CN1659163A - 取代的噻吩、其制备方法、其作为药物或诊断试剂的用途和含有它们的药物 - Google Patents

取代的噻吩、其制备方法、其作为药物或诊断试剂的用途和含有它们的药物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及式(I)的取代的噻吩衍生物，其中：R1－R8具有权利要求书中所述的含义。包含这类化合物的药物可用于预防或治疗各种疾病。因此，这类化合物可尤其用于治疗呼吸紊乱和打鼾、改善呼吸动力、治疗急性和慢性疾病、由缺血和/或再灌注事件以及由增殖或纤维化事件触发的疾病、治疗或预防中枢神经系统、脂质代谢和糖尿病、血液凝固和寄生虫感染的疾病。

Description

取代的噻吩、其制备方法、其作为 药物或诊断试剂的用途和含有它们的药物
取代的噻吩、其制备方法、其作为药物或诊断试剂的用途和含有它们的药物。
本发明涉及式I的取代的噻吩衍生物类型的化合物。包含这类化合物的药物可用于预防或治疗各种病症。因此，这类化合物可尤其用于治疗呼吸病症和打鼾、改善呼吸动力、治疗急性和慢性病症、由缺血和/或再灌注事件和由增殖或纤维化事件触发的病症、用于治疗或预防中枢神经系统和脂质代谢病症以及糖尿病、凝血和由寄生虫导致的感染。
本发明涉及式I化合物：
Figure A0381284600091
其中：
R1和R2彼此独立地是H、F、Cl、Br、I、CN、NO2、-(X)n-CqH2q-Z、具有3、4、5或6个碳原子的环烷基、具有2、3或4个碳原子的链烯基、具有3或4个碳原子的链烯基烷基、乙炔基或具有3或4个碳原子的烷基炔基；
n是0或1；
X是氧、NH、N-CH3、S(O)k；
k是0、1或2；
q是0、1、2、3、4、5或6；
Z是氢或CmF2m+1；
m是0、1、2、3或4；
R3是氢、甲基、F、Cl、Br、I、CN、S(O)k-CH3、-NO2、-O-CH3；
k是0、1或2；
R4是氢、具有3、4、5或6个碳原子的环烷基、具有2、3或4个碳原子的链烯基、具有3或4个碳原子的链烯基烷基、乙炔基或具有3或4个碳原子的烷基炔基、-CrH2r-Y；
r是0、1、2、3或4；
Y是氢或三氟甲基；
R5和R6是氢或一起是键；
R7和R8彼此独立地是(C3-C5)-烷基、(C2-C5)-链烯基、(C2-C5)-炔基、(C3-C6)-环烷基或(C4-C6)-环烯基；或
R7和R8一起是含有3-8个碳原子的亚烷基链；
其中它们的氢原子中没有一个、有一些或全部可被氟原子替代；或
R7和R8一起是下式基团：
其中R5和R6一起形成键；
R10和R11彼此独立地是氢、氟、氯、溴、甲基、CN、OH、-O-CH3、NO2、NH2或-CF3；
R9和R12是氢或F；或
取代基R9和R12中之一是氢，且另一个是F、Cl、Br、I、CN、NO2、COOH、CO-NR13R14、SO2-NR13R14、具有2、3或4个碳原子的链烯基、具有3或4个碳原子的链烯基烷基、乙炔基、具有3或4个碳原子的烷基炔基或-(X)n-CqH2q-Z；
R13和R14相同或不同且为氢或具有1、2、3或4个碳原子的烷基；或
R13和R14与它们所连接的氮一起形成饱和的5-、6-或7-元环；
n是0或1；
X是氧、NH、N-CH3、S(O)k；
k是0、1或2；
q是0、1、2、3、4、5或6；且
Z是氢或CmF2m+1；
m是0、1、2、3或4；
以及其可药用盐和其三氟乙酸盐。
一个实施方案涉及式I化合物，其中：
R1和R2彼此独立地是H、F、Cl、Br、I、CN、NO2、-(X)n-CqH2q-Z、具有3、4、5或6个碳原子的环烷基、具有2、3或4个碳原子的链烯基、具有3或4个碳原子的链烯基烷基、乙炔基或具有3或4个碳原子的烷基炔基；
n是0或1；
X是氧、NH、N-CH3、S(O)k；
k是0、1或2；
q是0、1、2、3、4、5或6；
Z是氢或CmF2m+1；
m是0、1、2、3或4；
R3是氢、甲基、F、Cl、Br、I、CN、S(O)k-CH3、-NO2、-O-CH3；
R4是氢、具有3、4、5或6个碳原子的环烷基、具有2、3或4个碳原子的链烯基、具有3或4个碳原子的链烯基烷基、乙炔基或具有3或4个碳原子的烷基炔基、-CqH2q-Z；
q是0、1、2、3或4；
Z是氢或三氟甲基；
R5和R6是氢或一起是键；
R7和R8彼此独立地是(C3-C5)-烷基、(C2-C5)-链烯基、(C2-C5)-炔基、(C3-C6)-环烷基或(C4-C6)-环烯基；或
R7和R8一起是含有3-8个碳原子的亚烷基链；
其中它们的氢原子中没有一个、有一些或全部可被氟原子替代；或
R7和R8一起是下式基团：
Figure A0381284600121
其中R5和R6一起形成键；
R9、R10和R11彼此独立地是氢、氟、氯、溴、甲基、CN、OH、-O-CH3、NO2、NH2或-CF3；
R9和R12是氢；或
取代基R9和R12中之一是氢，且另一个是F、Cl、Br、I、CN、NO2、COOH、CO-NR13R14、SO2-NR13R14、具有2、3或4个碳原子的链烯基、具有3或4个碳原子的链烯基烷基、乙炔基、具有3或4个碳原子的烷基炔基或-(X)n-CqH2q-Z；
R13和R14相同或不同且为氢或具有1、2、3或4个碳原子的烷基；
R13和R14与它们所连接的氮一起形成饱和的5-、6-或7-元环；
n是0或1；
X是氧、NH、N-CH3、S(O)k；
k是0、1或2；
q是0、1、2、3、4、5或6；且
Z是氢或CmF2m+1；
m是0、1、2、3或4；
以及其可药用盐和其三氟乙酸盐。
优选式I化合物，其中：
R1和R2彼此独立地是H、F、Cl、Br、CH3、CF3、SO2CH3、SO2NH2；
但是取代基R1和R2中至多一个是氢；
R3是氢、F或Cl；
R4是氢、具有1、2、3或4个碳原子的烷基，或环丙基；
R5和R6是氢或一起是键；
R7和R8一起是含有3、4、5、6、7或8个碳原子的亚烷基链；或
R7和R8一起是下式基团：
其中R5和R6一起形成键；
R10和R11彼此独立地是氢、OH、氟或氯；
R9和R12是氢；或
取代基R9和R12中之一是氢，且另一个是F、Cl、Br、CN、COOH、CO-NR13R14、SO2-NR13R14或-(X)n-CqH2q-Z；
R13和R14相同或不同且为氢或甲基；
n是0或1；
X是氧、NH、N-CH3或S(O)k；
k是0、1或2；
q是0、1、2、3或4；
Z是氢或CF3；
以及其可药用盐和其三氟乙酸盐。
特别优选式I化合物，其中：
R1和R2彼此独立地是F、Cl、Br、CH3或CF3；
R3是氢；
R4是氢、甲基、乙基；
R5和R6是氢或一起是键；
R7和R8一起是含有3、4、5、6、7或8个碳原子的亚烷基链；或
R7和R8一起是下式基团：
Figure A0381284600132
其中R5和R6一起形成键；
R10和R11彼此独立地是氢、OH或氟；
R9和R12是氢；或
取代基R9和R12之一是氢，且另一个是F、Cl、Br或-(X)n-CqH2q-Z；
n是0或1；
X是氧、NH、N-CH3或S(O)k；
k是0、1或2；
q是0或1；
Z是氢或CF3；
以及其可药用盐和其三氟乙酸盐。
非常特别优选下列式I化合物，其选自：
反式-R，R-2-氯-3N-(3a，4，5，6，7，7a-六氢-1H-2-苯并咪唑基)-4-甲基-3-噻吩基胺、
反式-R，R-2-溴-3N-(3a，4，5，6，7，7a-六氢-1H-2-苯并咪唑基)-4-甲基-3-噻吩基胺、
2-氯-3N-(2-苯并咪唑基)-4-甲基-3-噻吩基胺、
2-溴-3N-(2-苯并咪唑基)-4-甲基-3-噻吩基胺、
2-氯-3N-(4-甲基-2-苯并咪唑基)-4-甲基-3-噻吩基胺、
2-氯-3N-(5-氟-2-苯并咪唑基)-4-甲基-3-噻吩基胺、
2-氯-3N-(4-氯-2-苯并咪唑基氨基)-4-甲基噻吩、
2-溴-3N-(4-氯-2-苯并咪唑基氨基)-4-甲基噻吩、
2-溴-3N-(4-氟-2-苯并咪唑基氨基)-4-甲基噻吩、
2-氯-3N-(4-氟-2-苯并咪唑基氨基)-4-甲基噻吩、
2-氯-3N-(4-羟基-2-苯并咪唑基氨基)-4-甲基噻吩、
(1H-苯并咪唑-2-基)-(2-氯-4-甲基噻吩-3-基)-甲基胺、
(2-溴-4-甲基噻吩-3-基)-(5-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-胺、
2-氯-3N-(2-苯并咪唑基氨基)-4-甲基噻吩
2，4-二氯-3N-(2-苯并咪唑基氨基)噻吩、
2-溴-4-氯-3N-(2-苯并咪唑基氨基)噻吩、
2，4-二氯-3N-(4-甲基-2-苯并咪唑基氨基)噻吩、
反式-R，R-2，4-二氯-3N-(3a，4，5，6，7，7a-六氢-1H-2-苯并咪唑基)-3-噻吩基胺，或
2，4-二氯-3N-(4-氯-2-苯并咪唑基氨基)噻吩
以及它们的可药用盐，例如每种化合物的盐酸盐或氢溴酸盐或甲磺酸盐。
式I化合物可以以它们的盐形式存在。合适的酸加成盐是所有可药用酸的盐，例如氯化物，尤其是盐酸盐、氢溴酸盐、乳酸盐、硫酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、乙酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、己二酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、甘油磷酸盐、马来酸盐、苯甲酸盐、草酸盐和双羟萘酸盐。该组还对应于生理学可接受的阴离子，还有三氟乙酸盐。若化合物含有酸性基团，则它们能够与碱形成盐，例如碱金属盐、优选钠盐或钾盐，或者铵盐，例如与氨或有机胺或氨基酸形成的盐。它们还可以以两性离子存在。
若式I化合物含有一个或多个不对称中心，则该化合物可独立地为S-构型和R-构型。该化合物可以以光学异构体、非对映体、外消旋物或其混合物存在。
式I化合物可进一步以互变异构体或各互变结构的混合物存在。这例如是指下列互变异构体：
                                                (如果R4＝H)。
烷基可以是直链或支链的。这还适用于当烷基带有取代基或作为其它基团的取代基存在时的情况，例如在氟烷基或烷氧基中。烷基的实例是甲基、乙基、正丙基、异丙基(＝1-甲基乙基)、正丁基、异丁基(＝2-甲基丙基)、仲丁基(＝1-甲基丙基)、叔丁基(＝1，1-二甲基乙基)、正戊基、异戊基、叔戊基、新戊基或己基。优选的烷基是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、正戊基、正己基。在烷基中，一个或多个例如1、2、3、4、5、6、7、8或9个氢原子可以被氟原子替代。这类氟烷基的实例是三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、五氟乙基、七氟异丙基。取代的烷基可以在任何位置被取代。
链烯基可以是直链或支链的。这同样适用于当它们作为取代基存在时的情况，例如在链烯基亚烷基中。链烯基可在不同位置是不饱和的。链烯基的实例是乙烯基、丙烯基或丁烯基。
炔基可以是直链或支链的。这同样适用于当它们作为取代基存在的情况，例如在炔基亚烷基中。炔基可以在不同位置是不饱和的。炔基的实例是乙炔基、丙炔基或丁炔基。
环烷基的实例是环丙基、环丁基、环戊基或环己基。取代的环烷基可在任何位置被取代。环烷基还可以支化为烷基环烷基或环烷基烷基而存在。
还描述了制备本发明化合物的方法。因此，由式I描述的物质可以以本领域熟练技术人员已知的方式由异硫氰酸酯II母体化合物和适当的二胺III制备。
使用甲基碘(Synthesis，1974，41-42)或碳二亚胺(Synthesis，1977，864-865)或使用对甲苯磺酰氯将作为中间体形成的硫脲衍生物环化，得到相应的式I化合物。若此处采用的异硫氰酸酯II不能市购，则它们可以按照文献中已知的方式由相应的氨基噻吩衍生物、使用本领域熟练技术人员已知的方法例如通过用硫光气(J.Med.Chem.，1975，18，90-99)或硫代羰基二咪唑(Justus Liebigs Ann.Chem.，1962，657，104)处理而制备。
除了上述异硫氰酸酯II以外，还可成功地使异氰酸酯IV
与式III型胺反应，得到式I化合物。此处，使用磷酰氯将作为中间体形成的脲衍生物环化，得到相应的式I化合物。
在本发明中，令人惊奇地可证明所述化合物是钠/质子交换器(NHE)、尤其是钠/质子交换器(NHE)亚型3的强效抑制剂。
目前已知的NHE3抑制剂衍生自酰基胍型(EP825178)、降冰片基胺型(DE19960204)、2-胍基-喹唑啉型(WO0179186)或苄脒型(WO0121582、WO172742)化合物。角鲨胺(Squalamine)也描述为NHE3抑制剂(M.Donowitz等人，Am.J.Physiol.276(Cell Physiol.45)：C136-C144)，根据目前的认识它不像式I化合物那样立即有效，而是通过间接机理，由此仅在1小时之后到达其最大效力。这类通过不同机理发挥作用的NHE3抑制剂因此适于用作本发明化合物的组合伙伴。
可乐定与此处描述的化合物相似，已知为弱NHE抑制剂。然而，它对老鼠的NHE3的作用极其温和，半数最大抑制剂浓度(IC50)为620μM。相反，它对NHE2显示出一定选择性(J.Orlowski等人，J.Biol.Chem.268，25536)。因此，更准确的是将可乐定称作NHE2抑制剂。除了弱NHE作用外，可乐定对肾上腺素能α2受体和咪唑啉11受体具有高亲和性，从而介导强烈的降血压作用(Ernsberger等人，Eur.J.Pharmacol.134，1，1987)。
具有噻吩环而不是苯基环的可乐定样化合物由DE 1941761已知。这些已知化合物与本发明中所述的式I结构的不同之处在于它们具有显著较小的基团R7和R8，尤其在于R7和R8不能形成接合环的事实。由于取代基R7和R8之间的这些差异，可能消除上述不可取的可乐定样心血管效果，后者通过α-肾上腺素能受体作用而介导。同时由于取代基中的这些差异，本文所述化合物的NHE抑制性能增强到微摩尔和亚微摩尔范围，然而由DE 1941761已知的化合物即便有的话也仅仅显示出极弱的NHE抑制效果。因此，DE 1941761的主要代表性化合物，即选定作为开发产品的降血压药物thiamenidine在每种情况下以300μM对所试验的NHE亚型NHE1、NHE2、NHE3和NHE5无抑制效果。
式I化合物的特点在于它们抑制细胞钠/质子交换器，且尤其是它们的NHE3抑制作用。
NHE3见于各种物种的身体内，优选在胆囊、肠和肾中(Larry Fliegel等人，Biochem.Cell.Biol.76：735-741，1998)，但也可以在脑中检测到(E.Ma等人，Neuroscience 79：591-603)。
由于NHE抑制性能，式I化合物适于预防和治疗由NHE的激活或活化的NHE导致的疾病和由NHE导致的损伤的后遗症的疾病。
由于NHE抑制剂主要通过影响细胞pH调节发挥作用，因此它们可以以有利的方式与同样调节细胞内pH的其它化合物组合，其中合适的组合伙伴是碳酸酐酶酶组的抑制剂，碳酸氢根-离子-转运系统的抑制剂如碳酸氢钠协同转运蛋白(NBC)或钠依赖性氯离子/碳酸氢根离子交换器(NCBE)以及对其它NHE亚型具有抑制作用的NHE抑制剂，因为它们可调节或增强此处所述的NHE抑制剂的药理学上相关的pH调节效果。
本发明化合物的用途涉及在兽药和人药中预防和治疗急性和慢性疾病。
式I化合物的药理作用的特征在于：它们诱导呼吸动力的改善。因此它们可用于治疗呼吸紊乱病症，其可例如存在下列临床病症和疾病：中枢性呼吸动力紊乱(例如中枢性睡眠呼吸暂停、婴儿猝死症、术后缺氧症)、肌肉相关性呼吸障碍、长期换气后的呼吸障碍、在高原地区适应过程中的呼吸障碍、阻塞性和混合形式的睡眠呼吸暂停、伴缺氧和高碳酸血症的急性和慢性肺病。
此外，本发明化合物还增加上呼吸道的肌紧张性，从而抑制打鼾。结果，所述化合物有利地用于制备用于预防和治疗睡眠呼吸暂停和肌肉相关性呼吸紊乱的药物和制备用于预防和治疗打鼾的药物。
式I的NHE抑制剂与碳酸酐酶抑制剂(例如乙酰唑胺)的组合可证明是有利的，其中后者产生代谢性酸中毒和由此已经增加的呼吸活性，因此，可使得活性化合物的作用增强且使用减少。
由于它们的NHE3抑制作用，本发明化合物可节省细胞能源，该能源在中毒和发病事件中被迅速耗尽，从而导致细胞损伤或细胞死亡。在此，在近端小管中，消耗高能ATP的钠的吸收在式I化合物的影响下被临时切断，因此该细胞能在急性病原性、缺血性或中毒状况下存活。这些化合物因此例如适于用作治疗缺血病、例如急性肾衰竭的药物。
此外，该化合物还适于治疗所有慢性肾病和各种形式的肾炎，这些疾病由于增加蛋白的消除而导致慢性肾衰竭。因此，式I化合物适于制备用于治疗糖尿病晚期损伤、糖尿病肾病和慢性肾病、尤其是所有与蛋白/白蛋白的消除增加相关的各种肾炎症(肾炎)的药物。
已表明，根据本发明所使用的化合物具有温和的轻泻作用，因此还可有利地用作轻泻剂或用于预防肠阻塞。
此外，本发明化合物可有利地用于预防和治疗肠道的急性和慢性肠道病症，这些病症例如由肠区域中的缺血性状态和/或由随后的再灌注或由炎症状态和事件触发。这些并发症可例如因缺乏肠蠕动而发生，如在手术介入后、肠阻塞或肠活动大大减少的情况下常常观察到。
使用本发明化合物，可预防胆石的形成。
本发明的NHE抑制剂广泛适于治疗因局部缺血和再灌注导致的疾病。
由于本发明化合物的药理学特性，它们适于用作抗心律不齐药。
由于式I的NHE抑制剂的心脏保护作用分量，式I的NHE抑制剂高度适于梗死预防和梗死治疗和用于治疗心绞痛，并且它们还以预防方式抑制或强烈减少对缺血诱导的损伤起作用的病理生理过程，尤其是触发缺血诱导的心律不齐的那些。由于根据本发明使用的式I化合物对病理性缺氧和缺血状态的保护作用，它们可作为细胞Na+/H+交换机制的抑制剂用作治疗所有由局部缺血导致的急性或慢性损伤或由该损伤初级或次级导致的疾病的药物。
这涉及它们作为手术介入药物的用途。因此，本发明化合物可用于器官移植，其中这些化合物可用于在摘除之前或之中保护供体中的器官、保护已经被摘除的器官，例如在治疗过程中或在生理浴液中储存时以及在转移到经式I化合物预处理的受体有机体的过程中。
这些化合物还是在血管成形手术介入过程中具有保护作用的有用药物，例如对心脏以及外周器官和血管具有保护作用。
由于NHE抑制剂保护人组织和器官，不仅有效防止由局部缺血和再灌注导致的损伤，而且还防止尤其在癌症治疗和自身免疫疾病治疗中使用的药物的细胞毒性作用，因此组合施用式I化合物适于抑制或降低治疗的细胞毒性作用。通过与NHE抑制剂组合降低细胞毒性作用、尤其是心脏毒性，还可增加细胞毒性治疗剂的剂量和/或延长使用这类药物的治疗。这种细胞毒性治疗的治疗益处可通过组合NHE抑制剂而显著增强。式I化合物尤其适于改善使用具有不可取心脏毒性作用分量的药物的治疗。
由于本发明化合物对局部缺血诱导的损伤具有保护作用，因此其还适于用作治疗神经系统、尤其是中枢神经系统局部缺血的药物，其中它们可例如用于治疗卒中或脑水肿。
式I化合物还适于治疗和预防由中枢神经系统过度兴奋导致的疾病和病症，尤其是用于治疗癫痫症、中枢诱导的阵发性和强直性痉挛、心理抑郁状态、焦虑症和精神病。此处，本发明的NHE抑制剂可单独使用或与其它具有抗癫痫作用的物质或与抗精神病活性化合物或碳酸酐酶抑制剂例如乙酰唑胺以及与其它NHE或钠依赖性氯离子/碳酸氢根离子交换器(NCBE)的抑制剂组合使用。
另外，本发明的式I化合物还适于治疗各种类型的休克，例如过敏性、心原性、血容量减少性和细菌性休克。
式I化合物还可用于预防和治疗血栓形成病症，因为作为NHE抑制剂，它们本身还能够抑制血小板聚集。另外，它们可预防或抑制炎症和凝结介质的过度释放，尤其是在局部缺血和再灌注之后发生的血管性血友病因子和血栓形成选择蛋白的过度释放。因此，可减少和消除重要的血栓形成因素的致病作用。因此，本发明的NHE抑制剂可与其它具有抗凝结和/或溶栓作用的化合物组合，如重组或天然组织纤溶酶原激活物、链激酶、尿激酶、乙酰水杨酸、凝血酶拮抗剂、Xa因子拮抗剂、具有溶纤作用的药物、血栓烷受体拮抗剂、磷酸二酯酶抑制剂、VIIa因子拮抗剂、氯吡格雷、噻氯匹定等。组合使用本发明NHE抑制剂与NCBE抑制剂和/或与碳酸酐酶抑制剂例如乙酰唑胺特别有利。
此外，本发明的式I化合物对细胞增殖例如对成纤维细胞增殖和平滑肌肌细胞的增殖具有强抑制作用。因此，式I化合物对于其中细胞增殖是初级或次级原因的疾病是有用的治疗剂，并因此可用作抗动脉粥样硬化药、抗慢性肾衰竭和抗肿瘤性疾病的药物。因此，它们可用于治疗器官肥大和增生，例如心脏和前列腺的肥大和增生。因此，式I化合物适于预防和治疗心机能不全(充血性心衰＝CHF)和用于治疗和预防前列腺增生和前列腺肥大。
式I化合物此外还延迟或预防纤维化病症。因此，它们是治疗心脏纤维化、肺纤维化、肝纤维化、肾纤维化和其它纤维化病症的优良药物。
由于在原发性高血压中NHE显著升高，故式I化合物适于预防和治疗高血压和心血管病症。
此处，它们可单独或与合适的组合和配制成分助剂一起用于治疗高血压和心血管病症。因此，例如可将一种或多种如下组分与式I化合物组合：具有噻嗪样作用的利尿药、髓袢利尿药、醛固酮和拟醛固酮拮抗剂，例如氢氯噻嗪、吲达帕胺、泊利噻嗪、呋噻米、吡咯他尼、托拉塞米、布美他尼、阿米洛利、氨苯蝶啶、螺内酯或eplerone。此外，本发明的NHE抑制剂可与钙拮抗剂如维拉帕米、地尔硫卓、氨氯地平或硝苯地平组合使用，还可与ACE抑制剂如雷米普利、依那普利、赖诺普利、福辛普利或卡托普利组合使用。其它有利的组合伙伴包括β-阻断剂如美托洛尔、沙丁胺醇等，血管紧张素受体及其受体亚型拮抗剂，如洛沙坦、伊贝沙坦、缬沙坦、奥马曲拉(omapatrilat)、gemopatrilat，内皮素拮抗剂、肾素抑制剂、腺苷受体激动剂，钙通道的抑制剂和活化剂，如格列本脲、格列美脲、二氮嗪、克罗卡林、米诺地尔及其衍生物，线粒体ATP-敏感性钾通道(mitoK(ATP)通道)活化剂；其它钾通道抑制剂如Kv1.5的抑制剂等。
由于NHE抑制剂的抗炎作用，NHE抑制剂可用作抗炎剂。机理上令人感兴趣的是抑制炎症介质的释放。因此，本发明化合物可单独或与抗炎剂组合用以预防或治疗慢性和急性炎症。所用组合伙伴有利地是甾体和非甾体类抗炎剂。
此外已发现，式I化合物对血清脂蛋白发挥有益作用。因此，它们可通过排除偶然危险因素而用于预防和消退动脉粥样硬化改变。这不仅包括原发性高脂血症，还包括某些继发性高脂血症，如例如在糖尿病中遇见的。另外，式I化合物大大减少因代谢异常诱导的梗死，并尤其导致所诱导的梗死尺寸和严重性显著降低。
因此，所述化合物有利地用于制备治疗高胆固醇血症的药物、用于制备预防动脉粥样化形成的药物、用于制备预防和治疗动脉粥样硬化的药物、用于制备预防和治疗由胆固醇水平升高诱导的疾病的药物、用于制备预防和治疗由内皮机能障碍诱导的疾病的药物、用于制备预防和治疗由动脉粥样硬化诱导的高血压的药物、用于制备预防和治疗由动脉粥样硬化诱导的血栓形成的药物、用于制备预防和治疗由高胆固醇血症和内皮机能障碍诱导的缺血性损伤和缺血后再灌注损伤的药物、用于制备预防和治疗心脏肥大和心肌病和充血性心衰(CHF)的药物、用于制备预防和治疗由高胆固醇血症和内皮机能障碍诱导的冠脉血管痉挛和心肌梗死的药物、用于制备与降血压物质、优选与血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂和血管紧张素受体拮抗剂组合而用于治疗所述病症的药物。式I的NHE抑制剂与降低血液中脂质浓度的活性化合物、优选HMG-CoA还原酶抑制剂(例如洛伐他汀或普伐他汀)——其中后者具有降血脂作用，从而增强式I的NHE抑制剂的降血脂性能——的组合已经发现是作用增加且减少使用活性化合物的有利组合。
因此，式I化合物为各种来源的内皮损伤带来有效的保护作用。由于对内皮机能障碍综合征的血管保护作用，式I化合物是用于预防和治疗冠脉血管痉挛、外周血管疾病尤其是间歇性跛行、动脉粥样化形成和动脉粥样硬化、左心室肥大和扩张型心肌症以及血栓形成病症的有用药物。
此外，式I的NHE抑制剂适于治疗其中例如抗胰岛素性被抑制的非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM)。此处，为了增强本发明化合物的抗糖尿病功效和作用质量，可有利地将这些化合物与双胍类如二甲双胍、与抗糖尿病磺酰脲类如格列本脲、格列美脲、甲苯磺丁脲等、葡糖苷酶抑制剂、PPAR激动剂如罗格列酮、吡格列酮等、与不同施用形式的胰岛素产品、与DB4抑制剂、与胰岛素增敏剂或与美各里替尼组合。
除了急性抗糖尿病效果之外，式I化合物对抗糖尿病的晚期并发症的形成，因此它们可用作预防和治疗糖尿病晚期损伤如糖尿病肾病、糖尿病神经病、糖尿病视网膜病、糖尿病心肌病和糖尿病导致的其它病症的药物。关于此，它们可有利地与上述NIDDM治疗所述的抗糖尿病药物组合。与有利施用形式的胰岛素的组合可能特别重要。
除了对急性缺血事件和同样对随后的急性再灌注事件的保护作用之外，本发明的式I的NHE抑制剂还对整个哺乳动物有机体的病症和损伤具有直接的治疗有用作用，所述病症和损伤与长期进行的老化过程的表现相关，但与灌注不足的急性状态无关，这也出现于通常的非缺血性状况。这些年龄相关性病理表现如疾病、病患和死亡经长时间老化而诱发，现在可用NHE抑制剂来治疗，它们是由在老化生物体中愈发重要的关键器官和其功能的年龄相关性改变导致至显著程度的病症和紊乱。
与年龄相关性机能障碍和年龄相关性症状有关的器官耗损病症例如有血管对收缩和舒张反应的响应性和反应性不足。这种血管对作为心血管系统并由此是生命和健康的关键过程的收缩和舒张刺激的反应性降低可被NHE抑制剂显著减弱或消除。保持血管反应性的重要功能和措施是阻断或减慢内皮机能障碍的年龄相关性进程，而该进程可被NHE抑制剂高度显著地消除。式I化合物因此非常适于治疗和预防内皮机能障碍的年龄相关性进程、尤其是间歇性跛行。此外，式I化合物因此非常适于治疗和预防心脏机能不全、充血性心衰(CHF)，以及治疗并尤其是预防各种年龄相关类型的癌症。
同样地，可考虑与降血压药物如与ACE抑制剂、血管紧张素受体拮抗剂、利尿剂、Ca2+拮抗剂等或与代谢正常化药物如胆固醇降低剂的组合。式I化合物因此适于预防年龄相关性组织改变和延长生命，同时保持高生活质量。
本发明化合物是细胞钠/质子逆向转运器(Na/H交换器)的有效抑制剂，该逆向转运器在许多病症(原发性高血压、动脉粥样硬化、糖尿病等)中在易于测定的细胞如在红细胞、血小板或白血球中也升高。根据本发明使用的化合物因此适合作为优异且简单的科学工具，例如用作确定和区别特定类型的高血压以及动脉粥样硬化、糖尿病、糖尿病的晚期并发症和增殖性病症等的诊断辅助手段。
NHE3抑制剂此外还适于治疗由细菌和原生动物导致的(人和兽)病症。对于由原生动物导致的病症，可特别提及人中的疟疾病和家禽中的球虫病。
此外，本发明化合物适合作为人药和兽药以及作物保护中的防治吸血寄生虫的活性剂。此处，优选用作人药和兽药中抗吸血寄生虫的活性剂。
式I化合物除了它们作为有效NHE抑制剂、它们的药理学特性和不存在不可取的生物学作用的价值之外，式I化合物的特征还在于有利的药物代谢动力学特性，这使得它们用作药物看起来特别有利。
本发明因此还涉及用于人、兽或植物保护用途的药物，包含单独或与其它药理学活性化合物或药物组合的有效量的式I化合物和/或其可药用盐。
包含化合物I的药物可例如经口、经肠胃外、经肌内、经静脉内、经直肠、经鼻、经吸入、经皮下或通过合适的经皮施用形式而施用，其中优选的施用方式取决于病症的特定表现。此处，化合物I可单独或与药用赋形剂一起用于兽药、人药和作物保护。
适于所需药物制剂的赋形剂对于熟练技术人员基于其专业知识是熟悉的。除了溶剂、凝胶成形剂、栓剂基质、片剂赋形剂和其它活性成分载体之外，还可使用例如抗氧化剂、分散剂、乳化剂、消泡剂、掩蔽调味剂、防腐剂、增溶剂或着色剂。
对于经口使用的形式，将活性化合物与适于该目的的添加剂如载体、稳定剂或惰性稀释剂混合，并通过常规方法转化成合适的剂型如片剂、包衣片剂、两件式胶囊、水性、醇性或油性溶液。可使用的惰性载体的实例是阿拉伯胶、氧化镁、碳酸镁、磷酸钾、乳糖、葡萄糖或淀粉，尤其是玉米淀粉。此外，还可以以干颗粒和湿粒剂制备。合适的油状载体或溶剂的实例是植物或动物油如葵花籽油或鱼肝油。
对于皮下、经皮或静脉内施用，如果需要的话将所用活性化合物用常用于该目的的物质如增溶剂、乳化剂或其它赋形剂转化成溶液剂、混悬剂或乳剂。合适的溶剂的实例是水、生理盐水或醇，例如乙醇、丙醇、甘油，以及还有糖溶液，如葡萄糖或甘露糖醇溶液，或者所提及的多种溶剂的混合物。
适合以气雾剂或喷雾剂形式施用的药物制剂例如是式I活性化合物在可药用溶剂如尤其是乙醇或水或这些溶剂的混合物中的溶液剂、混悬剂或乳剂。
需要的话，制剂还可包含其它药用赋形剂如表面活性剂、乳化剂和稳定剂，以及气体抛射剂。这种制剂通常含有浓度以重量计约0.1-10％、尤其是约0.3-3％的活性化合物。
式I活性化合物的施用剂量和施用频率取决于所用化合物的作用效力和持续时间，还取决于待治疗疾病的性质和严重性以及待治疗哺乳动物的性别、年龄、重量和个体响应。
平均而言，对于重约75kg的患者，式I化合物的日剂量至少为0.001mg/kg，优选0.1mg/kg，最大不超过30mg/kg的剂量，优选1mg/kg体重。在急性状况下，例如患高空呼吸障碍即刻后，甚至可能需要剂量更高。尤其对于静脉内使用，例如对于处于重病特别护理单元中的梗死患者，剂量可能必须高达每天200mg/kg。日剂量可分成一次或多次、例如多达4次的单剂量。
实验和实施例的描述：
若化合物是对映体纯的，则给出旋光性的构象和/或标记。若没有这些数据，则该化合物是外消旋物或非光学活性的。
下面给出的停留时间(Rt)指具有下列参数的LCMS测量：
A
固定相：Merck Purospher 3μ 2×55mm
        95％H2O(0.1％HCOOH)→95％乙腈(0.1％HCOOH)；5
流动相：min→95％乙腈(0.1％HCOOH)；2min→95％
       H2O(0.1％HCOOH)；1min；0.45ml/min。
B
固定相：YMC J′sphere H80～4μ 2.1×33mm
        95％H2O(0.1％HCOOH)→95％乙腈(0.08％HCOOH)；2.5min
流动相：→95％乙腈(0.08％HCOOH)；0.5min→95％
       H2O(0.1％HCOOH)；0.5min；1.3ml/min。
C
固定相：YMC J′sphere H80，4μ，2.1×20mm
        90％H2O(0.05％TFA)→95％乙腈；1.9min；→95％乙腈0.5
流动相：
        min；1ml/min。
D
固定相：Merck Purospher 3μ 2×55mm
        95％H2O(0.1％HCOOH)→95％乙腈(0.1％HCOOH)；3.4min
流动相：→95％乙腈(0.1％HCOOH)；1min→95％
       H2O(0.1％HCOOH)；0.2min；0.75ml/min。
E
固定相：Merck Purospher 3μ 2×55mm
        95％H2O(0.05％CF3COOH)→95％乙腈(0.05％CF3COOH)；
流动相：
        3.4min→95％乙腈(0.05％CF3COOH)；1min；0.75ml/min。
F
固定相：YMC J′sphere H80，4μ，2.1×20mm
        96％H2O(0.05％CF3COOH)→95％乙腈；2min；→95％乙腈
流动相：
        0.4min；1ml/min。
制备HPLC在下列条件下进行：
固定相：Merck Purospher RP18(10μM)250×25mm
流动相：90％H2O(0.05％TFA)→90％乙腈；40min；25ml/min
实施例1：3N-(5-氟-2-苯并咪唑基)-4-甲基-3-噻吩基胺盐酸盐
Figure A0381284600271
a)异硫氰酸4-甲基-3-噻吩基酯
该标题化合物通过使等摩尔量的3-氨基-4-甲基噻吩和N，N’-硫代羰基二咪唑在无水四氢呋喃(THF)中通过在室温下搅拌反应混合物反应5小时然后使该混合物在室温下静置过夜而获得。异硫氰酸4-甲基-3-噻吩基酯通过在减压下使用旋转蒸发器蒸出溶剂、将残余物溶解在乙酸乙酯中并用水反复洗涤有机相而分离。将有机相经硫酸钠干燥，然后使用旋转蒸发器在减压下蒸出有机溶剂，得到异硫氰酸4-甲基-3-噻吩基酯，为棕色油状残余物。可将异硫氰酸4-甲基-3-噻吩基酯不经进一步提纯而使用。
b)N-(2-氨基-5-氟苯基)-N’-(4-甲基-3-噻吩基)硫脲
将0.02mol 4-氟-1，2-二氨基苯加入0.02mol异硫氰酸4-甲基-3-噻吩基酯在60mL无水THF中的溶液中。将该反应混合物在室温下搅拌2小时，然后静置过夜，然后使用旋转蒸发器在减压下蒸出溶剂，并将油状残余物在硅胶柱上使用相等比例的甲苯和乙酸乙酯的混合物而提纯。
棕色结晶固体。熔点：180℃。
c)3N-(5-氟-2-苯并咪唑基)-4-甲基-3-噻吩基胺盐酸盐
将摩尔过量的(约1.5-4mol)甲基碘加入在50mL无水乙醇中的1.5g(0.0053mol)N-(2-氨基-5-氟苯基)-N’-(4-甲基-3-噻吩基)硫脲中，将该混合物在回流下沸腾5小时。将该混合物在室温下静置过夜，然后使用旋转蒸发器在减压下蒸出乙醇，向残余物中加入水并使用饱和的碳酸氢钠水溶液将pH调节至8-9。将该混合物用乙酸乙酯反复萃取，将有机相用水洗涤并经硫酸钠干燥，使用旋转蒸发器在减压下蒸出溶剂，并将残余物通过硅胶柱色谱法使用相等比例的乙酸乙酯和甲苯的溶剂混合物(以下称作“混合物2”)作为流动相而提纯。将蒸馏除去有机溶液之后获得的油状产物溶解在乙酸乙酯中，使用氯化氢在无水乙醚中的饱和溶液使之呈高度酸性，并在静置较长时间后滤出结晶出来的沉淀。结晶固体，熔点：192+/-2℃。
实施例2：2-氯-3N-(5-氟-2-苯并咪唑基)-4-甲基-3-噻吩基胺盐酸盐和2，5-二氯-3N-(5-氟-2-苯并咪唑基)-4-甲基-3-噻吩基胺盐酸盐
将0.24g(0.0018mol)N-氯代琥珀酰亚胺在15mL冰醋酸中的溶液滴加到0.5g(0.0018mol)3N-(5-氟-2-苯并咪唑基)-4-甲基-3-噻吩基胺盐酸盐在25mL冰醋酸中的溶液中。将该反应混合物在室温下搅拌约2-3小时，并使用旋转蒸发器在减压下蒸出溶剂。向残余物中加入水，然后将该混合物使用2N NaOH调节至碱性并用乙酸乙酯萃取，将有机相用水洗涤并经硫酸钠干燥，并使用旋转蒸发器在减压下蒸出溶剂。通过中压柱色谱法、使用20份乙酸乙酯、10份正庚烷和3份冰醋酸的溶剂混合物(以下称作“混合物17”)作为流动相分离所得油状残余物并用氯化氢气体的溶液处理，得到：
2-氯-3N-(5-氟-2-苯并咪唑基)-4-甲基-3-噻吩基胺盐酸盐，来自级分1和2：无色至浅黄色结晶产物，熔点：200-202℃，
2，5-二氯-3N-(5-氟-2-苯并咪唑基)-4-甲基-3-噻吩基胺盐酸盐，来自级分3：无色至浅黄色结晶产物，熔点：286-288℃。
实施例3：3N-(5，6-二氯-2-苯并咪唑基)-4-甲基-3-噻吩基胺盐酸盐
Figure A0381284600291
a)N-(2-氨基-4，5-二氯苯基)-N’-(4-甲基-3-噻吩基)硫脲
该标题化合物以类似于实施例1b)中所述的反应由异硫氰酸4-甲基-3-噻吩基酯和4，5-二氯-1，2-二氨基苯获得。结晶固体，熔点：310-320℃。
b)3N-(5，6-二氯-2-苯并咪唑基)-4-甲基-3-噻吩基胺盐酸盐
该标题化合物以类似于实施例1c)中所述的步骤由N-(2-氨基-4，5-二氯苯基)-N’-(4-甲基-3-噻吩基)硫脲和甲基碘获得。结晶固体，熔点：290-294℃。
实施例4：3N-(2-苯并咪唑基)-4-甲基-3-噻吩基胺盐酸盐
Figure A0381284600292
a)N-(2-氨基苯基)-N’-(4-甲基-3-噻吩基)硫脲
该标题化合物以类似于实施例1b)中所述的反应由异硫氰酸4-甲基-3-噻吩基酯和1，2-二氨基苯获得。结晶固体的第一熔点为177-182℃，之后再结晶，第二熔点为285-290℃。
b)3N-(2-苯并咪唑基)-4-甲基-3-噻吩基胺盐酸盐
该标题化合物以类似于实施例1c)中所述的步骤由N-(2-氨基苯基)-N’-(4-甲基-3-噻吩基)硫脲和甲基碘获得。从乙酸乙酯/乙醇中重结晶，得到结晶固体，熔点：194-200℃。
实施例5：3N-(-4-氟-2-苯并咪唑基)-4-甲基-3-噻吩基胺盐酸盐
Figure A0381284600301
a)3-氟-1，2-二氨基苯
该标题化合物通过在室温和大气压力下使用氢气和10％披钯碳催化剂在甲醇中氢化3-氟-2-硝基苯基肼(通过2，6-二氟硝基苯与水合肼反应而制备)获得，为油状无定形产物。
b)N-(2-氨基-3-氟苯基)-N’-(4-甲基-3-噻吩基)硫脲
该标题化合物以类似于实施例1b)中所述的反应由异硫氰酸4-甲基-3-噻吩基酯和3-氟-1，2-二氨基苯获得。结晶固体，分解温度＞240℃。
c)3N-(4-氟-2-苯并咪唑基)-4-甲基-3-噻吩基胺盐酸盐
该标题化合物以类似于实施例1c)中所述的步骤由N-(2-氨基-3-氟苯基)-N’-(4-甲基-3-噻吩基)硫脲和甲基碘获得。得到无定形沉淀，将该沉淀在丙酮中结晶。结晶固体，熔点：220-230℃。
实施例6：3N-(4，6-二氟-2-苯并咪唑基)-4-甲基-3-噻吩基胺盐酸盐
a)N-(2-氨基-3，5-二氟苯基)-N’-(4-甲基-3-噻吩基)硫脲
该标题化合物以类似于实施例1b)中所述的反应由异硫氰酸4-甲基-3-噻吩基酯和3，5-二氟-1，2-二氨基苯获得。结晶固体的第一熔点：178-182℃。再结晶的第二熔点：299-301℃。
b)3N-(4，6-二氟-2-苯并咪唑基)-4-甲基-3-噻吩基胺盐酸盐
该标题化合物以类似于实施例1c)中所述的步骤由N-(2-氨基-3，5-二氟苯基)-N’-(4-甲基-3-噻吩基)硫脲和甲基碘获得。得到无定形沉淀，将该沉淀在乙酸乙酯中结晶。结晶固体，熔点：232-234℃。
实施例7：3N-(4，5，6，7-四氟-2-苯并咪唑基)-4-甲基-3-噻吩基胺盐酸盐
Figure A0381284600311
a)N-(2-氨基-3，4，5，6-四氟苯基)-N’-(4-甲基-3-噻吩基)硫脲
该标题化合物以类似于实施例1b)中所述的反应由4-甲基-3-噻吩基异硫氰酸酯和3，4，5，6-四氟-1，2-二氨基苯获得。结晶固体，熔点：286-290℃。
b)3N-(3，4，5，6-四氟-2-苯并咪唑基)-4-甲基-3-噻吩基胺盐酸盐
该标题化合物以类似于实施例1c)中所述的步骤由N-(2-氨基-3，4，5，6-四氟苯基)-N’-(4-甲基-3-噻吩基)硫脲和甲基碘获得。得到无定形沉淀，将该沉淀在乙酸乙酯中结晶。结晶固体，熔点：225-228℃。
实施例8：3N-(4-甲基-2-苯并咪唑基)-4-甲基-3-噻吩基胺盐酸盐
Figure A0381284600312
a)N-(2-氨基-3-甲基苯基)-N’-(4-甲基-3-噻吩基)硫脲
该标题化合物以类似于实施例1b)中所述的反应由异硫氰酸4-甲基-3-噻吩基酯和3-甲基-1，2-二氨基苯获得。结晶固体，熔点：184-186℃。
b)3N-(4-甲基-2-苯并咪唑基)-4-甲基-3-噻吩基胺盐酸盐
该标题化合物以类似于实施例1c)中所述的步骤由N-(2-氨基-3-甲基苯基)-N’-(4-甲基-3-噻吩基)硫脲和甲基碘获得。得到无定形沉淀，将该沉淀在丙酮中结晶。结晶固体，分解温度：320℃。
实施例9：反式-3N-(3 a，4，5，6，7，7a-六氢-1H-2-苯并咪唑基)-4-甲基-3-噻吩基胺盐酸盐(外消旋物)
a)反式-N-(2-氨基环己基)-N’-(4-甲基-3-噻吩基)硫脲(外消旋物)
该标题化合物以类似于实施例1b)中所述的反应由异硫氰酸4-甲基-3-噻吩基酯和外消旋的反式-1，2-二氨基环己烷获得。结晶固体，熔点：205-210℃。
b)反式-3N-(3a，4，5，6，7，7a-六氢-1H-2-苯并咪唑基)-4-甲基-3-噻吩基胺盐酸盐(外消旋物)
将0.6g外消旋的反式-N-(2-氨基环己基)-N’-(4-甲基-3-噻吩基)硫脲悬浮在60mL甲苯中并通过在90℃下加热而溶解。让该混合物冷却至70℃，滴加0.376g二环己基碳二亚胺在5mL无水甲苯中的溶液，将该混合物在70℃下搅拌共约10小时并在室温下搅拌2-3天。滤出结晶固体，使用旋转蒸发器在减压下除去溶剂，并将所得油状残余物溶解在少量乙酸乙酯中。在加入氯化氢在乙醚中的无水溶液之后，生成粘稠沉淀，在添加少量乙醇之后，该沉淀结晶。结晶固体，熔点：261-264℃。
实施例10：反式-R，R-3N-(3a，4，5，6，7，7a-六氢-1H-2-苯并咪唑基)-4-甲基-3-噻吩基胺盐酸盐
Figure A0381284600322
a)反式-R，R-N-(2-氨基环己基)-N’-(4-甲基-3-噻吩基)硫脲
该标题化合物以类似于实施例1b)中所述的反应由异硫氰酸4-甲基-3-噻吩基酯和反式-R，R-1，2-二氨基环己烷，通过硅胶柱色谱法使用由10份乙酸乙酯、5份正庚烷、5份二氯甲烷、5份甲醇和1份26％浓度的氨水组成的溶剂混合物(以下称作“混合物4”)洗脱而获得，为无定形油状产物，除此之外还有熔点为94-100℃的具有更高分子量的结晶产物。该无定形产物不经进一步提纯而处理。
b)反式-R，R-N-(3a，4，5，6，7，7a-六氢-1H-2-苯并咪唑基)-4-甲基-3-噻吩基胺盐酸盐
该标题化合物以类似于实施例1c)中所述的步骤通过使R，R-N-(2-氨基环己基)-N’-(4-甲基-3-噻吩基)硫脲和甲基碘在作为溶剂和反应介质的无水乙醇中反应而获得。得到无定形沉淀，将该沉淀在硅胶上使用混合物4作为流动相色谱分离并在丙酮中结晶。结晶固体，熔点：235-238℃。
实施例11：反式-S，S-3N-(3a，4，5，6，7，7a-六氢-1H-2-苯并咪唑基)-4-甲基-3-噻吩基胺盐酸盐
Figure A0381284600331
a)反式-S，S-3N-(2-氨基环己基)-N’-(4-甲基-3-噻吩基)硫脲
该标题化合物以类似于实施例1b)中所述的反应由异硫氰酸4-甲基-3-噻吩基酯和反式-S，S-1，2-二氨基环己烷、通过硅胶柱色谱法使用混合物4作为流动相分离而获得，为无定形油状产物，除此之外还有熔点为94-102℃的具有更高分子量的产物。
该无定形产物不经进一步提纯而进一步处理。
b)反式-S，S-N-(3a，4，5，6，7，7a-六氢-1H-2-苯并咪唑基)-4-甲基-3-噻吩基胺盐酸盐
该标题化合物以类似于实施例1c)中所述的步骤通过使S，S-N-(2-氨基环己基)-N’-(4-甲基-3-噻吩基)硫脲和甲基碘在作为溶剂和反应介质的无水乙醇中反应而获得。得到无定形沉淀，将该沉淀在硅胶上使用混合物4作为流动相色谱分离并在丙酮中结晶。结晶固体，熔点：225-230℃。
实施例12：2-氯-3N-(2-苯并咪唑基)-4-甲基-3-噻吩基胺盐酸盐和2，5-二氯-3N-(2-苯并咪唑基)-4-甲基-3-噻吩基胺盐酸盐
该标题化合物以类似于实施例2中所述的步骤由3N-(2-苯并咪唑基)-4-甲基-3-噻吩基胺盐酸盐和N-氯代琥珀酰亚胺在冰醋酸中获得。在硅胶上使用混合物17作为流动相的柱色谱法将2-氯-3N-(2-苯并咪唑基)-4-甲基-3-噻吩基胺盐酸盐(无色结晶化合物，熔点：257-259℃)与2，5-二氯-3N-(2-苯并咪唑基)-4-甲基-3-噻吩基胺盐酸盐(无色结晶化合物，熔点：291℃)分离。
实施例13：2-氯-3N-(4-甲基-2-苯并咪唑基)-4-甲基-3-噻吩基胺盐酸盐
Figure A0381284600342
该标题化合物以类似于实施例2中所述的步骤由3N-(4-甲基-2-苯并咪唑基)-4-甲基-3-噻吩基胺盐酸盐和N-氯代琥珀酰亚胺在冰醋酸中获得。在硅胶上使用混合物17作为流动相的柱色谱分离之后，获得2-氯-3N-(4-甲基-2-苯并咪唑基)-4-甲基-3-噻吩基胺盐酸盐，为无色至浅黄色结晶产物。熔点：255-259℃。
实施例14：2-氯-3N-(4，5，6，7-四氟-2-苯并咪唑基)-4-甲基-3-噻吩基胺盐酸盐
Figure A0381284600351
该标题化合物以类似于实施例2中所述的步骤由3N-(4，5，6，7-四氟-2-苯并咪唑基)-4-甲基-3-噻吩基胺盐酸盐和N-氯代琥珀酰亚胺在冰醋酸中获得。结晶产物，熔点：233-235℃。
实施例15：反式-2-氯-3N-(3a，4，5，6，7，7a-六氢-1H-2-苯并咪唑基)-4-甲基-3-噻吩基胺盐酸盐(外消旋物)
Figure A0381284600352
该标题化合物以类似于实施例2中所述的步骤由3N-(3a，4，5，6，7，7a-六氢-1H-2-苯并咪唑基)-4-甲基-3-噻吩基胺盐酸盐(外消旋物)和N-氯代琥珀酰亚胺在冰醋酸中获得。结晶产物，熔点：258-260℃。
实施例16：反式-R，R-2-氯-3N-(3a，4，5，6，7，7a-六氢-1H-2-苯并咪唑基)-4-甲基-3-噻吩基胺盐酸盐和反式-R，R-2，5-二氯-3N-(3a，4，5，6，7，7a-六氢-1H-2-苯并咪唑基)-4-甲基-3-噻吩基胺盐酸盐
Figure A0381284600353
该标题化合物以类似于实施例2中所述的步骤由反式-R，R-3N-(3a，4，5，6，7，7a-六氢-1H-2-苯并咪唑基)-4-甲基-3-噻吩基胺盐酸盐和N-氯代琥珀酰亚胺在冰醋酸中获得，以下列顺序色谱分离出两种结晶产物：
a)反式-R，R-2，5-二氯-3N-(3a，4，5，6，7，7a-六氢-1H-2-苯并咪唑基)-4-甲基-3-噻吩基胺盐酸盐，在80℃下开始发泡分解。
b)反式-R，R-2-氯-3N-(3a，4，5，6，7，7a-六氢-1H-2-苯并咪唑基)-4-甲基-3-噻吩基胺盐酸盐，结晶产物。熔点：260-262℃。
实施例17：反式-S，S-2-氯-3N-(3a，4，5，6，7，7a-六氢-1H-2-苯并咪唑基)-4-甲基-3-噻吩基胺盐酸盐
该标题化合物以类似于实施例2中所述的步骤由反式-S，S-3N-(3a，4，5，6，7，7a-六氢-1H-2-苯并咪唑基)-4-甲基-3-噻吩基胺盐酸盐和N-氯代琥珀酰亚胺在冰醋酸中反应、继之以色谱分离而获得。无色结晶产物，熔点：258-260℃。
实施例18：2-溴-3N-(2-苯并咪唑基)-4-甲基-3-噻吩基胺盐酸盐和2，5-二溴-3N-(2-苯并咪唑基)-4-甲基-3-噻吩基胺盐酸盐
Figure A0381284600362
该标题化合物以类似于实施例2中所述的步骤由3N-(2-苯并咪唑基)-4-甲基-3-噻吩基胺盐酸盐和N-溴代琥珀酰亚胺(代替N-氯代琥珀酰亚胺)在冰醋酸中获得。在硅胶上用5份二氯甲烷、3份正庚烷、1份冰醋酸和1份乙醇的混合物(以下称作“混合物1”)作为流动相进行柱色谱分离并用氯化氢气体在乙醚中的溶液处理之后，通过在乙酸乙酯中分步结晶，获得2-溴-3N-(2-苯并咪唑基)-4-甲基-3-噻吩基胺盐酸盐，即熔点为228-231℃的结晶产物，和2，5-二溴-3N-(2-苯并咪唑基)-4-甲基-3-噻吩基胺盐酸盐，即熔点为208-210℃的结晶产物。
实施例19：反式-R，R-2-溴-3N-(3a，4，5，6，7，7a-六氢-1H-2-苯并咪唑基)-4-甲基-3-噻吩基胺盐酸盐和反式-R，R-2，5-二溴-3N-(3a，4，5，6，7，7a-六氢-1H-2-苯并咪唑基)-4-甲基-3-噻吩基胺盐酸盐
Figure A0381284600371
该标题化合物以类似于实施例19中所述的步骤由反式-R，R-3N-(3a，4，5，6，7，7a-六氢-1H-2-苯并咪唑基)-4-甲基-3-噻吩基胺盐酸盐和N-溴代琥珀酰亚胺在冰醋酸中获得。在硅胶上使用混合物1作为流动相进行柱色谱分离并用氯化氢在乙醚中的溶液处理之后，通过在乙酸乙酯中分步结晶，获得反式-R，R-2-溴-3N-(3a，4，5，6，7，7a-六氢-1H-2-苯并咪唑基)-4-甲基-3-噻吩基胺盐酸盐，即熔点为215-218℃的结晶产物，和反式-R，R-2，5-二溴-3N-(3a，4，5，6，7，7a-六氢-1H-2-苯并咪唑基)-4-甲基-3-噻吩基胺盐酸盐，即熔点为218-220℃的结晶产物。
实施例20：3N-(4-氯-2-苯并咪唑基氨基)-4-甲基噻吩盐酸盐
a)N-(2-氨基-3-氯苯基)-N’-(4-甲基-3-噻吩基)硫脲
该标题化合物以类似于实施例1b)中所述的反应由异硫氰酸4-甲基-3-噻吩基酯和3-氯-1，2-二氨基苯(通过在大气压力和室温下使用载于活性炭上的Pt催化氢化3-氯-2-硝基苯胺而制备)获得。结晶固体，熔点：298-305℃。
b)3N-(4-氯-2-苯并咪唑基氨基)-4-甲基噻吩盐酸盐
该标题化合物以类似于实施例1c)中所述的步骤由N-(2-氨基-3-氯苯基)-N’-(4-甲基-3-噻吩基)硫脲和甲基碘获得。得到无定形沉淀，将该沉淀在乙酸乙酯中结晶。结晶固体，分解温度240-245℃。
实施例21：2-氯-3N-(4-氯-2-苯并咪唑基氨基)-4-甲基噻吩盐酸盐
Figure A0381284600381
该标题化合物以类似于实施例2中所述的步骤由3N-(4-氯-2-苯并咪唑基)-4-甲基-3-噻吩基胺盐酸盐和N-氯代琥珀酰亚胺在冰醋酸中获得。在使用10份二氯甲烷和1份甲醇的混合物作为流动相的硅胶柱色谱分离之后，并在乙酸乙酯中结晶之后，得到2-氯-3N-(4-氯-2-苯并咪唑基氨基)-4-甲基噻吩盐酸盐，为无色至浅黄色固体。熔点：270-272℃。
实施例22：2-溴-3N-(4-氯-2-苯并咪唑基氨基)-4-甲基噻吩盐酸盐
该标题化合物以类似于实施例2中所述的程序由3N-(4-氯-2-苯并咪唑基氨基)-4-甲基噻吩盐酸盐和N-溴代琥珀酰亚胺(代替N-氯代琥珀酰亚胺)在冰醋酸中获得。在使用20份乙酸乙酯、10份正庚烷和3份冰醋酸的混合物作为流动相的硅胶柱色谱分离并用氯化氢气体在乙醚中的溶液处理之后，通过在氯化氢饱和的乙醚存在下的分步结晶，得到2-溴-3N-(4-氯-2-苯并咪唑基氨基)-4-甲基噻吩盐酸盐。结晶产物，熔点：278-280℃。
实施例23：(2-溴-4-甲基噻吩-3-基)-(5-氟-1H-苯并咪唑-2-基)胺盐酸盐
Figure A0381284600391
将(5-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-(4-甲基噻吩-3-基)胺(300mg)(实施例1)溶解在冰醋酸(50mL)中。在室温下，在剧烈搅拌下缓慢滴加溶解在冰醋酸(10mL)中的N-溴代琥珀酰亚胺(207mg)。添加完毕之后，继续搅拌另外10分钟，然后在减压下蒸出冰醋酸，将残余物溶解在乙酸乙酯中并用饱和碳酸钾溶液洗涤。将有机相经硫酸镁干燥、过滤并浓缩。将残余物通过制备色谱法提纯，合并各含有产物的级分，除去乙腈，使之呈碱性并用乙酸乙酯萃取3次。合并有机相、干燥(MgSO4)并过滤。在减压下除去溶剂之后，向残余物中加入水和2N盐酸，并将混合物冻干。得到245mg所需产物。
LCMS-Rt(B)：0.95分钟。
MS(ES+，M+H+)：326.09。
实施例24：2-溴-3N-(4-氟-2-苯并咪唑基氨基)-4-甲基噻吩盐酸盐和2，5-二溴-3N-(4-氟-2-苯并咪唑基氨基)-4-甲基噻吩盐酸盐
Figure A0381284600392
和
Figure A0381284600393
将0.161g N-溴代琥珀酰亚胺在6mL冰醋酸中的溶液加入0.214g3N-(4-氟-2-苯并咪唑基氨基)-4-甲基噻吩盐酸盐在6mL冰醋酸中的溶液中，并将该混合物在室温下搅拌30分钟。在通过蒸馏除去溶剂之后，向残余物中加入水，使用2N NaOH使该混合物呈碱性并用乙酸乙酯萃取。干燥有机相，蒸出溶剂并通过硅胶柱色谱法使用20份乙酸乙酯、10份正庚烷和3份冰醋酸的混合物分离残余物。通过蒸馏经分馏的溶液、将残余物溶解在乙酸乙酯中并通过添加氯化氢饱和的乙醚将产物沉淀而获得这两种化合物的盐酸盐。通过温和温热促进结晶。
实施例24a：2-溴-3N-(4-氟-2-苯并咪唑基氨基)-4-甲基噻吩盐酸盐：无色晶体；熔点；212℃(分解)。
实施例24b：2，5-二溴-3N-(4-氟-2-苯并咪唑基氨基)-4-甲基噻吩盐酸盐：无色晶体：熔点；242-244℃(分解)。
实施例25：3N-(5-甲氧基-2-苯并咪唑基氨基)-4-甲基噻吩
Figure A0381284600401
a)N-(2-氨基-4-甲氧基苯基)-N’-(4-甲基-3-噻吩基)硫脲
将5.89g 4-甲基噻吩-3-异硫氰酸酯和5g 4-甲氧基-1，2-二氨基苯在60mL无水THF中的混合物在室温下搅拌2小时，蒸出溶剂。向残余物中加入水，将该混合物用乙酸乙酯萃取，将深色溶液用活性炭处理并再蒸发有机溶剂。在温和温热下，将残余物用二异丙基醚反复处理并滤出固体。棕色结晶固体，熔点：143-146℃。
b)将2.83g N-(2-氨基-4-甲氧基苯基)-N’-(4-甲基-3-噻吩基)硫脲、8.5g甲基碘和100mL无水乙醇的混合物在回流下沸腾5小时，然后蒸出溶剂，并向残余物中加入水。使用2N氢氧化钠水溶液使该混合物呈碱性，然后用乙酸乙酯萃取，将有机相先后用水和活性炭处理，并通过硅胶柱色谱法使用20份乙酸乙酯、10份正庚烷和3份冰醋酸的混合物作为流动相提纯产物。得到3N-(5-甲氧基-2-苯并咪唑基氨基)-4-甲基噻吩，为无定形产物。
实施例26：3N-(5-甲氧基-2-苯并咪唑基氨基)-4-甲基噻吩盐酸盐
该标题化合物通过使用氯化氢气体和乙醚的饱和溶液沉淀0.2g 3N-(5-甲氧基-2-苯并咪唑基氨基)-4-甲基噻吩(实施例25)在10mL乙酸乙酯中的溶液而获得，得到结晶沉淀。熔点：222-225℃。
实施例27：2-氯-3N-(5-甲氧基-2-苯并咪唑基氨基)-4-甲基噻吩盐酸盐
Figure A0381284600412
将0.519g 3N-(5-甲氧基-2-苯并咪唑基氨基)-4-甲基噻吩盐酸盐、0.046g N-氯代琥珀酰亚胺和10-15mL冰醋酸的混合物在45℃下加热约2-2.5小时。然后蒸出冰醋酸，向残余物中加入水并使用2N NaOH将混合物调节至pH9-10。用乙酸乙酯萃取混合物，蒸发溶剂并在硅胶中压柱上使用20份乙酸乙酯、10份正庚烷和3份冰醋酸的混合物色谱分离残余物。将通过蒸馏除去溶剂之后所得的碱在乙酸乙酯中使用饱和的氯化氢乙醚溶液转化成盐酸盐，并将产物在乙酸乙酯中结晶。结晶固体，熔点：182-186℃。
实施例28：2，5-二氯-3N-(5-甲氧基-2-苯并咪唑基氨基)-4-甲基噻吩盐酸盐
将3N-(5-甲氧基-2-苯并咪唑基氨基)-4-甲基噻吩盐酸盐、N-氯代琥珀酰亚胺和冰醋酸的反应混合物在55℃下类似地后处理约2-2.5小时，得到2，5-二氯-3N-(5-甲氧基-2-苯并咪唑基氨基)-4-甲基噻吩。结晶固体，熔点：278-282℃。
实施例29：3N-(4-甲氧基-2-苯并咪唑基氨基)-4-甲基噻吩盐酸盐
a)3-甲氧基-1，2-二氨基苯
该标题化合物通过在室温和3巴压力下使用氢气和作为催化剂的阮内镍氢化2-甲氧基-6-硝基苯胺而获得。将该产物不经进一步提纯而转化成硫脲。
b)N-(2-氨基-3-甲氧基苯基)-N’-(4-甲基-3-噻吩基)硫脲
该标题化合物以类似于实施例25a)中所述的步骤由3-甲氧基-1，2-二氨基苯和异硫氰酸4-甲基-3-噻吩基酯在无水THF中反应、然后通过中压色谱法在硅胶上使用1份甲苯和1份乙酸乙酯的混合物而获得。结晶固体，熔点：148-153℃。熔体凝固，下一熔点：260℃。
c)3N-(4-甲氧基-2-苯并咪唑基氨基)-4-甲基噻吩盐酸盐
该标题化合物以类似于实施例25和26中所述的步骤由N-(2-氨基-3-甲氧基苯基)-N’-(4-甲基-3-噻吩基)硫脲通过与甲基碘在THF中加热、类似的后处理并用HCL/乙醚处理该苯并咪唑而获得。结晶固体，熔点：230-235℃。
实施例30：2-氯-3N-(4-甲氧基-2-苯并咪唑基氨基)-4-甲基噻吩盐酸盐
将0.1g 3N-(4-甲氧基-2-苯并咪唑基氨基)-4-甲基噻吩盐酸盐、0.046gN-氯代琥珀酰亚胺和10-15mL冰醋酸的混合物在40℃下加热约2-2.5小时。然后蒸出冰醋酸，向残余物中加入水并使用2N NaOH将pH调节至9-10。用乙酸乙酯萃取混合物，蒸发溶剂并在硅胶中压柱上使用20份乙酸乙酯、10份正庚烷和3份冰醋酸的混合物色谱分离残余物。使用饱和的氯化氢乙醚溶液将所得碱在乙酸乙酯中转化成盐酸盐。无色至浅黄色结晶固体，熔点：248-250℃。
实施例31：3N-(4-氯-6-三氟甲基-2-苯并咪唑基氨基)-4-甲基噻吩盐酸盐
Figure A0381284600431
a)N-(2-氨基-3-氯-5-三氟甲基苯基)-N’-(4-甲基-3-噻吩基)硫脲
该标题化合物以类似于实施例25a)中所述的步骤通过使3-氯-5-三氟甲基-1，2-二氨基苯和异硫氰酸4-甲基-3-噻吩基酯在无水THF中于室温下反应3天而获得。蒸出溶剂，向残余物中加入水，用乙酸乙酯萃取混合物，再次蒸出溶剂并在二异丙基醚中结晶无定形残余物。熔点：＞310℃。
b)3N-(4-氯-6-三氟甲基-2-苯并咪唑基氨基)-4-甲基噻吩盐酸盐
该标题化合物以类似于实施例25和26中所述的步骤由N-(2-氨基-3-氯-5-三氟甲基苯基)-N’-(4-甲基-3-噻吩基)硫脲通过与甲基碘在THF中在回流条件下沸腾5小时、类似的后处理并通过中压硅胶柱色谱法使用等体积份数的乙酸乙酯和甲苯的混合物提纯而获得。蒸发溶剂，然后将残余物溶解在乙酸乙酯中，通过添加饱和氯化氢乙醚溶液，得到3N-(4-氯-6-三氟甲基-2-苯并咪唑基氨基)-4-甲基噻吩盐酸盐，为结晶的沉淀。固体，熔点：210-213℃。
实施例32：2-氯-3N-(4-氯-6-三氟甲基-2-苯并咪唑基氨基)-4-甲基噻吩盐酸盐
Figure A0381284600441
将0.34g 3N-(4-甲氧基-2-苯并咪唑基氨基)-4-甲基噻吩盐酸盐、0.151gN-氯代琥珀酰亚胺和20mL冰醋酸的混合物在室温下搅拌0.5小时并在60℃下加热1小时。然后蒸出冰醋酸，向残余物中加入水，使用2N NaOH将pH调节至9-10。用乙酸乙酯萃取混合物，蒸发溶剂并在硅胶中压柱上使用等份数的甲苯和乙酸乙酯的混合物色谱分离残余物。蒸出溶剂，然后使用饱和氯化氢乙醚溶液将得到的碱在乙酸乙酯中转化成盐酸盐。无色至浅黄色结晶固体。熔点：247-250℃。
实施例33：3N-(4-羧基-2-苯并咪唑基氨基)-4-甲基噻吩盐酸盐
a)N-(2-氨基-3-羧基苯基)-N’-(4-甲基-3-噻吩基)硫脲
该标题化合物以类似于实施例25a)中所述的步骤由3-羧基-1，2-二氨基苯和异硫氰酸4-甲基-3-噻吩基酯在无水THF中反应、然后通过在硅胶上使用12份二氯甲烷和1份甲醇的混合物进行中压色谱分离而获得。无定形产物。
b)3N-(4-羧基-2-苯并咪唑基氨基)-4-甲基噻吩盐酸盐
该标题化合物通过将1.12g N-(2-氨基-3-羧基苯基)-N’-(4-甲基-3-噻吩基)硫脲和3.1g甲基碘在60mL乙醇中的溶液在回流下沸腾而获得。蒸发溶剂，向残余物中加入水，使用2N HCl水溶液将pH调节至5，并滤出沉淀。结晶固体，分解温度：265-285℃。
实施例34：2-氯-3N-(4-羧基-2-苯并咪唑基氨基)-4-甲基噻吩盐酸盐
Figure A0381284600451
该标题化合物以类似于实施例32中所述的步骤由0.2g 3N-(4-羧基-2-苯并咪唑基氨基)-4-甲基噻吩盐酸盐和0.103g N-氯代琥珀酰亚胺在20-25mL冰醋酸中反应，使用HCl-饱和的乙醚在乙酸乙酯中沉淀相应的盐酸盐并随后在二异丙基醚和乙酸乙酯中结晶而获得。分解温度170℃。
实施例35：3N-[4-(1-哌啶子基羰基)-2-苯并咪唑基氨基]-4-甲基噻吩盐酸盐
Figure A0381284600452
将0.215g N，N’-羰基二咪唑加入0.330g 3N-(4-羧基-2-苯并咪唑基氨基)-4-甲基噻吩盐酸盐、30mL无水THF和5mL无水二甲基乙酰胺的混合物中。将该混合物在室温下搅拌约4小时，此时二氧化碳停止逸出，然后加入0.411g哌啶。将该溶液在室温下搅拌2小时，并在静置过夜后在减压下蒸出溶剂。将残余物用水研制，滤出固体并溶解在乙酸乙酯中，通过过滤除去不溶性级分，并在减压下蒸出溶剂。得到泡沫状无定形产物。
实施例36：2-氯-4-甲基-3N-[4-(1-哌啶子基羰基)-2-苯并咪唑基氨基]-噻吩盐酸盐
Figure A0381284600453
将0.2g 3N-[4-(1-哌啶子基羰基)-2-苯并咪唑基氨基]-4-甲基噻吩盐酸盐和0.086g N-氯代琥珀酰亚胺在约20mL冰醋酸中的混合物在室温下搅拌1.5小时并在35℃下搅拌约30分钟，蒸出溶剂，并在添加水之后使用2N NaOH使该残余物呈碱性。在用乙酸乙酯萃取之后，蒸发溶剂，并通过中压硅胶柱色谱法使用20份乙酸乙酯、10份正庚烷和3份冰醋酸的混合物提纯残余物。蒸出溶剂，将残余物溶解在乙酸乙酯中并使用氯化氢饱和的乙醚溶液酸化混合物。在乙酸乙酯和少量丙酮和少量乙醇的混合物中结晶无定形残余物。无定形固体，分解温度：100℃。
实施例37：2-氯-3N-(4-氟-2-苯并咪唑基氨基)-4-甲基噻吩盐酸盐
Figure A0381284600461
将0.132g N-氯代琥珀酰亚胺加入在约20mL冰醋酸中的0.234g3N-(4-氟-2-苯并咪唑基氨基)-4-甲基噻吩盐酸盐中，并将该混合物在室温下搅拌30分钟并在50-60℃下搅拌另外1.5小时。在减压下蒸出乙酸，然后向残余物中加入水，使用2N NaOH将pH调节至约10-11，并用乙酸乙酯萃取混合物，然后蒸出乙酸乙酯。在硅胶柱上于中压条件下使用20份乙酸乙酯、10份正庚烷和3份冰醋酸的混合物色谱分离残余物。浓缩之后，将残余物溶解在少量乙酸乙酯中，并通过添加氯化氢饱和的乙醚而沉淀出盐酸盐。无色至浅黄色结晶固体。熔点：268-270℃。
实施例38：2-氯-3N-(4-羟基-2-苯并咪唑基氨基)-4-甲基噻吩盐酸盐
将0.13g 2-氯-3N-(4-甲氧基-2-苯并咪唑基氨基)-4-甲基噻吩盐酸盐在约20mL无水二氯甲烷中的悬液加入0.29g活化无水氯化铝在10mL无水二氯甲烷中的悬液中，并将该反应混合物在55℃下搅拌2小时。在冷却之后，将该反应混合物倾入冰水中并用乙酸乙酯萃取，将有机相经硫酸钠干燥并蒸出溶剂。在硅胶柱上于中压条件下使用20份乙酸乙酯、10份正庚烷和3份冰醋酸的混合物色谱分离残余物。将洗出液在减压下浓缩。将残余物溶解在乙酸乙酯中并通过添加氯化氢饱和的乙醚而沉淀盐酸盐。结晶固体。熔点：246-248℃。
实施例39：2-氯-3N-(2-苯并咪唑基氨基)-4-甲基噻吩
该标题化合物通过向3g 2-氯-3N-(2-苯并咪唑基氨基)-4-甲基噻吩盐酸盐在200mL水中的溶液中加入2N NaOH直到pH设定为10而获得。滤出晶体并用水反复洗涤。产量：2.52g，无色晶体粉末。熔点：182-185℃。
实施例40：2-氯-3N-(2-苯并咪唑基氨基)-4-甲基噻吩氢溴酸盐
将0.25g 2-氯-3N-(2-苯并咪唑基氨基)-4-甲基噻吩溶解在10mL乙醇中，然后加入0.1mL 48％浓度的HBr，并将该混合物在室温下搅拌一会儿。蒸出溶剂并在乙酸乙酯中结晶残余物。产量：0.29g。无色晶体，分解温度：252-254℃。
实施例41：2-氯-3N-(2-苯并咪唑基氨基)-4-甲基噻吩己二酸盐
该标题化合物以类似于实施例40中所述的步骤由2-氯-3N-(2-苯并咪唑基氨基)-4-甲基噻吩、使用一当量的己二酸而获得。无色晶体。熔点：155-157℃。
实施例42：2-氯-3N-(2-苯并咪唑基氨基)-4-甲基噻吩草酸盐
该标题化合物以类似于实施例40中所述的步骤通过使2-氯-3N-(2-苯并咪唑基氨基)-4-甲基噻吩与一当量的草酸在乙酸乙酯中反应而获得。无色晶体。熔点：220-222℃。
实施例43：2-氯-3N-(2-苯并咪唑基氨基)-4-甲基噻吩磷酸盐
Figure A0381284600482
该标题化合物以类似于实施例40中所述的步骤由2-氯-3N-(2-苯并咪唑基氨基)-4-甲基噻吩、使用一当量磷酸而获得。无色晶体。分解范围：113-175℃。
实施例44：(1H-苯并咪唑-2-基)-(2-氯-4-甲基噻吩-3-基)甲基胺
将细粉状干燥碳酸钾(66mg)加入2-氯-3N-(2-苯并咪唑基)-4-甲基-3-噻吩基胺(125mg，来自实施例39)和干甲醇(20mL)的溶液中。然后，在除湿和剧烈搅拌下滴加甲基碘(74mg)，并将该混合物在回流下保持3天。在减压下除去溶剂，然后将残余物分配在乙酸乙酯和水之间，将乙酸乙酯相用硫酸镁干燥，滤出硫酸镁并将滤液蒸发至干。然后通过制备HPLC提纯产物。合并各含产物的级分，并在减压下除去乙腈之后冻干。为了进一步提纯，最后使用乙酸乙酯/庚烷(1/4)在硅胶上色谱分离产物。合并各含产物的级分，然后蒸发至干，向残余物中加入HCl并冻干。得到5mg固体。
LCMS-Rt(A)：2.04分钟。
MS(ES+，M+H+)：278.05。
实施例45：(5，6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-(4-甲基噻吩-3-基)胺三氟乙酸盐
将溶解在无水四氢呋喃(30mL)中的3-异硫氰酸根合-4-甲基噻吩(1.08g)滴加到1，2-二氨基-4，5-二氟苯(1g)在无水四氢呋喃(20mL)中的溶液中。然后将该混合物在室温下搅拌2小时并静置过夜。加入甲基碘(0.44mL)，然后将该混合物搅拌8小时并静置过夜。然后在减压下除去四氢呋喃，将残余物分配在乙酸乙酯和水之间，分离各相并将乙酸乙酯相经硫酸镁干燥。将残余物在硅胶下吸收并在硅胶上使用流动相正庚烷∶乙酸乙酯＝1∶1色谱分离。得到229mg游离碱形式的所需化合物。将来自上述色谱分离的不纯级分通过制备HPLC提纯。在冻干之后，分离出42.2mg所需化合物，为三氟乙酸盐。
LCMS-Rt(A)：1.98分钟。
MS(ES+，M+H+)：266.13。
实施例46：(2-氯-4-甲基噻吩-3-基)-(5，6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)胺盐酸盐
在室温下，将N-氯代琥珀酰亚胺(124.6mg)在冰醋酸(5mL)中的溶液滴加到(5，6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-(4-甲基噻吩-3-基)胺(225mg)在冰醋酸(5mL)中的溶液中。然后将该混合物在室温下搅拌3.5小时。然后除去冰醋酸，向残余物中加入水并使用2M氢氧化钠水溶液调节至pH10。用乙酸乙酯萃取水相3次，将合并的有机相经硫酸镁干燥并除去溶剂。通过制备色谱法提纯残余物，合并各含产物的级分，除去乙腈，使之呈碱性并用乙酸乙酯萃取3次。合并有机相、干燥(MgSO4)、过滤并浓缩。向残余物中加入水，用10％浓度的盐酸酸化并冻干。得到81mg固体形式的所需产物。
LCMS-Rt(A)：2.15分钟。
MS(ES+，M+H+)：300.11。
实施例47：(2-溴-4-甲基噻吩-3-基)-(5，6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)胺
Figure A0381284600501
在室温下，将N-溴代琥珀酰亚胺(8mg)在冰醋酸(0.5mL)中的溶液滴加到在ReactiVial中的(5，6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-(4-甲基噻吩-3-基)胺三氟乙酸盐(15mg，实施例45)在冰醋酸(0.5mL)中的溶液中，并将该混合物在室温下搅拌0.5小时。然后在减压下除去乙酸，并向残余物中加入饱和碳酸钾溶液和乙酸乙酯。除去有机相，然后用乙酸乙酯萃取水相2次。将各合并的有机相使用硫酸镁干燥，然后滤出干燥剂。通过制备色谱法提纯在于减压下除去溶剂之后仍旧保留的残余物。合并各含产物的级分，除去乙腈，向残余物中加入饱和碳酸氢钠溶液并用乙酸乙酯萃取该混合物3次。合并有机相、干燥(MgSO4)并过滤。在于减压下除去乙酸乙酯后，使残余物与甲苯共蒸发，然后在高真空下干燥。得到8.1mg所需化合物。
LCMS-Rt(D)：1.45分钟。
MS(ES+，M+H+)：343.96。
实施例48：[(2-氯-4-甲基噻吩-3-基)-(4，5，6，7-四氢-1H-苯并咪唑-2-基)]胺盐酸盐
a)1，4-二氧杂螺[4.5]癸-6-基胺
Figure A0381284600511
需作为前体的胺根据GB1131191制备。使2-氯环己酮与邻苯二甲酰亚胺反应，得到2-(2-氧代环己基)异吲哚-1，3-二酮，将该化合物在对甲苯磺酸存在下用乙二醇酮缩醇化，得到2-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-6-基)异吲哚-1，3-二酮。用水合肼处理除去邻苯二甲酰亚胺基，得到所需的1，4-二氧杂螺[4.5]癸-6-基胺。
b)1-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-6-基)-3-(4-甲基噻吩-3-基)硫脲
将3-异硫氰酸根合-4-甲基噻吩(296.2mg，见实施例1a)在无水四氢呋喃(10mL)中的溶液滴加到1，4-二氧杂螺[4.5]癸-6-基胺(300mg)在无水四氢呋喃(10mL)中的溶液中，将该混合物在室温下搅拌2小时，然后在减压下除去溶剂。通过制备色谱法提纯残余物，合并各含产物的级分，除去乙腈，使之呈碱性并用乙酸乙酯萃取3次。合并有机相、干燥(MgSO4)并过滤。得到428mg所需产物。
LCMS-Rt(A)：3.57分钟。
MS(ES+，M+H+)：313.19。
c)1-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-6-基)-2-甲基-3-(4-甲基噻吩-3-基)异硫脲
Figure A0381284600513
将1-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-6-基)-3-(4-甲基噻吩-3-基)硫脲(393mg)溶解在无水四氢呋喃(8.5mL)中，并加入甲基碘(179mg)在无水四氢呋喃(0.5mL)中的溶液。然后将该混合物在70℃下于沙浴中搅拌2天。然后向反应混合物中加入乙酸乙酯，并将该混合物用水洗涤2次。将有机相经硫酸镁干燥并在过滤之后除去溶剂。通过制备色谱法提纯残余物，合并各含产物的级分、除去乙腈、使之呈碱性并用乙酸乙酯萃取3次。合并有机相、干燥(MgSO4)并过滤。得到59mg所需产物，将该产物直接用于下一步骤。
LCMS-Rt(C)：1.05分钟。
MS(ES+，M+H+)：327.4。
d)N-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-6-基)-N’-(4-甲基噻吩-3-基)胍
Figure A0381284600521
在ReactiVial中，将氨在甲醇(2mL)中的7M溶液加入1-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-6-基)-2-甲基-3-(4-甲基噻吩-3-基)异硫脲(58.8mg)中，并将该混合物在约100℃的沙浴中搅拌16小时。除去溶剂，得到51mg油状产物，将该产物直接用于进一步反应。
LCMS-Rt(C)：1.00分钟。
MS(ES+，M+H+)：296.4。
e)N-(2-氯-4-甲基噻吩-3-基)-N’-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-6-基)胍
Figure A0381284600522
将N-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-6-基)-N’-(4-甲基噻吩-3-基)胍(49mg)溶解在冰醋酸(3mL)中，并缓慢加入N-氯代琥珀酰亚胺(20.3mg)在冰醋酸(5mL)中的溶液。将该混合物搅拌若干小时，然后在室温下静置过周末，之后在减压下除去冰醋酸，向残余物中加入水并使用2N氢氧化钠溶液将混合物调节至pH10。用乙酸乙酯萃取碱相3次，将合并的有机相经硫酸镁干燥、过滤并浓缩。通过制备色谱法提纯残余物，合并各含产物的级分、除去乙腈、使之呈碱性并用乙酸乙酯萃取3次。合并有机相、干燥(MgSO4)并过滤。在减压下除去溶剂，得到24mg所需产物，将该产物直接用于下一步骤。
LCMS-Rt(C)：1.09分钟。
MS(ES+，M+H+)：330.4。
f)((2-氯-4-甲基噻吩-3-基)-(4，5，6，7-四氢-1H-苯并咪唑-2-基))胺盐酸盐
Figure A0381284600531
将N-(2-氯-4-甲基噻吩-3-基)-N’-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-6-基)胍(24mg)溶解在2N盐酸(1mL)中并在室温下搅拌30分钟。然后加入浓盐酸(1mL)，并将该混合物搅拌另外2小时。然后将该混合物用少量水稀释并冻干。向残余物中加入甲苯，然后在减压下蒸出。重复该步骤2次，得到22mg固体形式的所需产物。
LCMS-Rt(B)：0.95分钟。
MS(ES+，M+H+)：268.07。
实施例49：2-氯-3N-(2-苯并咪唑基氨基)-4-甲基噻吩苯磺酸盐
Figure A0381284600532
将2-氯-3N-(2-苯并咪唑基氨基)-4-甲基噻吩(250mg)溶解在THF(5mL)中，并在搅拌下加入溶解在THF(5mL)中的苯磺酸(150mg)。在3小时之后，将该反应混合物置于冷冻机中过夜。吸滤出沉淀并在高真空和75℃下干燥，得到所需产物。无色晶体。熔点：235℃。
实施例50：2-氯-3N-(2-苯并咪唑基氨基)-4-甲基噻吩甲磺酸盐
该标题化合物以类似于实施例49中所述的步骤由2-氯-3N-(2-苯并咪唑基氨基)-4-甲基噻吩、使用一当量的甲磺酸而获得。无色晶体，熔点：227℃。
实施例51：2-氯-3N-(2-苯并咪唑基氨基)-4-甲基噻吩苯甲酸盐
Figure A0381284600542
该标题化合物以类似于实施例49中所述的步骤由2-氯-3N-(2-苯并咪唑基氨基)-4-甲基噻吩、使用一当量的苯甲酸而获得。为了沉淀，将该反应混合物浓缩至其初始体积的一半，然后加入乙醚(30mL)。无色晶体，熔点：198℃。
实施例52：2，4-二氯-3N-(2-苯并咪唑基氨基)噻吩盐酸盐
a)3-乙酰基氨基噻吩-2-甲酸甲酯
在同时于油浴中加热下，将567mL乙酸酐滴加到942g 3-氨基噻吩-2-甲酸甲酯和1000mL甲苯的混合物中，然后将该混合物在回流条件下沸腾1.5小时并随后在冰浴中冷却至约0℃。滤出晶体并用少量异丙醇洗涤2次，用二异丙基醚洗涤2次。通过进一步浓缩和结晶可由滤液获得3-乙酰基氨基噻吩-2-甲酸甲酯。熔点：93-95℃。
b)3-乙酰基氨基-4，5-二氯噻吩-2-甲酸甲酯
在磁力搅拌、20-30℃的反应温度下，将17.9g硫酰氯SO2Cl2滴加到19.9g 3-乙酰基氨基噻吩-2-甲酸甲酯在100mL氯仿中的溶液中。然后将该混合物在40℃下搅拌另外2小时并在回流条件下沸腾另外15分钟。在减压下蒸出溶剂，然后向残余物中加入乙酸乙酯，并在静置后滤出晶体。熔点：136-138℃。
c)3-乙酰基氨基-4-氯噻吩-2-甲酸甲酯
将25g 3-乙酰基氨基-4，5-二氯噻吩-2-甲酸甲酯、约10g三乙基胺、300mL甲醇和1g批钯碳的混合物在室温和大气压力下氢化，直到氢气的吸收停止。滤出催化剂，然后通过在减压下蒸馏浓缩混合物直到结晶开始，然后加入水并滤出固体。从异丙醇中结晶，得到无色晶体。熔点：142-147℃。
d)3-氨基-4-氯噻吩-2-甲酸甲酯
在50mL甲醇和50mL浓盐酸的混合物中，将7g 3-乙酰基氨基-4-氯噻吩-2-甲酸甲酯在60℃下搅拌4小时、在回流下搅拌5小时并在室温下搅拌另外3天。通过过滤除去生成的任何沉淀，并通过在减压下蒸馏除去约1/3体积的溶剂。在加入约100mL水之后，将混合物在室温下搅拌另外15分钟，滤出无色晶体并在空气流中干燥。熔点：62-64℃。
e)3-氨基-4-氯噻吩
将18.02g 3-氨基-4-氯噻吩-2-甲酸甲酯加入11.1g KOH和160mL水的溶液中，然后将该混合物在回流下沸腾3小时，并在冷却之后滴加到15mL浓盐酸和30mL水的60℃溶液中。这导致剧烈逸出CO2。在于60℃下进一步搅拌约40分钟之后，让混合物冷却，加入50-100mL的甲基叔丁基醚层，使用浓氢氧化钠水溶液使该混合物呈碱性，并将水相在分液漏斗中萃取。将水相用甲基叔丁基醚再萃取2次，将合并的有机萃取液在分液漏斗中用水洗涤1次，将有机相干燥、蒸出溶剂并使用1份乙酸乙酯和1份甲苯的混合物在硅胶柱上色谱分离油状无定形残余物。
f)异硫氰酸4-氯-3-噻吩基酯
将1.46g硫代羰基二咪唑加入到1.1g 3-氨基-4-氯噻吩在20mL无水THF中的溶液中，并将该混合物在室温下搅拌1小时。在减压下蒸出固体，将残余物溶解在乙酸乙酯中，将有机相在分液漏斗中用水处理2次，然后干燥，并在减压下再次蒸出溶剂。得到异硫氰酸4-氯-3-噻吩基酯，为深色油，然后将该油不经进一步提纯步骤而直接用于反应。
g)N-(2-氨基苯基)-N’-(4-氯-3-噻吩基)硫脲
将0.86g 1，2-二氨基苯(邻苯二胺)加入到1.4g异硫氰酸4-氯-3-噻吩基酯在40mL无水THF中的溶液中，将该混合物在室温下搅拌约20小时，并在减压下蒸出溶剂。将残余物用水处理并用乙酸乙酯萃取，再次蒸出溶剂并通过中压硅胶柱色谱法使用乙酸乙酯和甲苯的1∶1混合物提纯残余物。棕黄色固体。
h)4-氯-3N-(2-苯并咪唑基氨基)噻吩
先后将0.169g氢氧化钠在5mL水中的溶液和0.363g对甲苯磺酰氯在10mL THF中的溶液加入0.5g N-(2-氨基苯基)-N’-(4-氯-3-噻吩基)硫脲在25mL无水THF中的溶液中。将该混合物在室温下搅拌3小时，然后在减压下蒸出溶剂，将残余物用水处理并用乙酸乙酯萃取。在通过蒸馏除去溶剂之后，通过中压硅胶色谱法使用20份乙酸乙酯、10份正庚烷和3份冰醋酸的混合物作为洗脱剂提纯产物。
为了表征，将一小份4-氯-3N-(2-苯并咪唑基氨基)-噻吩在乙酸乙酯中使用氯化氢乙醚溶液转化成4-氯-3N-(2-苯并咪唑基氨基)噻吩盐酸盐并进行表征。无色晶体。熔点：256-260℃。
i)2，4-二氯-3N-(2-苯并咪唑基氨基)噻吩盐酸盐
将0.16g N-氯代琥珀酰亚胺在5mL冰醋酸的溶液加入到0.3g 4-氯-3N-(2-苯并咪唑基氨基)噻吩在10mL冰醋酸中的溶液中。将该反应混合物在40℃下搅拌15分钟并在室温下搅拌约4小时，然后在减压下蒸出乙酸并用水处理残余物。使用氢氧化钠水溶液使该混合物呈碱性，然后用乙酸乙酯萃取，用水洗涤萃取液，干燥有机相并在减压下蒸出溶剂。在中压条件下通过柱色谱法使用20份乙酸乙酯、10份正庚烷和3份冰醋酸的混合物作为洗脱剂而提纯残余物，然后通过添加氯化氢在乙醚中的溶液从乙酸乙酯中沉淀。无色结晶产物。熔点：264-268℃。
实施例53：2-溴-4-氯-3N-(2-苯并咪唑基氨基)噻吩盐酸盐
Figure A0381284600571
将0.356g N-溴代琥珀酰亚胺在6mL冰醋酸中的溶液滴加到0.5g 4-氯-3N-(2-苯并咪唑基氨基)噻吩在15mL冰醋酸中的溶液中，并将该混合物在室温下搅拌另外15分钟。蒸出溶剂，将残余物用水处理并使用氢氧化钠水溶液使之呈碱性。在用乙酸乙酯萃取之后，将有机相用水洗涤、干燥并在减压下浓缩。在硅胶上使用中压条件和20份乙酸乙酯、10份正庚烷和3份冰醋酸的混合物作为洗脱剂色谱分离残余物。在蒸馏除去溶剂之后，向残余物中加入乙酸乙酯并通过添加氯化氢在乙醚中的溶液而沉淀2-溴-4-氯-3N-(2-苯并咪唑基氨基)噻吩盐酸盐。无色结晶产物。熔点：264-266℃。
实施例54：(2，4-二氯噻吩-3-基)-(5-氟-1H-苯并咪唑-2-基)胺盐酸盐
a)1-(2-氨基-4-氟苯基)-3-(4-氯噻吩-3-基)硫脲
将4-氟-1，2-苯二胺(900mg)溶解在THF(25mL)中，并在搅拌下滴加溶解在THF(15mL)中的异硫氰酸4-氯-3-噻吩基酯(实施例52c)。将该溶液在室温下搅拌约3小时，然后静置过夜。然后浓缩该反应混合物并通过制备HPLC提纯残余物。合并各含有产物的级分、除去乙腈、使之呈碱性并用乙酸乙酯萃取3次。合并有机相、干燥(MgSO4)并过滤。除去溶剂，得到625mg所需产物。
LCMS-Rt(F)：1.28分钟。
MS(ES+，M+H+)：302.0。
b)(4-氯噻吩-3-基)-(5-氟-1H-苯并咪唑-2-基)胺
将1-(2-氨基-4-氟苯基)-3-(4-氯噻吩-3-基)硫脲(625mg)溶解在THF中并加入NaOH(0.207g)在水(9mL)中的溶液。在5分钟内，滴加对甲苯甲酰氯(0.395g)在THF(10mL)中的溶液。在添加完毕之后，将混合物在室温下搅拌1小时。为了后处理，向该反应混合物中加入水和乙酸乙酯，并在分液漏斗中分离各相。用乙酸乙酯萃取水相3次，将合并的乙酸乙酯相用硫酸镁干燥、用木炭净化、过滤并浓缩。得到135mg所需产物。
LCMS-Rt(F)：0.90分钟。
MS(ES+，M+H+)：268.0。
c)(2，4-二氯噻吩-3-基)(5-氟-1H-苯并咪唑-2-基)胺盐酸盐
将(4-氯噻吩-3-基)(5-氟-1H-苯并咪唑-2-基)胺(85mg)溶解在冰醋酸(4mL)中，并在剧烈搅拌下在室温下缓慢加入溶解在冰醋酸(4mL)中的N-氯代琥珀酰亚胺(42mg)。在添加完毕之后，将该混合物在室温下搅拌45分钟，然后在50℃下搅拌5小时。再添加N-氯代琥珀酰亚胺(4mg)之后，在50℃继续搅拌1小时。然后向该反应混合物中加入甲苯(20ml)，并蒸出冰醋酸。将残余物溶解在乙酸乙酯中并使用饱和碳酸钾溶液洗脱。将乙酸乙酯相经硫酸镁干燥、过滤并浓缩。通过制备HPLC提纯残余物，合并各含产物的级分、除去乙腈、使之呈碱性并用乙酸乙酯萃取3次。合并有机相、干燥(MgSO4)并过滤。在除去溶剂之后，向残余物中加入水和2N盐酸，然后冻干。得到17mg所需产物。
LCMS-Rt(E)：2.65分钟。
MS(ES+，M+H+)：301.93。
实施例55：(2-溴-4-氯噻吩-3-基)(5-氟-1H-苯并咪唑-2-基)胺盐酸盐
将(4-氯噻吩-3-基)(5-氟-1H-苯并咪唑-2-基)胺(50mg，实施例54b)溶解在冰醋酸(4mL)中，并在剧烈搅拌下在室温下缓慢加入溶解在冰醋酸(4mL)中的N-溴代琥珀酰亚胺(33mg)。在添加完毕之后，将混合物在室温下搅拌45分钟，然后向该反应混合物中加入甲苯(20mL)并蒸去冰醋酸。将残余物溶解在乙酸乙酯中并用饱和碳酸钾溶液洗涤。将乙酸乙酯相经硫酸镁干燥、过滤并浓缩。通过制备色谱法提纯残余物，合并各含产物的级分、除去乙腈、使之呈碱性并用乙酸乙酯萃取3次。合并有机相、干燥(MgSO4)并过滤。在除去溶剂之后，向残余物中加入水和2N盐酸，然后冻干。得到27mg所需产物。
LCMS-Rt(E)：2.29分钟。
MS(ES+，M+H+)：347.87。
实施例56：(2，4-二氯噻吩-3-基)(5，6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)胺盐酸盐
a)1-(2-氨基-4，5-二氟苯基)-3-(4-氯噻吩-3-基)硫脲
Figure A0381284600601
首先将1，2-二氨基-4，5-二氟苯(1.02g)加入无水THF(15mL)中，然后滴加溶解在无水THF(15mL)中的异硫氰酸4-氯-3-噻吩基酯(1.25g，实施例52c)。以类似于实施例54a)进一步处理，得到773mg所需化合物。
LCMS-Rt(F)：1.32分钟。
MS(ES+，M+H+)：320.0。
b)(4-氯噻吩-3-基)(5，6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)胺
首先将1-(2-氨基-4，5-二氟苯基)-3-(4-氯噻吩-3-基)硫脲(773mg)加入THF(20mL)中，然后先后加入NaOH(240mg)在水(9mL)中的溶液和甲苯磺酰氯(528mg)在THF(10mL)中的溶液。以类似于实施例54b)进一步处理，得到275mg所需化合物。
LCMS-Rt(F)：0.95分钟。
MS(ES+，M+H+)：286。
c)(2，4-二氯噻吩-3-基)(5，6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)胺盐酸盐
首先将(4-氯噻吩-3-基)(5，6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)胺(125mg)加入冰醋酸(8mL)中，滴加Cl-琥珀酰亚胺(59mg)在乙酸(2mL)中的溶液。以类似于实施例54c)进一步处理，得到58mg所需产物。
LCMS-Rt(E)：2.97分钟。
MS(ES+，M+H+)：319.88。
实施例57：(2-溴-4-氯噻吩-3-基)(5，6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)胺盐酸盐
Figure A0381284600611
将(4-氯噻吩-3-基)(5，6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)胺(125mg，实施例55b)溶解在冰醋酸(8mL)中，然后在剧烈搅拌下在室温下缓慢加入溶解在冰醋酸(2mL)中的N-溴代琥珀酰亚胺(78mg)。以类似于实施例55c)进一步处理，得到77mg所需产物。
LCMS-Rt(E)：2.39分钟。
MS(ES+，M+H+)：365.86。
实施例58：4-氯-3N-(4-甲基-2-苯并咪唑基氨基)噻吩盐酸盐
Figure A0381284600612
a)N-(2-氨基-3-甲基苯基)-N’-(4-氯-3-噻吩基)硫脲
该标题化合物以类似于实施例52g)中所述的步骤由异硫氰酸4-氯-3-噻吩基酯和1，2-二氨基-3-甲基苯反应、在硅胶上使用20份乙酸乙酯、10份正庚烷和1份乙酸乙酯的混合物进行中压柱色谱分离而获得。棕黄色固体，熔点：193-196℃。
b)4-氯-3N-(4-甲基-2-苯并咪唑基氨基)噻吩
该标题化合物以类似于实施例52h)中所述的步骤由N-(2-氨基-3-甲基苯基)-N’-(4-氯-3-噻吩基)硫脲、通过中压柱色谱法在硅胶上使用10份二氯甲烷和1份甲醇的混合物而获得，为无定形泡沫状产物。使用由氯化氢气体饱和的乙醚在乙酸乙酯中制备4-氯-3N-(4-甲基-2-苯并咪唑基氨基)噻吩盐酸盐。结晶产物，熔点：325-327℃。
实施例59：2，4-二氯-3N-(4-甲基-2-苯并咪唑基氨基)噻吩盐酸盐
Figure A0381284600621
该标题化合物以类似于实施例52i)中所述的步骤由4-氯-3N-(4-甲基-2-苯并咪唑基氨基)噻吩和N-氯代琥珀酰亚胺在冰醋酸中反应并以类似后处理而获得。结晶产物，熔点：296-298℃。
实施例60：反式-(3aS，7aS)-4-氯-3N-(3a，4，5，6，7，7a-六氢-1H-2-苯并咪唑基)-3-噻吩基胺盐酸盐
a)反式-S，S-3N-(2-氨基-环己基)-N’-(4-氯-3-噻吩基)硫脲
该标题化合物以类似于实施例1b)中所述的反应由异硫氰酸4-氯-3-噻吩基酯和反式-S，S-1，2-二氨基环己烷反应、通过柱色谱法在硅胶上使用10份乙酸乙酯、5份二氯甲烷、5份正庚烷、5份甲醇和1份氨(35-37％)的混合物分离而获得，为无定形深色产物，将该产物不经进一步后处理而继续处理。
b)反式-(3aS，7aS)-4-氯-3N-(3a，4，5，6，7，7a-六氢-1H-2-苯并咪唑基)-3-噻吩基胺
该标题化合物以实施例52h)中所述的步骤由反式-S，S-3N-(2-氨基-环己基)-N’-(4-氯-3-噻吩基)硫脲和对甲苯磺酰氯、随后通过中压柱色谱法在硅胶上使用10份二氯甲烷和1份甲醇的混合物而获得，为无定形泡沫状产物。使用氯化氢气体饱和的乙醚在乙酸乙酯和少量乙醇中制备反式-S，S-4-氯-3N-(3a，4，5，6，7，7a-六氢-1H-2-苯并咪唑基)-3-噻吩基胺盐酸盐。结晶产物，熔点：196-200℃。
实施例61：反式-(3aR，7aR)-4-氯-3N-(3a，4，5，6，7，7a-六氢-1H-2-苯并咪唑基)-3-噻吩基胺盐酸盐
Figure A0381284600631
a)反式-(1R，2R)-3N-(2-氨基-环己基)-N’-(4-氯-3-噻吩基)硫脲
该标题化合物以类似于实施例1b)中所述的反应由异硫氰酸4-氯-3-噻吩基酯和反式-(1R，2R)-(-)-1，2-二氨基环己烷、随后通过使用10份乙酸乙酯、5份二氯甲烷、5份正庚烷、5份甲醇和1份氨(35-37％)的混合物在硅胶上进行柱色谱分离而获得，为无定形深色产物，将该产物不经进一步后处理而继续处理。
b)反式-(3aR，7aR)-4-氯-3N-(3a，4，5，6，7，7a-六氢-1H-2-苯并咪唑基)-3-噻吩基胺
该标题化合物以类似于实施例52h)中所述的步骤由反式-R，R-3N-(2-氨基-环己基)-N’-(4-氯-3-噻吩基)硫脲和对甲苯磺酰氯、随后通过使用10份乙酸乙酯、5份二氯甲烷、5份正庚烷、5份甲醇和1份氨(35-37％)的混合物在硅胶上进行中压柱色谱分离而获得，为无定形油状产物。使用由氯化氢气体饱和的乙醚在乙酸乙酯和少量乙醇中制备反式-R，R-4-氯-3N-(3a，4，5，6，7，7a-六氢-1H-2-苯并咪唑基)-3-噻吩基胺盐酸盐。结晶产物，熔点：240-244℃。
实施例62：顺式-4-氯-3N-(3a，4，5，6，7，7a-六氢-1H-2-苯并咪唑基)-3-噻吩基胺盐酸盐
Figure A0381284600641
a)顺式-3N-(2-氨基-环己基)-N’-(4-氯-3-噻吩基)硫脲
该标题化合物以类似于实施例1b)中所述的反应由异硫氰酸4-氯-3-噻吩基酯和顺式-1，2-二氨基环己烷、通过随后使用10份乙酸乙酯、5份二氯甲烷、5份正庚烷、5份甲醇和1份氨(35-37％)的混合物在硅胶上进行柱色谱分离而获得，为无定形深色产物，该产物不经进一步后处理而继续处理。
b)顺式-4-氯-3N-(3a，4，5，6，7，7a-六氢-1H-2-苯并咪唑基)-3-噻吩基胺
该标题化合物以类似于实施例52h)中所述的步骤由3N-(顺式-2-氨基-环己基)-N’-(4-氯-3-噻吩基)-硫脲和对甲苯磺酰氯、随后通过使用10份乙酸乙酯、5份二氯甲烷、5份正庚烷、5份甲醇和1份氨(35-37％)的混合物在硅胶上进行中压柱色谱分离而获得，为棕色油状产物。使用由氯化氢气体饱和的乙醚在乙酸乙酯和少量乙醇中制备4-氯-3N-(顺式-3a，4，5，6，7，7a-六氢-1H-2-苯并咪唑基)-3-噻吩基胺盐酸盐。结晶产物，熔点：228-231℃。
实施例63：反式-R，R-2，4-二氯-3N-(3a，4，5，6，7，7a-六氢-1H-2-苯并咪唑基)-3-噻吩基胺盐酸盐
该标题化合物以类似于实施例52i)中所述的步骤通过使反式-R，R-4-氯-3N-(3a，4，5，6，7，7a-六氢-1H-2-苯并咪唑基)-3-噻吩基胺和N-氯代琥珀酰亚胺反应和类似的后处理而获得。结晶产物。在165℃开始升华发泡。
实施例64：顺式-2，4-二氯-3N-(3a，4，5，6，7，7a-六氢-1H-2-苯并咪唑基)-3-噻吩基胺盐酸盐
该标题化合物以类似于实施例52i)中所述的步骤通过使顺式-4-氯-3N-(3a，4，5，6，7，7a-六氢-1H-2-苯并咪唑基)-3-噻吩基胺和N-氯代琥珀酰亚胺反应和类似的后处理而获得。结晶产物。熔点：270-274℃。
实施例65：4-氯-3N-(4-氯-2-苯并咪唑基氨基)噻吩盐酸盐
Figure A0381284600652
a)1-N-(2-氨基-3-氯苯基)-3-N-(4-氯-3-噻吩基)硫脲
该标题化合物以类似于实施例1b)中所述的步骤由3-氯-1，2-二氨基苯和异硫氰酸4-氯-3-噻吩基酯并在二异丙基醚中结晶而获得，为固体，具有两个熔点，熔点1：152-155℃；重结晶，熔点2：＞310℃。
b)4-氯-3N-(4-氯-2-苯并咪唑基氨基)噻吩
该标题化合物以类似于实施例52h)中所述的步骤通过使1-N-(2-氨基-3-氯苯基)-3-N-(4-氯-3-噻吩基)硫脲和对甲苯磺酰氯反应并在硅胶上使用3份甲苯和1份乙酸乙酯的混合物作为流动相进行柱色谱分离并随后在减压下蒸馏除去溶剂而获得，为泡沫状无定形产物，将该产物进一步转化成盐酸盐。
c)4-氯-3N-(4-氯-2-苯并咪唑基氨基)噻吩盐酸盐
该标题化合物通过将4-氯-3N-(4-氯-2-苯并咪唑基氨基)噻吩在乙酸乙酯中的溶液用由氯化氢气体饱和的乙醚溶液处理而获得，为结晶沉淀，熔点：276-280℃。
实施例66：2，4-二氯-3N-(4-氯-2-苯并咪唑基氨基)噻吩盐酸盐
Figure A0381284600661
该标题化合物以类似于实施例52i)中所述的步骤由4-氯-3N-(4-甲基-2-苯并咪唑基氨基)噻吩和N-氯代琥珀酰亚胺在冰醋酸中反应以及类似的后处理而获得。结晶产物，熔点：294-297℃。
类似于工作实施例中所列化合物，可制备下列噻吩衍生物：
2-溴-4-氯-3N-(4-甲基-2-苯并咪唑基氨基)噻吩盐酸盐，熔点：284-286℃，
2-溴-4-氯-3N-(4-氯-2-苯并咪唑基氨基)噻吩盐酸盐，熔点：304-306℃，
反式-R，R-2-溴-4-氯-3N-(3a，4，5，6，7，7a-六氢-1H-2-苯并咪唑基)-3-噻吩基胺盐酸盐，分解温度：215℃，
反式-(3aS，7aS)-2-溴-4-氯-3N-(3a，4，5，6，7，7a-六氢-1H-2-苯并咪唑基)-3-噻吩基胺盐酸盐，243-254℃，
2，4-二溴-3N-(2-苯并咪唑基)-3-噻吩基胺盐酸盐，
2，4-二甲基-3N-(2-苯并咪唑基)-3-噻吩基胺盐酸盐，
2，4-二甲基-3N-(4-甲基-2-苯并咪唑基)-3-噻吩基胺盐酸盐，
2，4-二甲基-3N-(5-氟-2-苯并咪唑基)-3-噻吩基胺盐酸盐，
2-氯-3N-(4-丁氧基-2-苯并咪唑基)-4-甲基-3-噻吩基胺盐酸盐，
2-氯-3N-(4-三氟甲基-2-苯并咪唑基)-4-甲基-3-噻吩基胺盐酸盐，
2-氯-3N-(4-甲基磺酰基-2-苯并咪唑基)-4-甲基-3-噻吩基胺盐酸盐。
药理学数据：
实验描述：
在该实验中，测定了酸化之后细胞内pH(pHi)的恢复，该恢复当NHE能够发挥作用时、甚至在无碳酸氢根的情况下开始。为此，使用对pH敏感的荧光染料BCECF(Calbiochem，使用前体BCECF-AM)来测定pHi。首先将细胞加载以BCECF。在激发波长为505和440nm且发射波长为535nm的“比率荧光分光光度计”(Photon Technology International，SouthBrunswick，N.J.，USA)中测定BCECF荧光，并使用校准曲线将其转化成pHi。将细胞在NH4Cl缓冲液(pH7.4)(NH4Cl缓冲剂：115mM NaCl，20mM NH4Cl，5mM KCl，1mM CaCl2，1mM MgSO4，20mM Hepes，5mM葡萄糖，1mg/ml BSA；用1M NaOH设定pH7.4)中培养，甚至在加载BCECF的过程中也如此。细胞内的酸化通过将975μl不含NH4Cl的缓冲液(见下)加入至在NH4Cl缓冲剂中培养的细胞的25μl等份试样中而诱导。记录随后的pH恢复速率，对于NHE1记录2分钟，对于NHE2记录5分钟且对于NHE3记录3分钟。为了计算试验物质的抑制效力，将细胞首先在其中完全或绝对没有pH恢复发生的缓冲液中研究。为了使pH完全恢复(100％)，将细胞在含有Na+的缓冲液(133.8mM NaCl，4.7mM KCl，1.25mM CaCl2，1.25mM MgCl2，0.97mM Na2HPO4，0.23mM NaH2PO4，5mMHepes，5mM葡萄糖，使用1M NaOH设定pH7.0)中培养。为了测定0％的值，将细胞在不含Na+的缓冲液(133.8mM氯化胆碱，4.7mM KCl，1.25mM CaCl2，1.25mM MgCl2，0.97mM K2HPO4，0.23mM KH2PO4，5mMHepes，5mM葡萄糖，用1M KOH设定pH7.0)中培养。将待试验物质溶解在含Na+的缓冲液中。将物质的每一试验浓度下的细胞内pH的恢复表示成最大恢复的百分数。使用Sigma-Plot程序，以pH恢复的百分数计算所讨论物质对各NHE亚型的IC50值。
结果：
实施例 IC50[μM]
16：反式-R，R-2-氯-3N-(3a，4，5，6，7，7a-六氢-1H-2-苯并咪唑基)-4-甲基-3-噻吩基胺盐酸盐 0.27(rNHE3)
12：2-氯-3N-(2-苯并咪唑基)-4-甲基-3-噻吩基胺盐酸盐 0.12(rNHE3)
54：2-溴-4-氯-3N-(2-苯并咪唑基氨基)噻吩盐酸盐 0.22(hNHE3)
53：2，4-二氯-3N-(2-苯并咪唑基氨基)噻吩盐酸盐 0.14(hNHE3)
56：2，4-二氯-3N-(4-甲基-2-苯并咪唑基氨基)噻吩盐酸盐 0.22(hNHE3)
60：反式-R，R-2，4-二氯-3N-(3a，4，5，6，7，7a-六氢-1H-2-苯并咪唑基)-3-噻吩基胺盐酸盐 0.19(hNHE3)
63：2，4-二氯-3N-(4-氯-2-苯并咪唑基氨基)噻吩盐酸盐 0.54(hNHE3)
38：2-氯-3N-(4-羟基-2-苯并咪唑基氨基)-4-甲基噻吩盐酸盐 0.84(hNHE3)
18：2-溴-3N-(2-苯并咪唑基)-4-甲基-3-噻吩基胺盐酸盐 0.12(hNHE3)
19：反式-R，R-2-溴-3N-(3a，4，5，6，7，7a-六氢-1H-2-苯并咪唑基)-4-甲基-3-噻吩基胺盐酸盐 0.56(hNHE3)
2：2-氯-3N-(5-氟-2-苯并咪唑基)-4-甲基-3-噻吩基胺盐酸盐 0.62(hNHE3)
44：(1H-苯并咪唑-2-基)-(2-氯-4-甲基-噻吩-3-基)甲基胺 1.59(hNHE3)

Claims (13)

1.式I化合物：
其中：
R1和R2彼此独立地是H、F、Cl、Br、I、CN、NO2、-(X)n-CqH2q-Z、具有3、4、5或6个碳原子的环烷基、具有2、3或4个碳原子的链烯基、具有3或4个碳原子的链烯基烷基、乙炔基或具有3或4个碳原子的烷基炔基；
n是0或1；
X是氧、NH、N-CH3、S(O)k；
k是0、1或2；
q是0、1、2、3、4、5或6；
Z是氢或CmF2m+1；
m是0、1、2、3或4；
R3是氢、甲基、F、Cl、Br、I、CN、S(O)k-CH3、-NO2、-O-CH3；
k是0、1或2；
R4是氢、具有3、4、5或6个碳原子的环烷基、具有2、3或4个碳原子的链烯基、具有3或4个碳原子的链烯基烷基、乙炔基或具有3或4个碳原子的烷基炔基、-CrH2r-Y；
r是0、1、2、3或4；
Y是氢或三氟甲基；
R5和R6是氢或一起是键；
R7和R8彼此独立地是(C3-C5)-烷基、(C2-C5)-链烯基、(C2-C5)-炔基、(C3-C6)-环烷基或(C4-C6)-环烯基；或
R7和R8一起是含有3-8个碳原子的亚烷基链；
其中它们的氢原子中没有一个、有一些或全部可被氟原子替代；或R7和R8一起是下式基团：
Figure A038128460003C1
其中R5和R6一起形成键；
R10和R11彼此独立地是氢、氟、氯、溴、甲基、CN、OH、-O-CH3、NO2、NH2或-CF3；
R9和R12是氢或F；或
取代基R9和R12中之一是氢，且另一个是F、Cl、Br、I、CN、NO2、COOH、CO-NR13R14、SO2-NR13R14、具有2、3或4个碳原子的链烯基、具有3或4个碳原子的链烯基烷基、乙炔基、具有3或4个碳原子的烷基炔基或-(X)n-CqH2q-Z；
R13和R14相同或不同且为氢或具有1、2、3或4个碳原子的烷基；或
R13和R14与它们所连接的氮一起形成饱和的5-、6-或7-元环；
n是0或1；
X是氧、NH、N-CH3、S(O)k；
k是0、1或2；
q是0、1、2、3、4、5或6；且
Z是氢或CmF2m+1；
m是0、1、2、3或4；
以及其可药用盐和其三氟乙酸盐。
2.如权利要求1所要求的化合物，其中：
R1和R2彼此独立地是H、F、Cl、Br、CH3、CF3、SO2CH3、SO2NH2；
但是取代基R1和R2中至多一个是氢；
R3是氢、F或Cl；
R4是氢、具有1、2、3或4个碳原子的烷基，或环丙基；
R5和R6是氢或一起是键；
R7和R8一起是含有3、4、5、6、7或8个碳原子的亚烷基链；或
R7和R8一起是下式基团：
其中R5和R6一起形成键；
R10和R11彼此独立地是氢、OH、氟或氯；
R9和R12是氢；或
取代基R9和R12中之一是氢，且另一个是F、Cl、Br、CN、COOH、CO-NR13R14、SO2-NR13R14或-(X)n-CqH2q-Z；
R13和R14相同或不同且为氢或甲基；
n是0或1；
X是氧、NH、N-CH3或S(O)k；
k是0、1或2；
q是0、1、2、3或4；
Z是氢或CF3；
以及其可药用盐和其三氟乙酸盐。
3.如权利要求1和/或2所要求的化合物，其中：
R1和R2彼此独立地是F、Cl、Br、CH3或CF3；
R3是氢；
R4是氢、甲基、乙基；
R5和R6是氢或一起是键；
R7和R8一起是含有3、4、5、6、7或8个碳原子的亚烷基链；或
R7和R8一起是下式基团：
Figure A038128460005C1
其中R5和R6一起形成键；
R10和R11彼此独立地是氢、OH或氟；
R9和R12是氢；或
取代基R9和R12之一是氢，且另一个是F、Cl、Br或-(X)n-CqH2q-Z；
n是0或1；
X是氧、NH、N-CH3或S(O)k；
k是0、1或2；
q是0或1；
Z是氢或CF3；
以及其可药用盐和其三氟乙酸盐。
4.如权利要求1、2和3中一项或多项所要求的式I化合物，其选自：
反式-R，R-2-氯-3N-(3a，4，5，6，7，7a-六氢-1H-2-苯并咪唑基)-4-甲基-3-噻吩基胺、
反式-R，R-2-溴-3N-(3a，4，5，6，7，7a-六氢-1H-2-苯并咪唑基)-4-甲基-3-噻吩基胺、
2-氯-3N-(2-苯并咪唑基)-4-甲基-3-噻吩基胺、
2-溴-3N-(2-苯并咪唑基)-4-甲基-3-噻吩基胺、
2-氯-3N-(4-甲基-2-苯并咪唑基)-4-甲基-3-噻吩基胺、
2-氯-3N-(5-氟-2-苯并咪唑基)-4-甲基-3-噻吩基胺、
2-氯-3N-(4-氯-2-苯并咪唑基氨基)-4-甲基噻吩、
2-溴-3N-(4-氯-2-苯并咪唑基氨基)-4-甲基噻吩、
2-溴-3N-(4-氟-2-苯并咪唑基氨基)-4-甲基噻吩、
2-氯-3N-(4-氟-2-苯并咪唑基氨基)-4-甲基噻吩、
2-氯-3N-(4-羟基-2-苯并咪唑基氨基)-4-甲基噻吩、
(1H-苯并咪唑-2-基)-(2-氯-4-甲基噻吩-3-基)-甲基胺、
(2-溴-4-甲基噻吩-3-基)-(5-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-胺、
2-氯-3N-(2-苯并咪唑基氨基)-4-甲基噻吩
2，4-二氯-3N-(2-苯并咪唑基氨基)噻吩、
2-溴-4-氯-3N-(2-苯并咪唑基氨基)噻吩、
2，4-二氯-3N-(4-甲基-2-苯并咪唑基氨基)噻吩、
反式-R，R-2，4-二氯-3N-(3a，4，5，6，7，7a-六氢-1H-2-苯并咪唑基)-3-噻吩基胺，和
2，4-二氯-3N-(4-氯-2-苯并咪唑基氨基)噻吩
以及它们的可药用盐。
5.如权利要求1-4中一项或多项所要求的式I化合物和/或其可药用盐，其用作药物。
6.如权利要求1-4中一项或多项所要求的式I化合物和/或其可药用盐在制备药物中的用途，所述药物用于治疗或预防呼吸病症、尤其是与睡眠相关的呼吸病症如睡眠呼吸暂停或打鼾；用于治疗或预防急性和慢性肾病、尤其是急性肾衰竭或慢性肾衰竭，或肠功能障碍；用于治疗或预防高血压、尤其是原发性高血压、中枢神经系统病症、尤其是CNS过度兴奋导致的病症如癫痫或中枢诱导的痉挛，以及中枢神经系统的病症、尤其是焦虑状态、抑郁和精神病；用于治疗或预防由缺血事件或由再灌注事件导致的器官或组织的急性和慢性损伤和病症及其间接后遗症、心律失常、动脉粥样硬化、高胆固醇血症、其中细胞增殖是初级或次级诱因的疾病、癌症、前列腺肥大或前列腺增生、内部器官的纤维化病症、心机能不全或充血性心衰、血栓形成、胆机能障碍、外寄生物感染、内皮机能障碍导致的病症、间歇性跛行、原生动物导致的病症、尤其是疟疾；用于治疗卒中状态、糖尿病和晚期糖尿病损伤、急性或慢性炎症；或在制备用于保存和存放手术介入移植物的药物中、在制备用于外科手术和器官移植的药物中、在制备用于预防年龄相关性组织改变、保持健康和延长生命、降低细胞毒性作用的药物中或用作诊断试剂的用途。
7.如权利要求1-4中一项或多项所要求的式I化合物和/或其可药用盐与其它药物或活性化合物的组合在制备药物中的用途，所述药物用于治疗或预防呼吸病症、尤其是与睡眠相关的呼吸病症如睡眠呼吸暂停或打鼾；用于治疗或预防急性和慢性肾病、尤其是急性肾衰竭或慢性肾衰竭，或肠功能障碍；用于治疗或预防高血压、尤其是原发性高血压、中枢神经系统病症、尤其是CNS过度兴奋导致的病症如癫痫或中枢诱导的痉挛，以及中枢神经系统的病症、尤其是焦虑状态、抑郁和精神病；用于治疗或预防由缺血事件或由再灌注事件导致的器官或组织的急性和慢性损伤和病症及其间接后遗症、心律失常、动脉粥样硬化、高胆固醇血症、其中细胞增殖是初级或次级诱因的疾病、癌症、前列腺肥大或前列腺增生、内部器官的纤维化病症、心机能不全或充血性心衰、血栓形成、胆机能障碍、外寄生物感染、内皮机能障碍导致的病症、间歇性跛行、原生动物导致的病症、尤其是疟疾；用于治疗卒中状态、糖尿病和晚期糖尿病损伤、急性或慢性炎症；或在制备用于保存和存放手术介入移植物的药物中、在制备用于外科手术和器官移植的药物中、在制备用于预防年龄相关性组织改变、保持健康和延长生命或降低细胞毒性作用的药物中的用途。
8.单独或与其它药物或活性化合物组合的如权利要求1-4中一项或多项所要求的式I化合物和/或其可药用盐在制备用于治疗或预防呼吸病症、尤其是与睡眠相关的呼吸病症如睡眠呼吸暂停的药物中的用途。
9.单独或与其它药物或活性化合物组合的如权利要求1-4中一项或多项所要求的式I化合物和/或其可药用盐在制备用于治疗或预防打鼾的药物中的用途。
10.单独或与其它药物或活性化合物组合的如权利要求1-4中一项或多项所要求的式I化合物和/或其可药用盐在制备用于治疗或预防急性和慢性肾病、尤其是急性肾衰竭或慢性肾衰竭的药物中的用途。
11.单独或与其它药物或活性化合物组合的如权利要求1-4中一项或多项所要求的式I化合物和/或其可药用盐在制备用于治疗或预防肠功能障碍的药物中的用途。
12.用于人、兽或植物保护的药物，包含有效量的如权利要求1-4中一项或多项所要求的式I化合物和/或其可药用盐以及可药用载体和添加剂。
13.用于人、兽或植物保护的药物，包含与其它药理学活性化合物或药物组合的、有效量的如权利要求1-4中一项或多项所要求的式I化合物和/或其可药用盐以及可药用载体和添加剂。
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