно-3,4,5,6-тетрафторфеніл)-М'-(4-метил-З-тієніл)утіосечовини і метилиодиду. Аморфний осад, який -з кристалізують з етилацетату. Кристалічна тверда речовина; т.пл.: 225-22896.

Приклад 8

ЗМ-(4-Метил-2-бензімідазоліл)-4-метил-3-тієніламінгідрохлорид мою 60 а) М-(2-Аміно-3-метилфеніл)-М'-(4-метил-3-тієніл)тіосечовина

З-метил-1,2-діамінобензолу. Кристалічна тверда речовина; т.пл.: 184-18620. в) 3М-(4-Метил-2-бензімідазоліл)-4-метил-3-тієніламінгідрохлорид

Отримують аналогічно вказаній в прикладі 1с) методиці з 65 /М-(2-аміно-3-метилфеніл)-М'-(4-метил-3-тієніл)утіосечовини і метилиодиду. Аморфний осад, який кристалізують з ацетону. Кристалічна тверда речовина; температура розкладання: 32026.

Приклад 9 транс-3М-(За,4,5,6,7,7а-Гексагідро-1Н-2-бензімідазоліл)-4-метил-3-тієніламінгідрохлорид (рацемат) і а) транс-М-(2-Аміноциклогексил)-М'-(4-метил-3-тієніл)утіосечовина (рацемат)

Отримують аналогічно вказаній в прикладі 15) реакції з 4-метил-З-тієнілізотіоціанату і рацемічного 70. транс-1,2-діаміноциклогексану. Кристалічна тверда речовина; т.пл.: 205-2102С.

Б) транс-З3М-(За,4,5,6,7,7а-Гексагідро-1Н-2-бензімідазоліл)-4-метил-3-тієніламінгідрохлорид (рацемат)

О,бг рацемічної транс-М-(2-аміноциклогексил)-М'-(4-метил-З-тіеніл)утіосечовини суспендують в бОмл толуолу і розчиняють шляхом нагрівання до температури 90 С. Залишають охолоджуватися до температури 709С, додають по краплях розчин 0,37бг дициклогексилкарбодіїміду в 5мл безводного толуолу, перемішують загалом 15 протягом приблизно 10 годин при температурі 70 9С і протягом 2-3 днів при кімнатній температурі.

Кристалічний осад відфільтровують, розчинник видаляють в ротаційному випарнику при зниженому тиску і таким чином отриманий маслянистий залишок розчиняють в невеликій кількості етилацетату. Після додавання безводного розчину хлороводню в діетиловому ефірі утворюється в'язкий осад, який після додавання невеликої кількості етанолу кристалізується. Кристалічна тверда речовина; т.пл.: 261-26496. 20 Приклад 10

Транс-кК,кК-3М-(За,4,5,6,7,7а-Гексагідро-1Н-2-бензімідазоліл)-4-метил-3-тієніламінгідрохлорид з а) Транс-к,К-М-(2-Аміноциклогексил)-М'-(4-метил-3-тієніл)тіосечовина

Отримують аналогічно вказаній в прикладі 15) реакції з 4-метил-З-тієнілізотіоціанату ( транс-К,К-1,2-діаміноциклогексану шляхом розділення за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі при - 30 елююванні сумішшю розчинників, що складається з 10 частин етилацетату, 5 частин н-гептану, 5 частин ю дихлорметану, 5 частин метанолу і 1 частини 2695-го водного розчину аміаку (надалі позначають як "суміш 4") у вигляді аморфного маслянистого продукту поряд з більш високомолекулярним кристалічним продуктом з т.пл. о 94-1002С. Аморфний продукт піддають подальшому перетворенню без подальшого очищення. че

Б). трансо-К,К-3М-(За,4,5,6,7,7а-Гексагідро-1Н-2-бензімідазоліл)-4-метил-3-тієніламінгідрохлорид

Зо Отримують аналогічно вказаній в прикладі 1с) методиці шляхом введення у взаємодію -

К,к-М-(2-аміноциоогексил)-М'-(4-метил-3-тієніл)тіосечовини і метилиодиду в безводному метанолі як розчиннику і реакційному середовищі. Аморфний осад, який піддають хроматографії на силікагелі за допомогою суміші 4 як елююючого засобу і кристалізують з ацетону. Кристалічна тверда речовина; т.пл.: 235-23820. «

Приклад 11 7 транс-5,5-3М-(За,4,5,6,7,7а-Гексагідро-1Н-2-бензімідазоліл)-4-метил-3-тієніламінгідрохлорид щ а я ; й ? 45 й Ш - а)транс-5,5-3М-(2-Аміноциклогексил)-М'-(4-метил-3-тієніл)тіосечовина -І Отримують аналогічно вказаній в прикладі 15) реакції з 4-метил-З-тієнілізотіоціанату ( транс-5,5-1,2-діаміноциклогексану шляхом розділення за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі при о використанні суміші 4 як елююючого засобу у вигляді аморфного маслянистого продукту поряд з більш с 20 високомолекулярним продуктом з т.пл. 94-1022С. Аморфний продукт піддають подальшому перетворенню без подальшого очищення. "-ь Б) транс-5,5-3М-(За,4,5,6,7,7а-Гексагідро-1Н-2-бензімідазоліл)-4-метил-3-тієніламінгідрохлорид

Отримують аналогічно вказаній в прикладі 1с) методиці шляхом введення у взаємодію 5,8-М-(2-аміноцшшогексил)-М'-(4-метил-3-тієніл)тіосечовини і метилиодиду в безводному етанолі як розчиннику і реакційному середовищі. Аморфний осад, який піддають хроматографії на силікагелі за допомогою суміші 4 як

ГФ) елююючого засобу і кристалізують з ацетону. Кристалічна тверда речовина; т.пл.:225-23096.

Приклад 12 о 2-Хлор-3М-(2-бензімідазоліл)-4-метил-3-тієніламінгідрохлорид і 2,5-дихлор-З3М-(2-бензімідазоліл)-4-метил-3-тієніламінгідрохлорид 60 ; ех ой зх пн й 65 Мет іо С ща

Отримують аналогічно вказаній в прикладі 2 методиці з

ЗМ-(2-бензімідазоліл)-4-метил-З-тієніламінгідрохлориду і М-хлорсукциніміду в крижаній оцтовій кислоті.

Колонкова хроматографія на силікагелі за допомогою суміші 17 як елююючого засобу приводить до відділення 2,5-дихлор-З3М-(2-бензімідазоліл)-4-метил-3-тієніламінгідрохлориду (безбарвна кристалічна сполука; т.пл.: 29120) від 2-хлор-3М-(2-бензімідазоліл)-4-метил-3З-тієніламінгідрохлориду (безбарвна кристалічна сполука; т.пл.: 257-25920).

Приклад 13 2-Хлор-3М-(4-метил-2-бензімідазоліл)-4-метил-3-тієніламінгідрохлорид 70 дввєн

Отримують аналогічно вказаній в прикладі 2 методиці з т ЗМ-(4-метил-2-бензімідазоліл)-4-метил-З-тієніламінгідрохлориду і М-хлорсукциніміду в крижаній оцтовій кислоті. Після колонкової хроматографії на силікагелі при використанні суміші 17 як елююючого засобу отримують 2-хлор-3М-(4-метил-2-бензімідазоліл)-4-метил-3-тієніламінгідрохлорид у вигляді безбарвного аж до забарвленого в слабо-жовтуватий колір кристалічного продукту, т.пл.: 255-25926.

Приклад 14 2-Хлор-3М-(4,5,6,7-тетрафтор-2-бензімідазоліл)-4-метил-3-тієніламінгідрохлорид

ЗМ-(4,5,6,7-тетрафтор-2-бензімідазоліл)-4-метил-З-тієніламінгідрохлориду і М-хлорсукциніміду в крижаній оцтовій кислоті. Кристалічний продукт; т.пл.: 233-235960. «-

Приклад 15 транс-2-Хлор-ЗМ-(За,4,5,6,7,7а-гексагідро-1Н-2-бензімідазоліл)-4-метил-3-тієніламінгідрохлорид (рацемат) о зи ю

От "в ще й. ї-

ЗМ-(За,4,5,6,7,7а-гексагідро-1Н-2-бензімідазоліл)-4-метил-3-тієніламінгідрохлориду (рацемат) і «

М-хлорсукциніміду в крижаній оцтовій кислоті. Кристалічний продукт; т.пл.: 258-26026.

Приклад 16 - с Транс-К,К-2-Хлор-3М-(За,4,5,6,7,7а-гексагідро-1Н-2-бензімідазоліл)-4-метил-3-тієніламінгідрохлорид з» їтранс-К,К-2,5-дихлор-З3М-(За,4,5,6,7,7а-гексагідро-1Н-2-бензімідазоліл)-4-метил-3-тієніламінгідрохлорид

Отримують аналогічно вказаній в прикладі 2 методиці з о Транс-кК,кК-3М-(За,4,5,6,7,7а-гексагідро-1Н-2-бензімідазоліл)-4-метил-3-тієніламінгідрохлориду і с 20 М-хлорсукциніміду в крижаній оцтовій кислоті після хроматографічного розділення обох кристалічних продуктів в нижченаведеній послідовності: - а)

Транс-К,кК-2,5-дихлор-З3М-(За,4,5,6,7,7а-гексагідро-1Н-2-бензімідазоліл)-4-метил-3-тієніламінгідрохлорид; розкладання при спіненні, починаючи з температури 802С;

Б). транс-К,К-2-хлор-З3М-(За,4,5,6,1,7а-гексагідро-ТН-2-бензімідазоліл)-4-метил-3-тієніламінгідрохлорид;

ГФ) кристалічний продукт; т.пл.: 260-26226.

Приклад 17 о пн порі Н-2-бензімідазоліл)-4-метил-3-тієніламінгідрохлорид бо «дек ой. ау г

Отримують аналогічно вказаній в прикладі 2 методиці з 65 Трансо-5,5-З3М-(За,4,5,6,1,7а-гексагідро-1Н-2-бензімідазоліл)-4-метил-З-тієніламінгідрохлориду і

М-хлорсукциніміду в крижаній оцтовій кислоті після хроматографічного розділення. Безбарвний кристалічний продукт; т.пл.: 258-26090.

Приклад 18 2-Бром-3М-(2-бензімідазоліл)-4-метил-3-тієніламінгідрохлорид і 2,5-дибром-3М-(2-бензімідазоліл)-4-метил-3-тієніламінгідрохлорид пи: КІ соні же Що 70 р: г ие З сні

ЗМ-(2-бензімідазоліл)-4-метил-З-тієніламінгідрохлориду і М-бромсукциніміду (замість М-хлорсукциніміду) в крижаній оцтовій кислоті. Після колонкової хроматографії на силікагелі при використанні суміші з 5 частин дихлорметану, З частин н-гептану, 1 частини крижаної оцтової кислоти і 1 частини етанолу (в подальшому 75 позначають як "суміш 1") як елююючий засіб і обробка розчином газоподібного хлороводню в діетиловому ефірі отримують, шляхом фракційної кристалізації з етилацетату, 2-бром-3М-(2-бензімідазоліл)-4-метил-3-тієніламінгідрохлорид, кристалічний продукт з т.пл.: 228-23190, і 2,5-дибром-3М-(2-бензімідазоліл)-4-метил-3-тієніламінгідрохлорид, кристалічний продукт з т.пл. 208-21096.

Приклад 19 трансо-К,К-2-бром-3М-(За,4,5,6,7,7а-гексагідро-1Н-2-бензімідазоліл)-4-метил-3-тієніламінгідрохлорид |і трансо-К,К-2,5-дибром-3М-(За,4,5,6,7,7а -гексагідро-1Н-2-бензімідазоліл)-4-метил-3-тієніламінгідрохлорид о «7 Е Х ль Й ще ше 7 ще Ци » вия о

Отримують аналогічно вказаній в прикладі 18 методиці з транс-К,К-3М-(За,4,5,6,7,7а-гексагідро-1Н-2-бензімідазоліл)-4-метил-3-тієніламінгідрохлориду і

М-бромсукциніміду в крижаній оцтовій кислоті. Після колонкової хроматографії на силікагелі при використанні -- суміші 1 як елююючого засобу і обробки розчином газоподібного хлороводню в діетиловому ефірі, після фракційної кристалізації з етилацетату, отримують: о трансо-К,К-2-бром-3М-(За,4,5,6,7,7а-гексагідро-1Н-2-бензімідазоліл)-4-метил-3-тієніламінгідрохлорид; юю кристалічний продукт; т.пл.: 215-2189С; і трансо-К,К-2,5-дибром-3М-(За,4,5,6,7,7а-гексагідро-1Н-2-бензімідазоліл)-4-метил-3-тієніламінгідрохлорид; - кристалічний продукт; т.пл.: 218-22026. -

Приклад 20

ЗМ-(4-Хлор-2-бензімідазоліламіно)-4-метилтіофенгідрохлорид нь « хз а В " а) М-(2-Аміно-3-хлорфеніл)-М'-(4-метил-З3-тієніл)утіосечовина

З-хлор-1,2-діамінобензолу (отримують шляхом каталітичного гідрування З-хлор-2-нітроаніліну за допомогою і платини на активному вугіллі при нормальному тиску і при кімнатній температурі). Кристалічна тверда речовина; -І т.пл.: 298-30596. в). 3М-(4-Хлор-2-бензімідазоліламіно)-4-метилтіофенгідрохлорид і-й Отримують аналогічно вказаній в прикладі 1с) методиці з с 50 М-(2-аміно-3-хлорфеніл)-М'-(4-метил-З3-тієніл)утіосечовини і метилиодиду. Аморфний осад, який кристалізують з щ етилацетату. Кристалічна тверда речовина; температура розкладання: 240-24596.

Приклад 21 2-Хлор-3М-(4-хлор-2-бензімідазоліламіно)-4-метилтіофенгідрохлорид о ССО 60 Отримують аналогічно вказаній в прикладі 2 методиці З

ЗМ-(4-хлор-2-бензімідазоліл)-4-метил-3-тієніламінгідрохлориду і М-хлорсукциніміду в крижаній оцтовій кислоті.

Після колонкової хроматографії на силікагелі при використанні суміші з 10 частин дихлорметану і 1 частини метанолу як елююючого засобу отримують 2-хлор-3М-(4-хлор-2-бензімідазоліламіно)-4-метилтіофенгідрохлорид у вигляді безбарвної аж до забарвленої в слабо-жовтуватий колір твердої речовини після кристалізації з б5 етилацетату; т.пл.: 270-27296,

Приклад 22

2-Бром-3М-(4-хлор-2-бенеімідазоліламіно)-4-метилтіофенгідрохлорид г ще й Є Ж а ка шо й.

ЗМ-(4-хлор-2-бензімідазоліламіно)-4-метилтіофенгідрьхлориду і М-бромсукциніміду (замість М-хлорсукциніміду) в 70 крижаній оцтовій кислоті. Після колонкової хроматографії на силікагелі при використанні суміші з 20 частин етилацетату, 10 частин н-гептану і З частин крижаної оцтової кислоти як елююючого засобу і обробки розчином газоподібного хлороводню в діетиловому ефірі, шляхом фракційної кристалізації з етилацетату в присутності насиченого хлороводнем діетилового ефіру, отримують 2-бром-3М-(4-хлор-2-бензімідазоліламіно)-4-метилтіофенгідрохлорид. Кристалічний продукт з т.пл. 278-28026.

Приклад 23 (2-Бром-4-метилтіофен-3-іл)-(5-фтор-1Н-бензімідазол-2-іл)амінгідрохлорид

Й ж и й вий З

ЗбОмг (5-Фтор-1Н-бензімідазол-2-іл)-(4-метилтіофен-З-іл)яуаміну (приклад 1) розчиняють в Б5Омл крижаної оцтової кислоти. При кімнатній температурі і при інтенсивному перемішуванні повільно додають по краплях розчин 207мг М-бромсукциніміду в 1Омл крижаної оцтової кислоти. По закінченні додання ще додатково с перемішують протягом 10 хвилин, потім крижану оцтову кислоту відганяють у вакуумі, залишок розчиняють в етилацетаті і промивають насиченим розчином карбонату калію. Після висушування над сульфатом магнію о відфільтровують і концентрують. Залишок очищають препаративною хроматографією, фракції, що містять продукт, об'єднують, видаляють ацетонітрил, підлуговують і екстрагують три рази етилацетатом. Органічні фази об'єднують, сушать над сульфатом магнію і фільтрують. Після видалення розчинника залишок змішують з водою с пе і 2н соляною кислотою і піддають сушінню виморожуванням. Отримують 245мг цільового продукту. ГОМ, КІ (В): 0,95хв.; мас-спектрометрія (МС) (іонізація електронним розпиленням з утворенням позитивних іонів (ЕВ "7, о

МЕН): 326,09. ів)

Приклад 24 М 2-Бром-3М-(4-фтор-2-бензімідазоліламіно)-4-метилтіофенгідрохлорид і 2,5-дибром-ЗМ-(4-фтор-2-бензімідазоліламіно)-4-метилтіофенгідрохлорид -

Сон Сну я а 8 с До роздану з 0,214г 3М-(4-фтор-2-бензімідазоліламіно)-4-метилтіофенгідрохлориду в бмл крижаної оцтової з» кислоти додають розчин 0,161г М-бромсукциніміду в бмл крижаної оцтової кислоти і суміш перемішують протягом

ЗО хвилин при кімнатній температурі. Після відгонки розчинника залишок змішують з водою, підлуговують за допомогою 2н розчину МаонН і екстрагують етилацетатом. Органічні фази сушать, розчинник відганяють і залишок розділяють колонковою хроматографією на силікагелі при використанні суміші з 20 частин етилацетату,

Ше 10 частин н-гептану і З частин крижаної оцтової кислоти. Гідрохлориди обох сполук отримують шляхом відгонки -І розчинників з фракціонованих розчинів, розчинення в етилацетаті і осадження шляхом додання насиченого хлороводнем діетилового ефіру. При цьому кристалізацію прискорюють за рахунок здійснюваного нагрівання. о Приклад 24а: с 20 2-бром-3М-(4-фтор-2-бензімідазоліламіно)-4-метилтіофенгідрохлорид: безбарвні кристали; топл.: 21296 щк (розкладання).

Приклад 246: 2,5-дибром-3М-(4-фтор-2-бензімідазоліламіно)-4-метилтіофенгідрохлорид: безбарвні кристали; т.пл.: 242-244 (розкладання).

Приклад 25 (Ф) ЗМ-(5-Метокси-2-бензімідазоліламіно)-4-метилтіофен ї са ЗМ. ей во з. ш що а) М-(2-Аміно-4-метоксифеніл)-М'-(4-метил-З3-тієніл)утіосечовина

Суміш з 5,89г 4-метилтіофен-З-ізотіоціанату і 5г 4-метокси-1,2-діамінобензолу в бОмл безводного тетрагідрофурану перемішують протягом 2 годин при кімнатній температурі і розчинник відганяють. Залишок в змішують з водою, екстрагують етилацетатом, розчин темного кольору обробляють активним вугіллям і знов випаровують органічний розчинник. Залишок багато разів обробляють дііззопропіловим ефіром злегка при нагріванні і відфільтровують тверду речовину. Забарвлена в коричневий колір кристалічна тверда речовина; т.пл.: 143-146.

Б) Суміш з 2,83г М-(2-аміно-4-метоксифеніл)-М'-(4-метил-З3-тієніл)утіосечовини, 8,5г метилиодиду і 100Омл безводного етанолу кип'ятять із зворотним холодильником протягом 5 годин, потім розчинник відганяють і залишок змішують з водою. Підлуговують за допомогою 2н розчину гідроксиду натрію, екстрагують етилацетатом, органічну фазу обробляють водою і потім активним вугіллям і очищають колонковою хроматографією на силікагелі при використанні елююючої суміші з 20 частин етилацетату, 10 частин н-гептану і

З частин крижаної оцтової кислоти. Отримують ЗМ-(5-метокси-2-бензімідазоліламіно)-4-метилтіофен у вигляді 7/0 аморфного продукту.

Приклад 26

ЗМ-(5-Метокси-2-бензімідазоліламіно)-4-метилтіофенгідрохлорид

Отримують шляхом осадження з розчину 0,2г ЗМ-(5-метокси-2-бензімідазоліламіно)-4-метилтіофену (приклад 25) в 1Омл етилацетату за допомогою насиченого розчину газоподібного хлороводню в діетиловому ефірі у вигляді кристалічного осаду; т.пл.: 222-22596.

Приклад 27 2-Хлор-3М-(5-метокси-2-бензімідазоліламіно)-4-метилтіофенгідрохлорид

НО осбня з. щи о се еВ,

Суміш з 0,519г. ЗМ-(5-метокси-2-бензімідазоліламіно)-4-метилтіофенгідрохлориду, 0,046г М-хлорсукциніміду і 10-15мл крижаної оцтової кислоти нагрівають при температурі 459 протягом приблизно 2-2,5 годин. Потім «- відганяють крижану оцтову кислоту, до залишку додають воду і за допомогою 2н розчину МаОН встановлюють ю значення рН на рівні 9-10. Екстрагують етилацетатом, розчинник випаровують і залишок хроматографують на силікагелі при використанні колонки середнього тиску за допомогою суміші з 20 частин етилацетату, 10 частин що) н-гептану і З частин крижаної оцтової кислоти. Отриману після відгонки розчинника основу в етилацетаті за ча допомогою насиченого розчину хлороводню в діетиловому ефірі перетворюють в гідрохлорид і кристалізують з

Зо етилацетату. Кристалічна тверда речовина; т.пл.: 182-1862С. -

Приклад 28 2,5-Дихлор-3М-(5-метокси-2-бензімідазоліламіно)-4-метилтіофенгідрохлорид «на «

При аналогічній обробці реакційної суміші з

ЗМ-(5-метокси-2-бензімідазоліламіно)-4-метилтіофенгідрохлориду, М-хлорсукциніміду і крижаної оцтової кислоти -1 но протягом приблизно 2-2,5 годин при температурі 55 що: отримують 2,5-дихлор-ЗМ-(5-метокси-2-бензімідазоліламіно)-4-метилтіофен. Кристалічна тверда речовина; т.пл.: 278-28226. - Приклад 29 с ЗМ-(4-Метокси-2-бензімідазоліламіно)-4-метилтіофенгідрохлорид

Не е с 20 шо о жнок оо а) 3-Метокси-1,2-діамінобензол

ГФ! Отримують у вигляді коричневої олії шляхом гідрування 2-метокси-6-нітроаніліну за допомогою газоподібного водню і нікелю Ренея як каталізатора при кімнатній температурі і тиску Збар. Продукт без подальшого очищення о перетворюють в тіосечовину. в) М-(2-Аміно-3-метоксифеніл)-М'-(4-метил-3-тієніл)тіосечовина бо Отримують аналогічно описаній в прикладі 25ба) методиці з З-метокси-1,2-діамінобензолу, 4-метил-3-тієнілізотіоціанату в безводному тетрагідрофурані і шляхом подальшої хроматографії середнього тиску на силікагелі за допомогою суміші з 1 частини толуолу і 1 частини етилацетату. Кристалічна тверда речовина; т.пл.: 148-1532С. Затвердження розплаву і найближчої т.пл. при 26020. с). 3ЗМ-(4-Метокси-2-бензімідазоліламіно)-4-метилтіофенгідрохлорид б5 Отримують аналогічно описаним в прикладах 25 і 26 методикам з

М-(2-аміно-3-метоксифеніл)-М'-(4-метил-З-тієніл)утіосечовини шляхом нагрівання з метилиодидом в тетрагідрофурані, аналогічної обробки і обробки бензімідазолу за допомогою НС! в діетиловому ефірі.

Кристалічна тверда речовина; т.пл.: 230-23590.

Приклад 30 2-Хлор-3М-(4-метокси-2-бензімідазоліламіно)-4-метилтіофенгідрохлорид ве. я «в вне 70 - ще й 5 ня де ов в

Суміш з 01г З3М-(4-метокси-2-бензімідазоліламіно)-4-метилтіофенгідрохлориду, 0,046бг М-хлорсукциніміду і 10-15мл крижаної оцтової кислоти нагрівають при температурі 409С протягом приблизно 2-2,5 годин. Потім відганяють крижану оцтову кислоту, до залишку додають воду і за допомогою 2н розчину МасонН встановлюють 75 значення рН на рівні 9-10. Екстрагують етилацетатом, розчинник випаровують і залишок хроматографують на силікагелі при використанні колонки середнього тиску за допомогою суміші з 20 частин етилацетату, 10 частин н-гептану і З частин крижаної оцтової кислоти. Таким чином отриману основу в етилацетаті за допомогою насиченого розчину хлороводню в діетиловому ефірі перетворюють в гідрохлорид. Безбарвна аж до забарвленої в ясно-жовтий колір кристалічна тверда речовина; т.пл.: 248-25096.

Приклад 31

ЗМ-(4-Хлор-6-трифторметил-2-бензімідазоліламіно)-4-метилтіофенгідрохлорид з Я с: а В а). М-(2-Аміно-3-хлор-5-трифторметилфеніл)-М'-(4-метил-З-тієніл)утіосечовина

Отримують аналогічно описаній в прикладі 25а) методиці шляхом реакції «- зо З-хлор-5-трифторметил-1,2-діамінобензолу і 4-метил-З-тієнілізотіоціанату в безводному тетрагідрофурані протягом З днів при кімнатній температурі. Після відгонки розчинника і додання до залишку води екстрагують що) етилацетатом, знов відганяють розчинник і аморфний залишок кристалізують з діїзопропілового ефіру; ю т.пл.: 231096, в). 3М-(4-Хлор-б6-трифторметил-2-бензімідазоліламіно)-4-метилтіофенгідрохлорид -

Отримують аналогічно описаним в прикладах 25 і 26 методикам з їм

М-(2-аміно-3-хлор-5-трифторметилфеніл)-М'-(4-метил-З-тієніл)утіосечовини шляхом кип'ятіння із зворотним холодильником протягом 5 годин з метилиодидом в тетрагідрофурані, аналогічної обробки і очищення колонковою хроматографією середнього тиску на силікагелі за допомогою суміші з рівних об'ємних частин етилацетату і толуолу. Після випаровування розчинника залишок розчиняють в етилацетаті і шляхом додання « насиченого розчину хлороводню в діетиловому ефірі отримують - с ЗМ-(4-хлор-б6-трифторметил-2-бензімідазоліламіно)-4-метилтіофенгідрохлорид у вигляді кристалічного осаду; й тверда речовина; т.пл.: 210-21396,. "» Приклад 32 2-Хлор-3М-(4-хлор-б6-трифторметил-2-бензімідазоліламіно)-4-метилтіофенгідрохлорид їй «ної -І же Я чне с ОБ с 20 Суміш з 0,34г ЗМ-(4-метокси-2-бензімідазоліламіно)-4-метилтіофенгідрохлориду, 0,151г М-хлорсукциніміду і 20мл крижаної оцтової кислоти витримують протягом 0,5 години при кімнатній температурі і нагрівають протягом "6 години при температурі 6б02С. Потім відганяють крижану оцтову кислоту, до залишку додають воду і за допомогою 2н розчину МасоН встановлюють значення рН на рівні 9-10. ЕЄкстрагують етилацетатом, розчинник випаровують і залишок хроматографують на силікагелі при використанні колонки середнього тиску за допомогою го суміші з рівних частин толуолу і етилацетату. Таким чином отриману після відгонки розчинника основу в

Ге) етилацетаті за допомогою насиченого розчину хлороводню в діетиловому ефірі перетворюють в гідрохлорид.

Безбарвна аж до забарвленої в ясно-жовтий колір кристалічна тверда речовина; т.пл.: 247-25096. де Приклад 33

ЗМ-(4-Карбокси-2-бензімідазоліламіно)-4-метилтіофенгідрохлорид бо БО вно 65 сов, соки Це а)-М-(2-Аміно-3-карбоксифеніл)-М'-(4-метил-3-тієніл)утіосечовина

Отримують аналогічно описаній в прикладі 25а) методиці з З-карбокси-1,2-діамінобензолу, 4-метил-3-тієнілізотіоціанату в безводному тетрагідрофурані і шляхом подальшої хроматографії середнього тиску на силікагелі за допомогою суміші з 12 частин дихлорметану і 1 частини метанолу. Аморфний продукт. в). 3М-(4-Карбокси-2-бензімідазоліламіно)-4-метилтіофенгідрохлорид

Отримують шляхом кип'ятіння із зворотним холодильником розчину з 112г

М-(2-аміно-3-карбоксифеніл)-М'-(4-метил-З-тієніл)утіосечовини і З,1г метилийодиду в бОмл етанолу. Розчинник випаровують, залишок змішують з водою, за допомогою 2н соляної кислоти встановлюють значення рн на рівні 5 і осад відфільтровують. Кристалічна тверда речовина; температура розкладання: 265-28590. 70 Приклад 34 2-Хлор-3М-(4-карбокси-2-бензімідазоліламіно)-4-метилтіофенгідрохлорид я сви В з ша т т ї в я

Отримують аналогічно описаній в прикладі 32 методиці з 0,2г

ЗМ-(4-карбокси-2-бензімідазоліламіно)-4-метилтіофенгідрохлориду і 0,103г М-хлорсукциніміду в ' 20-25мл крижаної оцтової кислоти і осадження відповідного гідрохлориду в етилацетаті за допомогою насиченої НСІ 20 діетилового ефіру і подальшої кристалізації з дііззопропілового ефіру і етилацетату. Температура розкладання: 17026.

Приклад 35

ЗІЧ-І(І4-«1-Піперидинокарбоніл)-2-бензімідазоліламіно|-4-метилтіофенгідрохлорид 25 | що

Ше че (о) бінря НН ; 30 ше й ою

До суміші з 0,330г З3М-(4-карбокси-2-бензімідазоліламіно)-4-метилтіофенгідрохлориду, ЗОмл безводного тетрагідрофурану і 5мл безводного диметилацетаміду додають 0,215г М,М'-карбонілдіїмідазолу. Перемішують М) протягом приблизно 4 годин при кімнатній температурі, причому закінчується виділення діоксиду вуглецю, і чн після цього змішують з 0,411г піперидину. Розчин перемішують протягом 2 годин при кімнатній температурі і

Зо після подальшого втримання протягом ночі розчинник відганяють при зниженому тиску. Залишок перемішують з в. водою, тверду речовину відфільтровують, розчиняють її в етилацетаті, видаляють нерозчинну частину шляхом відфільтровування і розчинник відганяють при зниженому тиску. Пінистий аморфний продукт.

Приклад 36 « 2-Хлор-4-метил-З3М-І4-(1-піперидинокарбоніл)-2-бензімідазоліламіно|гіофенгідрохлорид 40 й. - с їм, . Шк: ке ек де

Ше й я Ї КЗ У, -І Б о» 5 -І Суміш з 0,2г. З3М-(4-(1-піперидинокарбоніл)-2-бензімідазоліламіно|-4-метилтіофенгідрохлориду і 0,086г

М-хлорсукциніміду приблизно в 20мл крижаної оцтової кислоти перемішують протягом 1,5 годин при кімнатній о температурі і протягом приблизно ЗО хвилин при температурі 352С, розчинник відганяють і залишок після г 20 додання води підлуговують за допомогою 2н розчину МаоОН. Після екстракції етилацетатом розчинник випаровують і залишок очищають хроматографією середнього тиску на колонці з силікагелем за допомогою "-ь сумішпз 20 частин етилацетату, 10 частин н-гептану і З частин крижаної оцтової кислоти. Розчинник відганяють, залишок розчиняють в етилацетаті і підкисляють за допомогою насиченого хлороводнем діетилового ефіру.

Аморфний залишок кристалізують з суміші етилацетату з невеликою кількістю ацетону і невеликою кількістю етанолу. Аморфна тверда речовина; температура розкладання, починаючи з 1002С.

Ф! Приклад 37 юю 2-Хлор-3М-(4-фтор-2-бензімідазоліламіно)-4-метилтіофенгідрохлорид 0,234г З3М-(4-фтор-2-бензімідазоліламіно)-4-метилтіофенгідрохлориду в приблизно 20мл крижаної оцтової кислоти змішують з 0,132г М-хлорсукциніміду, перемішують протягом ЗО хвилин при кімнатній температурі і 65 протягом наступних 1,5 годин при температурі 50-6020. Після відгонки оцтової кислоти при зниженому тиску залишок змішують з водою і за допомогою 2н розчину МаОН встановлюють значення рН приблизно 10-11, екстрагують етилацетатом, який потім відганяють. Залишок хроматографують на силікагелі при використанні колонки в умовах середнього тиску за допомогою суміші з 20 частин етилацетату, 10 частин н-гептану і З частин крижаної оцтової кислоти. Після концентрування залишок розчиняють в невеликій кількості етилацетату і гідрохлорид осаджують шляхом додання насиченого хлороводнем діетилового ефіру. Безбарвна аж до забарвленої в ясно-жовтий колір кристалічна тверда речовина; т.пл.: 268-27026.

Приклад 38 2-Хлор-3М-(4-гідрокси-2-бензімідазоліламіно)-4-метилтіофенгідрохлорид и. ! то о жна іс св Я : сн св в

До суспензії 0,29г активного безводного хлориду алюмінію в 1Омл безводного дихлорметану додають суспензію 0,13г 2-хлор-3М-(4-метокси-2-бензімідазоліламіно)-4-метилтіофенгідрохігориду в приблизно 20мл безводного дихлорметану і реакційну суміш перемішують протягом 2 годин при температурі 55 20. Після охолоджування реакційну суміш виливають у воду з льодом, екстрагують етилацетатом, органічну фазу сушать над сульфатом натрію і розчинник відганяють. Залишок хроматографують на колонці з силікагелем в умовах середнього тиску за допомогою суміші з 20 частин етилацетату, 10 частин н-гептану і З частин крижаної оцтової кислоти і елюат випаровують при зниженому тиску. Залишок розчиняють в етилацетаті і гідрохлорид осаджують шляхом додання насиченого хлороводнем діетилового ефіру. Кристалічна тверда речовина; т.пл.: 246-24826.

Приклад 39 2-Хлор-3М-(2-бензімідазоліламіно)-4-метилтіофен с шо ЖИ сш и: ще о

Би ШЕ Кок й :- Я и З «-

Отримують шляхом додання 2н розчину маон до розчину Зг и й й й й 2-хлор-3М-(2-бензімідазоліламіно)-4-метилтіофенгідрохлориду в 200мл води, встановлюючи значення рН аж до юю 10. Кристали відфільтровують і додатково промивають багато разів водою. Вихід: 2,52г. Безбарвний ою кристалічний порошок; т.пл.: 182-185960.

Приклад 40 - 2-Хлор-3М-(2-бензімідазоліламіно)-4-метилтіофенгідробромід - сте -

Рош за КНе ще пакт 5 « 20 0,25г 2-хлор-3М-(2-бензімідазоліламіно)-4-метилтіофену розчиняють в 1Омл етанолу, потім змішують з О.Тмл з с 48906 НВг і короткочасно перемішують при кімнатній температурі. Розчинник відганяють і залишок піддають кристалізації з етилацетату. Вихід: 0,29г. Безбарвні кристали; температура розкладання: 252-25426. . и» Приклад 41

Сіль адипінової кислоти 2-хлор-3М-(2-бензімідазоліламіно)-4-метилтіофену 7 АЖ й о с.

Ж ой и -І ше би ос Отримують аналогічно описаній в прикладі 40 методиці з 2-хлор-3М-(2-бензімідазоліламіно)-4-метилтіофену з сл 50 одним еквівалентом адипінової кислоти. Безбарвні кристали; т. пл.: 155-15726.

Приклад 42 - М Сіль щавлевої кислоти 2-хлор-3М-(2-бензімідазоліламіно)-4-метилтіофену (В у ана воюн

М ше Ж а (Ф. Отримують аналогічно описаній в прикладі 40 методиці шляхом введення у взаємодію ко 2-хлор-3М-(2-бензімідазоліламіно)-4-метилтіофену з одним еквівалентом щавлевої кислоти в етилацетаті.

Безбарвні кристали; т.пл.: 220-22296. 60 Приклад 43

Сіль фосфорної кислоти 2-хлор-3М-(2-бензімідазоліламіно)-4-метилтіофену о Я й й. Я й сей дв вес їі Ма б5 й . й й с. й й й

Отримують аналогічно описаній в прикладі 40 методиці з 2-хлор-3М-(2-бензімідазоліламіно)-4-метилтіофену з одним еквівалентом фосфорної кислоти. Безбарвні кристали; температура розкладання: 113-17596.

Приклад 44 (1нН-Бензімідазол-2-іл)-(2-хлор-4-метилтіофен-3-іл)уметиламін '

До розчину з 125мг 2-хлор-3М-(2-бензімідазоліл)-4-метил-З-тієніламіну (з прикладу 39) і 20мл безводного 70 метанолу додають ббмг порошкоподібного сухого карбонату калію. Потім за відсутності вологи і при інтенсивному перемішуванні додають по краплях 74мл метилиодиду і суміш кип'ятять із зворотним холодильником протягом трьох днів. Після видалення розчинника залишок розподіляють між етилацетатом і водою, етилацетатну фазу сушать над сульфатом магнію, сульфат магнію відфільтровують і фільтрат випаровують досуха. Після цього очищають за допомогою ВЕРХ. Фракції, що містять продукт, об'єднують і після 75 видалення ацетонітрилу піддають сушінню виморожуванням. З метою подальшої обробки потім хроматографують на силікагелі за допомогою суміші етилацетату і гептану (в співвідношенні 1:4). Після об'єднання фракцій, що містять продукт, концентрують досуха, обробляють за допомогою НОСІ і піддають сушінню виморожуванням. Отримують 5мг твердої речовини.

ЇСМ5, КІ (А): 2,04хв.; МС (ЕБ", МАН"): 278,05.

Приклад 45

Сіль трифтороцтової кислоти (5,6-дифтор-1Н-бензімідазол-2-іл)-(4-метилтіофен-3-іл)аміну а

От а о

До розчину з 1г 1,2-діаміно-4,5-дифторбензолу в 20мл абсолютного тетрагідрофурану додають по краплях розчин 1,08г З3-ізотіоціанат-4-метилтіофену в ЗОмл абсолютного тетрагідрофурану. Потім перемішують протягом 2 годин при кімнатній температурі і залишають стояти протягом ночі. Після додання 0,44мл метилиодиду перемішують протягом 8 годин і залишають стояти протягом ночі. Після цього тетрагідрофуран видаляють, -- залишок розподіляють між етилацетатом і водою, фази розділяють і етилацетатну фазу сушать над сульфатом ю магнію. Залишок наносять на силікагель і хроматографують шляхом пропущення через силікагель за допомогою суміші н-гептану і етилацетату в співвідношенні 1:11 як елююючий засіб. Отримують 229мг цільової сполуки у Щео, вигляді вільної основи. їм-

Забруднену фракцію, отриману в результаті вищезгаданої хроматографії очищають за допомогою

Зо препаративної ВЕРХ. При цьому після сушіння виморожуванням виділяють 42,2мг цільової сполуки у вигляді - солі трифтороцтової кислоти.

ЇСМ5, КІ (А): 1,98хв.; МС (ЕБ", МАН"): 266,13.

Приклад 46 « (2-Хлор-4-метилтіофен-3-іл)-(5,6-дифтор-1Н-бензімідазол-2-іл) амінгідрохлорид З й щі с В шо з В ї ; а КО :. Щи и -

В п

До розчину 225мг (5,6-дифтор-1Н-бензімідазол-2-іл)-(4-метилтіофен-З-іл)аміну в бмл крижаної оцтової -і кислоти при кімнатній температурі додають по краплях розчин з 124,бмг М-хлорсукииніміду в 5мл крижаної -1 оцтової кислоти. Потім перемішують протягом 3,5 годин при кімнатній температурі. Після цього крижану оцтову кислоту видаляють, залишок обробляють водою і за допомогою 2М розчину гідроксиду натрію встановлюють 1 значення рН на рівні 10. Водну фазу екстрагують три рази етилацетатом, об'єднані органічні фази сушать над сл 50 сульфатом магнію і розчинник видаляють. Залишок очищають препаративною хроматографією, фракції, що містять продукт, об'єднують, ацетонітрил видаляють, підлуговують і екстрагують три рази етилацетатом. -. Органічні фази об'єднують, сушать над сульфатом магнію, відфільтровують і концентрують. Залишок обробляють водою, підкисляють за допомогою 1095-ої соляної кислоти і піддають сушінню виморожуванням.

Отримують 81мг цільового продукту у вигляді твердої речовини. 99 ЇСМ5, КІ (А): 2,15хв.; МС (ЕБ", МАН"): 300,11.

ГФ! Приклад 47 (2-Бром-4-метилтіофен-3-іл)-(5,6-дифтор-1Н-бензімідазол-2-іл)амін 60 Р ль в, т

При кімнатній температурі, в реакційній посудині, до розчину з 15мг солі трифтороцтової кислоти (5,6-дифтор-1Н-бензімідазол-2-іл)-(4-метилтіофен-З-іл)яуаміну (приклад 45) в О,бмл крижаної оцтової кислоти 65 додають по краплях розчин з мг М-бромсукциніміду в 0,5мл крижаної оцтової кислоти і перемішують протягом 0,5 години при кімнатній температурі. Потім оцтову кислоту видаляють і залишок змішують з насиченим розчином карбонату калію і етилацетатом. Після відділення органічної фази екстрагують два рази етилацетатом.

Об'єднані органічні фази сушать над сульфатом магнію і потім осушувач відфільтровують. Залишок, що залишається після видалення розчинника, очищають препаративною хроматографією. Фракції, що містять продукт, об'єднують, видаляють ацетонітрил, змішують з насиченим розчином гідрокарбонату натрію і екстрагують три рази етилацетатом. Органічні фази об'єднують, сушать над сульфатом магнію і фільтрують.

Після видалення етилацетату залишок обробляють толуолом і потім висушують у високому вакуумі. Отримують 8,1мг цільової сполуки.

ІЇСМ5, К(0): 1,4Бхв.; МС (ЕБ", МАН"): 343,96. 70 Приклад 48

К2-Хлор-4-метилтіофен-з3-іл)-(4,5,6,7-тетрагідро-1Н-бензімідазол-2-іл))амінгідрохлорид а) 1,4-Діоксаспіро|(4, 5|дец-б-иламін 7

Необхідний як попередник амін отримують відповідно до (патенту Великобританії 1131191). При цьому 2-хлорциклогексанон вводять у взаємодію з фталімідом, отримуючи 2-(2-оксоциклогексил)ізоіндол-1,3-діон, який за допомогою етиленгліколю в присутності п-толуолсульфокислоти каталізують з отриманням 2-(1,4-діоксаспіро(4,5|дец-6б-ил)ізоїндол-1,3-діону. Після обробки гідразингідратом для відщеплення фталімідного залишку отримують вказаний в заголовку 1,4-діоксаспіро|4,5|дец-6б-ил амін.

Б). 1-(1,4-Діоксаспіро|4,5|дец-б-ил)-3-(4-метилтіофен-З3-іл)тіосечовина вв г ід а о

До розчину з З0Омг 1,4-діоксаспіро(4,5|дец-б6-иламіну в їОмл абсолютного тетрагідрофурану додають по краплях розчин з 296,2мг З-ізотіоціанато-4--метилтіофену (див. приклад Ла) в ЛОмл абсолютного «ч- тетрагідрофурану, перемішують протягом 2 годин при кімнатній температурі і потім розчинник видаляють.

Залишок очищають препаративною хроматографією, фракції, що містять продукт, об'єднують, видаляють о ацетонітрил, підлуговують і екстрагують три рази етилацетатом. Органічні фази об'єднують, сушать над о сульфатом магнію і фільтрують. Отримують 428мг цільового продукту.

ЇСМ5, КІ (А): 3,57хв.; МС (ЕБ", МАН): 313,19. ге с) 1-(1,4-Діоксаспіро|4,5|дец-6б-ил)-2-метил-3-(4-метилтіофен-З-іл)ізотіосечовина ї- « : шен - с З93мМг 1-(1,4-діоксаспіро|4,5|дец-6б-ил)-3-(4-метилтіофен-З-іл)ізотіосечовини розчиняють в 8,5мл "» абсолютного тетрагідрофурану і змішують з розчином з 179мг метилийодиду в О,5Бмл абсолютного " тетрагідрофурану. Потім перемішують протягом 2 днів на піщаній бані при температурі 70 2С. Після цього реакційну суміш змішують з етилацетатом і промивають 2 рази водою. Органічну фазу сушать над сульфатом магнію і після відфільтровування видаляють розчинник. Залишок очищають препаративною хроматографією,

Ше фракції, що містять продукт, об'єднують, ацетонітрил видаляють, підлуговують і екстрагують три рази -І етилацетатом. Органічні фази об'єднують, сушать над сульфатом магнію і фільтрують. Отримують 59мг цільового продукту, які використовують на найближчій стадії. й ІСМ5, ВІ(С): 1,05хв.; МС (Е5", МАН): 327 4. с 50 а) М-(1,4-Діоксаспіро(4,51дец-6б-ил)-М'-(4-метилтіофен-3-іл)гуанідин - З й

Ге) У реакційній посудині 58,8Мг 1-(1,4-діоксаспіро|4,5|дец-6-ил)-2-метил-3-(4-метилтіофен-З-іл)ізотіосечовини змішують з 2мл 7М розчину о аміаку в метанолі і нагрівають протягом 16 годин при температурі приблизно 1009С на піщаній бані. Після видалення розчинника отримують 51мг маслянистого продукту, які прямо вводять у взаємодію далі. 60 ІСМ8, ВІ (С): 1,00хв.; МС (ЕВ", МАН): 296,4. е). М-(2-Хлор-4-метилтіофен-З-іл)-М'-(1,4-діоксаспіро|4,5|дец-6б-ил)гуанідин бо Ге «ве В р

49мг М-(1,4-діоксастро|4,5|дец-б-ил)-М'«(4-метилтіофен-З-іл)угуанідину розчиняють в Змл крижаної оцтової кислоти і повільно змішують з розчином з 20,3мг М-хлорсукциніміду в мл крижаної оцтової кислоти. Після перемішування протягом декількох годин і витримування до кінця тижня при кімнатній температурі крижану оцтову кислоту видаляють, залишок обробляють водою і за допомогою 2н розчину гідроксиду натрію встановлюють значення рН на рівні 10. Лужну фазу екстрагують три рази етилацетатом, об'єднані органічні фази сушать над сульфатом магнію, фільтрують і концентрують. Залишок очищають препаративною хроматографією, фракції, що містять продукт, об'єднують, ацетонітрил видаляють, підлуговують і екстрагують три рази етилацетатом. Органічні фази об'єднують, сушать над сульфатом магнію і фільтрують. Після видалення 7/0 розчинника отримують 24мг цільового продукту, які прямо використовують на найближчій стадії.

ІСМ5, КС): 1,09хв; МС(Е5", МАН): 330,4.

У (2-Хлор-4-метилтіофен-3-іл)-(4,5,6,7-тетрагідро-1Н-бензімідазол-2-іл)амінгідрохлорид й 24мг М-(2-хлор-4-метилтіофен-3-іл)-М'-(1,4-діоксаспіро(4,5|дец-б-ил)гуанідину розчиняють в їмл 2н соляної кислоти і переміїмують протягом ЗО хвилин при кімйатній температурі. Потім додають їмл концентрованої соляної кислоти і перемішують наступні дві години. Після цього розбавляють невеликою кількістю води і піддають сушінню виморожуванням. Залишок змішують з толуолом, який відганяють у вакуумі. Після того, як цей процес повторюють двічі, залишаються 22мг цільового продукту у вигляді твердої речовини.

ІСМ5, ВІ (В): 0,95хв.; МС (ЕБ", МАН"): 268,07.

Приклад 49 сч 2-Хлор-3М-(2-бензімідазоліламіно)-4-метилтіофенбензолсульфонат що й БУ о я про ні й че Ж -- ж ще шт 250мг 2-хлор-3М-(2-бензімідазоліламіно)-4-метилтіофену розчиняють в бмл тетрагідрофурану і при перемішуванні змішують з розчином 150мг бензолсульфокислоти в бмл тетрагідрофурану. Після ї- відфільтровування під вакуумом осаду і висушування при температурі 75 «С у високому вакуумі отримують м цільовий продукт. Безбарвні кристали; т.пл.: 235960.

Приклад 50 2-Хлор-3М-(2-бензімідазоліламіно)-4-метилтіофенметансульфонат "5 а « ре т с КЗ ще й. зд ч с НН я » нь ' са,

Отримують аналогічно описаній в прикладі 49 методиці з 2-хлор-3М-(2-бензімідазоліламіно)-4-метилтіофену з -І одним еквівалентом метансульфокислоти. Безбарвні кристали; т.пл.: 22796. -1 Приклад 51 2-Хлор-3М-(2-бензімідазоліламіно)-4-метилтіоФенбензоат я сл 20 І но ж

І ее й й 59 Отримують аналогічно описаній в прикладі 49 методиці з 2-хлор-3М-(2-бензімідазоліламіно)-4-метилтіофену з

ГФ) одним еквівалентом бензойної кислоти. Для виділення реакційну суміш концентрують до половини і потім 7 змішують з ЗОмл діетилового ефіру. Безбарвні кристали; т.пл.: 19890,

Приклад 52 2,А4-Дихлор-3М-(2-бензімідазоліламіно)тіофенгідрохлорид 60 дося кое 65 тя а) Метиловий ефір 3З-ацетиламінотіофен-2-карбонової кислоти

До суміші з 942г метилового ефіру З-амінотіофен-2-карбонової кислоти і 1000мл толуолу додають по краплях, при одночасному нагріванні на масляній бані, 567мл ацетангідриду, потім протягом 1,5 годин кип'ятять із зворотним холодильником і після цього охолоджують на бані з льодом до температури приблизно 0 260.

Кристали відфільтровують, промивають 2 рази невеликою кількістю холодного ізопропанолу і 2 рази дії зопропіловим ефіром. З фільтрату шляхом подальшого концентрування і кристалізації можна отримати метиловий ефір 3-ацетиламінотіофен-2-карбонової кислоти. Т.пл.: 93-95960.

Б) Метиловий ефір З-ацетиламіно-4,5-дихлортіофен-2-карбонової кислоти

До розчину 19,9г метилового ефіру З-ацетиламінотіофен-2-карбонової кислоти в 100мл хлороформу при 70 перемішуванні магнітною мішалкою і температурі реакції 20-30 додають по краплях 17,9г сульфурилхлориду

ОСІ». Потім перемішують наступні 2 людини при температурі 402С і кип'ятять із зворотним холодильником протягом подальших 15 хвилин. Після відгонки розчинника при зниженому тиску залишок змішують з етилацетатом і після витримування при стоянні кристали відфільтровують. Т.пл.: 136-13820. с) Метиловий ефір 3-ацетиламіно-4-хлортіофен-2-карбонової кислоти

Суміш з 25г метилового ефіру З-ацетиламіно-4,5-дихлортіофен-2-карбонової кислоти, приблизно 10г триетиламіну, ЗООмл метанолу і 1г паладія-на-вугіллі гідрують при кімнатній температурі і нормальному тиску аж до припинення поглинання водню. Після відфільтровування каталізатора фільтрат концентрують шляхом відгонки при зниженому тиску аж до кристалізації, що починається, потім змішують з водою і тверду речовину відфільтровують. Безбарвні кристали з ізопропанолу. Т.пл.: 142-14796. а) Метиловий ефір 3-аміно-4-хлортіофен-2-карбонової кислоти 7г метилового ефіру З-ацетиламіно-4-хлортіофен-2-карбонової кислоти в суміші з 5бОмл метанолу і 5Омл концентрованої соляної кислоти перемішують протягом 4 годин при температурі 60 С, протягом 5 годин при кип'ятінні із зворотним холодильником і протягом наступних З днів при кімнатній температурі. Відфільтровують осад, що можливо утворюється, і видаляють приблизно 1/3 об'єму розчинника шляхом відгонки при зниженому с тиску. Після додання приблизно 100мл води перемішують подальші 15 хвилин при кімнатній температурі, Ге) безбарвні кристали відфільтровують і висушують їх в струмі повітря. Т.пл.: 62-6496. е) 3-Аміно-4-хлортіофен 18,02г метилового ефіру 3-аміно-4-хлортіофен-2-карбонової кислоти додають до розчину з 11,1г КОН і 1бО0мл води, потім протягом З годин кип'ятять із зворотним холодильником і після охолоджування додають по краплях -- до нагрітого до температури 602С розчину з 1ї5мл концентрованої соляної кислоти в ЗОмл води. При цьому ю приходять до виразного виділення СО 5. Після подальшого перемішування при температурі 60 «С протягом приблизно 40 хвилин залишають охолоджуватися, потім наливають 50-100мл метил-трет-бутилового ефіру і й підлуговують за допомогою концентрованого розчину гідроксиду натрію і водну фазу відділяють в ділильній ї- лійці. Водну фазу екстрагують подальші 2 рази метил-трет-бутиловим ефіром і об'єднані органічні фази після екстракції в ділильній лійці промивають один раз водою. Органічну фазу сушать, розчинник відганяють і - маслянисто-аморфний залишок хроматографують на колонці з силікагелем за допомогою суміші з 1 частини етилацетату і 1 частини толуолу. 7) 4-Хлор-3-тієнілізотіопіанат « дю До розчину з 1,1г З-аміно-4-хлортіофену в 20Омл безводного тетрагідрофурану додають 1,46г з тіокарбонілдіїімідазолу і перемішують протягом однієї години при кімнатній температурі. Розчинник відганяють с при зниженому тиску, залишок розчиняють в етилацетаті, органічну фазу обробляють два рази водою в :з» ділильній лійці, сушать і розчинник знов відганяють у вакуумі. Отримують 4-хлор-3-тієнілізотіоціанат у вигляді темної олії, яку потім без подальших операцій очищення вводять у взаємодію далі. а) М-(2-Амінофеніл)-М'-(4-хлор-3-тієніл)утіосечовина - 15 До розчину з 1,4г 4-хлор-З-тієнілізотіоціанату в 40Омл безводного тетрагідрофурану додають 0,86г 1,2-діамінобензолу (о-фенілендіамін), перемішують протягом приблизно 20 годин при кімнатній температурі і -і розчинник відганяють при зниженому тиску. Залишок обробляють водою, екстрагують етилацетатом, розчинник сл знов відганяють і залишок очищають при застосуванні колонкової хроматографії середнього тиску на силікагелі за допомогою суміші етилацетату і толуолу в співвідношенні 1:11. Тверда речовина коричнювато-жовтого с 70 кольору. ще Р) 4-Хлор-3М-(2-бензімідазоліламіно)тіофен

До розчину 0,5г М-(2-амінофеніл)-М'-(4-хлор-З-тієніл)утіосечовини в 25бмл безводного тетрагідрофурану додають розчин 0,169г гідроксиду натрію в 5мл води і потім розчин 0,363г хлорангідриду п-толуолсульфокислоти в 1Омл тетрагідрофурану. Перемішують протягом З годин при кімнатній температурі, потім відганяють розчинник 59 при зниженому тиску, залишок обробляють водою і екстрагують етилацетатом. Після відгонки розчинника

ГФ) продукт очищають хроматографією середнього тиску на силікагелі за допомогою суміші з 20 частин етилацетату, 7 10 частин н-гептану і З частин крижаної оцтової кислоти як елююючого засобу.

Невелику частину 4-хлор-3М-(2-бензімідазоліламіно)тіофену, з метою охараїгеризовування, в етилацетаті за допомогою розчину хлороводню в діетиловому ефірі переводять в 60 4-хлор-3М-(2-бензімідазоліламіно)тіофенгідрохлорид і охарактеризовують. Безбарвні кристали; т.пл.: 256-26026. ї) 2,4-Дихлор-3М-(2-бензімідазоліламіно)тіофенгідрохлорид

Розчин 0,Зг 4-хлор-3М-(2-бензімідазоліламіно)тіофену в 1Омл крижаної оцтової кислоти змішують з розчином 0,16г М-хлорсукциніміду в 5мл крижаної оцтової кислоти. Реакційну суміш перемішують протягом 15 хвилин при в5 температурі 4092 і протягом приблизно 4 годин при кімнатній температурі, потім крижану оцтову кислоту відганяють при зниженому тиску і залишок обробляють водою. Після підлуговування за допомогою розчину гідроксиду натрію екстрагують етилацетатом, промивають водою, органічну фазу сушать і розчинник відганяють при зниженому тиску. Залишок очищають колонковою хроматографією в умовах середнього тиску за допомогою суміші з 20 частин етилацетату, 10 частин н-гептану і З частин крижаної оцтової кислоти як елююючого засобу і потім осаджують з етилацетату шляхом додання розчину хлороводню в діетиловому ефірі. Безбарвний кристалічний продукт; т.пл.: 264-26820.

Приклад 53 2-Бром-4-хлор-3М-(2-бенеімідазоліламіно)тіофенгідрохлорид ж й гг й я ня й ш гі ви

До розчину з 0,5г 4-хлор-3М-(2-бензімідазоліламіно)утіофену в 15мл крижаної оцтової кислоти по краплях 19 додають розчин з 0,356г М-бромсукциніміду в бмл крижаної оцтової кислоти і перемішують наступні 15 хвилин при кімнатній температурі. Розчинник відганяють, залишок обробляють водою і підлуговують за допомогою розчину гідроксиду натрію. Після екстракції етилацетатом органічну фазу промивають водою, сушать і випаровують при зниженому тиску. Залишок хроматографують в умовах середнього тиску на силікагелі за допомогою суміші з 20 частин етилацетату, 10 частин н-гептану і З частин крижаної оцтової кислоти як елююючого засобу. Після відгонки розчинника залишок обробляють етилацетатом (рі 2-бром-4-хлор-3М-(2-бензімідазоліламіно)тіофенгідрохлорид осаджують шляхом додання розчину газоподібного хлороводню в діетиловому ефірі. Безбарвний кристалічний продукт; т.пл.: 2664-2662.

Приклад 54 (2,4-Дихлортіофен-3-іл)-(5-фтор-1Н-бензімідазол-2-іл)амінгідрохлорид сч 29 а). 1-(-2-Аміно-4-фторфеніл)-3-(4-хлортіофен-3З-іл)тіосечовина Ге) и, зо ї - 8 9б0Омг 4-фтор-1,2-фенілендіаміну розчиняють в 25мл тетрагідрофурану і при перемішуванні додають по т) краплях розчин 4-хлор-3-тієнілізотіоціанату (приклад 52с) в 15мл тетрагідрофурану. Розчин перемішують ю протягом приблизно З годин при кімнатній температурі і залишають стояти протягом ночі. Потім реакційну суміш концентрують і залишок очищають препаративною ВЕРХ. Фракції, що містять продукт, об'єднують, ацетонітрил в.

З5 ВИДалЯЮть, підлуговують і екстрагують три рази етилацетатом. Органічні фази об'єднують, сушать над чн сульфатом магнію і фільтрують. Після видалення розчинника отримують 625мг цільового продукту.

ЇСМ5, КЕ (Р): 1,28хв.; МС (ЕВБ", МАН): 302,0. в) (4-Хлортіофен-3-іл)-(5-фтор-1Н-бензімідазол-2-іл)амін « шо е я ши шо ШИ в) ля "М. й. й - :з» й 625мг 1-(2-аміно-4-фторфеніл)-3-(4-хлортіофен-3-іл)утіосечовини розчиняють в тетрагідрофурані і змішують з розчином з 0,207г МаонН в УОмл води. Протягом 5 хвилин додають по краплях розчин з 0,395г хлорангідриду - 15 п-толуїлової кислоти в 1Омл тетрагідрофурану. По закінченні додатки перемішують протягом години при кімнатній температурі. Для обробки реакційну суміш змішують з водою і етилацетатом і фази розділяють в -і ділильній лійці. Водну фазу екстрагують три рази етилацетатом, об'єднані етилацетатні фази сушать над сл сульфатом магнію, освітлюють вугіллям, фільтрують і концентрують. Отримують 1З35мг цільового продукту.

ЇСМ5, КЕ (Р): 0,90хв.; МС (ЕВ", МАН): 268,0. 1 с) (2,4-Дихлортіофен-3-іл)-(5-Фтор-1Н-бензімідазол-2-іл)амінгідрохлорид

ГФ) 85мг (4-хлортіофен-3-іл)-(5-фтор-1Н-бензімідазол-2-іл)аміну розчиняють в 4мл крижаної оцтової кислоти і при кімнатній температурі і інтенсивному перемішуванні повільно змішують з розчином 42мг М-хлорсукциніміду в по 4мл крижаної оцтової кислоти. По закінченні додатки перемішують протягом 45 хвилин при кімнатній температурі, потім 5 годин при температурі 5023. Після додання наступних 4мг М-хлорсукциніміду перемішують бо ще протягом години при температурі 502. Потім реакційну суміш змішують з 20мл толуолу і крижану оцтову кислоту відганяють. Залишок розчиняють в етилацетаті і елююють за допомогою насиченого розчину карбонату калію. Етилацетатну фазу сушать над сульфатом магнію, фільтрують і концентрують. Залишок очищають препаративною ВЕРХ, фракції, що містять продукт, об'єднують, ацетонітрил видаляють, підлуговують і б екстрагують три рази етилацетатом. Органічні фази об'єднують, сушать над сульфатом магнію і фільтрують.

Після видалення розчинника залишок змішують з водою і 2н соляною кислотою і піддають сушінню виморожуванням. Отримують 17мг цільового продукту.

ІЇСМ5, КЕ): 2,65хв.; МС (ЕБ", МАН): 301,93.

Приклад 55 (2-Бром-4-хлортіофен-3-іл)-(5-фтор-1Н-бензімідазол-2-іл)амінгідрохлорид е ів Кс М то Б5Омг (4-Хлортіофен-3-іл)-(5-фтор-1Н-бензімідазол-2-іл)яуаміну (приклад 545) розчиняють в 4мл крижаної оцтової кислоти і при кімнатній температурі і інтенсивному перемішуванні повільно змішують з розчином ЗЗмг

М-бромсукциніміду в 4мл крижаної оцтової кислоти. По закінченні додатки перемішують протягом 45 хвилин при кімнатній температурі і потім реакційну суміш змішують з 20мл толуолу і крижану оцтову кислоту відганяють. 75 Залишок розчиняють в етилацетаті і промивають насиченим розчином карбонату калію. Етил ацетатну фазу сушать над сульфатом магнію, фільтрують і концентрують. Залишок очищають препаративною хроматографією, фракції, що містять продукт, об'єднують, ацетонітрил видаляють, підлуговують і екстрагують три рази етилацетатом. Органічні фази об'єднують, сушать над сульфатом магнію і фільтрують. Після видалення розчинника залишок змішують з водою і 2н соляною кислотою і піддають сушінню виморожуванням. Отримують 27мг цільового продукту.

ІЇСМ5, КЕ): 2,29хв.; МС (ЕБ", МАН"): 347,87.

Приклад 56 (2,4-Дихлортіофен-3-іл)-(5,6-дифтор-1Н-бензімідазол-2-іл)амінгідрохлорид а). 1-(2-Аміно-4,5-дифторфеніл)-3-(4-хлортіофен-з-іл)тіосечовина сч

І

Е за «нн " ке, 1,02г 1,2-діаміно-4,5-дифторбензолу вносять в 15мл абсолютного тетрагідрофурану і додають по краплях розчин 1,25г 4-хлор-3-тієнілізотіоціанату (приклад 52с) в 15мл абсолютного тетрагідрофурану. Подальше ю здійснення методики аналогічно прикладу 54а) приводить до отримання 77Змг цільової сполуки. Іо)

ІСМ5, ВІ (Р): 1,32хв.; МС (Е5Б", МАН): 320,0. їм в) (4-Хлортіофен-3-іл)-(5,6-дифтор-1Н-бензімідазол-2-іл)амін

Во що ов о

Е Я сен й Її Й 20 77Змг 1-(2-аміно-4,5-дифторфеніл)-3-(4-хлортіофен-З-іл)утіосечовини вносять в 20мл тетрагідрофурану і ш-в змішують з розчином 240мг МасОн в Омл води і після цього додають розчин 528мг тозилхлориду в 1Омл с тетрагідрофурану. Подальше здійснення методики аналогічно прикладу 545) приводить до отримання 275мМг :з» цільової сполуки.

ІСМ5, ВІ (Р): 0,95хв.; МС (ЕБ", МАН"): 286. с). (2,4-Дихлортіофен-3-іл)-(5,6-дифтор-1Н-бензімідазол-2-іл)амінгідрохлорид -І ватний чн й кни ка 1 20 125мг (4-хлортіофен-3-іл)-(5,6-дифтор-1Н-бензімідазол-2-іл)їаміну вносять в мл оцтової кислоти і додають ще по краплях розчин 59мг хлорсукциніміду в 2мл оцтової кислоти. Подальше здійснення методики аналогічно прикладу 54с) приводить до отримання 58мг цільового продукту.

ІЇСМ5, КЕ): 2,97хв.; МС (ЕБ", МАН"): 319,88.

Приклад 57 (2-Бром-4-хлортіофен-3-іл)-(5,6-дифтор-1Н-бензімідазол-2-іл). амінгідрохлорид вою 125мг (4-хлортіофен-3-іл)-(5,6-дифтор-1Н-бензімідазол-2-іл)яаміну (приклад 555) розчиняють в вмл крижаної оцтової кислоти і при кімнатній температурі і інтенсивному перемішуванні повільно змішують з розчином 78мг

М-бромсукциніміду в 2мл крижаної оцтової кислоти. Подальше здійснення методики аналогічно прикладу 55) приводить до отримання 77мг цільового продукту. бо ІСМ8, ВІ (Е): 2,39хв.; МС (Е8", Мен"): 365,86.

Приклад 58 4-Хлор-3М-(4-метил-2-бензімідазоліламіно)тіофенгідрохлорид

І

Я я в а) М-(2-Аміно-3-метилфеніл)-М'-(4-хлор-3-тієніл)утіосечовина 70 Отримують аналогічно вказаній в прикладі 529) методиці з 4-хлор-З-тієнілізотіоціанату |і 1,2-діаміно-3-метилбензолу і при застосуванні колонкової хроматографії середнього тиску на силікагелі за допомогою суміші з 20 частин етилацетату, 10 частин н-гептану і 1 частини етилацетату. Тверда речовина коричнювато-жовтого кольору; т.пл.: 193-19626. в) 4-Хлор-3М-(4-метил-2-бензімідазоліламіно)тіофен

Отримують аналогічно вказаній в прикладі 52П) методиці з

М-(2-аміно-3-метилфенілфеніл)-М'-(4-хлор-З-тієнілутіосечовини і при застосуванні колонкової хроматографії середнього тиску на силікагелі за допомогою суміші з 10 частин дихлорметану і 1 частини метанолу у вигляді аморфного пінистого продукту. Отримання 4-хлор-3М-(4-метил-2-бензімідазоліламіно)тіофенгідрохлориду здійснюють в етилацетаті за допомогою насиченого газоподібним хлороводнем діетилового ефіру. Кристалічний продукт; т.пл.: 325-32796,

Приклад 59 2,4-Дихлор-3М-(4-метил-2-бензімідазоліламіно)тіофенгідрохлорид ий й ше ше Ше о

Отримують аналогічно вказаній в прикладі 521) методиці з 4-хлор-3М-(4-метил-2-бензімідазоліламіно)тіофену і М-хлорсукциніміду в крижаній оцтовій кислоті при аналогічній обробці. Кристалічний продукт; т.пл.: 296-29826. --

Приклад 60 ю

Транс-(За5, 7аб5)-4-Хлор-3М-(За,4,5,6,7,7а-гексагідро-1Н-2-бензімідазоліл)-3-тієніламінгідрохлорид жа ю лиш ши те а)транс-5,5-3М-(2-Аміноциклогексил)-М 7-(4-хлор-3-тієніл)утіосечовина

Отримують аналогічно вказаній в прикладі 15) реакції з 4-хлор-З-тієнілізотіоціанату («|і « транс-5,5-1,2-діаміноциклогексану шляхом виділення колонковою хроматографією на силікагелі за допомогою суміші з 10 частин етилацетату, 5 частин дихлорметану, 5 частин н-гептану, 5 частин метанолу і 1 частини - с 35-3790-го водного розчину аміаку у вигляді аморфного продукту темного кольору, який без подальшого ц очищення використовують далі. "» Б). транс-(За5,7а5)-4-Хлор-3М-(За,4,5,6,7,7а-гексагідро-1Н-2-бензімідазоліл)-3-тієніламін

Отримують аналогічно вказаній в прикладі 52П) методиці з транс-5,5-3М-(2-аміноциклогексил)-М'-(4-хлор-3-тієніл)утіосечовини, хлорангідриду п-толуолсульфокислоти.// і -і шляхом подальшого застосування колонкової хроматографії середнього тиску на силікагелі за допомогою суміші -1 з 10 частин дихлорметану і 1 частини метанолу у вигляді аморфного пінистого продукту. Отримання транс-5,5-4-хлор-3М-(За,4,5,6,7,7а-гексагідро-1Н-2-бензімідазоліл)-3-тієніламінгідрохлориду здійснюють в 1 етилацетаті і невеликій кількості етанолу за допомогою насиченого газоподібним хлороводнем діетилового сл 50 ефіру. Кристалічний продукт; т.пл.: 196-200.

Приклад 61 -. й транс-(Зак,7ак)-4-Хлор-3М-(За,4,5,6,7,7а-гексагідро-1Н-2-бензімідазоліл)-3-тієніламінгідрохлорид свй зі - ша (Ф; ще "7 ко а)транс-(1к,2кК)-3М-(2-Аміноциклогексил)-ІМ'-(4-хлор-3-тієніл)утіосечовина

Отримують аналогічно вказаній в прикладі 15) реакції з 4-хлор-З-тієнілізотіоціанату («|і во транс-(1к,2к)-(-)-1,2-діаміноциклогексану шляхом подальшого виділення колонковою хроматографією на силікагелі за допомогою суміші з 10 частин етилацетату, 5 частин н-гептану, 5 частин дихлорметану, 5 частин метанолу і 1 частини 35-3795-го водного розчину аміаку у вигляді аморфного продукту темного кольору, який без подальшого очищення використовують далі.

Б). транс-(Зак,7ак)-4-Хлор-3М-(За,4,5,6,7,7а-гексагідро-1Н-2-бенеімідазоліл)-3-тієніламін 65 Отримують аналогічно вказаній в прикладі 52П) методиці з транс-К,К-3М-(2-аміноциклогексил)-М'-(4-хлор-З-тієніл)утіосечовини, хлорангідриду п-толуолсульфокислоти.// і шляхом подальшого застосування колонкової хроматографії середнього тиску на силікагелі за допомогою суміші з 10 частин етилацетату, 5 частин н-гептану, 5 частин дихлорметану, 5 частин метанолу і 1 частини 35-3790-го водного розчину аміаку у вигляді аморфного омаслянистого продукту. Отримання трансо-К,кК-4-хлор-3М-(За,4,5,6,7,7а-гексагідро-1Н-2-бензімідазоліл)-3-тієніламінгідрохлориду здійснюють в етилацетаті і невеликій кількості етанолу за допомогою насиченого газоподібним хлороводнем діетилового ефіру. Кристалічний продукт; т.пл.: 240-24496,

Приклад 62 цис-4-Хлор-З3М-(За,4,5,6,7,7а-гексагідро-1Н-2-бензімідазоліл)-3-тієніламінгідрохлорид

ЩІ Щ ох а) цис-3М-(2-Аміноциклогексил)-М'-(4-хлор-3-тієніл)тіосечовина

Отримують аналогічно вказаній в прикладі 15) реакції з 4-хлор-З-тієнілізотіоціанату («|і цис-1,2-діаміноциклогексану шляхом подальшого виділення колонковою хроматографією на силікагелі за допомогою суміші з 10 частин етилацетату, 5 частин н-гептану, 5 частин дихлорметану, 5 частин метанолу і 1 частини 35-3790-го водного розчину аміаку у вигляді аморфного продукту темного кольору, який без подальшого очищення використовують далі.

Б) цис-4-Хлор-З3М-(За,4,5,6,7,7а-гексагідро-1Н-2-бензімідазоліл)-3-тієніламін

Отримують аналогічно вказаній в прикладі 52П) методиці з цис-ЗМ-(2-аміноциклогексил)-ІМ'-(4-хлор-3-тієніл)утіосечовини, хлорангідриду п-толуолсульфокислоти і шляхом подальшого застосування колонкової хроматографії середнього тиску на силікагелі за допомогою суміші з 10 с частин етилацетату, 5 частин н-гептану, 5 частин дихлорметану, 5 частин метанолу і 1 частини 35-3790-го водного розчину аміаку у вигляді маслянистого продукту коричневого кольору. Отримання о 4-хлор-ЗМ-(цис-За,4,5,6,7,7а-гексагідро-1Н-2-бензімідазоліл)-3-тієніламінгідрохлориду здійснюють в етилацетаті і невеликій кількості етанолу за допомогою насиченого газоподібним хлороводнем діетилового ефіру. Кристалічний продукт; т.пл.: 228-23126. «--

Приклад 63 трансо-К,К-2,4-Дихлор-3М-(За,4,5,6,7,7а-гексагідро-1Н-2-бензімідазоліл)-3-тієніламінгідрохлорид о

Щі Ши. ї-

Отримують аналогічно вказаній в прикладі 52і) методиці шляхом введення у взаємодію трансо-К,кК-4-хлор-3М-(За,4,5,6,7,7а-гексагідро-1Н-2-бензімідазоліл)-3-тієніламіну Кк! М-хлорсукцинімідом і « аналогічної обробки. Кристалічний продукт. Спінення з сублімацією, починаючи з температури 16596.

Приклад 64 - с цис-2,4-Дихлор-3М-(За,4,5,6,7,7а-гексагідро-1Н-2-бензімідазоліл)-3-тієніламінгідрохлорид а г Я а

НЕ ше -І сь Бе

Отримують аналогічно вказаній в прикладі 52і) методиці шляхом введення у взаємодію - цис-4-хлор-3М-(За,4,5,6,7,7а-гексагідро-1Н-2-бензімідазоліл)-3-тієніламіну з М-хлорсукцинімідом і шляхом г аналогічної обробки. Кристалічний продукт; т.пл.: 270-27496,

Приклад 65 і-й 4-Хлор-3М-(4-хлор-2-бензімідазоліламіно)тіофенгідрохлорид ах в кн о а). 1-М-(2-Аміно-3-хлорфеніл)-3-М-(4-хлор-3-тієніл)тіосечовина їмо) Отримують з З-хлор-1,2-діамінобензолу і 4-хлор-3-тієнілізотіоціанату аналогічно описаній в прикладі 15) методиці і шляхом кристалізації з діізопропілового ефіру у вигляді твердої речовини з двома температурами 60 плавлення: т.пл. 1: 152-1559С при перекристалізації; т.пл. 2: »310960, в). 4-Хлор-3М-(4-хлор-2-бензімідазоліламіно)тіофен

Отримують аналогічно описаній в прикладі 52П) методиці шляхом взаємодії 1-4-(2-аміно-3-хлорфеніл)-3-М-(4-хлор-З-тієніл)утіосечовини з хлорангідридом /п-толуолсульфокислоти і колонкової хроматографії на силікагелі за допомогою суміші з З частин толуолу і 1 частини етилацетату як 65 елююючого засобу і подальшої відгонки розчинника при зниженому тиску у вигляді пінистого аморфного продукту, який потім перетворюють в гідрохлорид.

с). 4-Хлор-3М-(4-хлор-2-бензімідазоліламіно)тіофенгідрохлорид

Отримують шляхом обробки розчину 4-хлор-3М-(4-хлор-2-бензімідазоліламіно)тіофену в етилацетаті за допомогою насиченого розчину газоподібного хлороводню в діетиловому ефірі у вигляді кристалічного осаду. 800 Тло 276-28096.

Приклад 66 2,4-Дихлор-3М-(4-хлор-2-бензімідазоліламіно)тіофенгідрохлорид !

Отримують аналогічно вказаній в прикладі 52І) методиці з 4-хлор-3М-(4-метил-2-бензімідазоліламіно)тіофену і М-хлорсукциніміду в крижаній оцтовій кислоті при аналогічній обробці. Кристалічний продукт; т.пл.: 294-29726.

Аналогічно вказаним в прикладах здійснення сполукам можна отримувати наступні похідні тіофену: 2-бром-4-хлор-3М-(4-метил-2-бензімідазоліламіно)тіофенгідрохлорид; т.пл.: 284-2862С; 2-бром-4-хлор-3М-(4-хлор-2-бензімідазоліламіно)тіофенгідрохлорид; т.пл.: 304-30620; трансо-К,К-2-бром-4-хлор-3М-(За,4,5,6,7,7а-гексагідро-1Н-2-бензімідазоліл)-3-тієніламінгідрохлорид; температура розкладання: 21590; транс-(За5,7а5)-2-бром-4-хлор-З3М-(За,4,5,6,7,7а-гексагідро-1Н-2-бензімідазоліл)-3-тієніламінгідрохлорид; т.пл.: 243-25490; 2,4-дибром-3М-(2-бензімідазоліл)-3-тієніламінгідрохлорид; 2,4-диметил-3М-(2-бензімідазоліл)-3-тієніламінгідрохлорид; 2,4-диметил-3М-(4-метил-2-бензімідазоліл)-3-тієніламінгідрохлорид; сч 29 2,4-диметил-ЗМ-(5-фтор-2-бензімідазоліл)-3-тієніламшгідрохлорид; Ге) 2-хлор-3М-(4-бутокси-2-бензімідазоліл)-4-метил-3-тієніламінгідрохлорид; 2-хлор-3М-(4-трифторметил-2-бензімідазоліл)-4-метил-3-тієніламінгідрохлорид; 2-хлор-3М-(4-метилсульфонил-2-бензімідазоліл)-4-метил-3-тієніламін-гідрохлорид.

Фармакологічні дані --

Опис тесту юю

У цьому тесті визначали відновлення внутрішньоклітинного значення рН (рН ;) після підкислення, яке застосовують у випадку нормально функціонуючого МНЕ також в умовах відсутності бікарбонатів. Для цього о значення рН о; визначали за допомогою чутливого до рН флуоресцентного барвника ВСЕСЕ |- (2,7-біс(2-карбоксіетил)-5,6-карбоксифлуоресцеїн; Саріоспет; використовують у вигляді попередника

Зо ВСЕСЕ-АМ). Клітини спочатку навантажували з допомогою ВСЕСЕ. Флуоресценцію ВСЕСЕ визначали в "Каїййо -

РІсогезсепсе Зресіготеїйег" (спектрометр для визначення міри флуоресценції) |Рпоюп Тесппоіоду Іпіегпайопаї|,

Зоцшій Вгипемжіск, М.У., США) при довжинах хвиль збудження 5О5нм і 440Онм і довжині хвилі емісії 5З35нм і перераховували на рН| за допомогою калібрувальних кривих. Клітини вже при навантаженні за допомогою «

ВСЕСЕ інкубували в МН.СІ-буфері (рН 7,4) (МН.СІ-буфер: 115мМ Масі, 20мМ МН,СІ, 5мММ КСІ, 1мМ Сасі», мМ 7 70 Ма5о,, 20мММ Нерез, 5мМ глюкози, мг/мл бичачого сироваткового альбуміну; за допомогою 1М розчину МАОН с встановлюють значення рН на рівні 7,4). Внутрішньоклітинне підкислення індукували шляхом додання 975мкл з буферу, що не містить МН.СІ, (див. нижче) до аліквот 25мкл інкубованих в МН.СіІ-буфері клітин. Подальшу швидкість відновлення значення рН реєстрували у випадку МНЕ протягом двох хвилин, у випадку МНЕ2 протягом 5 хвилин і у випадку МНЕЗ протягом трьох хвилин. Для розрахунку інгібуючої здатності речовин, що 395 тестуються, спочатку досліджували клітини в буферах, в яких відбувалося повне, або не відбувалося взагалі їв. ніякого відновлення значення рН. Для повного відновлення значення рН (10095) клітини інкубували в буфері, що -і містить Ма" (133,8мММ Масі, 4,7мММ КСІ, 1,25мМ Сасі», 1,25мМ Мосі», 0,97мММ Ма»НРО,, 0,23мММ МаноРо,, 5мМмМ сл Нерез, 5мММ глюкози; за допомогою 1М розчину МаонН встановлюють значення рн на рівні 7,0). Для визначення

Значення 095 клітини інкубували в буфері, що не містить Ма" (133,8мМ холінхлориду, 4,7ММ КСІ, 1,25мМ Сасі», о 125мМ Моасі», 0,97ММ КоНРО,, 023мММ КНоРО), 5ММ Нерев5з, 5мММ глюкози; за допомогою 1М розчину КОН - М встановлюють значення рН на рівні 7,0). Речовини, що тестуються, вводили в буфер, що містить Ма "7.

Відновлення внутрішньоклітинного значення рН у випадку кожної концентрації речовини, що тестується, виражали в процентах від максимального відновлення. З виражених в процентах значень відновлення значення рН за допомогою програми Зідта-Ріої розраховували значення ІС5о відповідної речовини для окремих підтипів

МНЕ.

Ф) ю во тенту 2 хлор ЗМ Зал БТ Татексвпдро з бенамідаюли метил зленяемнидроклриа

Зхловзк(звенамдаюл я метитатентемн роки 11111111 вв ЗвромахлюоряМобензмідязюлтямно) тофентдраюорид 11111111 53 ОМА(АМНЕЗ)

блдикторзкотенамідажлілеміно) тофетідвокюня 11111111 задиктрініаметиттенадяютіемно фенів 11111111 11 олвімнеюу трансу гля дихлор ЗМ БТ Татековтдро ін зоекамідяюл зтентямндралюрі

Адихлор-ЗМ-й-хлор-обензімідазолілеміно іофентдрохлорид 111 о Зх Зк троси без дезопітемінодметилтофендвоклювя 1111

Звром Зк бенамідаюл я метитатентамн рою 11111111 вант, л г бром ЗК За 557 Татексепдво 1 2 бензмідяногі «метил землям древня і хор фюренямдязолт я метита тенет 11111111 (ІНобензімідазол.оіл) (опорі метилтофен-зілметиламін 11111111

Claims

Формула винаходу

1. Сполуки формули (1): с Я Удер- ВМІНЕ що ри ЖЕ Бо ЕІй (о) ОО Я дея й - де ї- КІ ї К2, незалежно один від одного, означають Н, РЕ, СІ, Вг, І, СМ, МО», -(Х)и-СаНгд--, циклоалкіл з 3, 4, 5 або 6 атомами вуглецю, алкеніл з 2, З або 4 атомами вуглецю, алкенілалкіл з З або 4 атомами вуглецю, етиніл в або алкілалкініл з З або 4 атомами вуглецю; п означає нуль або 1; Х означає атом кисню, МН, М-СН»ьз або Б(О)К; « Кк означає нуль, 1 або 2; д означає нуль, 1, 2, З, 4, 5 або 6; но) с 27 означає атом водню або Споти; Із» т означає нуль, 1, 2, З або 4; КЗ означає атом водню, метил, Е, СІ, Вг, І, СМ, 5(0)К-СНз, -МО» або -0О-СН»У; Кк означає нуль, 1 або 2; К4 означає атом водню, циклоалкіл з З, 4, 5 або б атомами вуглецю, алкеніл з 2, З або 4 атомами вуглецю, і алкенілалкіл з З або 4 атомами вуглецю, етиніл або алкілалкініл з З або 4 атомами вуглецю або -С,Но У; -І г означає нуль, 1, 2, З або 4; У означає атом водню або трифторметил; і-й К5 ії Кб означають атом водню або разом означають зв'язок; сл 20 К7 і кК8, незалежно один від одного, означають (С5-С5)-алкіл-, (Со-Св)-алкеніл, (Со-Св5)-алкініл, (С5-Св)-циклоалкіл або (С./-Св)-циклоалкеніл; та або К7 ї К8 разом означають алкіленовий ланцюг, що складається з 3-8 атомів вуглецю, причому його атоми водню можуть бути не заміщені, частково або повністю заміщені атомами фтору; 29 або ГФ) К?7 ї К8 разом означають залишок 60 жо ОБ зані причому К5 і КбЄ разом утворюють зв'язок; 65 КІ10 ї К11, незалежно один від одного, означають атом водню, фтору, хлору, брому, метил, СМ, ОН, -0О-СН»У, МО», Мне або -СЕз;

КУ ії К12 означають атом водню або Е; або один із замісників КО і К12 означає атом водню, а інший означає Р, СІ, Вг, І, СМ, МО», СООН, СО-МК1ЗК14, 5ОО-МК1З3К14, алкеніл з 2, З або 4 атомами вуглецю, алкенілалкіл з З або 4 атомами вуглецю, етиніл, алкілалкініл з З або 4 атомами вуглецю або -(Х)5-СаНза-2; КІЗ ї К14, однакові або різні, означають атом водню або алкіл з 1, 2, З або 4 атомами вуглецю; або КІЗ ї К14 разом з атомом азоту, з яким вони зв'язані, утворюють насичений 5-, 6- або 7--ленний цикл; 70 п означає нуль або 1; Х означає атом кисню, МН, М-СН»ьз або Б(О)К; Кк означає нуль, 1 або 2; д означає нуль, 1, 2, З, 4, 5 або 6; і 27 означає атом водню або Споти; т означає нуль, 1, 2, З або 4; а також їх фармацевтично прийнятні солі, а також їх солі трифтороцтової кислоти.

2. Сполуки за п. 1, в яких КІ ї К2, незалежно один від одного, означають Н, Е, СІ, Вг, СНз, СЕз, ЗОСНаз або 50О2МН», причому, щонайбільше один із замісників КІ і К2 означає атом водню; КЗ означає атом водню, Е або СІ; КА означає атом водню, алкіл з 1, 2, З або 4 атомами вуглецю або циклопропіл; К5 ії Кб означають атом водню або разом означають зв'язок; К?7 і К8 разом означають алкіленовий ланцюг, що складається з 3, 4, 5, 6, 7 або 8 атомів вуглецю; сч або К?7 ї К8 разом означають залишок і) ее - то - Я ю ве ю причому К5 і КбЄ разом утворюють зв'язок; їч- КО ї К11, незалежно один від одного, означають атом водню, ОН, атом фтору або хлору; КУ Її К12 означають атом водню; ї- або один із замісників КО і К12 означає атом водню, а інший означає Е, СІ, Вт, СМ, СООН, СО-МК13К14, 502-МК1З3К14 або -(Х)и-СаНод- 2; « КІЗ ї К14, однакові або різні, означають атом водню або метил; п означає нуль або 1; - с Х означає атом кисню, МН, М-СН»з або 5(О)к; ч Кк означає нуль, 1 або 2; -» д означає нуль, 1, 2, З або 4; 7 означає атом водню або СЕ»; а також їх фармацевтично прийнятні солі, а також їх солі трифтороцтової кислоти. -і 3. Сполуки за п. 1 і/або 2, в яких - КІ і кг, незалежно один від одного, означають РЕ, СІ, Вг, СН» або СЕ»; КЗ означає атом водню; о КА означає атом водню, метил або етил; с 20 К5 ії Кб означають атом водню або разом означають зв'язок; К?7 і К8 разом означають алкіленовий ланцюг, що складається з 3, 4, 5, 6, 7 або 8 атомів вуглецю; -з або К?7 ї К8 разом означають залишок ШЕ 60 причому К5 і КбЄ разом утворюють зв'язок; КО ї К11, незалежно один від одного, означають атом водню, ОН або атом фтору; КУ і К12 означають атом водню; або в один із замісників КО і К12 означає атом водню, а інший означає БЕ, СІ, Вг або «(Х)а-СаНод-4; п означає нуль або 1;

Х означає атом кисню, МН, М-СН»ьз або Б(О)К; Кк означає нуль, 1 або 2; 4 означає нуль або 1; 7 означає атом водню або СЕ»; а також їх фармацевтично прийнятні солі, а також їх солі трифтороцтової кислоти.

4. Сполуки формули (І) за одним або декількома з пп. 1, 2 і 3, вибрані з групи, що включає трансо-К,К-2-хлор-3М-(За,4,5,6,7,7а-гексагідро-1Н-2-бензімідазоліл)-4-метил-3-тієніламін; трансо-К,К-2-бром-3М-(За,4,5,6,7,7а-гексагідро-1Н-2-бензімідазоліл)-4-метил-3-тієніламін; 70 2-хлор-3М-(2-бензімідазоліл)-4-метил-З3-тієніламін; 2-бром-3М-(2-бензімідазоліл)-4-метил-3-тієніламін; 2-хлор-3М-(4-метил-2-бензімідазоліл)-4-метил-3-тієніламін; 2-хлор-3М-(5-фтор-2-бензімідазоліл)-4-метил-3-тієніламін; 2-хлор-3М-(4-хлор-2-бензімідазоліламіно)-4-метилтіофен; 2-бром-3М-(4-хлор-2-бензімідазоліламіно)-4-метилтіофен; 2-бром-3М-(4-фтор-2-бензімідазоліламіно)-4-метилтіофен; 2-хлор-3М-(4-фтор-2-бензімідазоліламіно)-4-метилтіофен; 2-хлор-3М-(4-гідрокси-2-бензімідазоліламіно)-4-метилтіофен; (1Н-бензімідазол-2-іл)-(2-хлор-4-метилтіофен-3-іл)метиламін; (2-бром-4-метилтіофен-3-іл)-(5-фтор-1Н-бензімідазол-2-іл)амін; 2-хлор-3М-(2-бензімідазоліламіно)-4-метилтіофен; 2,4-дихлор-3М-(2-бензімідазоліламіно)тіофен; 2-бром-4-хлор-3М-(2-бензімідазоліламіно)тіофен; 2,4-дихлор-3М-(4-метил-2-бензімідазоліламіно)тіофен; сч трансо-К,К-2,4-дихлор-3М-(За,4,5,6,7,7а-гексагідро-1Н-2-бензімідазоліл)-3-тієніламін і 2,4-дихлор-З3М-(4-хлор-2-бензімідазоліламіно)тіофен; і) а також їх фармацевтично прийнятні солі.

5. Сполуки формули (І) і/або їх фармацевтично прийнятні солі за одним або декількома з пп. 1-4, придатні як лікарський засіб. «- зо

6. Застосування сполуки формули (І) і/або її фармацевтично прийнятних солей за одним або декількома з пп. 1-4 для отримання лікарського засобу для лікування або профілактики порушень дихального імпульсу, особливо о зумовлених сном порушень дихання, таких як зупинки дихання увісні, або хропіння; для лікування або ю профілактики гострих і хронічних захворювань нирок, особливо гострої ниркової недостатності або хронічної ниркової недостатності, або порушень функції кишечнику; для лікування або профілактики високого кров'яного ї- Зв Тиску, особливо есенціальної гіпертонії, захворювань центральної нервової системи, особливо захворювань, які ї- є результатом підвищеної збудливості центральної нервової системи, таких як епілепсія або судоми, що провокуються центральною нервовою системою, і захворювань центральної нервової системи, особливо станів страху, депресій і психозів; для лікування або профілактики гострих і хронічних ушкоджень, захворювань і опосередкованих подальших захворювань органів або тканин, зумовлених явищами ішемії або реперфузії, « аритмій, атеросклерозу, гіперхолестеринемії, захворювань, первинною або вторинною причиною яких є в с проліферація клітин раку, гіпертрофії або гіперплазії простати, фіброзних захворювань внутрішніх органів, . серцевої недостатності або застійної серцевої недостатності, тромбозів, порушень функції жовчного міхура, и?» ураження ектопаразитами, захворювань внаслідок ендотеліальної дисфункції, синдрому Шарко, протозойних захворювань, особливо малярії; для лікування станів шоку, діабету і діабетичних пізніх ушкоджень, гострих або хронічних запальних захворювань; а також для отримання лікарського засобу для консервації і зберігання -І трансплантатів для хірургічних заходів, для отримання лікарського засобу для використання при хірургічних операціях і трансплантаціях органів; для отримання лікарського засобу для запобігання зумовленій старінням - зміні тканин, для збереження здоров'я і збільшення тривалості життя, для зменшення цитотоксичних ефектів або с для застосування як діагностичні засоби.

7. Застосування за п. б сполуки формули (І) і/або її фармацевтично прийнятних солей для отримання о лікарського засобу для лікування або профілактики порушень дихального імпульсу, особливо зумовлених сном Кк порушень дихання, таких як зупинки дихання увісні.

8. Застосування за п. б сполуки формули (І) і/або її фармацевтично прийнятних солей для отримання лікарського засобу для лікування або профілактики хропіння.

9. Застосування за п. б сполуки формули (І) і/або її фармацевтично прийнятних солей для отримання лікарського засобу для лікування або профілактики гострих і хронічних захворювань нирок, особливо гострої Ф) ниркової недостатності або хронічної ниркової недостатності. ка

10. Застосування за п. б сполуки формули (І) і/або її фармацевтично прийнятних солей для отримання лікарського засобу для лікування або профілактики порушень функцій кишечнику. во

11. Застосування сполуки формули (І) і/або її фармацевтично прийнятних солей за одним або декількома з пп.1-4 в комбінації з іншими лікарськими засобами або біологічно активними речовинами для отримання лікарського засобу для лікування або профілактики порушень дихального імпульсу, особливо зумовлених сном порушень дихання, таких як зупинки дихання увісні, або хропіння; для лікування або профілактики гострих і хронічних захворювань нирок, особливо гострої ниркової недостатності або хронічної ниркової недостатності, 65 або порушень функції кишечнику; для лікування або профілактики високого кров'яного тиску, особливо есенціальної гіпертонії, захворювань центральної нервової системи, особливо захворювань, які є результатом підвищеної збудливості центральної нервової системи, таких як епілепсія або судоми, що провокуються центральною нервовою системою, і захворювань центральної нервової системи, особливо станів страху, депресій і психозів; для лікування або профілактики гострих і хронічних ушкоджень, захворювань і опосередкованих подальших захворювань органів або тканин, зумовлених явищами ішемії або реперфузії, аритмій, атеросклерозу, гіперхолестеринемії, захворювань, первинною або вторинною причиною яких є проліферація клітин раку, гіпертрофії або гіперплазії простати, фіброзних захворювань внутрішніх органів, серцевої недостатності або застійної серцевої недостатності, тромбозів, порушень функції жовчного міхура, ураження ектопаразитами, захворювань внаслідок ендотеліальної дисфункції, синдрома Шарко, протозойних /о захворювань, особливо малярії; для лікування станів шоку, діабету і діабетичних пізніх ушкоджень, гострих або хронічних запальних захворювань; або для отримання лікарського засобу для консервації і зберігання трансплантатів для хірургічних заходів, для отримання лікарського засобу для використання при хірургічних операціях і трансплантаціях органів; для отримання лікарського засобу для запобігання зумовленій старінням зміні тканин, для збереження здоров'я і збільшення тривалості життя і для зменшення цитотоксичних ефектів.

12. Застосування за п. 11 сполуки формули (І) і/або її фармацевтично прийнятних солей в комбінації з іншими лікарськими засобами або біологічно активними речовинами для отримання лікарського засобу для лікування або профілактики порушень дихального імпульсу, особливо зумовлених сном порушень дихання, таких як зупинки дихання увісні.

13. Застосування за п. 11 сполуки формули (І) і/або її фармацевтично прийнятних солей в комбінації з іншими лікарськими засобами або біологічно активними речовинами для отримання лікарського засобу для лікування або профілактики хропіння.

14. Застосування за п. 11 сполуки формули (І) і/або її фармацевтично прийнятних солей в комбінації з іншими лікарськими засобами або біологічно активними речовинами для отримання лікарського засобу для лікування або профілактики гострих і хронічних захворювань нирок, особливо гострої ниркової недостатності або сч ов Хронічної ниркової недостатності.

15. Застосування за п. 11 сполуки формули (І) і/або її фармацевтично прийнятних солей в комбінації з і) іншими лікарськими засобами або біологічно активними речовинами для отримання лікарського засобу для лікування або профілактики порушень функції кишечнику.

16. Лікарський засіб, призначений для людини, тварини або для фітозахисту, що містить ефективну кількість с де зо сполуки формули (1) мабо її фармацевтично прийнятної солі за одним або декількома з пп. 1-4 разом з фармацевтично прийнятними носіями і домішками. о

17. Лікарський засіб за п. 16, який відрізняється тим, що містить ефективну кількість сполуки формули (І) ю і/або її фрармацевтично прийнятної солі за одним або декількома з пп. 1-4 разом з фармацевтично прийнятними носіями і домішками в комбінації з іншими фармакологічними біологічно активними речовинами або лікарськими ї- з5 засобами. ча Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2006, М 12, 15.12.2006. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. «

-

. и? -і -і 1 1 - іме) 60 б5