NO329351B1

NO329351B1 - Substituerte tiofener, anvendelse derav samt legemiddel for human- eller veterinaermedisinsk anvendelse

Info

Publication number: NO329351B1
Application number: NO20045504A
Authority: NO
Inventors: Klaus Wirth; Hans-Jochen Lang; Armin Hofmeister; Markus Bleich; Michael Gekle; Uwe Heinelt
Original assignee: Sanofi Aventis Deutschland
Priority date: 2002-06-04
Filing date: 2004-12-16
Publication date: 2010-10-04
Also published as: AU2003273553A1; TW200406409A; DE50302673D1; OA12827A; DK1513834T3; WO2003101984A1; KR101087966B1; BR0311548A; JP4511924B2; TWI283675B; UA77551C2; DE10224892A1; NO20045504L; TNSN04240A1; PL372589A1; MA27204A1; CA2488242C; CA2488242A1; CN1324024C; CN1659163A

Abstract

Det beskrives substituerte tiofenderivater med formel I der R1 til R8 har den i kravene angitte betydning. Medikamenter inneholdende forbindelser av denne type er brukbare for prevensjon eller terapi av forskjellige sykdommer. Således kan forbindelsene blant annet benyttes for behandling av åndedrettsforstyrrelser og snorking, for å forbedre åndedrettet, for å behandle akutte og kroniske sykdommer, sykdommer utløst av iskemiske og reperbusjonsevenementer så vel som ved proliferative eller fibrotiske evenementer, videre for terapi eller profilakse av sykdommer i sentralnervesystemet, lipidmetabolisme og diabetes, blodklumping og parasittiske infeksjoner

Description

Foreliggende oppfinnelse angår forbindelser av typen substituerte tiofenderivater med formel I. Medikamenter som inneholder forbindelser av denne typen er nyttige ved forebyggelse eller terapi av forskjellige sykdommer. Således kan forbindelsene blant annet anvendes for behandling av åndedrettsbesvær og snorking, samt forbedring av åndedrettet, for behandling av akutte eller kroniske sykdommer, sykdommer som er utløst av iskemiske og/eller reperfusjonhendelser, samt utløst ved proliferative eller ved fibrotiske hendelser, for terapi eller profylakse av sykdommer i det sentrale nervesystem, fettstoffskifte og diabetes, samt blodkoagulering og parasittangrep.

Foreliggende oppfinnelse angår forbindelser med formel I

der

R<1> betyr H, F, Cl, Br, I, CN eller N02;

R<2>betyr H, F, Cl, Br, I, CN, N02 eller Ci-C6 alkyl;

n er null;

q er null, 1, 2, 3, 4, 5 eller 6;

Z er hydrogen;

R<3> betyr hydrogen, F, Cl, Br, I eller CN;

R<4> betyr hydrogen eller -CrH2r-Y;

r er null, 1, 2, 3 eller 4;

Y betyr hydrogen;

R<5> og R6 er hydrogen eller danner sammen en binding;

R og R betyr sammen en butylenkjede;

eller

R<7> og R<8> sammen danner en rest

hvor R<5> og R<6> sammen kan danne en binding;

R<10> og R<n> uavhengig av hverandre er hydrogen, fluor, klor, brom;

R<9> og R<12> er hydrogen eller F;

eller

en av substituentene R<9> og R<12> er

hydrogen;

og den andre er F, Cl, Br, I eller -(X)n-CqH2Q-Z;

n er null eller 1;

X er oksygen;

q er null, 1,2, 3,4, 5 eller 6;

og

Z er hydrogen;

samt deres farmasøytisk akseptable salter, samt deres trifluoredikksyresalter.

I en utførelsesform angår oppfinnelsen forbindelser med formel I der R<1> erH,F, Cl, Br;

R<2> er F, Cl, Br eller CH3;

R<3> er hydrogen, F eller Cl;

R<4> er hydrogen eller Ci-4-alkyl;

R<5> og R6 er hydrogen eller en felles binding;

R<7> og R8 danner sammen en butylenkjede,

eller

R<7> og R<8> sammen danner en rest

der R<5> og R<6> sammen danner en binding;

R<10> og R<n>, uavhengig av hverandre, er hydrogen,, fluor eller klor;

R<9> og R<12> er hydrogen;

eller

en av substituentene R og R er hydrogen;

og den andre er F, Cl, Br eller -(X)n - CqH2q-Z;

n er null eller 1,

X er oksygen;

q er null, 1,2,3 eller 4;

Z er hydrogen;

samt deres farmasøytiske akseptable salt, samt deres trifluoredikksyresalter.

Foretrukket er forbindelser med formel I, der:

R<1> og R<2>, uavhengig av hverandre, er F, Cl eller Br;

R<3> er hydrogen;

R<4> er hydrogen,metyl eller etyl;

R<5> og R6 er hydrogen eller danner sammen en binding;

R<7> og R<8> sammen danner en butylenkjede,

eller

T R

R' og R° sammen danner en rest

der R<5> og R<6> sammen danner en binding;

R<10> og R<n>, uavhengig av hverandre, er hydrogen eller fluor;

R<9> og R<12> er hydrogen;

eller

en av substituentene R9 og R<12> er hydrogen;

og den andre er F, Cl, Br eller -(X)n - CqH2q-Z;

n er null eller 1,

X er oksygen;

q er null eller 1;

Z er hydrogen;

samt deres farmasøytiske akseptable salt, samt deres trifluoredikksyresalter.

Spesielt foretrukket er de følgende forbindelser med formel I, valgt fra gruppen: trans-R,R-2-kloro-3N-(3a,4,5,6,7,7a-heksahydro-1 H-2-benzimidazolyl)-4-metyl-3-tienylamin, trans-R,R-2-bromo-3N-(3a,4,5,6,7,7a-heksahydro-lH-2-benzimidazolyl)-4-metyl-3-tienylamin,

2-kloro-3N-(2-benzimidazolyl)-4-metyl-3-tienylamin,

2-bromo-3N-(2-benzimidazolyl)-4-metyl-3-tienylamin,

2-kloro-3N-(4-metyl-2-benzimidazolyl)-4-metyl-3-tienylamin, 2-kloro-3N-(5-fluoro-2-benzimidazolyl)-4-metyl-3-tienylamin, 2-kloro-3N-(4-kloro-2-benzimidazolylamino)-4-metyltiofen, 2-bromo-3N-(4-kloro-2-benzimidazolylamino)-4-metyltiofen, 2-bromo-3N-(4-fluoro-2-benzimidazolylamino)-4-metyltiofen, 2-kloro-3N-(4-fluoro-2-benzimidazolylamino)-4-metyltiofen, 2-kloro-3N-(4-hydroksy-2-benzimidazolylamino)-4-metyltiofen,

(lH-benzimidazol-2-yl)-(2-kloro-4-rnetyltiofen-3-yl)-metylarnin, (2-bromo-4-mety ltiofen-3-y l)-(5-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-amin, 2-kloro-3N-(2-benzimidazolylamino)-4-metyltiofen

og

2-kloro-3N-(2-benzimidazolylamino)-4-metyltiofen,

samt deres farmasøytisk godtagbare salter. Som eksempel kan nevnes hydrokloridet eller hydrobromidet eller metansulfonatet av hver av forbindelsene.

Forbindelsene med formel I kan foreligge i form av sine salter. Som syreaddisjonssalter kommer derved i betraktning salter av alle de farmakologisk godtagbare syrer som halogenider og særlig hydroklorider, hydrobromider, videre laktater, sulfater, sitrater, tartrater, acetater, fosfater, metylsulfonater, benzensulfonater, p-toluensulfonater, adipinater, fumarater, glukonater, glutamater, glycerolfosfater, maleinater, benzoater, oksalater og pamoater. Denne gruppen tilsvarer også de fysiologisk godtagbare anioner; men også trifluoracetater. Inneholder forbindelsene en syregruppe kan de danne salter med baser, som for eksempel alkalimetallsalter og fortrinnsvis natrium- eller kaliumsalter, eller som ammoniumsalter, for eksempel som salter med ammoniakk eller uorganiske aminer eller aminosyrer. De kan også foreligge som et zwitterion.

Hvis forbindelsene med formel I inneholder ett eller flere asymmrisentra, kan disse uavhengig av hverandre være konfigurert både S og R. Forbindelsene kan også foreligge som optiske isomerer, som diastereomerer, som racemater eller som blandinger av disse.

Forbindelsene med formel I kan videre foreliggen som tautomerer, eller som en blanding av tautomere strukturer. Derved kan man for eksempel tenke seg følgende tautomere strukturer:

Alkylrestene kan være rette eller forgrenede. Dette gjelder også når de bærer substituenter eller opptrer som substituenter på andre rester, for eksempel i fluoralkylrester eller alkoksyrester. Eksempler på alkylrester er metyl, etyl, n-propyl, isopropyl (= 1-metyletyl), n-butyl, isobutyl (= 2-metylpropyl), sek-butyl (= 1-metylpropyl), tert-butyl (= 1,1-dimetyletyl), n-pentyl, isopentyl, tert-pentyl, neopentyl eller heksyl. Foretrukne alkylrester er metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, tert-butyl, n-pentyl, n-heksyl.

Det beskrives videre fremgangsmåter for fremstilling av oppfinnelsens forbindelser. Således kan de med formel I beskrevne substansene fremstilles på i og for seg kjent måte fra de tilgrunnliggende isotiocyanater II og de tilsvarende diaminer III.

Det herved intermediært dannede tioureaderivatet ringsluttes ved hjelp av metyliodid (Synthesis, 1974, 41-42) eller karbodiimid (Synthesis, 1977, 864-865) eller med p-toluensulfonsyreklorid til den tilsvarende forbindelse med formel I. De herved anvendte isotiocyanater II kan, i den grad de ikke er kommersielt tilgjengelige, fremstilles på litteraturkjent måte fra de tilsvarende aminotiofenderivater ved i og for seg kjente metoder, for eksempel ved behandling med tiofosgen (J. Med. Chem., 1975,18, 90-99) eller tiokarbonyldiimidazol (Justus Liebigs Ann. Chem., 1962, 657, 104).

Ved siden av de ovenfor beskrevne isotiocyanater II, kan også isocyanatene IV

enkelt omsettes med aminer av typen med formel III til forbindelser med formel I. Herved blir det intermediært dannede ureaderivatet ringsluttet med fosforoksyklorid til de tilsvarende forbindelser med formel I.

Ved foreliggende oppfinnelse kunne det overraskende vises at de beskrevne forbindelser utgjør potente inhibitorer av natrium-/protonutbytteren (NHE), særlig natrium-/protonutbytteren av undertype 3 (NHE3).

De til nå kjente NHE3-inhibitorer avledes fra forbindelser av typen acylguanidin (EP825178), norbornylamin (DE199 60 204), 2-guanidino-kinazolin (WO 01/79186) eller benzamidin (WO 01/21582, WO 01/72742). Det likeledes som NHE-3-inhibitor beskrevne squalamin (M. Donowitz et al. Am. J. Physiol. 276 (Cell Physiol. 45): C136-C144) virker, slik man vet i dag, ikke umiddelbart som forbindelsene i henhold til formel I, men via en indirekte mekanisme og oppnår derfor sin maksimale aktivitet først etter en time.

Slike mekanistisk på annen måte virkende NHE3-inhibitorer egner seg derfor som kombinasjonspartner for forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse.

Klonidin lignende de her beskrevne forbindelser er kjent som svak NHE-inhibitor. Riktignok er virkningen på NHE3 på rotte ytterst moderat med en halvmaksimal inhiberingskonsentrasjon (IC50), på 620 uM. I stedet oppviser denne forbindelsen en viss selektivitet for NHE2 (J. Orlowski et al J. Biol. Chem. 268,25536). Den er derfor heller å betegne som en NHE2-inhibitor. Ved siden av den svake NHE-virkning har klonidin en høy affinitet til den adrenerge a2-reseptor og imidazolin II-reseptoren, hvorved det forårsakes en sterk, blodtrykkssenkende virkning (Ernsberger et al Eur. J. Pharmacol. 134,1,1987).

Klonidinlignende forbindelser med en tiofenring i stedet for fenylringen er kjent fra DE1941761. Disse kjente forbindelser skiller seg fra de her beskrevne strukturer med formel I, ved betydelig mindre rester R<7> og R<8>, og særlig ved at R<7> og R<8> ikke kan danne noen felles ring.

På grunn av disse forskjeller i substituentene R<7> og R<8>, kan den ovenfor beskrevne klonidinlignende, uønskede på grunn av a-adrenoceptorvirkningen formidlede hjertekretsløpeffekter for disse tiofenderivater, elimineres. Samtidig forsterkes, på grunn av substitusjonsforskjellene, den NHE-inhiberende egenskap for de her beskrevne forbindelser til inn i det mikromolare og submikromolare området, mens de fra DE1941761 kjente forbindelser ikke oppviser noen, eller kun meget svakt utpregede, NHE-inhiberende effekter. Således har hovedrepresentanten fra DE1941761, det som utviklingspreparat valgte, blodtrykkssenkende tiamenidin, ingen inhiberende effekt allerede ved 300 uM på de undersøkte NHE-subtyper NHE1, NHE2, NHE3 og NHE5.

Forbindelser med formel I utmerker seg ved inhibering av den cellulære natriumprotonutbytter, og særlig ved NHE3-ihibitorisk virkning.

NHE3 finnes i kroppen i forskjellige spesier, og fortrinnsvis i galle, tarm og nyre (Larry Fliegel et al, Biochem. Cell. Biol. 76: 735-741, 1998), men kan imidlertid ikke påvises i hjernen (E. Ma et al. Neuroscience 79: 591-603).

På grunn av de NHE-inhibitoriske egenskaper egner forbindelsene med formel I seg for forebyggelse eller behandling av sykdommer som forårsakes av en aktivering av NHE, henholdsvis av en aktivert NHE, samt sykdommer som sekundært skyldes NHE-betingede skader.

Da NHE-inhibitorer i overveiende grad virker via påvirkning av den cellulære pH-regulering, kan de på gunstig måte kombineres med andre, intracellulære pH-verdiregulerende forbindelser hvorved inhibitorer av enzymgruppen på karboanhydrataser, inhibitorer av biokarbonationtransporterende systemer som natriumbikarbonat kotransportøren (NBC) eller den natriumavhengige kloridbikarbonatutbytter (NCBE), samt NHE-inhibitorer med inhibitorisk virkning på andre NHE-subtyper, komme i betraktning som kombinasjonspartner fordi ved disse de farmakologisk relevante pH-regulerende effekter for de her beskrevne NHE-inhibitorer kan forsterkes eller moduleres.

Anvendelsen av oppfinnelsens forbindelser angår forebyggelse og behandling av akutte og kroniske sykdommer innen veterinær- og i humanmedisinen.

Den farmakologiske virkning for forbindelsene med formel I kjennetegnes ved at den fører til en forbedring av åndedrettet. De kan derfor anvendes for behandling av forstyrrede åndedrettstilstander som for eksempel kan opptre etter kliniske tilstander og sykdommer: forstyrret, sentralt åndedrett (for eksempel sentral søvnapne, plutselig spedbarnsdød, postoperativ hypoksi), muskelbetingede åndedrettsforstyrrelser, åndedrettsforstyrrelser etter lang tids kunstig åndedrett, åndedrettsforstyrrelser ved tilpasning til høyereliggende strøk, obstruktiv og blandet form av søvnapner, akutte og kroniske lungesykdommer med hypoksi og hyperkapni. I tillegg øker forbindelsene muskeltonus for de øvre luftveier slik at snorking undertrykkes. Forbindelsene finner derfor med fordel anvendelse for fremstilling av et medikament for forebyggelse og behandling av søvnapner og muskelbetingede åndedrettsforstyrrelser, for fremstilling av et medikament for forebyggelse og behandling av snorking.

En kombinasjon av en NHE-inhibitor med formel I med en karboanhydraseinhibitor (for eksempel acetazolamid), kan vise seg fordelaktig hvorved den sistnevnte tilveiebringer en metabolisk acidose og derfor allerede øker pustestabiliteten slik at det kan oppnås en forsterket virkning og en redusert anvendelse av virksomt stoff.

Oppfinnelsens forbindelser skåner på grunn av den NHE3-inhibitoriske virkning de cellulære energireserver som under toksiske eller patogene hendelser raskt uttømmes, og som derfor fører til celleskade eller til celledød. Derved legges den energikrevende ATP-forbrukende natriumresorbsjon i den proksimale tubulus midlertidig ned under innvirkning av forbindelsene med formel I, hvorved cellene kan overleve en akutt patogen, iskemisk eller toksisk situasjon. Forbindelsene egner seg derfor for eksempel som legemiddel for behandling av iskemiske hendelser, for eksempel akutt nyresvikt.

Videre er forbindelsene også egnet for terapi av alle kroniske nyresykdommer og nefrittformer som på grunn av øket proteinutskillelse fører til kronisk nyresvikt. I henhold til dette egner forbindelsene med formel I seg for fremstilling av et medikament for terapi av diabetiske senskader, diabetisk nefropati og kroniske nyresykdommer, særlig alle nyrebetennelser (nefritider) som er forbundet med en øket protein-/albuminutskillelse.

Det har vist seg at forbindelsene ifølge oppfinnelsen har en mildt avførende virkning, og de kan derfor også med fordel benyttes som avføringsmiddel eller ved truende tarmforstoppelse.

Videre kan forbindelsens oppfinnelser med fordel anvendes for forebyggelse eller behandling av akutte og kroniske sykdommer i tarmkanalen, som for eksempel utløses ved iskemiske tilstander i intestinalområdet og/eller ved etterfølgende reperfusjon, eller ved betennelsestilstander og hendelser. Slike komplikasjoner kan for eksempel observeres ved manglende tarmperistaltikk slik det hyppig skjer etter kirurgiske inngrep, ved forstoppelser eller ved sterkt redusert tarmaktivitet.

Med oppfinnelsens forbindelser består også muligheten til å forebygge gallestensdannelse.

Oppfinnelsens NHE-inhibitorer egner seg generelt for behandling av sykdommer som fremkalles ved iskemi eller ved reperfusjon.

Oppfinnelsens forbindelser er, på grunn av sine farmakologiske egenskaper, egnet som antiarytmiske legemidler.

På grunn av sin kardioprotektive komponent, egner NHE-inhibitorene med formel I seg fremragende for infarktprofylakse og infarktbehandling, samt for behandling av angina pektoris, hvorved de også preventivt inhiberer eller sterkt reduserer de patofysiologiske prosesser ved dannelsen av iskemisk induserte skader, særlig ved utløsning av iskemisk induserte hjertearytmier. På grunn av den beskyttende virkning mot patologiske hypoksiske eller iskemiske situasjoner, kan oppfinnelsens forbindelser med formel I som følge av inhibering av den cellulære NA<+>/H<+->utbyttingsmekanismen anvendes som legemiddel for terapi av alle akutte eller kroniske skader utløst ved iskemi, eller derved primært eller sekundært induserte sykdommer.

Dette angår deres anvendelse som legemiddel for kirurgiske inngrep. Således kan oppfinnelsens forbindelser anvendes ved organtransplantasjoner hvorved forbindelsene kan anvendes både for beskyttelse av organer i giver før og under uttaket, for beskyttelse av uttatte organer, for eksempel ved behandling med, eller deres lagring i fysiologiske badvæsker, samt også ved overføring til den med forbindelser med formel I på forhånd behandlede mottagerorganisme. Forbindelsene er likeledes verdifulle, protektivt virkende legemidler ved gjennomføring av angioplastiske operative inngrep for eksempel på hjertet, men også på perifere organer og vev.

Da NHE-inhibitorer beskytter menneskelige vev og organer, ikke bare effektivt mot skader som forårsakes ved iskemi og reperfusjon, men også mot den cytotoksiske virkning av legemidler slik disse særlig finner anvendelse ved kreftterapi og terapi av autoimmunsykdommer, er den kombinerte administrering med forbindelser med formel I egnet for å redusere eller inhibere de cytotoksiske virkninger av en terapi. På grunn av reduksjonen av disse toksiske effekter, og særlig kardiotoksisiteten, kan ved komedisinering med NHE-inhibitorer i tillegg dosen av de cytotoksiske terapeutika økes og/eller medisineringen med slike legemidler forlenges. Den terapeutiske nytte av slike cytotoksiske terapier kan økes betydelig ved kombinasjon med NHE-inhibitorer.

Forbindelsene med formel I egner seg særlig for å forbedre terapien med legemidler som har en uønsket, kardiotoksisk komponent.

Tisvarende den beskyttende virkning mot iskemisk induserte skader, er oppfinnelsens forbindelser også egnet som legemidler for behandling av iskemier i nervesystemet, og særlig sentralnervesystemet, hvorved de for eksempel også er egnet for behandling av slagtilfeller eller hjerneødem.

Forbindelsene med formel I egner seg også for behandling og profylakse av sykdommer og forstyrrelser som utløses av overømfintlighet i sentralnervesystemet, særlig for behandling av sykdommer av den epileptiske formkrets, sentralt uløste kloniske og toniske spasmer, psykiske depresjonstilstander, angstsykdommer og psykoser. Derved kan oppfinnelsens NHE-inhibitorer anvendes alene eller i kombinasjon med andre, antiepileptisk virkende stoffer og antipsykotiske aktivstoffer eller karboanhydratasehemmere, for eksempel med acetazolamid, samt med ytterligere inhibitorer av NHE eller den natriumavhengig kloridbikarbonatutbytter (NCBE).

Utover dette egner forbindelsene med formel I ifølge oppfinnelsen seg også for behandling av formel av sjokk, som for eksempel allergisk, kardiogent, hypovolemisk og bakterielt sjokk.

Forbindelsene med formel I kan likeledes anvendes for forebyggelse eller behandling av trombotiske sykdommer, da de som NHE-inhibitorer også kan inhibere plateagregering. Utover dette kan de etter iskemi og reperfusjon hemme, henholdsvis forhindre, at det opptrer overskytende frigivelse av inflammasjons- og klumpingsmediatorer, særlig av von Willebrand-faktoren og trombogene selektinproteiner. Derved kan den patogene virkning av trombogene og inflammasjonsrelevante faktorer reduseres eller elimineres. Derfor er NHE-inhibitorene ifølge foreliggende oppfinnelse kombinerbar med ytterligere, antikoagulative og/eller trombolytisk aktive bestanddeler, som for eksempel rekombinant eller naturlig vevplasminogenaktivatorer, streptokinase, urokinase, acetylsalicylsyre, trombinantagonister, faktor Xa-antagonister, fibrinolytisk virkende legemidler, tromboksan-reseptorantagonister, fosfodiesteraseinhibitorer, faktor Vlla-antagonister, clopidogrel, ticlopidin osv. En kombinert anvendelse av de foreliggende NHE-inhibitorer med NCBE-inhibitorer og/eller med inhibitorer av karboanhydratase som for eksempel acetazolamid, er særlig gunstig.

Utover dette utmerker forbindelsene med formel I ifølge oppfinnelsen seg ved en sterkt inhiberende virkning på proliferering av celler, for eksempel fibroblast celleproliferering og proliferering av glattvevmuskelceller. Derfor kommer forbindelsene med formel I også i betraktning som verdifulle terapeutika for sykdommer der celleproliferering utgjør en primær eller sekundær årsak, og de kan derfor anvendes som antiaterosklerotika, middel mot kronisk nyresvikt eller kreftsykdommer. De kan derved anvendes for behandling av organhypertrofier og - hyperplasier, for eksempel i hjertet og prostata. Forbindelser med formel I er derfor egnede for forebyggelse og behandling av hjertesvikt (kongestiv hjertesvikt = CHF), samt ved behandling og forebyggelse av prostatahyperplasi, henholdsvis prostatahypertrofi.

Forbindelsene med formel I utmerker seg videre ved en retardering eller inhibering av fibrotiske sykdommer. De egner seg derved som et utmerket middel for behandling av fibroser i hjertet, samt lungefibrose, leverfibrose, nyrefibrose og andre fibrotiske sykdommer.

Da NHE er signifikant forhøyet hos individer med essensiell hypotoni egner forbindelsene med formel I seg for forebyggelse og for behandling av høyt blodtrykk, og for hjerte-kretsløpssykdommer.

Derved kan de anvendes alene, eller sammen med en egnet kombinasjons- og formuleringspartner for behandling av høyt blodtrykk og for behandling av hjerte-kretsløpssykdommer. Således kan for eksempel ett eller flere tiazidaktig virkende diuretika, sløyfediuretika, aldosteron- og pseudoaldosteronantagonister som hydroklortiazid, indapamid, polytiazid, furosemid, piretanid, torasemid, bumetanid, amilorid, triamteren, spironolacton eller epleron, kombineres med forbindelser med formel I. Videre kan NHE-inhibitorene ifølge oppfinnelsen anvendes i kombinasjon med kalsiumantagonister som verapamil, diltiazem, amlodipin eller nifedipin, samt med ACE-inhibitorer som for eksempel ramipril, enalapril, lisinopril, fosinopril eller captopril. Ytterligere gunstige reaksjonspartnere er også P-blokkere som metoprolol, albuterol osv., antagonister av angiotensinreseptoren og dennes reseptorsubtyper som losartan, irbesartan, valsartan, omapatrilat, gemopatrilat, endotelinantagonister, renininhibitorer, adenosinreseptoragonister, inhibitorer og aktivatorer av kalsiumkanaler som gilbenklamid, glimepirid, diazoksid, kromokalim, minoksidil og disses derivater, aktivatorer av den mitokondriale ATP-sensitive kaliumkanal (mitoK(ATP)kanal), inhibitorer av ytterligere kaliumkanaler, som Kvi.5 osv.

På grunn av den antifiogistiske virkning kan NHE-inhibitoren anvendes som antiinflammatorika. Mekanistisk er derved inhiberingen av frigivelsen av inflammasjonsmediatorene påfallende. Forbindelsene kan derfor anvendes alene eller i kombinasjon med et antiflogistikum ved forebyggelse eller behandling av kroniske eller akutte inflammatoriske sykdommer. Som kombinasjonspartner anvendes fortrinnsvis steroide og ikke-steroide antiinflammatorika.

Det er videre funnet at forbindelsene med formel I viser en gunstig påvirkning på serumlipoproteiner. De kan derfor anvendes for profylakse og regresjon av aterosklerotiske forandringer idet de kobler ut en klausal risikofaktor. Herunder hører ikke bare de primære hyperlipidemier, men også visse sekundære hyperlipidemier slik det for eksempel forekommer ved diabetes. Utover dette fører forbindelsene med formel I til en tydelig reduksjon av de på grunn av stoffskifteanomalier induserte infarkter, og særlig til en signifikant reduksjon av den induserte infarktstørrelsen og alvoret av disse.

De nevnte forbindelser finner derfor med fordel anvendelse for fremstilling av medikamenter for terapi av hyperkolesterolemi; for fremstilling av et medikament for forebyggelse av aterogenese; for fremstilling av et medikament for forebyggelse og behandling av sykdommer som utløses ved forhøyet kolesterolnivå; for fremstilling av et medikament for forebyggelse og behandling av sykdommer som utløses av endotelial dysfunksjon; for fremstilling av et medikament for forebyggelse og behandling av atoskleroseindusert hypertoni; for fremstilling av et medikament for prevensjon og terapi av ateroskleroseinduserte tromboser; for fremstilling av et medikament for forebyggelse og behandling av hyperkolesterolemi- og endotelial dysfunksjonsinduserte iskemiske skader og postiskemiske reperfusjonsskader; for fremstilling av et medikament for forebyggelse og for behandlig av kardiale hypertrofier og kardiomyopatier og kognestiv hjerteinsvikt (CHF); for fremstilling av et medikament for forebyggelse og behandling av hyperkolesterolemi- og endotelial dysfunksjoninduserte koronære vevspasmer og myokardiale infarkter; for fremstilling av et medikament for behandling av de nevnte lidelser i kombinasjon med blodtrykkssenkende stoffer og fortrinnsvis med angiotensinkonverterende enzym(ACE)hemmere og antiotensinresptorantagonister. En kombinasjon av NHE-inhibitor med formel I med en blodfettnivåsenkende aktiv bestanddel, og fortrinnsvis med HMG-CoA-reduktaseinhibitor (for eksempel lovastatin eller pravastatin), hvorved den siste tilveiebringer en hypolipidemisk virkning og derved øker den hypolipidemiske egenskap hos NHE-inhibitorene med formel I, viser seg som gunstig kombinasjon med forsterket virkning, og med redusert mengde av aktiv bestanddel.

Således fører forbindelsene med formel I til en virksom beskyttelse mot endotelskader av forskjellig genese. Med denne beskyttelse av vevet mot syndromer med endotelial dysfunksjon, er forbindelsene med formel I verdifulle legemidler for forebyggelse og for behandling av koronare vevspasmer, perifere vevsykdommer og særlig klaudikatsiointermitens, aterogense og aterosklerose, den venstreventrikulære hypertrofi og den dilaterte kardiomyopardi, samt trombotiske sykdommer.

I tillegg egner NHE-inhibitorene med formel I seg for behandling av den ikke-insulinavhengige diabetes (NIDDM),hvorved for eksempel insulinresistensen trenges tilbake. Derved kan det, for forsterkning av den antidiabetiske virkning og virkningskvalitet for oppfinnelses forbindelser, være gunstig at disse administreres sammen med et biguanid som metformin, med et antidiabetisk sulfonylurea som glyburid, glimepirid, tolbutamid osv., en glukosidaseinhibitor, en PPAR-agonist som rosiglitazon, pioglitazon osv., med et insulinpreparat med varierende administreringsform, med en DB4-inhibitor, med en insulinsensitiserende forbindelse eller med meglitinid.

Ved siden av de akutte, antidiabetiske effekter motvirker forbindelsene med formel I dannelsen av diabetiske senkomplikasjoner, og kan derfor anvendes som et legemiddel for forebyggelse og behandling av diabetiske senskader som diabetisk nefropati, diabetisk neuropati, diabetisk retinopati, diabetisk kardiomyopati og andre, som følge av diabetes oppstående, sykdommer. Derved kan de med fordel kombineres med de ovenfor under NIDDM-behandlingen beskrevne antidiabetiske legemidler. Kombinasjoner med en gunstig administreringsform for insulin kan derved ha en spesiell betydning.

Oppfinnelsens NHE-inhibitorer med formel I, viser ved siden av de beskyttende effekter mot akutte, iskemiske hendelser, og de derpå følgende like akutt belastende reperfusjonshendelser, også en direkte terapeutisk utnyttbar virkning mot sykdommer og forstyrrelser av den totale pattedyrorganisme som henger sammen med opptredenen av kronisk forløpende aldringsprosesser, og som uavhengig av akutte tilstander med manglende gjennomblødning kan opptre også ved normale, ikke-iskemiske betingelser. Ved disse patologiske og over lang tids aldring utløste, aldersbetingede fenomener som sykdom, skranting og død, og som i den senere tid på grunn av NHE-inhibitorer er gjort tilgjengelig for en behandling, dreier det seg om sykdommer og forstyrrelser som åpenbart skyldes aldersbetingede forandringer i høyst nødvendige organer og deres funksjon, og som stadig får økende betydning i organismer som blir eldre. Sykdommer som henger sammen med en aldersbetinget funksjonsforstyrrelse, med aldersbetingede slitasjefenomener i organer, er for eksempel den utilstrekkelige respons og reaksjonsevne for blodkar overfor kontraksjons- og relasjonsreaksjoner. Denne aldersbetingede reduksjon av vevsreaktiviteten på konstriktoriske og relakserende utfordringer, og som er en essensiell prosess for hjerte-kretsløpssystemet, og derved også liv og sunnhet, kan signifikant oppheves, henholdsvis reduseres, ved hjelp av NHE-inhibitorer. En viktig funksjon og et mål på opprettholdelsen av vevsreaktiviteten er blokkeringen, henholdsvis retarderingen, av den aldersbetinget fremskridende endoteliale dysfunksjon som på høyst signifikant måte kan oppheves ved NHE-inhibitorer. Forbindelsene med formel I egner seg derved fremragende for behandling og forebyggelse av aldersbetinget fortløpende endoteliale dysfunksjoner, og særlig klaudikatsio intermittens. I tillegg egner forbindelsene med formel I seg fremragende for behandling og forebyggelse av hjertesvikt, kognestiv hjertesvikt (CHF) for behandling og særlig for forebyggelse av aldersbetingede former for kreft.

I tillegg kan man tenke seg en kombinasjon med blodtrykkssenkende medikamenter som med ACE-inhibitorer, angiotensinreseptorantagonister, diuretika, Ca<+2->antagonister osv., eller med stoffskiftenormaliserende medikamenter som med kolesterolsenkere. Forbindelsene med formel I egner seg derved for forebyggelse av aldersbetingede vevsforandringer og for livsforlengelse under opprettholdelse av en høy livskvalitet.

Oppfinnelsens forbindelser er virkningsfulle inhibitorer av den cellulære natrium-protonantiporter (Na/H-utbytter), som ved tallrike sykdommer (esensiell hypertoni, aterosklerose, diabetes osv.) også er øket i slike celler som lett kan måles som for eksempel i erytrocytter, trombocytter og leukocytter. De ifølge oppfinnelsen anvendte forbindelser egner seg derfor som fremragende og enkle vitenskapelige verktøy, for eksempel ved sin anvendelse som diagnostika for bestemmelse av, og differensiering mellom forskjellige former for hypertoni, men også arterosklerose, diabetes og diabetiske senkomplikasjoner, proliferative sykdommer osv.

Videre egner NHE3-inhibitorene seg for behandling av bakterieutløste, så vel som ved protozoer utløste sykdommer innenfor human og veterinærmedisinområdet. Ved de på grunn av protozoer utløste sykdommer skal særlig nevnes malariasykdommer hos mennesker og hønsecoccidiose.

I tillegg egner forbindelsene seg som middel for bekjempelse av sugende parasitter innen human- og veterinærmedisin, samt ved plantebeskyttelse. Derved er anvendelsen som middel mot blodsugende parasitter i human- og veterinærmedisinen foretrukket.

Forbindelsene med formel I utmerker seg, ved siden av sine potente NHE-inhiberingsverdier, de farmakologiske egenskaper og fraværet av uønskede biologiske virkninger, også ved gunstige farmakokinetiske egenskaper som gjør anvendelsen som legemiddel spesielt gunstig.

Foreliggende oppfinnelse vedrører følgelig også anvendelse av en forbindelse med formel I og/eller farmasøytisk godtagbare salter derav for fremstilling av et medikament for behandling eller profylakse av forstyrrelser av åndedrettet og særlig søvnbetingede åndedrettsforstyrrelser som søvnapner, eller snorking, for behandling eller profylakse av akutte eller kroniske nyresykdommer, og særlig akutt nyresvikt eller kronisk nyresvikt, eller forstyrrelser av tarmfunksjonen, for behandling eller profylakse av høyt blodtrykk, særlig den essensielle hypertoni for behandling eller profylakse av akutte eller kroniske skader, sykdommer og indirekte følgesykdommer i organer eller vev som er forårsakes av iskemi- eller reperfusjonshendelser, av arytmier, aterosklerose, hyperkolesterinemi, sykdommer der celleproliferering spiller en primær eller sekundær årsak, av kreft, av fibrotiske sykdommer i de indre organer, av hjerteinsvikt eller kongestiv hjertesvikt, av forstyrrelser av gallefunksjonen, angrep av ektoparasitter, for behandling av sjokktilstander, sukkersyke og diabetiske senskader, akutte eller kroniske, inflammatoriske sykdommer eller for fremstilling av et medikament for konservering og lagring av transplantater for kirurgiske evenementer, for fremstilling av et medikament for anvendelse ved kirurgiske operasjoner og organtransplantasjoner, for fremstilling av et medikament for å forhindre aldersbetingede vevsforandringer

Foreliggende oppfinnelse angår derfor et legemiddel for human- eller veterinærmedisinsk anvendelse som inneholder en virksom mengde av en forbindelse med formel I og/eller et farmasøytisk godtagbart salt derav, som omtalt ovenfor, sammen med farmasøytisk godtagbare bærer- og tilsetningsstoffer.

Legemidler som inneholder en forbindelse med formel I, kan for eksempel administreres oralt, parenteralt, intramuskulært, intravenøst, rektalt, nasalt, ved inhalering, subkutant eller ved en egnet transkutan administreringsform, hvorved den foretrukne administrering er avhengig av det angjeldende sykdomsbildet. Forbindelsene med formel I kan derved komme til anvendelse alene eller sammen med galeniske hjelpestoffer både i veterinær- og i humanmedisinen.

Hvilke hjelpestoffer som er egnet for den ønskede legemiddelformulering er innenfor fagmannens kunnskapsområde. Ved siden av andre oppløsningsmidler, geldannere, suppositoriegrunnlag, tabletthjelpestoffer og andre aktivstoffbærere kan det for eksempel anvendes antioksidanter, dispergeringsmidler, emulgatorer, skumfjernere, smakskorirgerende midler, konserveringsmidler, oppløsningsformidlere eller fargestoffer.

For en oral anvendelsesform blandes de aktive bestanddeler med de for dette egnede tilsetningsstoffer som bærere, stabilisatorer eller inerte fortynningsmidler og bringes ved vanlige metoder til egnet administreringsform som tabletter, drageer, stikkapsler, vandige-, alkoholiske- eller oljeoppløsninger. Som inerte bærere kan det for eksempel anvendes gummiarabikum, magnesiumoksid, magnesiumkarbonat, kaliumfosfat, melkesukker, glukose eller stivelse, særlig maisstivelse. Derved kan tilberedningen både skje som tørr- eller fuktig granulat. Som oljebærer eller som oppløsningsmiddel kan det for eksempel anvendes vegetabilske eller animalske oljer som solsikkeolje eller levertran.

For subkutan, perkutan eller intravenøs administrering blir de anvendte, aktive forbindelser, eventuelt sammen med for dette vanlige substanser som oppløsningsformidlere, emulgatorer eller ytterligere hjelpestoffer, brakt i oppløsning, suspensjon eller emulsjon. Som oppløsningsmidler kan det her anvendes for eksempel vann, fysiologisk koksaltoppløsning eller alkoholer, som etanol, propanol eller glycerol, i tillegg også sukkeroppløsninger som glukose- eller mannitoppløsninger, eller også en blanding av de forskjellige nevnte oppløsningsmidler.

Som farmasøytisk formulering for administrering i form av aerosoler eller spray, egner seg for eksempel oppløsninger, suspensjoner eller emulsjoner av den aktive bestanddel med formel I, i et farmasøytisk godtagbart oppløsningsmiddel som særlig etanol eller vann, eller en blanding av slike oppløsningsmidler. Formuleringen kan etter behov også inneholde andre farmasøytiske hjelpestoffer som tensider, emulgatorer og stabilisatorer, samt en drivgass. En slik tilberedning inneholder den aktive bestanddel vanligvis i en

konsentrasjon på rundt 0.1 til 10 vekt-% og særlig rundt 0.3 til 3 vekt-%. Doseringen av aktivstoffet med formel I og hyppighet av administreringen avhenger av virkningsstyrke og virkningsvarighet for den anvendte forbindelse, i tillegg også av type og grad når det gjelder sykdommen som skal behandles, samt det behandlede pattedyrs kjønn, alder,

vekt og individuelle tilstand.

I gjennomsnitt utgjør den daglige dose av en forbindelse med formel I for en ca 75 kg tung pasient minst 0.001 mg/kg, fortrinnsvis 0.1 mg/kg og høyest 30 mg/kg, fortrinnsvis rundt 1 mg/kg kroppsvekt. I akutte situasjoner, for eksempel umiddelbart etter inntreden av apnoetisk tilstand i høyfjellet, kan det også være nødvendig med høyere doser. Særlig ved intravenøs anvendelse, for eksempel hos en infarktpasient på en intensivavdeling, kan det være nødvendig med opptil 200 mg/kg per dag. Dagsdosen kan fordeles på en eller flere, for eksempel opptil fire enkeltdoser.

Forsøksbeskrivelser og eksempler:

Dreier det seg om enantiomerren forbindelse er konfigurasjonen og/eller fortegnet for den optiske dreining angitt. Hvis dette mangler, dreier det seg om racemater eller optisk ikke-aktive forbindelser.

De nedenfor angitte retensjonstider (Rt) gjelder LCMS-målinger med de følgende parametere:

Analytiske metoder:

A

Stasjonær fase: Merck Purospher 3u 2 x 55 mm

Mobil fase: 95% H20 (0.1 % HCOOH) 95% acetonitril (0.1 % HCOOH); 5 5 min -► 95% acetonitril (0.1% HCOOH); 2 min -► 95% H20 (0.1% HCOOH); 1 min; 0.45 ml/min.

B

Stasjonær fase: YMC Tsphere H80 ~4u 2,1 x 33 mm

Mobil fase: 95% H20 (0.1 % HCOOH) -> 95% acetonitril (0.08% HCOOH);

0.5 min -► 95% H20 (0.1% HCOOH); 0.5 min; 1.3 ml/min.

c

Stasjonær fase: YMC Tsphere H80, 4u, 2,1 x 20 mm

Mobil fase: 90% H20 (0.05% TF A) -► 95% acetonitril; 1,9 min; -► 95%

acetonitril 0,5 min; 1 ml/min.

D

Stasjonær fase: Merck Purospher 3u, 2 x 55 mm

Mobil fase: 95% H20 (0.1 % HCOOH) -> 95% acetonitril (0.1 % HCOOH);

3,4 min -► 95% acetonitril (0.1% HCOOH); 1 min -> 95% H20

(0.1% HCOOH); 0.2 min; 0.75 ml/min.

E

Stasjonær fase: Merck Purospher 3(i, 2 x 55 mm

Mobil fase: 95% H20 (0.05% CF3COOH) -► 95% acetonitril (0.05%

CF3COOH); 3,4 min -► 95% acetonitril (0.05% CF300H); 1 min; 0.75 ml/min.

F

Stasjonær fase: YMC Tsphere H80, 4u, 2,1 x 20 mm

Mobil fase: 96% H20 (0.05% CF3COOH) -► 95% acetonitril; 2 min; -► 95%

acetonitril 0,4 min; 1 ml/min.

Preparativ HPLC blir gjennomført under følgende betingelser:

Stasjonær fase: Merck Purospher RP18 (10 uM) 250 x 25 mm Mobil fase: 90% H20 (0.05% TF A) -> 90% acetonitril; 40 min; 25 ml/min.

I det følgende er det tatt med noen eksempler som ikke faller innenfor oppfinnelsens omfang, men som likevel illustrerer sider ved fremstillingen av forbindelsene ifølge oppfinnelsen. Disse eksemplene er merket med angivelsen (Referanseeksempel)

Eksempel 1: 3N-(5-fluor-2-benzimidazoyl)-4-metyl-3-tienylamin hydroklorid

a) 4-metyl-3-tienyl-isotiocyanat

fremstilles ved omsetning av ekvimolare mengder av 3-amino-4-metyltiofen og N,N'-tiokarbonyldiimidazol i vannfri tetrahydrofuran (THF) ved omrøring av reaksjonsblandingen i 5 timer ved romtemperatur og ytterligere henstand over natten ved romtemperatur. Isoleringen av 4-metyl-3-tienyl-isotiocyanat skjer ved avdestillering av oppløsningsmiddelet under redusert trykk på en rotasjonsfordamper, oppløsning av resten i etylacetat og flere gangers vasking av den organiske fase med vann. Etter tørking av den organiske fase over natriumsulfat destilleres det organiske oppløsningsmiddel av på en rotasjonsfordamper under redusert trykk, og man oppnår 4-metyl-4-tienyl-isocyanat som brunaktig, oljeaktig rest. Videre anvendelsen av 4-metyl-3-tienyl-isotiocyanat kan skje uten ytterligere rensing.

b) N-(2-amino-5-fluorfenyl)-N'-(4-metyl-3-tienyl)-tiourea

Til en oppløsning av 0.02 mol 4-metyl-3-tienyl-isotiocyanat i 60 ml vannfri THF

tilsettes 0.02 mol 4-fluor-l,2-diaminobenzen. Etter omrøring av reaksjonsblandingen i 2 timer ved romtemperatur og etter henstand over natten, destilleres oppløsningsmiddelet av på en rotasjonsfordamper under redusert trykk og den oljeaktige rest renses på en kieselgelsøyle med en blanding av like andeler toluen og edikkestere.

Det oppnås et brunfarget, krystallinsk faststoff med smeltepunkt 180°C.

c) 3N-(5-fluor-2-benzimidazolyl)-4-metyl-3-tienylamin hydroklorid 1.5 g (0.0054 mol) N-(2-amino-5-fluorfenyl)-N'-(4-metyl-3-tienyl)-tiourea blir i 50 ml

vannfri etanol tilsatt flere ganger den molare mengde (rundt 1.5 til 4 mol) metyliodid og det hele blir kokt i 5 timer under en tilbakeløpskjøler. Etter henstand over natten ved romtemperatur destilleres etanolen av på en rotasjonsfordamper under redusert trykk, resten tilsettes vann og pH-verdien innstilles til 8-9 med mettet, vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning. Det hele ekstraheres flere ganger med etylacetat, den organiske fase vaskes med vann, tørkes over natriumsulfat, oppløsningsmiddelet destilleres av ved redusert trykk på en rotasjonsfordamper og resten renses ved søylekromatografi på kieselgel med en oppløsningsmiddelblanding av like volumdeler

edikkester og toluen (i det følgende angitt som "blanding 2") som elueringsmiddel. Produktet som oppnås etter avdestillering av de organiske oppløsningsmidler i form av et oljeaktig produkt, oppløses i etylacetat og surgjøres med en mettet oppløsning av hydrogenklorid i tørr dietyleter og det krystallinske presipitat, oppnådd etter lengre tids henstand, filtreres av.

Det oppnås et krystallinsk faststoff med smeltepunkt 192°C +/- 2°C.

Eksempel 2: 2-klor-3N-(5-lfuor-2-benzimidazolyl)-4-metyl-3-tienylamin hydroklorid og 2,5-diklor-3N-(5-fluor-2-benzimidazolyl)-4-metyl-3-tienylamin hydroklorid

Til en oppløsning av 0.5 g (0.0018 mol) 3N-(5-fluor-2-benzimidazolyl)-4-metyl-3-tienylamin hydroklorid i 25 ml iseddik, dryppes en oppløsning av 0.24 g (0.0018 mol) N-klorsuksinimid i 15 ml isedikk, hvoretter reakjsonsblandingen omrøres i 2 til 3 timer ved romtemperatur og oppløsningsmiddelet destilleres av under redusert trykk på en rotasjonsfordamper. Etter at det til resten settes vann gjøres det hele alkalisk med 2N NaOH, det ekstraheres med etylacetat hvoretter den organiske fase vaskes med vann, tørkes over natriumsulfat og oppløsningsmiddelet destilleres av på en rotasjonsfordamper under redusert trykk. Den således oppnådde, oljeaktige rest separeres på en søyle ved hjelp av middeltrykkromatografi og med en oppløsningsmiddelblanding av 20 deler etylacetat, 10 deler n-heptan og 3 deler isedikk (i det følgende angitt som "blanding 17") som elueringsmiddel og etter behandling med en oppløsning av hydrogenkloridgass i eter oppnår man: 2-kloro-3N-(5-fluoro-2-benzimidazolyl)-4-metyl-3-tienylamin hydroklorid fra fraksjon 1 og 2: fargeløse til lett gulfargede krystaller med smeltepunkt 200-202°C, 2,5-dikloro-3N-(5-fluoro-2-benzimidazolyl)-4-mety 1-3-tienylamin hydroklorid fra fraksjon 3: fargeløse til lett gulfargede krystaller med smeltepunkt 286-288°C. Eksempel 3: 3N-(5,6-Dikloro-2-benzimidazolyl)-4-metyl-3-tienylamin hydroklorid

a) N-(2-amino-4,5-diklorfenyl)-N'-(4-metyl-3-tienyl)-tiourea

oppnås analogt den i eksempel I b) angitte reaksjonen fra 4-metyl-3-tienyl-isotiocyanat

og 4,5-diklor-l,2-diaminobenzen.

Det oppnås et krystallinsk faststoff med smeltepunkt 310-320°C.

b) 3N-(5,6-diklor-2-benzimidazolyl)-4-metyl-3 -tienylamin hydroklorid oppnås analogt den i eksempel I c) angitte fremgangsmåte fra N-(2-amino-4,5-diklorfenyl)-N'-(4-metyl-3-tienyl)-tiourea og metyliodid.

Det oppnås et krystallinsk faststoff med smeltepunkt 290-294°C.

Eksempel 4: 3N-(2-benzimidazolyl)-4-metyl-3-tienylamin hydroklorid

a) N-(2-aminofenyl)-N'-(4-metyl-3-tienyl)-tiourea

oppnås analogt den i eksempel I b) angitte reaksjon fra 4-metyl-3-tienyl-isotiocyanat og

1,2-diaminobenzen.

Det oppnås et krystallinsk faststoff med et første smeltepunkt på 177-182°C, og etter fornyet krystallisering et andre smeltepunkt på 285-290°C. b) 3N-(2-benzimidazolyl)-4-metyl-3-tienylamin hydroklorid oppnås analogt den i eksempel lc) angitte fremgangsmåten fraN-(2-aminofenyl)-N'-(4-metyl-3-tienyl)-tiourea og metyliodid.

Det oppnås et krystallinsk faststoff etter omkrystallisering fra edikksyre: etanol, med smeltepunkt 194-200°C.

Eksempel 5: 3N-(-4-fluoro-2-benzimidazolyl)-4-metyl-3-tienylamin hydroklorid

a) 3-fluoro-l,2-diaminobenzen oppnås som oljeaktig, amorft produkt ved hydrering av 3-fluor-2-nitrofenylhydrazin (fremstilt ved omsetning av 2,6-difluornitrobenzen med hydrazinhydrat) med hydrogen og 10% palladiumkatalysator på karbon i metanol ved romtemperatur og normaltrykk. b) N-(2-amino-3-fluorfenyl)-N'-(4-metyl-3-tienyl)-tiourea oppnås analogt den i eksempel 1 b) angitte fremgangsmåte fra4-metyl-3-tienyl-isotiocyanat og 3-fluor-l,2-diaminobenzen.

Man oppnår et krystallinsk faststoff med spaltingspunkt > 240°C.

c) 3N-(4-fluor-2-benzimidazolyl)-4-metyl-3-tienylamin hydroklorid oppnås analogt den i eksempel 1 c) angitte fremgangsmåte fra N-(2-amino-3-fluorfenyl)-N'-(4-metyl-3-tienyl)-tiourea og metyliodid.

Man oppnår et amorft bunnfall som krystalliserer under aceton i form av et krystallinsk faststoff med smeltepunkt 220-230°C.

Eksempel 6: 3N-(4,6-difluor-2-benzimidazolyl)-4-metyl-3-tienylamin hydroklorid

a) N-(2-amino-3,5-difluorfenyl)-N'-(4-metyl-3-tienyl)-tiourea oppnås i henhold til den i eksempel 1 b) angitte reaksjon fra 4-metyl-3-tienyl-isotiocyanat og 3,5-difluor-l,2-diaminobenzen.

Man oppnår et krystallinsk faststoff med et første smeltepunkt på 178-282°C, og etter fornyet krystallisering et andre smeltepunkt på 299-301°C. b) 3N-(4,6-difluor-2-benzimidazolyl)-4-metyl-3-tienylamin hydroklorid oppnås analogt den i eksempel 1 c) angitte fremgangsmåte fra N-(2-amino-3,5-difluorfenyl)-N'-(4-metyl-3-tienyl)-tiourea og metyliodid. Man oppnår et amorft bunnfall som krystalliserer under etylacetat og gir et krystallinsk faststoff med smeltepunkt 231-234°C. Eksempel 7: 3N-(4,5,6,7-tetrafluor-2-benzimidazolyl)-4-metyl-3-tienylamin hydroklorid a) N-(2-amino-3,4,5,6-tetrafluorfenyl)-N'-(4-metyl-3-tienyl)-tiourea oppnås analogt den i eksempel 1 b) angitte reaksjon fra 4-metyl-3-tienyl-isotiocyanat og 3,4,5,6-tetrafluor-1,2-diaminobenzen.

Man oppnår et krystallinsk faststoff med et smeltepunkt på 286-290°C.

b) 3N-(3,4,5,6-tetrafluor-2-benzimidazolyl)-4-rnetyl-3-tienylarnin hydroklorid oppnås analogt den i eksempel 1 c) angitte fremgangsmåte fra N-(2-amino-3,4,5,6-tetrafluorfenyl)-N'-(4-metyl-3-tienyl)-tiourea og metyliodid.

Man oppnår et amorft bunnfall som krystalliserer under etylacetat og gir et krystallinsk faststoff med smeltepunkt 225-228°C.

Eksempel 8: 3N-(4-metyl-2-benzimidazolyl)-4-metyl-3-tienylamin hydroklorid

a) N-(2-amino-3-metylfenyl)-N'-(4-metyl-3-tienyl)-tiourea oppnås analogt den i eksempel 1 b) angitte reaksjon fra 4-metyl-3-tienyl-isotiocyanat og 3-metyl-l,2-diaminobenzen.

Man oppnår et krystallinsk faststoff med et smeltepunkt på 184-186°C.

b) 3N-(4-metyl-2-benzimidazolyl)-4-metyl-3-tienylamin hydroklorid oppnås analogt den i eksempel 1 c) angitte fremgangsmåte fraN-(2-amino-3-metylfenyl))-N'-(4-metyl-3-tienyl)-tiourea og metyliodid.

Man oppnår et amorft bunnfall som krystalliserer under aceton og gir et krystallinsk faststoff med spaltingspunkt 320°C.

Eksempel 9: trans-3N-(3a,4,5,6,7,7a-heksahydro-lH-2-benzimidazolyl)-4-metyl-3-tienylamin hydroklorid (racemat) a) N-(2-amino-cykloheksyl)-N'-(4-metyl-3-tienyl)-tiourea (racemat)oppnås analogt den i eksempel 1 b) angitte reaksjon fra 4-metyl-3-tienyl-isotiocyanat og racemisert trans-1,2-diaminocykloheksan.

Man oppnår et krystallinsk faststoff med et smeltepunkt på 205-210°C.

b) 3N-(3a,4,5,6,7,7a-heksahydro-lH-2-benzimidazolyl)-4-metyl-3-tienylamin hydroklorid (racemat). 0.6 g racemisk trans-N-(2-amino-cykloheksyl)-N'-(4-metyl-3-tienyl)-tiourea suspenderes i 60 ml toluen og oppløses ved oppvarming til 90°C. Man lar det hele avkjøles til 70°C, drypper til en oppløsning av 0.376 g dicykloheksylkarbodiimid i 5 ml vannfri toluen, rører til sammen i ca 10 timer ved 70°C og 2-3 dager ved romtemperatur. Det krystallinske faststoff filtreres fra, oppløsningsmiddelet fjernes på en rotasjonsfordamper under redusert trykk og den således oppnådde, oljeaktige rest oppløses i litt etylacetat. Etter tilsetting av vannfri hydrogenkloridoppløsning i dietyleter, oppnås et viskøst presipitat som etter tilsetning av litt etanol krystalliserer ut og gir et krystallinsk faststoff med smeltepunkt 261-264°C. Eksempel 10: trans-R,R-3N-(3a,4,5,6,7,7a-heksahydro-lH-2-benzimidazolyl)-4-metyl-3-tienylamin hydroklorid a) trans-R,R-N-(2-amino-cykloheksyl)-N'-(4-metyl-3-tienyl)-tiourea oppnås analogt den i eksempel 1 b) angitte reaksjon fra 4-metyl-3-tienyl-isotiocyanat og trans-R,R-l,2-diaminocykloheksan ved søylekromatografisk separering på kieselgel ved eluering med en oppløsningsmiddelblanding bestående av 10 deler etylacetat, 5 deler n-heptan, 5 deler metylenklorid, 5 deler metanol og 1 del 26% vandig ammoniakk (i det følgende angitt som "blanding 4") som amorft, oljeaktig produkt ved siden av et høymolekylært krystallinsk produkt med smeltepunkt 94-100°C.

Det amorfe produkt opparbeides videre uten ytterligere rensing.

Trans-R,R-N-(3a,4,5,6JJa-heksahydro-lH-2-benzimidazolyl)-4-metyl-4-tienylamin hydroklorid oppnås analogt den i eksempel 1 c) angitte fremgangsmåte ved omsetning av R,R-N-(2-amino-cykloheksyl)-N'-(4-metyl-3-tienyl)-tiourea og metyliodid i vannfri etanol som oppløsnings- og reaksjonsmedium. Det amorfe presipitat elueres på kieselgel med blanding 4 som elueringsmiddel og krystalliserese fra aceton hvorved det oppnås et krystallinsk faststoff med smeltepunkt 235-238°C.

Eksempel 11: trans-S,S-3N-(3a,4,5,6,7,7a-heksahydro-lH-2-benzimidazolyl)-4-metyl-3-tienylamin hydroklorid

a) trans-S,S-3N-(2-amino-cykloheksyl)-N'-(4-metyl-3-tienyl)-tiourea oppnås analogt den i eksempel 1 b) angitte reaksjon fra 4-metyl-3-tienyl-isotiocyanat og trans-S,S-l,2-diaminocykloheksan ved søylekromatografisk separering på kieselgel med blanding 4 som elueringsmiddel, som amorft, oljeaktig produkt ved siden av et høyere molekylært produkt med smeltepunkt 94-102°C.

Det amorfe produkt anvendes i etterfølgende reaksjoner uten ytterligere rensing.

b) trans-S,S-N-(3a,4,5,6,7,7a-heksahydro-lH-2-benzimidazolyl)-4-metyl-3-tienylamin hydroklorid oppnås analogt den i eksempel 1 c) angitte fremgangsmåte ved omsetning

av S,S-N-(2-amino-cykloheksyl)-N'-(4-metyl-3-tienyl)-tiourea og metyliodid i vannfri etanol som oppløsnings- og reaksjonsmedium. Det amorfe presipitat kromatograferes på kieselgel med blanding 4 som elueringsmiddel, og krystalliseres fra aceton og man oppnår et krystallinsk faststoff med smeltepunkt 225-230°C.

Eksempel 12: 2-klor-3N-(2-benzimidazolyl)-4-metyl-3-tienylamin hydroklorid og 2,5-diklor-3N-(2-benzimidazolyl)-4-metyl-3-tienylamin hydroklorid

oppnås analogt den i eksempel 2 angitte fremgangsmåte fra 3N-(2-benzimidazolyi)-4-metyl-3-tienylamin hydroklorid og N-klorsuksinimid i isedikk. Søylekromatografi på kieselgel med blanding 17 som elueringsmiddel fører til separering av 2,5-diklor-3N-(2-benzimidazolyl)-4-metyl-3-tienylamin hydroklorid (som en fargeløs, krystallinsk forbindelse med smeltepunkt 291°C fra 2-klor-3N-(2-benzimidazolyl)-4-metyl-3-tienylamin hydroklorid (som fargeløs, krystallinsk forbindelse med smeltepunkt 257-259°C). Eksempel 13:2-klor-3N-(4-metyl-2-benzimidazolyl)-4-metyl-3-tienylamiii hydroklorid oppnås analogt den i eksempel 2 angitte fremgangsmåte fra 3N-(4-metyl-2-benzimidazolyl)-4-metyl-3-tienylamin hydroklorid og N-klorsuksinimid i iseddik. Etter søylekromatografi på kieselgel med blanding 17 som elueringsmiddel, oppnås 2-klor-3N-(4-metyl-2-benzimidazolyl)-4-metyl-3-tienylamin hydroklorid som fargeløst til svakt gulfarget, krystallinsk prodkt med smeltepunkt 255-259°C. Eksempel 14: 2-klor-3N-(4,5,6,7-tetralfuor-2-benzimidazolyl)-4-metyl-3-tienylamin hydroklorid

oppnås analogt den i eksempel 2 angitte fremgangsmåte fra 3N-(4,5,6,7-tetrafluor-2-benzimidazolyl)-4-metyl-3-tienylamin hydroklorid og N-klorsuksinimid i isedikk.

Det oppnås et krystallinsk produkt med smeltepunkt 233-235°C.

Eksempel 15: trans-2-klor-3N-(3a,4,5,6,7,7a-heksahydro-lH-2-benzimidazolyl)-4-metyl-3-tienylamin hydroklorid (racemat)

oppnås analogt den i eksempel 2 angitte fremgangsmåte fra 3N-(3a,4,5,6,7,7a-heksahydro-lH-2-benzimidazolyl)-4-metyl-3-tienylamin hydroklorid (racemat) og N-klorsuksinimid i isedikk.

Man oppnås et krystallinsk produkt med smeltepunkt 258-260°C.

Eksempel 16: trans-R,R-2-klor-3N-(3a,4,5,6.,7,7a-heksahydro-lH-2-benzimidazolyl)-4-metyl-3-tienylamin hydroklorid og trans-R,R-2,5-diklor-3N-(3a,4,5,6,7,7a-heksahydro-lH-2-benzimidazolyl)-4-metyl-3-tianylamin hydroklorid

oppnås analogt den i eksempel 2 angitte fremgangsmåte fra trans-R,R-3N-(3a,4,5,6,7,7a-heksahydro-1 H-2-benzimidazolyl)-4-metyl-3-tienylamin hydroklorid og N-klorsuksinimid i isedikk etter kromatografisk separering av de to krystallinske produkter i rekkefølgen: a) trans-R,R-3N-(3a,4,5,6,7,7a-heksahydro-lH-2-benzimidazolyl)-4-metyl-3-tienylamin hydroklorid, med spalting under oppskumming fra 80°C, og b) trans-R,R-2-klor-3N-(3a,4,5,6,7,7a-heksahydro-lH-2-benzimidazolyl)-4-metyl-3-tienylamin hydroklorid, som krystallinsk produkt med smeltepunkt 260-262°C. Eksempel 17: trans-S.S-2-klor-3N-(3a.4.5.6.7.7a-heksahvdro-lH-2-benzimidazolyl)-4-metyl-3-tienylamin hydroklorid

oppnås analogt den i eksempel 2 angitte fremgangsmåte fra trans-S,S-3N-(3a,4,5,6,7,7a-heksahydro-lH-2-benzimidazolyl)-4-metyl-3-tienylamin hydroklorid og N-klorsuksinimid i isedikk etter kromatografisk separering.

Man oppnår et fargeløst, krystallinsk produkt med smeltepunkt 258-260°C.

Eksempel 18: 2-brom-3N-(2-benzimidazolyl)-4-metyl-3-tienylamin hydroklorid og 2,5-dibrom-3N-(2-benzimidazolyl)-4-metyl-3-tienylamin hydroklorid

oppnås analogt den i eksempel 2 angitte fremgangsmåte fra 3N-(2-benzmimidazolyl)-4-metyl-3-tienylamin hydroklorid og N-bromsuksinimid (i stedet for N-klorsuksinimid) i isedikk. Etter søylekromatografi på kieselgel med en blanding av 5 deler diklormetan, 3 deler n-heptan, 1 del isedikk og 1 del etanol (i det følgende angitt som "blanding 1") som elueringsmiddel, og etter behandling med en oppløsning av hydrogenklorid i eter, oppnår man ved fraksjonert krystallisering i etylacetat 2-brom-3N-(2-benzimidazolyl)-4-metyl-3-tienylamin hydroklorid, krystallinsk produkt med smeltepunkt 228-231°C og 2,5-dibrom-3N-(2-benzimidazolyl)-4-mety 1-3-tienylamin hydroklorid, krystallinsk produkt med smeltepunkt 208-210°C.

Eksempel 19: trans-R,R-brom-3N-(3a,4,5,6,7,7a-heksahydro-lH-2-benzimidazolyl)-4-metyl-3-tienylamin hydroklorid og trans-R,R-2,5-dibrom-3N-(3a,4,5,6,7,7a-heksahydro-lH-2-benzimidazolyl)-4-metyl-3-tienylamin hydroklorid oppnås analogt den i eksempel 19 angitte fremgangsmåte fra trans-R,R-3N-(3a,4,5,6,7,7a-heksahydro-lH-2-benzmimidazolyl)-4-metyl-3-tienylamin hydroklorid og N-bromsuksinimid i isedikk. Etter søylekromatografi på kieselgel med blanding 1 som elueringsmiddel og behandling med en oppløsning av hydrogenklorid i eter, oppnår man etter fraksjonert krystallisering i etylacetat trans-R,R-2-brom-3N-(3a,4,5,6,7,7a-heksahydro-lH-2-benzimidazolyl)-4-metyl-3-tienylamin hydroklorid, som krystallinsk produkt med smeltepunkt 215-218°C, og trans-R,R-2,5-dibrom-3N-(3a,4,5,6,7,7a-heksahydro-lH-2-benzimidazolyl)-4-metyl-4-tienylamin hydroklorid som krystallinsk produkt med smeltepunkt 218-220°C. Eksempel 20: 3N-(4-klor-2-benzimidazolyl-amino)-4-metyltiofen hydroklorid a) N-(2-amino-3-klorfenyl)-N'-(4-metyl-3-tienyl)-tiourea oppnås analogt den i eksempel 1 b) angitte reaksjon fra 4-metyl-3-tienyl-isotiocyanat og 3-klor-l,2-diaminobenzen (fremstilt ved katalytisk hydrering av 3-klor-2-nitranilin med platin på aktivkull under normaltrykk ved romtemperatur).

Man oppnår et krystallinsk faststoff med et smeltepunkt på 298-305°C.

b) 3N-(4-klor-2-benzimidazolylamino)-4-metyltiofen hydroklorid oppnås analogt den i eksempel 1 c) angitte fremgangsmåter fra N-(2-amino-3-klorfenyl)-N'-(4-metyl-3-tienyl)-tiourea og metyliodid, og man oppnår et amorft presipitat som krystalliserer under etylacetat og gir et krystallinsk faststoff med spaltingspunkt 240-245°C. Eksempel 21: 2-klor-3N-(4-klor-2-benzimidazolylamino)-4-metyltiofen hydroklorid oppnås analogt den i eksempel 2 angitte fremgangsmåte fra 3N-(4-klor-2-benzimidazolyl)-4-metyl-3-tienylamin hydroklorid og N-klorsuksinimid i isedikk. Etter søylekromatografi på kieselgel med en blanding av 10 deler metylenklorid og 1 del metanol som elueringsmiddel, oppnås 2-klor-3N-(4-klor-2-benzimidazolylamino)-4-metyltiofen hydroklorid som et fargeløst til svakt gulaktig farget faststoff etter krystallisering under etylacetat og med smeltepunkt 270-272°C. Eksempel 22: 2-brom-3N-(4-klor-2-benzimidazolylamino)-4-metyltiofen hydroklorid

oppnås analogt den i eksempel 2 angitte fremgangsmåte fra 3N-(4-klor-2-benzimidazolylamino)-4-metyltiofen hydroklorid og N-bromsuksinimid (i stedet for N-klorsuksinimid) i isedikk. Etter søylekromatografi på kieselgel med en blanding av 20 deler etylacetat, 10 deler n-heptan og 3 deler isedikk som elueringsmiddel og etter behandling med en oppløsning av hydrogenkloridgass i eter, oppnår man ved fraksjonert krystallisering i etylacetat i nærvær av hydrogenkloridmettet eter, 2-brom-3N-(4-klor-2-benzmimidazolylamino)-4-metyltiofen hydroklorid som et krystallinsk produkt med smeltepunkt 278-280°C.

Eksempel 23: (2-brom-4-metyltiofen-3-yl)-(5-lfnor-lH-benzoimidazol-2-yl)-amin hydroklorid

(5-fluor-lH-benzoimidazol-2-yl)-(4-rnetyltiofen-3-yl)-arnin (300 mg) (eksempel 1) oppløses i 5 ml isedikk. Ved romtemperatur dryppes det langsomt, og under kraftig omrøring til 207 g N-bromsuksinimid oppløst i 10 ml isedikk. Etter ferdig tilsetning røres det i ytterligere 10 minutter, og deretter destilleres isedikken av under vakuum, resten oppløses i edikkester og vaskes med mettet kaliumkarbonatoppløsning. Etter tørking over magnesiumsulfat filtreres det hele og dampes inn. Resten renses ved hjelp av preparativ kromatografi, de produktholdige fraksjoner forenes, befris for acetonitril, gjøres basiske og ekstraheres tre ganger med edikkester. De organiske faser forenes, tørkes over MgSC*4 og filtreres. Etter at oppløsningsmiddelet er trukket av, settes det vann og 2 N saltsyre til resten, og det hele frysetørres. Man oppnår 245 g av det ønskede produkt.

LCMS-Rt (B): 0.95 min.

MS (ES<+>, M+H<+>): 326.09.

Eksempel 24: 2-brom-3N-(4-lfuor-2-benzimidazolylamino)-4-metyltiofen hydroklorid og 2,5-dibrom-3N-(4-fluor-2-benzimidazolylamino)-4-metyltiofen hydroklorid

Til en oppløsning av 0.214 g 3N-(4-fluor-benzimidazolylamino)-4-metyltiofen hydroklorid i 6 ml edikksyre, settes en oppløsning av 0.161 g N-bromsuksinimid i 6 ml isedikk hvoretter blandingen omrøres i 30 minutter ved romtemperatur. Etter avdestillering av oppløsningsmiddelet settes det vann til resten, det hele gjøres alkalisk med to normal NaOH og det ekstraheres med etylacetat. De organiske faser tørkes, oppløsningsmiddelet destilleres av og resten separeres ved søylekromatografi på silikagel med en blanding av 20 deler etylacetat, 10 deler n-heptan og 3 deler isedikk. Hydrokloridet til de to forbindelser oppnås ved avdestillering av de fraksjonerte oppløsninger, oppløsning i etylacetat og felling ved tilsetning av hydrogenkloridmettet dietyleter. Derved akselereres krystalliseringen ved lett oppvarming.

Eksempel 24a: 2-brom-3N-(4-lfuor-2-benzimidazolylamino)-4-metyltiofen hydroklorid som fargeløse krystaller med smeltepunkt 212°C (under spalting). Eksempel 24b: 2,5-dibrom-3N-(4-flttor-2-benzimidazolylamino)-4-metyltiofen hydroklorid som fargeløse krystaller med smeltepunkt 242-244°C (under spalting).

Eksempel 25 ( Referanseeksempel) 3N-(5-metoksy-2-benzimidazolylamino)-4-metyltiofen

a) N-(2-amino-4-metoksyfenyl)-N'-(4-metyl-3-tienyl)-tiourea.

En blanding av 5,89 g 4-metyltiofen-3-isotiocyanat og 5 g 4-metoksy-l,2-diaminobenzen i 60 ml vannfritt THF omrøres i 2 timer ved romtemperatur og oppløsningsmiddelet destilleres av. Til resten settes vann, det ekstraheres med etylacetat hvoretter den mørke oppløsning behandles med aktivkull og det organiske oppløsningsmiddel fordampes på ny. Resten behandles flere ganger under lett oppvarming med diisopropyleter, og faststoffet filtreres.

Det oppnås et brunfarget, krystallinsk faststoff med smeltepunkt 143-146°C.

b) En blanding av 2,83 g N-(2-amino-4-metoksyfenyl)-N'-(4-metyl-3-tienyl)-tiourea, 8,5 g metyliodid og 100 ml vannfri etanol kokes i 5 timer under tilbakeløp,

oppløsningsmiddelet destilleres av og til resten settes vann. Det hele gjøres alkalisk med 2 N natronlut, det ekstraheres med etylacetat hvoretter den organiske fase behandles med vann og deretter med aktivkull, og renses ved søylekromatografi på kieselgel med en elueringsblanding av 20 deler edikkester, 10 deler n-heptan og 3 deler isedikk. Man oppnår 3N-(5-metoksy-2-benzimidazolylamino)-4-metyltiofen som et amorft produkt.

Eksempel 26 ( Referanseeksempel) : 3N-(5-metoksy-2-benzimidazolylamino)-4-metyltiofen hydroklorid

oppnås ved felling av en oppløsning av 0.2 g 3N-(5-metoksy-2-benzimidazolylamino)-4-metyltiofen (eksempel 25) i 10 ml etylacetat med en mettet oppløsning av hydrogenklorid i dietyleter, som krystallinsk presipitat med smeltepunkt 222-225°C. Eksempel 27: 3N-(4-metoksy-2-benzimidazolylamino)-4-metyltiofen hydroklorid

a) 3-metoksy-l,2-diaminobenzen oppnås som brun olje ved hydrering av 2-metoksy-6-nitroanilin med hydrogengass og raneynikkel som katalysator ved romtemperatur og 3

bar trykk. Produktet ble omsatt til tiourea uten ytterligere rensing.

b) N-(2-amino-3-metoksyfenyl)-N'-(4-metyl-3-tienyl)-tiourea oppnås anlaogt den i eksempel 25 a) beskrevne fremgangsmåte fra 3-metoksy-l,2-diaminobenzen, 4-metyl-3-tienylisotiocyanat i vannfritt THF og til slutt middeltrykkskromatografi på kieselgel med en blanding av en del toluen og en del edikkester.

Det oppnås et krystallinsk faststoff med smeltepunkt 148-153°C. Smeiten størkner, og det neste smeltepunktet ligger ved 260°C. c) 3N-(4-metoksy-2-benzimidazolylamino)-4-metyltiofen hydroklorid oppnås analogt den i eksemplene 25 og 26 beskrevne fremgangsmåter fra N-(2-amino-3-metoksyfenyl)-N'-(4-metyl-3-tienyl)-tiourea ved oppvarming med etyliodid i THF, analog opparbeiding og behandling av benzenimidazolet med HC1 i eter.

Man oppnår et krystallinsk faststoff med smeltepunkt 230-235°C.

Eksempel 28: 2-klor-3N-(4-metoksy-2-benzimidazolylamino)-4-metyltiofen hydroklorid

En blanding av 0.1 g 3N-(4-metoksy-2-benzimidazolylamino)-4-metyltiofen hydroklorid, 0.046 g N-klorsuksinimid og 10-15 ml edikksyre oppvarmes i 2 til 2.5 time til 40°C. Deretter destilleres isedikken av, vann settes til resten og pH-verdien innstilles til 9-10 2 N NaOH. Det hele ekstraheres med etylacetat, oppløsningsmiddelet fordampes og resten kromatograferes på kieselgel på en middelstrykksøyle med en blanding av 20 deler edikkester, 10 deler n-heptan og 3 deler isedikk. Den således oppnådde base omdannes i etylacetat med mettet, eterisk hydrogenkloirdoppløsning til det tilsvarende hydroklorid og man oppnår et fargeløst til lysegult, krystallinsk faststoff med smeltepunkt 248-250°C.

Eksempel 29: 2-klor-3N-(4-lfuor-2-benzimidazolylamino)-4-metyltiofen hydroklorid

til 0.234 g 3N-(4-fluor-2-benzimidazolylamino)-4-metyltiofen hydroklorid i 20 ml isedikk settes 0.132 g N-klorsuksinimid hvoretter det hele omrøres i 30 minutter ved romtemperatur, og ytterligere halvannen time ved 50-60°C. Etter avdestillering av edikksyren under redusert trykk, settes vann til resten og man innstiller pH-verdien til 10-11 med 2N NaOH, ekstraherer med etylacetat som så destilleres av. Resten kromatograferes på kieselgel på en søyle under middeltrykkbetingelser med en blanding av 20 deler etylacetat, 10 deler n-heptan og 3 deler isedikk. Etter inndamping oppløses resten i litt etylacetat, og hydrokloridet felles ved tilsetning av hydrogenkloridmettet dietyleter.

Man oppnår et fargeløst til lysegult, krystallinsk faststoff med smeltepunkt 268-270°C.

Eksempel 30: 2-klor-3N-(4-hydroksy-2-benzimidazolylamino)-4-metyltiofen hydroklorid

Til en suspensjon av 0.29 g aktiv, vannfri aluminiurnklorid i 10 ml vannfri metylenklorid settes en suspensjon av 0.13 g 2-klor-3N-(4-metoksy-2-benzimidazolylamino)-4-metyltiofen hydroklorid i rundt 20 ml vannfri metylenklorid og reaksjonsblandingen omrøres i 2 timer ved 55°C. Etter avkjøling helles reaksjonsblandingen på isvann, det hele ekstraheres med etylaceat, man tørker den organiske fase over natriumsulfat og destillerer av oppløsningsmiddelet. Resten renses på en kieselgelsøyle under middeltrykkbetingelser med en blanding av 20 deler edikkester, 10 deler n-heptan og 3 deler isedikk og eluatet dampes inn under redusert trykk. Resten oppløses i etylacetat og hydrokloridet felles ved tilsetning av hydrogenkloridmettet dietyleter.

Man oppnår et krystallinsk faststoff med smeltepunkt 236-248°C.

Eksempel 31: 2-klor-3N-(2-benzimidazolylamino)-4-metyltiofen

oppnås ved å sette 2 N NaOH til en løsning av 3 g 2-klor-3N-(2-benzimidazolylamino)-4-metyltiofen hydroklorid i 200 ml vann inntil det er innstilt en pH-verdi på 10. Krystallene filtreres fra og vaskes flere ganger med vann.

Man oppnår 2.52 g fargeløst krystallpulver med smeltepunkt 182-185°C.

Eksempel 32: 2-klor-3N-(2-benzimidazolylamino)-4-metyltiofen hydrobromid

0.25 g 2-klor-3N-(2-benzimidazolylamino)-4-metyltiofen oppløses i 10 ml etanol, det tilsettes 0.1 ml 48% HBr og det hele omrøres en liten stund ved romtemperatur. Oppløsningsmiddelet destilleres av, og resten krystalliseres fra etylacetat.

Man oppnår 0.29 g fargeløse krystaller med spaltningspunkt 252-254°C.

Eksempel 33: 2-klor-3N-(2-benzimidazolylamino)-4-metyltiofen adipinsyresalt

oppnås analogt den i eksempel 32 beskrevne fremgangsmåte fra 2-klor-3N-(2-benzimidazolylamino)-4-metyltiofen med en ekvivalent adipinsyre.

Fargeløse krystaller med smeltepunkt 155-157°C.

Eksempel 34: 2-klor-3N-(2-benzimidazolylamino)-4-metyltiofen oksalsyresalt

oppnås analogt den i eksempel 32 beskrevne fremgangmåte ved omsetning av 2-klor-3N-(2-benzimidazolylamino)-4-metyltiofen med en ekvivalent oksalsyre i etylacetat.

Man oppnår fargeløse krystaller med smeltepunkt 220-222°C.

Eksempel 35: 2-klor-3N-(2-benzimidazolylamino)-4-metyltiofen fosforsyresalt

oppnås analogt i eksempel 5 beskrevne fremgangsmåte fra 2-klor-3N-(2-benzimidazolylamino)-4-metyltiofen med en ekvivalent fosforsyre.

Man oppnår fargeløse krystaller med et spaltingsområde på 113-175°C.

Eksempel 36: (lH-benzimidazol-2-yl)-(2-klor-4-metyltiofen-3-yl)-metylamin

Til en oppløsning av 125 mg 2-klor-3N-(2-benzimidazolyl)-4-metyl-3-tienylamin fra eksempel 31 og 20 ml tørr metanol settes 66 mg finpulverisert, tørket kaliumkarbonat. Deretter blir, under utelukkelse av fuktighet og under sterk omrøring, 74 mg metyliodid dryppet til, og reaksjonsblandingen holdt under tilbakeløp. Etter avtrekking av oppløsningsmiddelet fordeles resten mellom edikkester og vann, edikkesterfasen tørkes med magnesiumsulfat, magnesiumsulfatet filtreres av og filtratet bringes til tørr tilstand. Deretter renses det hele ved hjelp av preparativ HPLC. De produktholdige fraksjoner renses, og frysetørkes etter avtrekking av acetonitrilen. For ytterligere rensing kromatograferes det hele på kieselgel med edikkestenheptan (1:4). Etter forening av de produktholdige fraksjoner blir det hele brakt til tørr tilstand, tatt opp i HCL og frysetørket. Man oppnår 5 mg faststoff.

LCMS-Rt (A): 2.04 min.

MS (ES<+>, M+H<+>): 278.05.

Eksempel 37: (5,6-diflttor-lH-benzimidazol-2-yl)-(4-metyltiofen-3-yl)-amin-trifluoredikksyre

Til en oppløsning av 1 g l,2-diamino-4,5-difluorbenzen (1 g) i 20 ml absolutt tetrahydrofuran dryppes 1.08 g 3-isotiocyanat-4-metyltiofen løst i 30 ml absolutt tetrahydrofuran. Deretter ble det hele omrørt i 2 timer ved romtemperatur, og så satt hen over natten. Etter tilsetning av 0.44 ml metyliodid ble det omrørt i 8 timer, og satt hen over natten. Deretter ble tetrahydrofuran trukket av, resten fordelt mellom edikkester og vann, fasene separert og edikkesterfasen tørket over magnesiumsulfat. Resten ble brakt på kieselgel og kromatografert med heptan: edikkester =1:1 som elueringsmiddel. Det ble oppnådd 229 mg av den ønskede forbindelse som fri base. En forurenset fraksjon fra den ovenfor nevnte kromatografi ble renset ved hjelp av preparativ HPLC og etter frysetørking ble det isolert 42.2 mg av den ønskede forbindelse som trifluoredikksyresalt.

LCMS-Rt (A): 1.98 min.

MS (ES+,M+H+): 266.13.

Eksempel 38: (2-klor-4-met<y>ltiofen-3-vl)-(5,6-diflttor-lH-benzoimidazol-2-vl)-amin-hydroklorid

Til en oppløsning av 225 mg (5,6-difluor-lH-benzoimidazol-2-yl)-(4-metyltiofen-3-yl)-amin i 5 ml isedikk ble det ved romtemperatur dryppet en oppløsning av 124.6 mg N-klorsuksinimid i 5 ml isedikk. Deretter ble det omrørt i 3.5 time ved romtemperatur. Deretter ble isedikken fjernet, resten tatt opp i vann og brakt til pH 10 med 2 M natronlut. Den vandige fasen ble ekstrahert tre ganger med etylacetat, de forente organiske faser tørket over magnesiumsulfat og oppløsningsmiddelet fjernet. Resten ble renset ved hjelp av preparativ kromatografi, de produktholdige fraksjoner forent, befridd for acetonitril, gjort basiske og ekstrahert tre ganger med edikkester. De organiske faser ble renset, tørket over MgS04, filtrert og dampet inn. Resten ble tatt opp i vann, surgjort med 10% saltsyre og frysetørket. Man oppnådde 81 mg av det ønskede produkt som et faststoff.

LCMS-Rt (A): 2,15 min.

MS (ES+,M+H+): 300.11.

Eksempel 39: (2-brom-4-metyltiofen-3-yl)-(5,6-diflttor-lH-benzoimidazol-2-yl)-amin

Ved romtemperatur ble det i en ReaktiVial, til en oppløsning av 15 mg (5,6-difluor-lH-benzoimidazol-2-yl)-(4-metyltiofen-3-yl)-amin-trifluoredikksyresalt fra eksempel 37 i 0.5 ml isedikk dryppet en oppløsning av 8 mg N-bromsuksinimid i 0.5 ml isedikk, og det hele omrørt en halv time ved romtemperatur. Deretter ble edikksyre trukket av, og resten tilsatt mettet kaliumkarbonatoppløsning og edikkester. Etter separering av den organiske fase ble det ekstrahert to ganger med eter. De forente organiske faser ble tørket over magnesiumsulfat og deretter ble tørkemiddelet filtrert av. Den etter avtrekking av oppløsningsmiddelet gjenværende rest ble renset ved hjelp av preparativ kromatografi. De produktholdige fraksjoner ble renset, befridd for acetonitril, tilsatt mettet natriumbikarbonatoppløsning og ekstrahert tre ganger med edikkester. De organiske faser ble renset, tørket over MgSCu og filtrert. Etter avtrekking av edikkesteren ble resten trukket av med toluen og så tørket i høyvakuum. Man oppnådde 8.1 mg av den ønskede forbindelse.

LCMS-Rt (D): 1.45 min.

MS (ES<+>, M+H<+>): 343,96.

Eksempel 40: [(2-klor-4-metyltiofen-3-yl)-(4,5,6,7-tetrahydro-lH-benzimidazol-2-yl]-amin-hydroklorid

a) 1,4-dioksa-spiro[4.5]dec-6-ylamin

Det som forstadium nødvendige amin ble fremstilt i henhold til GB 1131191. Derved ble 2-klorcykloheksanon omsatt med ftalimid til 2-(2-okso-cykloheksyl)-isoindol-l,3-dion som så ble ketalisert med etylenglykol i nærvær av paratoluensulfonsyre til 2-(l,4-dioksa-spiro[4.5]dec-6-yl)-isoindol-l,3-dion. Etter behandling med hydrazinhydrat for avspalting av ftalimidresten oppnådde man det ønskede l,4-dioksa-spiro[4.5]dec-6-ylamin.

b) l-(l,4-dioksa-spiro[4.5]dec-6-yl)-3-(4-metyltiofen-3-yl)-tiourea

Til en oppløsning av 300 mg l,4-dioksa-spiro[4.5]dec-6-ylamin i 10 ml tetrahydrofuran

ble det dryppet en oppløsning av 296.2 mg 3-isotiocyanato-4-metyltiofen (eksempel la) i 10 ml tetrahydrofuran, det hele så omrørt i 2 timer ved romtemperatur og til slutt ble

oppløsningsmiddelet trukket av. Resten ble renset ved hjelp av preparativ kromatografi, de produktholdige fraksjoner forenet, befridd for acetonitril, gjort basiske og ekstrahert tre ganger med edikkestere. De organiske faser ble renset, tørket over MgSCv og filtrert og man oppnådde 428 mg av det ønskede produkt.

LSMC-Rt (A): 3.57 min.

MS (ES<+>,M+H<+>): 313.19.

c) l-(l,4-dioksa-spiro[4.5]dec-6-yl)-2-metyl-3-(4-metyltiofen-3-yl)-isotiourea

393 mg l-(l,4-dioksa-spiro[4.5]dec-6-yl)-3-(4-metyltiofen-3-yl)-tiourea ble oppløst i 8.5 ml absolutt tetrahydrofuran, og det ble tilsatt en oppløsning av 179 mg metyliodid i 0.5 ml absolutt tetrahydrofuran. Deretter omrørte man i to dager i et sandbad ved 70°C. Deretter ble edikkester satt til reaksjonsblandingen, og det hele vasket to ganger med vann. Den organiske fase ble tørket over magnesiumsulfat, og oppløsningsmiddelet fjernet etter filtrering. Resten ble renset ved hjelp av preparativ kromatografi, de

produktholdige fraksjoner ble forenet, befridd for acetonitril, gjort basiske og ekstrahert tre ganger med edikkester. De organiske faser ble renset, tørket over MgSC«4 og filtrert. Man oppnådde 59 mg av det ønskede produkt som ble anvendt direkte i det neste trinn. LCMS-Rt (A): 1.05 min.

MS (ES<+>, M+H<+>): 327.4.

d) NB-(l,4-dioksa-spiro[4.5]dec-6-yl)-N'-(4-metyltiofen-3-yl)-guanidin

I en ReactiVial ble det til 58.8 mg l-(l,4-dioksa-spiro[4.5]dec-6-yl)-2-metyl-3-(4-metyltiofen-3-yl)-isotiourea tilsatt 2 ml 7 M ammoniakalsk metanoloppløsning, og det hele oppvarmet i 16 timer til rundt 100°C i et sandbad. Etter fjerning av oppløsningsmiddelet var det tilbake 51 mg av et oljeaktig produkt som ble anvendt direkte videre.

LCMS-Rt (C): 1,00 min.

MS (ES<+>, M+H<+>): 296,4.

e)N-(2-klor-4-metyltiofen-3-yl)-N'-(l,4-dioksa-spiro[4.5]dec-6-yl)-guanidin

49 mg N-(l,4-dioksa-spiro[4.5]dec-6-yl)-N'-(4-metyltiofen-3-yl)-guanidin ble oppløst i 3 ml isedikk, og dertil ble det langsomt satt en oppløsning av 20,3 mg N-klorsuksinimid i 5 ml isedikk. Etter flere timers omrøring og henstand over helgen ved romtemperatur, ble isedikken trukket av, resten tatt opp i vann og pH-verdien brakt til 10 ved hjelp av 2 N natriumhydroksydoppløsning. Den basiske fase ble ekstrahert tre ganger med edikkester, de forente organiske faser tørket over magnesiumsulfat, filtrert og dampet inn. Resten ble renset ved hjelp av preparativ kromatografi, de produktholdige fraksjoner forenet, befridd for acetonitril, gjort basiske og ekstrahert tre ganger med edikkester. De organiske faser ble renset, tørket over MgS04 og filtrert. Etter avtrekking av oppløsningsmiddelet oppnådde man 24 mg av det ønskede produkt som ble benyttet direkte i det neste trinn.

LCMS-Rt (C): 1.09 min.

MS (ES<+>, M+H<+>): 30.4.

f) ((2-klor-4-metyltiofen-3-yl)-(4,5,6,7-tetrahydro-lH-benzoimidazol-2-yl)-amin-hydroklorid

24 mg N-(2-klor-4-metyltiofen-3-yl)-N'-(l,4-dioksa-spiro[4.5]dec-6-yl)-guanidin ble oppløst i 1 ml 2 N saltsyre og omrørt i 30 minutter ved romtemperatur. Deretter ble det tilsatt 1 ml konsentrert saltsyre og omrørt i ytterligere to timer. Deretter ble det hele fortynnet med vann og frysetørket. Resten ble tilsatt toluen som så ble destillert av under vakuum. Etter at denne prosess var gjentatt to ganger var det tilbake 22 mg av det ønskede produkt som et fast stoff.

LCMS-Rt (B): 0.95 min.

MS (ES<+>, M+H<+>): 268.07.

Eksempel 41: 2-klor-3N-(2-benzimidazolylamino)-4-metyltiofen benzensulfonat

250 mg 2-klor-3N-(2-benzimidazolylamino)-4-metyltiofen ble oppløst i 5 ml THF, og tilsatt 150 mg benzensulfonsyre, oppløst i 5 ml THF, under omrøring. Etter 3 timer ble reaksjonsblandingen satt over natten i kjøleskap. Etter avsuging av bunnfallet, og tørking ved 75°C under høyvakuum, oppnådde man det ønskede produkt som fargeløse krystaller med et smeltepunkt på 235°C. Eksempel 42: 2-klor-3N-(2-benzimidazolylamino)-4-metyltiofen metansulfonat

Oppnådde man analogt den i eksempel 41 beskrevne fremgangsmåte fra 2-klor-3N-(2-benzimidazolylamino)-4-metyltiofen med en ekvivalent metansulfonsyre.

Man oppnådde fargeløse krystaller med smeltepunkt 227°C.

Eksempel 43: 2-klor-3N-(2-benzimidazolylamino)-4-metyltiofen benzoat

oppnådde man analogt den i eksempel 41 beskrevne fremgangsmåte fra 2-klor-3N-(2-benzimidazolylamino)-4-metyltiofen med en ekvivalent benzosyre. For felling ble reaksjonsblandingen dampet inn til det halve, og deretter tilsatt 30 ml eter.

Man oppnådde fargeløse krystaller med smeltepunkt 198°C.

Eksempel 44: 2,4-diklor-3N-(2-benzimidazolylamino)tiofen hydroklorid

a) 3-acetylaminotiofen-2-karboksylsyremetylester

Til en blanding av 942 g 3-aminotiofen-2-karboksylsyremetylester og 1 000 ml toluen

dryppes under samtidig oppvarming i oljebad, 567 ml acetanhydrid. Det hele ble kokt i halvannen time under tilbakeløpsbetingelser, og deretter avkjølt i isbad til rundt 0°C. Krystallene ble filtrert av, vasket to ganger med litt kald isopropanol og to ganger med diisopropyleter. Fra filtratet kunne man ved ytterligere konsentrering og krystallisering oppnå 3-acetylaminotiofen-2-karboksylsyremetylester med smeltepunkt 93-95°C.

b) 3-acetylamino-4,5-diklortiofen-2-karboksylsyresyremetylester Til en oppløsning av 19.9 g 3-acetylaminotiofen-2-karboksylsyresyremetylester i 100

ml kloroform dryppes under magnetrøring og ved en reaksjonstemperatur på 20-30°C, 17.9 g sulfurylklorid SO2CI2. Deretter omrøres de ytterligere to timer ved 40°C, og det hele kokes videre i 15 minutter under tilbakeløpsbetingelser. Etter avdestillering av oppløsningsmiddelet under redusert trykk ble det satt edikkester til resten og krystallene filtrert etter henstand.

Oppnådde krystaller med smeltepunkt 136-138°C.

c) 3-acetylamino-4-klortiofen-2-karboksylsyremetylester

En blanding av 25 g 3-acetylamino-4,5-diklortiofen-2-karboksylsyremetylester, ca 10 g

trietylamin, 300 ml metanol og 1 g palladium på karbon ble hydrert ved romtemperatur under normaltrykk inntil hydrogenopptaket opphørte. Etter avfiltrering av katalysatoren ble det hele konsentrert ved avdestillering under redusert trykk inntil begynnende krystallisering, deretter ble det tilsatt vann og faststoffet filtrert av.

Fra isopropanol oppnådde man fargeløse krystaller med smeltepunkt 142-147°C.

d) 3-amino-4-klortiofen-2-karboksylsyremetylester

7 g 3-acetylamino-4-klortiofen-2-karboksylsyremetylester ble omrørt i en blanding av 50 ml metanol og 50 ml konsentrert saltsyre i 4 timer ved 60°C, 5 timer under tilbakeløpskoking og ytterligere 3 dager ved romtemperatur. Eventuelt bunnfall ble filtrert av, og man fjernet ca 1/3 av oppløsningsmiddelvolumet ved destillasjon under redusert trykk. Etter tilsetting av rundt 100 ml vann ble det omrørt i ytterligere 15 minutter ved romtemperatur hvoretter de fargeløse krystaller ble filtrert av og tørket i en luftstrøm. De oppnådde krystaller hadde smeltepunkt 62-64°C.

e) 3-amino-4-klortiofen

18.02 g 3-amino-4-klortiofen-2-karboksylsyremetylester ble satt til en oppløsning av

11.1 g KOH og 160 ml vann, deretter kokt i 3 timer med påsatt tilbakeløpskjøler og etter avkjøling, dråpevis satt til en 60°C varm oppløsning av 15 ml konsentrert saltsyre i 30 ml vann. Derved skjedde det en tydelig CCVutvikling. Etter ytterligere omrøring ved 60°C i ca 40 minutter lot man det hele avkjøles, la deretter på 50-100 ml metyl-tertbutyleter, og det hele ble gjort alkalisk med konsentrert natronlut hvoretter den vandige fase ble ekstrahert i en skilletrakt. Den vandige fase ble ekstrahert ytterligere to ganger med metyl-tertbutyleter og de forente, organiske ekstraheringsfaser vasket en gang i en skilletrakt med vann. Den organiske fase ble tørket, oppløsningsmiddelet destillert av og den oljeaktige amorfe rest kromatografert på en kieselgelsøyle med en del etylacetat og en del toluen.

f) 4-klor-3-tienylisotiocyanat

Til en oppløsning av 1,1 g 3-amino-4-klortiofen i 20 ml vannfritt THF settes 1.46 g

tiokarbonyldiimidazol og det hele omrøres en time ved romtemperatur. Oppløsningsmiddelet destilleres av under redusert trykk, resten oppløses i etylacetat, den organiske fase vaskes to ganger med vann i en skilletrakt, tørkes og oppløsningsmiddelet dampes på nytt av under vakuum. Man oppnår 4-klor-3-tienylisotiocyanat som en mørk olje som deretter ble omsatt videre uten ytterligere renseoperasjoner.

g) N-(2-aminofenyl)-N'-(4-klor-3-tienyl)tiourea

Til en oppløsning av 1,4 g 4-klor-4-tienylisotiocyanat i 400 ml vannfritt THF settes 0.86

g 1,2-diaminobenzen (o-fenylendiamin), hvoretter det hele omrøres i ca 20 timer ved romtemperatur og man destillerer oppløsningsmiddelet av under redusert trykk. Resten behandles med vann, ekstraheres med etylacetat hvoretter oppløsningsmiddelet destilleres av på nytt og resten renses under anvendelse av middeltrykks søylekromatografi på kieselgel med etylacetat:toluen (1:1) som elueringsmiddel. Man oppnår et gulbrunt faststoff.

h) 4-klor-3N-(2-benzimidazolylamino)tiofen

Til en oppløsning av 0.5 g N-(2-aminofenyl)-N'-(4-klor-3-tienyl)tiourea i 25 ml

vannfritt THF settes en oppløsning av 0.169 g natriumhydroksyd i 5 ml vann, og deretter en oppløsning av 0.363 g p-toluensulfonsyreklorid i 10 ml THF. Det hele omrøres i 3 timer ved romtemperatur, hvoretter man destillerer av oppløsningsmiddelet under redusert trykk, behandler resten med vann og ekstraherer det hele med etylacetat. Etter avdestillering av oppløsningsmiddelet renses produktet ved middeltrykkromatografi på kieselgel med en blanding av 20 deler etylacetat, 10 deler n-heptan og 3 deler isedikk.

En liten del av dette 4-klor-3N-(2-benzimidazolylamino)tiofen ble for karakterisering, i etylacetat og med eterisk hydrogenkloridoppløsning overført til 4-klor-3N-(2-benzimidazolylamino)tiofen hydroklorid og karakterisert.

Man oppnådde fargeløse krystaller med smeltepunkt 256-260°C.

i) 2,4-diklor-3N-(2-benzimidazolylamino)tiofen hydroklorid

En løsning av 0.3 g 4-klor-3N-(2-benzimidazolylamino)tiofen i 10 ml isedikk ble tilsatt en oppløsning av 0.16 g N-klorsuksinimid i 5 ml isedikk. Reaksjonsblandingen omrøres i 15 minutter ved 40°C, og rundt 4 timer ved romtemperatur, edikksyren destilleres så av ved redusert trykk og resten behandles med vann. Etter at det hele var gjort alkalisk med natronlut ble det ekstrahert med etylacetat, vasket med vann, den organiske fase tørket og oppløsningsmiddelet destillert av under redusert trykk. Resten ble renset ved middeltrykk søylekromatografi med en blanding av 20 deler etylacetat, 10 deler n-heptan og 3 deler isedikk og deretter skilt ut fra etylacetat ved tilsetning av hydrogenkloridoppløsning i dietyleter.

Man oppnådde et fargeløst, krystallinsk produkt med smeltepunkt 264-268°C.

Eksempel 45: 2-brom-4-klor-3N-(2-benzimidazolylamino)tiofen hydroklorid

Til en oppløsning av 0.5 g 4-klor-3N-(2-benzimidazolylamino)tiofen i 15 ml isedikk

dryppes en oppløsning av 0,356 g N-bromsuksinimid i 6 ml isedikk, og det hele ble så omrørt videre i 15 minutter ved romtemperatur. Oppløsningsmiddelet ble destillert av, resten behandlet med vann og det hele gjort alkalisk med natronlut. Etter ekstrahering med etylacetat ble den organiske fase vasket med vann, tørket og destillert av under redusert trykk. Man kromatograferte resten under middeltrykkbetingelser på kieselgel med en blanding av 20 deler etylacetat, 10 deler n-heptan og 3 deler isedikk som elueringsmiddel. Etter avdestillering av oppløsningsmiddelet ble resten tatt opp i etylacetat, og 2-brom-4-klor-3N-(2-benzimidazolylamino)tiofen hydroklorid ble felt ut ved tilsetning av en oppløsning av hydrogenklorid i dietyleter.

Man oppnådde et fargeløst, krystallinsk produkt med smeltepunkt 264-266°C.

Eksempel 46: (2,4-diklortiofen-3-yl)-(5-fluor-lH-benzoimidazol-2-yl)-amin-hydroklorid

a) 1 -(2-amino-4-fluorfenyl)-3-(4-klortiofen-3-yl)-tiourea

900 mg 4-fluor-l,2-fenylendiamin ble oppløst i 25 ml THF og 4-klor-3-tienylisotiocyanat (eksempel 44c), oppløst i 15 ml THF, ble dryppet til under omrøring. Oppløsningen ble omrørt i ca 3 timer ved romtemperatur og så satt hen over natten. Deretter ble reaksjonsblandingen dampet inn og resten renset ved hjelp av preparativ HPLC. De produktholdige fraksjoner ble renset, befridd for acetonitril, gjort basiske og ekstrahert tre ganger med edikkester. De organiske faser ble renset, tørket over MgS04 og filtrert. Etter avtrekking av oppløsningsmiddelet oppnådde man 625 mg av det ønskede produkt.

LCMS-Rt (F): 1.28 min.

MS (ES<+>, M+H<+>): 302.0.

b) (4-klortiofen-3-yl)-(5-fluor-lH-benzoimidazol-2-yl)-amin

625 mg l-(2-amino-4-lfuorfenyl)-3-(4-klortiofen-3-yl)-tioureable oppløst i THF, og det ble tilsatt en oppløsning av 0.208 NaOH i 9 ml vann. I løpet av 5 minutter ble det dryppet til en oppløsning av 0.395 g p-toluensulfonsyreklorid i 10 ml THF. Etter ferdig tilsetning ble det omrørt 1 time ved romtemperatur. For opparbeiding ble det til reaksjonsblandingen satt vann- og edikkester og det hele separert i en skilletrakt. Vannfasen ble ekstrahert tre ganger med edikkester og de forente edikkesterfaser tørket over magnesiumsulfat, gjort klare med karbon, filtrert og dampet inn. Man oppnådde 135 mg av det ønskede produkt.

LCMS-Rt (F): 0.90 min.

MS (ES<+>, M+H<+>): 268.0.

c) (2,4-diklortiofen-3-yl)-(5-fluor-lH-benzoimidazol-2-yl)-amin-hydroklorid

85 mg klortiofen-3-yl)-(5-fluor-lH-benzoimidazol-2-yl)-amin ble oppløst i 4 ml isedikk

og ved romtemperatur og kraftig omrøring ble det langsomt satt 42 mg N-klorsuksinimid, oppløst i 4 ml isedikk. Etter ferdig tilsetting ble det omrørt i 45 minutter ved romtemperatur fulgt av 5 timer ved 50°C. Etter tilsetning av ytterligere 4 mg N-klorsuksinimid ble det omrørt ytterligere 1 time ved 50°C. Deretter ble det til reaksjonsblandingen satt 20 ml toluen og isedikken destillert av. Resten ble oppløst i isedikk, og eluert med mettet kaliumkarbonatoppløsning. Edikkesterfasen ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og dampet inn. Resten ble renset ved hjelp av preparativ HPLC, de produktholdige fraksjoner forenet ble befridd for acetonitril, gjort basiske og ekstrahert tre ganger med edikkester. De organiske faser ble renset, tørket over MgS04 og filtrert. Etter avtrekking av oppløsningsmiddelet ble resten tilsatt vann, 2N saltsyre og frysetørket. Man oppnådde 17 mg av det ønskede produkt.

LCMS-Rt (E): 2,65 min.

MS (ES+,M+H+): 301.93.

Eksempel 47: (2-brom-4-klortiofen-3-yl)-(5-flttor-lH-benzoimidazol-2-yl)-amin-hydroklorid

50 mg (4-klortiofen-3-yl)-(5-fluor-lH-benzoimidazol-2-yl)-amin (eksempel 46 b) ble oppløst i 4 ml isedikk og dertil ble det ved romtemperatur og under kraftig omrøring langsomt satt 33 mg N-bromsuksinimid, oppløst i 4 ml isedikk. Etter ferdig tilsetning ble det omrørt i 45 minutter ved romtemperatur og deretter ble det til reaksjonsblandingen satt 20 ml toluen og isedikken destillert av. Resten ble oppløst i edikkester og vasket med mettet kaliumkarbonatoppløsning. Edikkesterfasen ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og dampet inn. Resten ble renset ved hjelp av preparativ kromatografi, de produktholdige fraksjoner forenet, befridd for acetonitril, gjort basiske og ekstrahert tre ganger med isedikk. De organiske faser ble forenet, tørket over MgSCU og filtrert. Etter avtrekking av oppløsningsmiddelet ble resten tilsatt vann og 2 N saltsyre og så frysetørket. Man oppnådde 27 mg av det ønskede produkt.

LCMS-Rt (E): 2.29 min.

MS (ES<+>, M+H<+>): 347,87.

Eksempel 48: (2,4-diklortiofen-3-yl)-(5,6-diflttor-lH-benzoimidazol-2-yl)-amin-hydroklorid

a) l-(2-amino-4,5-difiuorfenyl)-3-(4-klortiofen-3-yl)-tiourea

Til 1.02 g l,2-diamino-4,5-difluorbenzen i 15 ml absolutt THF ble det dryppet 1.25 g 4-klor-3-tienylisotiocyanat (eksempel 44c) i 15 ml absolutt THF. Den ytterligere prosess analogt eksempel 46 a) ga 773 mg av den ønskede forbindelse.

LCMS-Rt (F): 1.32 min.

MS (ES<+>, M+H<+>): 320.0.

b) (4-klortiofen-3-yl)-(5,6-difluor-lH-benzoimidazol-2-yl)-amin

Til 773 mg l-(2-amino-4,5-difluorfenyl)-3-(4-klortiofen-3-yl)-tiourea i 20 ml THF ble

det satt en oppløsning av 240 mg NaOH i 9 ml vann og så en oppløsning av 528 mg tosylklorid i 10 ml THF. Den ytterligere prosess skjedde analogt eksempel 46 b) og ga 275 mg av den ønskede forbindelse.

LCMS-Rt (F): 0.95 min.

MS (ES<+>, M+H<+>): 286.

c) (2,4-diklortiofen-3-yl)-(5,6-difluor-lH-benzoimidazol-2-yl)-amin-hydroklorid

Til 125 mg (4-klortiofen-3-yl)-(5,6-difluor-lH-benzoimidazol-2-yl)-amin i 8 ml

edikksyre ble det dryppet en oppløsning av 59 mg Cl-suksinimid i 2 ml edikksyre. Den ytterligere prosess skjedde analogt eksempel 46 c) og ga 58 mg av det ønskede produkt. LCMS-Rt (E): 2.97 min.

MS (ES<+>,M+H<+>): 319.88.

Eksempel 49: (2-brom-4-klortiofen-3-yl)-(5,6-diflttor-lH-benzoimidazol-2-yl)-amin-hydroklorid

125 mg (4-klortiofen-3-yl)-(5,6-difluor-lH-benzoimidazol-2-yl)-amin (eksempel 47 b) ble oppløst i 8 ml isedikk og dertil ble det ved romtemperatur og under kraftig omrøring satt 78 mg N-bromsuksinimid, oppløst i 2 ml isedikk. I den ytterligerer prosess skjedde analogt eksempel 47 og ga 77 mg av det ønskede produkt.

LCMS-Rt (E): 2.39 min.

MS (ES<+>, M+H<+>): 365.86.

Eksempel 50: 4-klor-3N-(4-metyl-2-benzimidazolylamino)tiofen hydroklorid

a) N-(2-amino-3-metylfenyl)-N'-(4-klor-3-tienyl)tiourea oppnådde man analogt den i eksempel 44 g) angitte prosess fra 4-klor-3-tienylisocyanat og l,2-diamino-3-metylbenzyl og anvendelse av middeltrykks søylekromatografi på kieselgel med en blanding av 20 deler edikkester, 10 deler n-heptan og 1 del edikkester.

Man oppnådde et brunt farget faststoff med smeltepunkt 193-196°C.

b) e) 4-klor-3N-(4-metyl-2-benzimidazolylamino)tiofen oppnådde man analogt den i eksempel 44 h) angitte fremgangsmåte fra N-(2-amino-3-metylfenyl)-N'-(4-klor-3-tienyl)tiourea under anvendelse av middeltrykks søylekromatografi på kieselgel med en blanding av ti deler diklormetan og en del metanol, som amorft, skumaktig produkt. Fremstilling av 4-klor-3N-(4-metyl-2-benzimidazolylamino)tiofen hydrokloridet i etylacetat med hydrogenkloirdgassmettet dietyleter ga et krystallinsk produkt med smeltepunkt 325-327°C. Eksempel 51: 2,4-diklor-3N-(4-metyl-2-benzimidazolylamino)tiofen hydroklorid analogt den i eksempel 44 i) angitte fremgangsmåter fra 4-klor-3N-(4-metyl-2-benzimidazolylamino)tiofen og N-klorsuksinimid i isedikk ved analog opparbeiding. Man oppnådde et krystallinsk produkt med smeltepunkt 296-298°C. Eksempel 52: trans-(3aS, 7aS)-4-klor-3N-(3a,4,5,6,7,7a-heksahydro-lH-2-benzimidazolyl)-3-tienylamin hydroklorid a) trans-S,S-3N-(2-amino-cykloheksyl)-N'-(4-klor-3-tienyl)-tiourea ble oppnådd analogt den i eksempel 1 b) angitte reaksjon fra 4-klor-3-tienyl-isotiocyanat og trans-S,S-l,2-diaminocykloheksan ved søylekromatografisk separering på kieselgel med en blanding av 10 deler etylacetat, 5 deler diklormetan, 5 deler n-heptan, 5 deler metanol og 1 del 35-37% ammoniakk, som amorft, mørkt produkt, som ble anvendt videre uten ytterligere opparbeiding. b) trans-(3aS, 7aS)-4-klor-3N-(3a,4,5,6,7,7a-heksahydro-lH-2-benzimidazolyl)-3-tienylamin oppnås analogt den i eksempel 44 h) angitte prosess fra trans-S,S-3N-(2-amino-cykloheksyl)-N'-(4-klor-3-tienyl)-tiourea, p-toluensulfonsyreklorid og derpå følgende anvendelse av middeltrykks søylekromatografi på kieselgel med en blanding av 10 deler diklormetan og 1 del metanol, som amorft, skumaktig produkt. Fremstilling av trans-S,S-4-klor-3N-(3a,4,5,6,7,7a-heksahydro-1 H-2-benzimidazolyl)-3-tienylamin hydroklorider i etylacetat og litt etanol med hydrogenkloridgassmettet dietyleter.

Man oppnådde et krystallinsk produkt med smeltepunkt 196-200°C.

Eksempel 53: trans-(3aR, 7aR)-4-klor-3N-(3a,4,5,6,7,7a-heksahydro-lH-2-benzimidazolyl)-3-tienylamin hydroklorid

a) trans-(lR,2R)-3N-(2-amino-cykloheksyl)-N'-(4-klor-3-tienyl)-tiourea oppnås analogt den i eksempel 1 b) angitt i reaksjon fra 4-klor-3-tienyl-isotiocyanat og trans-(lR,2R)-(-)-l,2-diaminocykloheksan ved etterfølgende, søylekromatografisk separering på kieselgel med en blanding av 10 deler etylacetat, 5 deler n-heptan, 5 deler diklormetan, 5 deler metanol og 1 del 35-37% ammoniakk som amorft, mørkt produkt som ble anvendt videre uten ytterligere opparbeiding. b) trans-(3aR, 7aR)-4-klor-3N-(3a,4,5,6,7,7a-heksahydro-lH-2-benzimidazolyl)-3-tienylamin oppnås analogt den i eksempel 44 h) angitte fremgangsmåte fra trans-R,R-3N-(2-amino-cykloheksyl)-N'-(4-klor-3-tienyl)-tiourea, p-toluensulfonsyreklorid og derpå følgende anvendelse av middeltrykk søylekromatografi på kieselgel med en blanding av 10 deler etylacetat, 5 deler n-heptan, 5 deler diklormetan, 5 deler metanol og 1 del 35-37% ammoniakk som et amorft, oljeaktig produkt.

Fremstilling av trans-R,R-klor-3N-(3a,4,5,6,7,7a-heksahydro-lH-2-benzimidazaolyl)-3-tienylamin hydroklorid i etylacetat med litt etanol med hydrogenklorid mettet i etyleter, og det oppnås et krystallinsk produkt med smeltepunkt 240-244°C.

Eksempel 54: cis-4-klor-3N-(3a,4,5.,6,7,7a-heksahydro-lH-2-beiizimidazolyl)-3-tienylamin hydroklorid

a) cis-3N-(2-amino-cykloheksyl)-N'-(4-klor-3-tienyl)-tiourea oppnås analogt den i eksempel 1 b) angitte reaksjonen fra 4-klor-3-tienyl-isotiocyanat og cis-1,2-diaminocykloheksan med etterfølgende søylekromatografisk separering på kieselgel med en blanding av tid eller etylacetat, 5 deler n-heptan, 5 deler diklormetan, 5 deler metanol og 1 del 35-37% ammoniakk som et amorft, mørkt produkt som anvendes videre uten ytterligere rensing. b) cis-4-klor-3N-(3a,4,5,6,7,7a-heksahydro- lH-2-benzimidazolyl)-3-tienylamin oppnås analogt den i eksempel 44 h) angitte fremgangsmåte fra 3N-(cis-2-amino-cykloheksyl)-N'-(4-klor-3-tienyl)-tiourea, p-toluensulfonsyreklorid og derpå følgende anvendelse av en middeltrykk søylekromatografi på kieselgel med en blanding av 10 deler etylacetat, 5 deler n-heptan, 5 deler diklormetan, 5 deler metanol og 1 del 35-37% ammoniakk som brunt, oljeaktig produkt. Fremstilling av 4-klor-3N-(cis-3a,4,5,6,7,7a-heksahydro-lH-2-benzimidazolyl)-3-tienylamin hydrokloridet gjennomføres i etylacetat og litt etanol med hydrogenkloridgass mettet i etyleter.

Man oppnår et krystallinsk produkt med smeltepunkt 228-231°C.

Eksempel 55: trans-R,R-2,4-diklor-3N-(3a,4.(5,6,7,7a-heksahydro-lH-2-benzimidazolyl)-3-tienylamin hydroklorid

oppnås analogt den i eksempel 44 i) angitte fremgangsmåte ved omsetning av trans-R,R-4-klor-3N-(3a,4,5,6,7,7a-heksahydro- lH-2-benzimidazolyl)-3-tienylamin med N-klorsuksinimid og analog opparbeiding.

Man oppnår et krystallinsk produkt som skummer opp og sublimerer fra 165°C.

Eksmepel 56: cis-2,4-diklor-3N-(3a,4,5,6,7,7a-heksahydro-lH-2-benzimidazolyl)-3-tienylamin hydroklorid

oppnås analogt den i eksempel 44 i) angitte fremgangsmåte omsetning av cis-4-klor-3N-(3a,4,5,6,7,7a-heksahydro-1 H-heksahydro-1 H-2-benzimidazolyl)-3-tienylamin med N-klorsuksinimid og analog opparbeiding.

Man oppnår et krystallinsk produkt med smeltepunkt 270-274°C.

Eksempel 57: 4-klor-3N-(4-klor-2-benzimidazolylamino)tiofen hydroklorid

a) l-N-(2-amino-3-klorfenyl)-3-N-(4-klor-3-tienyl)tiourea oppnås fra 3-klor-l,2-diaminobenzen og 4-klor-3-tienylisotiocyanat analogt den i eksempel 1 b) beskrevne

fremgangsmåten og krystallisering fra isopropyleter.

Man oppnår et faststoff med to smeltepunkter: smeltepunkt 1: 152-155°C under omkrystallisering; og smeltepunkt 2: >310°C. b) 4-klor-3N-(4-klor-2-benzimidazolylamino)tiofen oppnås analogt den i eksempel 44 h) beskrevne fremgangsmåte ved omsetning av l-N-(2-amino-3-klorfenyl)-3N-(4-klor-3-tienyl)tiourea med p-toluensulfonsyreklorid og søylekromatografi på kieselgel med en blanding av 3 deler toluen og en del edikkester som elueringsmiddel, og derpå følgende avdestillering av oppløsningsmiddelet under redusert trykk som et skumaktig, amorft produkt som omdannes videre til hydrokloridet.

c) 4-klor-3N-(4-klor-2-benzimidazolylamino)tiofen hydroklorid oppnås ved behandling av en oppløsning av 4-klor-3N-(4-klor-2-benzimidazolylamino)tiofen i etylacetat med

en hydrogenkloridgassmettet oppløsning i dietyleter som krystallinsk bunnfall.

Produktet har et smeltepunkt 276-280°C.

Eksempel 58: 2,4-diklor-3N-(4-klor-2-benzimidazolylamino)tiofen hydroklorid

oppnås analogt den i eksempel 44 i) angitte fremgangsmåte fra 4-klor-3N-(4-metyl-2-benzimidazolylamino)tiofen og N-klorsuksinimid i isedikk ved analog opparbeiding.

Man oppnår et krystallinsk produkt med smeltepunkt 294-297°C.

Analogt med eksemplene ovenfor kan man fremstille de følgende tiofenderivater: 2-brom-4-klor-3N-(4-metyl-2-benzimidazolylamino)tiofen hydroklorid, med smeltepunkt 284-286°C,

2-brom-4-klor-3N-(4-klor-2-benzimidazolylamino)tiofen hydroklorid, med smeltepunkt 304-306°C,

trans-R,R-2-brom-4-klor-3N-(3a,4,5,6,7,7a-heksahydro-lH-2-benzimidazolyl)-3-tienylamin hydroklorid, med spaltningspunkt 215°C,

trans-(3aS, 7aS)-2-brom-4-klor-3N-(3a,4,5,6,7,7a-heksahydro-lH-2-benzimidazolyl)-3-tienylamin hydroklorid 243-254°C,

2,4-dibrom- 3N-(2 -benzimidazoly l)-3 -tieny lamin hydroklorid,

2,4-dimetyl-3N-(2-benzimidazolyl)-3-tienylamin hydroklorid,

2,4-dimetyl-3N-(4-mety 1-2-benzimidazolyl)-3-tienylamin hydroklorid, 2,4-dimietyl-3N-(5-fluor-2-benzimidazolyl)-3-tienylamin hydroklorid, 2-klor-3N-(4-butoksy-2-benzimidazolyl)-4-metyl-3-tienylamin hydroklorid, 2-klor-3N-(4-trifiuormetyl-2-benzmidazolyl)-4-metyl-3-tienylamin hydroklorid, 2-klor-3N-(4-metylsulfonyl-2-benzimidazolyl)-4-metyl-3-tienylamin hydroklorid.

Farmakologiske data:

Testbeskrivelse: I denne test ble gjenopprettelsen av de intracellulære pH-verdier (pH,) etter en surgjøring, fastslått, slik det ved funksjonsdyktig NHE også finner sted under bikarbonatfrie betingelser. For dette formål ble pH;-verdien bestemt ved det pH-sensitive fluorescensfargestoffet BCECF (Calbiochem, man benyttet fortrinnet BCECF - AM). Cellene ble først beladet med BCECF. BCECF-fluorescensen ble bestemt på et "Ratio Fluorescence Spectrometer" (Photon Technology International, South Brunswick, N.J., USA) ved eksiteringsbølgelengder på 505 og 440 nm og en emisjonsbølgelengde på 535 nm og omregnet ved hjelp av kalibreringskurver til pHj. Cellene ble allerede ved BCECF-beladningen inkubert i NH4Cl-buffer (pH 7.4) (NH4C1-buffer: 115 mM NaCl, 20 mM NH4CI, 5 mM KC1,1 mM CaCl2, 1 mM MgS04, 20 mM Hepes, 5 mM glukose, 1 mg/ml BSA; innstilte til en pH-verdi på 7.4 med 1 M NaOH). Den intracellulære surgjøring ble indusert ved tilsetning av 975 ul av en NH4Cl-fri buffer (se nedenfor) til 25 (il alikvoter av den i NHtCl-buffer inkuberte celle. Den etterfølgende hastighet for pH-gjenopprettelsen ble ved NHE1 registrert til to minutter, ved NHE2 til fem minutter og ved NHE3 til tre minutter. For beregning av den inhibitoriske potens for de testede stoffer, ble cellene først undersøkt i bufferet der det fant sted en fullstendig, henholdsvis overhode ingen, pH-gjenopprettelse. For fullstendig pH-gjenopprettelse (100 %) ble cellene inkubert i Na<+->holdig buffer (133.8 mM NaCl, 4.7 mM KC1, 1.25 mM CaCl2, 1.25 mM MgCl2, 0.97 mM Na2HP04, 0.23 mM NaH2P04, 5 mM hepes, 5 mM glukose, innstilt til en pH-verdi på 7.0 med 1 M NaOH). For bestemmelse av 0%-verdien ble cellene inkubert i en Na<+->fri buffer (133.8 mM kolinklorid, 4.7 mM KC1, 1.25 mM CaCl2, 1.25 mM MgCl2, 0.97 mM K2HP04, 0.23 mM KH2P04, 5 mM Hepes, 5 mM glukose, innstilt til pH 7.0 med 1 M KOH. Stoffene for testing ble satt an i den Na<+->holdige buffer. Gjenopprettelsen av de intracellulære pH-verdier ble for hver testet konsentrasjon for en substans uttrykt i prosent av den maksimale gjenopprettelse. Fra prosentverdiene av pH-gjenopprettelsen kunne man ved hjelp av programmet Sigma-Plot beregne IC50-verdien for den angjeldende substans for de enkelte NHE-subtyper.

Resultater:

Claims

1. Forbindelser, karakterisert ved formel I, hvori R<1> betyr H, F, Cl, Br, I, CN eller N02; R<2> betyr H, F, Cl, Br, I, CN, N02 eller Ci-C6 alkyl; n er null; q er null, 1, 2, 3, 4, 5 eller 6; Z er hydrogen; R<3> betyr hydrogen, F, Cl, Br, I eller CN; R<4> betyr hydrogen eller -CrH2r-Y; r er null, 1, 2, 3 eller 4; Y betyr hydrogen; R<5> og R6 betyr hydrogen eller danner sammen en binding; R<7> og R<8> betyr sammen en butylenkjede; eller R<7> og R8 sammen danner en rest hvor R<5> og R6 sammen kan danne en binding; R<10> og R<n> uavhengig av hverandre er hydrogen, fluor, klor, brom; R<9> og R<12> er hydrogen eller F; eller en av substituentene R<9> og R12 er hydrogen; og den andre er F, Cl, Br, I eller -(X)n-CqH2Q-Z; n er null eller 1; X er oksygen; q er null, 1,2, 3,4, 5 eller 6; og Z er hydrogen; Samt deres farmasøytisk godtagbare salter, samt deres trifuloreddiksyresalter.

2. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at R<1> erFLF, Cl, Br; R<2> er F, Cl, Br eller CH3; R<3> er hydrogen, F eller Cl; R<4> er hydrogen eller Ci-4-alkyl; R<5> og R6 er hydrogen eller en felles binding; R T og R R danner sammen en butylenkjede, eller R7 og R<8> sammen danner en rest der R<5> og R<6> sammen danner en binding; R<1>0 og R1<1>, uavhengig av hverandre, er hydrogen,, fluor eller klor; R<9> og R<12> er hydrogen; eller en av substituentene R<9> og R<12> er hydrogen; og den andre er F, Cl, Br eller -(X)n - CqH2q-Z; n er null eller 1, X er oksygen; q er null, 1,2, 3 eller 4; Z er hydrogen; samt deres farmasøytiske akseptable salt, samt deres trifluoredikksyresalter.

3. Forbindelse ifølge krav 1 og/eller 2, karakterisert ved at R<1> og R2 uavhengig av hverandre er F, Cl eller Br; •1 R er hydrogen; R<4> er hydrogen, metyl eller etyl; R5 og R6 er hydrogen eller sammen danner en binding; R<7> og R8 sammen er en butylenkjede; eller R<7> og R8 sammen er en rest der R<5> og R<6> sammen danner en binding; R<10> og R<11> uavhengig av hverandre er hydrogen eller fluor; R<9> og R<12> er hydrogen; eller en av substituentene R<9>og R<12> er hydrogen; og den andre er F, Cl, Br eller -(X)n - CiH2q-Z; n er null eller 1; X er oksygen; q er null eller 1; Z er hydrogen; samt deres farmasøytisk godtagbare salter, samt trifluoredikksyresalter derav.

4. Forbindelse med formel I ifølge et hvilket som helst av kravene 1,2 eller 3, karakterisert ved at de er valgt fra gruppen: trans-R,R-2-kloro-3N-(3a,4,5,6,7,7a-heksahydro-lH-2-benzimidazolyl)-4-metyl-3-tienylamin, trans-R,R-2-bromo-3N-(3a,4,5,6,7,7a-heksahydro-lH-2-benzimidazolyl)-4-metyl-3-tienylamin, 2-kloro-3N-(2-benzimidazolyl)-4-metyl-3-tieny lamin, 2-bromo-3N-(2-benzimidazolyl)-4-metyl-3-tienylamin, 2-kloro-3N-(4-metyl-2-benzimidazolyl)-4-metyl-3-tienylamin, 2-kloro-3N-(5-fluoro-2-benzimidazolyl)-4-metyl-3-tienylamin, 2-kloro-3N-(4-kloro-2-benzimidazolylamino)-4-metyltiofen, 2-bromo-3N-(4-kloro-2-benzimidazolylamino)-4-metyltiofen, 2-bromo-3N-(4-fluoro-2-benzimidazolylamino)-4-metyltiofen, 2-kloro-3N-(4-fluoro-2-benzimidazolylamino)-4-metyltiofen, 2-kloro-3N-(4-hydroksy-2-benzimidazolylamino)-4-metyltiofen,

(1 H-benzimidazol-2-y l)-(2-kloro-4-metyltiofen-3-yl)-metylamin, (2-bromo-4-mety ltiofen-3-y l)-(5-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-amin, 2-kloro-3N-(2-benzimidazolylamino)-4-metyltiofen og 2-kloro-3N-(2-benzimidazolylamino)-4-metyltiofen, samt deres farmasøytisk godtagbare salter.

5. Forbindelse ifølge krav 1 og/eller deres farmasøytisk akseptable salter i henhold til ett eller flere av kravene 1-4 for anvendelse som medikament.

6. Anvendelse av en forbindelse med formel I og/eller farmasøytisk godtagbare salter derav i henhold til ett eller flere av kravene 1-4, for fremstilling av et medikament for behandling eller profylakse av forstyrrelser av åndedrettet og særlig søvnbetingede åndedrettsforstyrrelser som søvnapner, eller snorking, for behandling eller profylakse av akutte eller kroniske nyresykdommer, og særlig akutt nyresvikt eller kronisk nyresvikt, eller forstyrrelser av tarmfunksjonen, for behandling eller profylakse av høyt blodtrykk, særlig den essensielle hypertoni for behandling eller profylakse av akutte eller kroniske skader, sykdommer og indirekte følgesykdommer i organer eller vev som er forårsakes av iskemi- eller reperfusjonshendelser, av arytmier, aterosklerose, hyperkolesterinemi, sykdommer der celleproliferering spiller en primær eller sekundær årsak, av krebs, av fibrotiske sykdommer i de indre organer, av hjerteinsufisiens eller kognistiv hjertesvikt, av forstyrrelser av gallefunksjonen, angrep av ektoparasitter, for behandling av sjokktilstander, sukkersyke og diabetiske senskader, akutte eller kroniske, inflammatoriske sykdommer eller for fremstilling av et medikament for konservering og lagring av transplantater for kirurgiske evenementer, for fremstilling av et medikament for anvendelse ved kirurgiske operasjoner og organtransplantasjoner, for fremstilling av et medikament for å forhindre aldersbetingede vevforandringer.

7. Anvendelse av en forbindelse med formel I og/eller dens farmasøytisk godtagbare salter i henhold til krav 6, for fremstilling av et medikament for behandling eller profylakse av forstyrrelser av åndedrettet, særlig søvnbetingede åndedrettsforstyrrelser som søvnapner.

8. Anvendelse av en forbindelse forbindelse med formel I og/eller dens farmasøytisk godtagbare salter i henhold til krav 6, for fremstilling av et medikament for behandling eller profylakse av snorking.

9. Anvendelse av en forbindelse forbindelse med formel I og/eller dens farmasøytisk godtagbare salter i henhold til krav 6, for fremstilling av et medikament for behandling eller profylakse av akutte og kroniske nyresykdommer, særlig akutt nyresvikt eller kronisk nyresvikt.

10. Anvendelse av en forbindelse forbindelse med formel I og/eller dens farmasøytisk godtagbare salter i henhold til krav 6, for fremstilling av et medikament for behandling eller profylakse av forstyrrelser av tarmfunksjonen.

11. Legemiddel for human eller veterinærmedisinsk anvendelse, karakterisert ved at det inneholder en virksom mengde av en forbindelse med formel I og/eller farmasøytisk godtagbare salter derav i henhold til ett eller flere av kravene 1-4, sammen med farmasøytisk godtagbare bærer- og tilsetningsstoffer.