NO872094L - Fremgangsmaate for fremstilling av dbh-inhiberende forbindelser. - Google Patents

Fremgangsmaate for fremstilling av dbh-inhiberende forbindelser.

Info

Publication number
NO872094L
NO872094L NO872094A NO872094A NO872094L NO 872094 L NO872094 L NO 872094L NO 872094 A NO872094 A NO 872094A NO 872094 A NO872094 A NO 872094A NO 872094 L NO872094 L NO 872094L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
triazole
compounds
formula
thiol
dbh
Prior art date
Application number
NO872094A
Other languages
English (en)
Other versions
NO872094D0 (no
Inventor
Joseph Alan Finkelstein
Lawrence Ivan Kruse
Original Assignee
Smithkline Beckman Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Smithkline Beckman Corp filed Critical Smithkline Beckman Corp
Publication of NO872094D0 publication Critical patent/NO872094D0/no
Publication of NO872094L publication Critical patent/NO872094L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D249/12—Oxygen or sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Denne oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av nye forbindelser som inhiberer dopamin-3-hydroksylase.
Under biosyntesen av katekolamin omdannes tyrosin i tre trinn til norepinefrin (NE). Mellomprodukter er dihydroksy-fenylalanin (DOPA) og dopamin (DA). Dopamin hydroksyliseres til norepinefrin av dopamin-3-hydroksylase (DBH) i nærvær av oksygen og askorbinsyre.
Inhibering av katekolamin-aktiviteten senker blodtrykket. Weinshilboum, Mayo Clin. Proe. 5_5, 39 (1980) har gjenomgått forbindelser som inhiberer katekolamin-aktivitet ved å virke på adrenerge reseptorer. Alternativt, kan katekolamin-biosyntesen undertrykkes på et hvilket som helst av de tre trinn, noe som resulterer i reduserte NE-nivåer. Foruten å gi en antihypertensiv effekt, er inhibitorer av NE-syntesen virksomme som diuretika, natriuretika, kardiotoniske og vasodilaterende midler. Inhibering av DBH-aktiviteten kan ha den ytterligere fordel at denøker DA-nivået, som ifølge Ehrreich et al., "New Antihypertensive Drugs", Spectrum Publishing, 1976, s. 409-432, har selektiv vasodilaterende virkning i visse konsentrasjoner.
DBH-inhibitorer har også vist seg å redusere eller hindre dannelse av gastriske uleerasjoner i rotter (Hidaka et al., "Catecholamine and Stress", red. Usdin et at., Pergamon Press, Oxford, 1976, s. 159-165 og Osumi et al., Japan J. Pharmacol.
23, 904 (1973).
En rekke DBH-inhibitorer er kjent. Disse inndeles generelt
i to klasser, nemlig metall-chelaterende midler som binder kobber i enzymet, og fenetylalamin-analoger. Rosenberg et al., "Essays in Neurochemistry and Neuropharmacology," Vol. 4, red. Youdim et al., John Wiley & Sons, 1980, s. 179-192 og Goldstein, Pharmacol. Rev., 18.(1), 77 (1966), har laget en oversikt over DBH-inhibitorer. Førstnevnte hevder at flere potente DBH-inhibitorer har en hydrofob sidekjede av sammenlignbar størrelse som den aromamtiske ring i DA, hvilket har gitt forfatterne ideen at inkorporering av en terminal hydroksylgruppe i en 4-til 6-karbonsidekjede på en fenetylalamin-analog kan føre til potente inhibitorer.
Kjente DBH-inhibitorer innbefatter:
(a) 5-alkylpikolinsyrer [se, Suda et al., Chem. Pharm. Bull. 17_, 2377 (1969); Umezawa et al., Biochem. Pharmacol 19., 35 (1969); Hidaka et al., Mol. Pharmacol. 9, 172 (1973); Miyano et al., Chem. Pharm. Bull., 26, 2328 (1978); Miyano et al., Heterocycles 14, 755 (1980); Claxton et al., Eur. J. Pharmacol. 37, 179 (1976)]; (b) BRL 8242 [se, Claxton et al., Eur. J. Pharmacol., 3J7, 179 (1976)]; (c) l-alkylimidazol-2-tioler [se, Hanlon et al., Life Sei. 12, 417 (1973); Fuller et al., Adv. Enzyme Regul. 15, 267
(1976)]; (d) substituerte tiourea [se, Johnson et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 168, 229 (1969)]; og (e) benzyloksyamin og benzylhydrazin [se, Creveling et al., Biochem. Biophys. Acta 6_4, 125 (1962); Creveling et al., Biochem. Biophys. Acta 8., 215 (1962); Van der Schoot et al., J. Pharmacol. Exp. Ther, 141, 74 (1963); Bloom, Ann N.Y. Acad. Sei., 107, 878 (1963)]. Alle ovennevnte forbindelser bortsett fra benzyloksyamin og benzylhydrazin har tydeligvis inhiberende virkning som følge av deres metall-chelaterende egenskaper. Alkyl-derivater av imidazol-2-tiol er mer potente, antagelig som følge av ikke-spesifikk interaksjon mellom alkylsubstituenten og enzymet. Benzyloksyamin og benzylhydrazin er fenetylalamin-analoger som åpenbart virker som konkurrerende hemmere. Foruten de ovennevnte forbindelser, har Runti et al.. Il Farmaco Ed. Sei., 3_6, 260 (1980) meddelt at andre fusarsyre-derivater og analoger av disse inhiberer DBH. Disse innbefatter fenylpikolinsyre som har dobbelt så sterkt inhiberende virkning som fusarsyre, og 5-(4-klorbutyl)pikolinsyre og andre, så som substituerte amider av fusarsyre samt syrer og amider av 5-butyroyl-pikolinsyre, 5-amino-pikolinsyre og 5-hydrazino-pikolinsyre, og derivater derav. Hidaka et al., Molecular Pharmacology, 9, 172-177 (1972) beskriver 5-(3,4-dibrombutyl)pikolinsyre og 5-(dimetylditio-karbamoylmetyl)pikolinsyre som DBH-inhibitorer. Bupicomide, 5-(n-butyl)pikolinamin, er av Ehrreich et al., "New Antihypertensive Drugs", Spectrum Publications, 1976, s.
409-432, angitt å være en DBH-inhibitor som har antihypertensiv virkning.
I Europeisk patentsøknad nr. 125.033 (publisert 14. november, 1984) er ,en rekke 1-fenyl- og 1-fenylalkyl-imidazol-forbindelser med en merkapto- eller alkyltio-gruppe i 2-stillingen beskrevet. Disse forbindelsene er oppgitt å ha DBH-inhiberende virkning.
US-patent 4.487.761 beskriver flere metylpyridin-derivater isolert fra fermenteringsvæsken av en stamme av strepto-verticillium.
Disse forbindelsene inhiberer DBH-virkningen.
US-patent 4.532.331 beskriver ulike l-benzyl-2-aminometyl-imidazol-derivater som inhiberer DBH-virkningen og inkluderer farmasøytiske preparater som inneholder disse derivater samt fremgangsmåter for å benytte derivatene til inhibering av DBH-aktivitet.
Uspesifikke, ofte toksiske virkninger av kjente DBH-inhibitorer har hindret klinisk bruk av disse forbindelsene. Fusarsyre er for eksempel hepatotoksisk. Se for eksempel Teresawa et al., Japan. Cir. J. 3_5, 339 (1971) og der angitte referanser. Antagelig griper pikolinsyrestrukturen uspesifikt inn i en rekke metallproteiner og enzymer slik at de observerte bivirkninger frembringes.
4-aralkyl-substituerte-l,2,4-triazol-3-tioler med følgende struktur er tidligere syntetisert
hvor: n er 0 og X er hydrogen, CH3, OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH(CH3 )2 , Br, Cl, I, CF3 , N02eller COOH eller kombinasjoner av disse; og
n er 1 og X er hydrogen.
Se, f.eks. Chem. Abstr. 76:135847w; Chem. Abstr. 88:170043; Chem. Abstr. 67:38283; Chem. Abstr. 94:65563; Chem. Abstr. 84:44070; Chem, Abstr. 73:36594; Chem. Abstr. 89:215405.
Visse 1-aralkyl-substituerte-l,2,4-triazol-5-tioler er også tidligere fremstillet. Disse kjente forbindelsene innbefatter forbindelser med følgende formel:
hvor n er null eller 1. Se f.eks. Chem Abstr. 74:99310; Chem. Abstr. 74:111161; Chem, Abstr. 75:146214; Chem. Abstr. 70:37729; Chem. Abstr. 79:66362; Chem. Abstr. 80:54530.
I disse nevnte referanser som beskriver 4-aralkyl-substituerte-1,2,4-triazol-3-tiol- og 1-aralkyl-substituerte-1,2,4-triazol-5-tiol-forbindelser er det imidlertid ikke tale om at forbindelsene har virkning som dopamin-p-hydroksylase-inhibitorer eller har effekt ved behandling av lidelser så som hypertensjon, hvor reduksjoner i dopamin-3-hydroksylase-aktiviteten medfører terapeutiske fordeler. Disse forbindelsene er benyttet som reagenser i fotografiske og elektro-registrerende prosesser og i analytiske metoder. Noen av forbindelsene er også blitt benyttet som fungicider, herbicider og andre pesticider. Enkelte av forbindelsene har dessuten vist seg å inhibere veksten av bakterier som forårsaker spedalskhet på musepoter.
Foreliggende oppfinnelse består i oppdagelsen av at DBH inhiberes av substituerte 1-aralkyl-l,2,4-triazol-5-tiol- og substituerte 1-aralkyl-l,2,4-triazol-5-alkyltiol-forbindelser. Disse forbindelsene er sterktvirkende og forårsaker forlenget DNH-inhibering.
Foretrukne forbindelser fremstillet i henhold til oppfinnelsen innbefatter: 1-benzyl-l,2,4-triazol-5-tiol;
1-(3'-fluorbenzyl)-l,2,4-triazol-5-tiol; og 1-(3',5'-difluorbenzyl)-1,2,4-triazol-5-tiol.
I henhold til et annet trekk ved foreliggende oppfinnelse tilveiebringes nye mellomprodukter som er egnet ved fremstilling av substituerte 1-aralkyl-l,2,4-triazol-5-tiol- og substituerte 1-aralkyl-l,2,4-triazol-5-alkyltiol-forbindeIser.
Oppfinnelsen innbefatter nye fremgangsmåter for fremstilling av mellomprodukter egnet ved fremstilling av substituerte 1-aralkyl-1,2,4-triazol-5-tiol- og substituerte 1-aralkyl-l,2,4-triazol-5-alkyltiol-forbindelser.
De nye forbindelsene fremstillet i henhold til oppfinnelsen kan benyttes terapeutisk, spesielt til inhibering av DBH-aktivitet i pattedyr, innbefattet mennesket.
Farmasøytiske preparater kan omfatte de nye forbindelser og et farmasøytisk bæremiddel.
De nå fremstillede forbindelser som inhiberer DBH har følgende formel:
hvor
n er 0-5;
R er hydrogen eller Ci-4alkyl; og
X er hydrogen, halogen, Ci-4alkyl, CN, NO2, SO2NH2, COOH, CHO, OH, CH2OH, Ci-4alkoksy, CF3 , S02 CH3 , S02 CF3 eller C02 Ca H2 a + 1 hvor a er 1-5, eller en hvilken som helst syntetisk mulig kombinasjon derav med opp til 5 substituenter; eller
et hvilket som helst farmasøytisk akseptabelt salt eller hydrat derav; bortsett fra forbindelser hvor n er null eller 1 og X er hydrogen.
I denne beskrivelse og i kravene betyr halogen brom,
fluor, klor eller jod.
R kan hensiktsmessig være Ci-4alkyl, fortrinnsvis er R hydrogen, n kan hensiktsmessig være null, 2, 3 eller 4, fortrinnsvis står n for 1. X kan hensiktsmessig være en syntetisk mulig kombinasjon av to substituenter, men fortrinnsvis er X én substituent.
Farmasøytiske preparater kan omfatte forbindelser med følgende formel:
hvor:
n er 0-5;
R er hydrogen eller Ci-4alkyl; og
X er hydrogen, halogen, Ci-4alkyl, CN, N02, S02NH2, COOH, CHO, OH, CHzOH, Ci-4alkoksy, CF3 , SO2 CH3 , S02 CF3 eller CO2CaH2a+1, hvor a er 1-5, eller en hvilken som helst syntetisk mulig kombinasjon derav med opp til 5 substituenter; eller
et hvilket som helst farmasøytisk akseptabelt salt eller hydrat derav.
Formel I og II skal innbefatte tautomerer av forbindelser, hvori R er hydrogen, det vil si forbindelser med den ovenfor angitte formel hvor triazol-delen har en av følgende formler:
Forbindelsene med formel I og II hvor n er 1, fremstilles fra korresponderende benzaldehyder etter fremgangsmåter vist i Reaksjonsskjerna I. Benzaldehydene som utgjør utgangsmaterialet er beskrevet i litteraturen eller er lett tilgjengelige.
Reaksjonsskiema I
Reaksjonsskjema I illusterer omsetningen av benzaldehyder (A) med X-substituenter som er de samme som X i formel I, med t-butylkarbazat i et organisk oppløsningsmiddel, så som heksan,
for å gi substituerte t-butoksykarbonylhydrazoner (B).
Substituerte t-butoksykarbonylhydraziner (C) fremstilles deretter ved hydrogenering av de substituerte t-butoksy-karbonylhydrazonene (B) ved å benytte et hydrogeneringsmiddel, så som palladium (fortrinnsvis 10%) på karbon i et inert organisk oppløsningsmiddel så som etanol, metylenklorid, kloroform, tetrahydrofuran, etylacetat eller etyleter, fortrinnsvis metanol.
Deretter omsettes t-butoksykarbonylhydrazinene (C) med t-butylisotiocyanat i et inert organisk oppløsningsmiddel, fortrinnsvis etylacetat, for å gi 2-substituerte-l-t-butoksy-karbonyl-4-t-butyltiosemikarbazider (D).
Forbindelsene med formel (I) og (II), hvor R er hydrogen, fremstilles deretter ved cyklisering av de 2-substituerte-l-t-butoksykarbonyl-4-t-butyltiosemikarbazider (D) i nærvær av en sterk syre så som saltsyre, hydrogenbromidsyre, eddiksyre, trifluoreddiksyre eller propionsyre, fortrinnsvis maursyre.
Dealkylering av de korresponderende 1-alkoksyaralkyl-substituerte-1,2,4-triazol-5-tiol-forbindelsene med formel (E) med bortribromid eller hydrogenbromidsyre, fører til de nye 1-hydroksyaralkyl-substituerte-1,2,4-triazol-5-tiolene.
Forbindelsene hvor R er en metylgruppe fremstilles ved alkylering av korresponderende 1-aralkyl-substituerte-1,2,4-triazol-5-tioler som omfattes av formel (E) med metyljodid i metanol etter kjente fremgangsmåter. Andre alkylhalogenider så som metylbromid eller metylklorid, i passende oppløsningsmidler kan benyttes i stedet for metyljodid. Forbindelser hvor R er en alkylgruppe som er forskjellig fra metyl, fremstilles ved omsetning av de korresponderende 1-aralkyl-substituerte-l,2,4-triazol-5-tiol-forbindelser med formel (E) med et alkylhalogenid, så som butyljodid, i et passende oppløsningsmiddel for å gi denønskede 1-aralkyl-substituerte-l,2,4-triazol-5-alkyltiol-forbindelse i henhold til oppfinnelsen.
I Reaksjonsskjema I er n = 1; men n kan være fra null til
5. Forbindelser hvor n er null, fremstilles fortrinnsvis fra substituerte fenylhydraziner som benyttes i stedet for t-butoksykarbonylhydrazinene (C) i Reaksjonsskjema I. De substituerte utgangsfenylhydrazinene er kjent og kan fremstilles etter kjente fremgangsmåter. Forbindelser hvor n er 2, 3, 4 eller 5 fremstilles også etter Reaksjonsskjema I, bortsett fra at benzaldehydene (A) erstattes av fenyl Ci -4alkylaldehyder, så som fenetylaldehyd, 3-fenyl-l-propionaldehyd eller 4-fenyl-l-butyraldehyd.
Ved fremstilling av de substituerte 1-aralkyl-l,2,4-triazol-5-tiol- og substituerte 1-aralkyl-l,2,4-triazol-5-alkyltiol-forbindelsene, syntetiseres nye mellomprodukter med følgende formel:
hvor:
n er 0-4;
X er hydrogen, halogen, Ci-4alkyl, CN, N02, S02 NHz , COOH, CHO, OH, CH2OH, Ci-4alkoksy, CF3 , S02 CH3 , S02 CF3 eller C02CaH2a+1, hvor a er 1-5, eller en hvilken som helst syntetiserbar forbindelse derav med opptil 5 substituenter; og
Z er C=NNHC02C(CH3 )3 , CH2 NHNHC02 C (CH3 ) 3 eller
bortsett fra forbindelser hvor n er null og Z er C=NNHC02C(CH3)3eller CH2NHNHCO2C(CH3)3.
Nye mellomprodukter med den etterfølgende formel syntetiseres også ved fremstilling av de nye DBH-inhibitorene:
hvor:
X er halogen, Ci-4alkyl, CN, N02, S02NH2, COOH, CHO, OH, CH2OH, Ci - 4 alkoksy , CF3 , S02 CH3 , S02 CF3 eller CO2 Ca H2 a + 1 , hvor
a er 1-5, eller en hvilken som helst syntetiserbar kombinasjon derav med opptil 5 substituenter.
De farmasøytisk akseptable syreaddisjonssaltene av forbindelsene fremstillet i henhold til oppfinnelsen, dannes med sterke eller moderat sterke organiske eller uorganiske syrer etter kjente fremgangsmåter. Basen omsettes for eksempel med en uorganisk eller organisk syre i et oppløsningsmiddel som er blandbart med vann, så som etanol, med påfølgende isolering av saltet ved å fjerne oppløsningsmidlet i et oppløsningsmiddel som ikke er blandbart med vann, når syren er løselig i sist-nevnte, så som etyleter eller kloroform, hvorved detønskede salt direkte utskilles eller isoleres ved å fjerne oppløsningsmidlet. Som eksempler på slike salter kan nevnes maleat-, fumarat-, laktat-, oksalat-, metansulfonat-, etansulfonat-, benzen-sulfonat-, tartrat-, citrat-, hydroklorid-, hydrobromid-, sulfat-, fosfat- og nitrat-salter.
Siden forbindelsene med formel I og II inhiberer DBH-aktivitet, har de terapeutisk betydning som diuretika, natriuretika, kardiotoniske, antihypertensive og vasodilaterende midler samt som sårhelende midler. I Tabell I er det oppført forbindelser fremstillet i henhold til oppfinnelsen og disse er testet med henblikk på in vitro DBH-inhibering etter en standardmetode for å fastslå omdannelse av tyramin til oktopamin i nærvær av DBH. J. J. Pisano et al., Biochem. Biophys. Acta. 43, 566-568 (1960). Oktopamin ble bestemt etter natriumperjodat-oksydasjon til p-hydroksybenzaldehyd ved spektrofotometrisk måling av absorbansen ved 330nm. I Tabell I er inhiberingen angitt i den molare konsentrasjon av forbindelsen som bevirker at DBH-aktiviteten halveres (ICso). Fusarsyre ga etter denne test en ICso på 8 x 10"<7>M.
Videre ble spontant hypertensive rotter behandlet med en suspensjon eller oppløsning av 1-benzyl-l,2,4-triazol-5-tiol ved en peroral dose på 100 mg/kg, hvorunder det midlere arterielle blodtrykk ble registrert i 260 minutter ved å
benytte en permanent anbragt kanyle i halearterien. Sammenlignet med bæremiddelbehandlede kontrolldyr var blodtrykket hos dyr behandlet med testforbindelsen ca. 5% lavere 20 minutter etter behandlingen. Blodtrykket hos dyr behandlet med testforbindelsen fortsatte å falle inntil det nådde sitt laveste punkt på ca.
20% mindre enn kontrolldyrenes, 240 minutter etter behandlingen. Likeledes førte 1-(3'-fluorbenzyl)-1,2,4-triazol-5-tiol til ca. 20% blodtrykksreduksjon 1 time etter en 50 mg/kg intraperitoneal dose. Blodtrykket hos behandlede dyr holdt seg ca. 20% lavere enn kontrolldyrenes ved avslutning av blodtrykksmålingen.
Forbindelser med formel II kan inngå i hensiktsmessige doseringsformer så som kapsler, tabletter eller injiserbare preparater. Faste eller flytende farmasøytiske bæremidler kan benyttes. Faste bæremidler innbefatter stivelse, laktose, kalsiumsulfat-dihydrat, terra alba, sukrose, talk, gelatin,
agar, pektin, akasie, magnesiumstearat og stearinsyre. Flytende bæremidler innbefatter sirup, jordnøttolje, olivenolje,
saltvann og vann. Bære- eller fortynningsmidlet kan inneholde materiale som gir forlenget virkning, så som glyceryl-monostearat eller glyceryl-distearat, eventuelt sammen med en voks. Mengden
av fast bæremiddel vil kunne variere betydelig, men vil fortrinnsvis utgjøre fra ca. 25 mg til ca. 1 g pr. dose. Ved bruk av et flytende bæremiddel, vil preparatet ha form av en sirup, mikstur, emulsjon,, myk gelatinkapsel, steril injiserbar væske, så som en ampulle, eller en vandig eller ikke-vandig flytende suspensjon.
Farmasøytiske preparater fremstilles ved å følge konvensjonell farmasøytisk teknikk som består i blanding, granulering og eventuell komprimering for tablettformer, eller blanding, påfylling og oppløsning av ingredienser for å gi de ønskede orale eller parenterale produkter.
De nye forbindelsene med formel II vil bli gitt i form av
de ovenfor beskrevne farmasøytiske doseringsenheter i effektive, ugiftige doser i området 0,1-100 mg/kg virkestoff, fortrinnsvis 0,1-50 mg/kg. Humanmedisinsk gis den valgte dose til en pasient med behov for DBH-inhibering, 1-6 ganger daglig, oralt, rektalt ved injeksjon eller kontinuerlig ved infusjon. Orale doseringsenheter for human administrasjon inneholder fortrinnsvis 1-
500 mg virkestoff. Parenteral administrasjon som benytter lavere dosering er foretrukket. Oral administrasjon med høyere dosering kan imidlertid også benyttes når dette anses sikkert og hensiktsmessig for pasienten.
Metoden for inhibering av DBH-aktivitet i pattedyr, innbefattet mennesket, består i å gi pasienten en effektiv DBH-inhiberende mengde av en forbindelse med formel II.
De etterfølgende eksempler illusterer fremstillingen av forbindelser med formel II ytterligere.
Eksempel 1
1-( 3'- fluorbenzyl)- l, 2, 4- triazol- 5- tiol
En oppløsning av 3-fluorbenzaldehyd (6,21 g, 0,05 mol) og t-butylkarbazat (6,61 g, 0,05 mol) i heksan (50 ml) ble kokt under tilbakeløpskjøling i 30 minutter. Blandingen ble avkjølt i is og produktet filtrert og omkrystallisert fra etanol for å gi 1-(3'-fluorbenzaldehyd)-t-butoksykarbonylhydrazon, smp. 165-168° C (8,79 g, 74%) .
En blanding av 1-(3'-fluorbenzaldehyd)-t-butoksykarbonyl-hydrazon (1,02 g, 4,28 mmol) og 10% palladium på kull (220 mg) i metanol (40 ml) ble ristet under hydrogen (2,8 kg/cm<2>) i 1 time. Reaksjonsblandingen ble filtrert og oppløsningsmidlet fjernet under vakuum for å gi 1-(3'-fluorbenzyl)-2-t-butoksy-karbonylhydrazin (1,00 g, 97%).
En oppløsning av 1-(3'-fluorbenzyl)-2-t-butoksykarbonyl-hydrazin (2,29 g, 9,53 mmol) og t-butylisotiocyanat (2,41 ml, 19,1 mmol) i etylacetat (15 ml) ble kokt under tilbakeløpskjøling i 7 timer. Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum og residuet utgnidd med heksan, og produktet filtrert og tørket for å gi l-t-butoksykarbonyl-2-(3'-fluorbenzyl)-4-t-butyl-tiosemikarbazid (1,28 g, 38%).
En oppløsning av l-t-butoksykarbonyl-2-(3'-fluorbenzyl)-4-t-butyltiosemikarbazid (1,28 g, 3,60 mmol) i 98% maursyre
(15 ml) ble kokt under tilbakeløpskjøling i 4 timer, og opp-løsningsmidlet ble fjernet under vakuum. Residuet ble oppløst i metylenklorid-etylacetat (80:20) og renset ved hurtigkromatografi (flash chromatography) på silika for å gi 1-(3'-fluorbenzyl)-l,2,4-triazol-5-tiol, smp. 155-156°C (165 mg, 22%).
Eksempel 2
1-( 3', 5'- difluorbenzyl)- 1, 2, 4- triazol- 5- tiol
En blanding av 3,5-difluorbenzonitril (5,0 g, 0,0359 mol)
og Raney-katalysatorpulver i 90% maursyre (50 ml) ble omrørt under tilbakeløpskjøling i 2 timer og katalysatoren frafiltrert og vasket med varmt vann og heksan. Heksanlaget ble fraskilt og den vandige oppløsning ekstrahert ytterligere 4 ganger med heksan. De kombinerte heksanekstraktene ble vasket med vann og saltoppløsning og deretter tørket, hvorpå oppløsningsmidlet ble fjernet for å gi 3,5-difluorbenzaldehyd (3,37 g, 66%).
En oppløsning av 3,5-difluorbenzaldehyd (3,37 g, 0,0237 mol) og t-butylkarbazat (3,13 g, 0,0237 mol) i heksan (60 ml) ble kokt under tilbakeløpskjøling i 30 minutter. Blandingen ble avkjølt i is og produktet filtrert og omkrystallisert fra etanol for å gi 1-(3<1>,5'-difluorbenzaldehyd)-2-t-butoksy-karbonylhydrazon, smp. 190-191°C (3,52 g, 58%).
En blanding av 1-(3',5'-difluorbenzaldehyd)-t-butoksy-karbonylhydrazon (3,49 g, 13,6 mmol) og 10% palladium på kull (300 mg) i metanol (50 ml) ble ristet under hydrogen (2,9 kg/cm<2>) i 4,5 timer, hvoretter katalysatoren ble frafiltrert. Opp-løsningen ble igjen tilsatt 10% palladium på kull (400 mg) og ristet under hydrogen i 1,5 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert og oppløsningsmidlet fjernet under vakuum for å gi 1-(3',5'-difluorbenzyl)-2-t-butoksykarbonylhydrazin (3,34 g, 95%).
En oppløsning av 1-(3<1>,5'-difluorbenzyl)-2-t-butoksy-karbonylhydrazin (3,22 g, 12,5 mmol) og t-butylisotiocaynat (1,6 ml, 12,6 mmol) i etylacetat (30 ml) ble kokt under tilbakeløpskjøling i 17 timer. Ytterligere 2 ml t-butylisotiocyanat ble tilsatt og blandingen tilbakeløpsbehandlet i 5 timer. Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum og residuet utgnidd med heksan, hvorpå produktet ble filtrert og tørket for å gi 1-t-butoksykarbonyl-2(3',5'-difluorbenzyl)-4-t-butyltiosemi-karbazid (3,03 g, 65%).
En oppløsing av l-t-butoksykarbonyl-2(3',5'-difluorbenzyl)-4-t-butyltiosemikarbazid (2,98 g, 7,98 mmol) i 98% maursyre (40 ml) ble kokt under tilbakeløpskjøling i 4 timer og opp-løsningsmidlet fjernet under vakuum. Residuet ble utgnidd med eter og det resulterende faststoff frafiltrert. Faststoffet ble løst opp i metylenklorid-etylacetat (80:20) og renset ved hurtigkromatografi (silika) for å gi 1-(3',5'-difluorbenzyl)-1,2,4-triazol-5-tiol, smp. 188-189°C (407 mg, 22%).
Eksempel 3
1- benzyl- l, 2, 4- triazol- 5- tiol
Fremgangsmåten i Eksempel 1 med benzaldehyd i stedet for 3-fluorbenzaldehyd som utgangsmateriale, førte til 1-benzyl-1,2,4-triazol-5-tiol.
Eksempel 4
1-( 3', 5'- difluorbenzyl)- 5- metyltio- l, 2, 4- triazol
Omsetningen av 1-(3',5'-difluorbenzyl)-1,2,4-triazol-5-tiol (fremstillet som i Eksempel 2) med metyljodid og natrium-metoksyd i metanol ga ved hjelp av kjent teknikk, l-(3',5'-difluorbenzyl)-5-metyltio-l,2,4-triazol.
Eksempel 5
1-( 3'- fluorbenzyl)- 1, 2, 4- triazol- 5- tiol
Fremgangsmåten i Eksempel 1 hvor 1-(3'-fluorbenzyl)-2-t-butoksykarbonylhydrazin ble erstattet med 3-fluorfenylhydrazin, førte til l-(3'-fluorfenyl)-l,2,4-triazol-5-tiol.
Eksempel 6
1-( 3'- fenyl- 1'- propyl)- 1, 2, 4- triazol- 5- tiol
Fremgangsmåten i Eksempel 1 med 3-fenyl-l-propionaldehyd i stedet for 3-fluorbenzaldehyd førte til 1-(3'-fenyl-1'-propyl)-l,2,4-triazol-5-tiol.
Eksempel 7
1-( 3'- cyanobenzyl)- l, 2, 4- triazol- 5- tiol
Fremgangsmåten i Eksempel 1 med 3-cyanobenzaldehyd i stedet for 3-fluorbenzaldehyd førte til 1-(3'-cyanobenzyl)-1,2,4-triazol-5-tiol.
Eksempel 8
1-( 3'- nitrofenyl)- 1, 2, 4- triazol- 5- tiol
Fremgangsmåten i Eksempel 1 med 3-nitrofenylhydrazin i stedet for 1-(3'-fluorbenzyl)-2-t-butoksykarbonylhydrazin førte til 1-(3'-nitrofenyl)-1,2,4-triazol-5-tiol.
Eksempel 9
1-( 4'- metylsulfonylbenzyl- 1, 2, 4- triazol- 5- tiol
Fremgangsmåten i Eksempel 1 med 4-metylsulfonylbenzaldehyd i stedet for 3-fluorbenzaldehyd førte til 1-(4'-metylsulfonylbenzyl)-l,2,4-triazol-5-tiol.
Eksempel 10
1-( 4'- karboetoksybenzyl)- l, 2, 4- triazol- 5- tiol.
Fremgangsmåten i Eksempel 1 med 4-karboetoksybenzaldehyd i stedet for 3-fluorbenzaldehyd førte til 1-(4'-karboetoksy-benzyl) -l,2,4-triazol-5-tiol.
Eksempel 11
En oral doseringsform for administrasjon av forbindelsene fremstillet i henhold til oppfinnelsen, ble fremstillet ved sikting, blanding og fylling av hard-gelatin kapsler med ingredienser i de forhold som er vist i Tabell III.
Eksempel 12
Sukrose, kalsiumsulfat-dihydrat og 1-aralkyl-substituert-1,2,4-triazol-5-tiol vist i Tabell IV, ble blandet og granulert i de angitte forhold med en 10% gelatinoppløsning. De fuktige granulene ble siktet, tørket, blandet med stivelse, talk og stearinsyre, siktet og komprimert til tabletter.
Eksempel 13
1-(3',5'-difluor-4'-hydroksybenzyl)-1,2,4-triazol-5-tiol-hydroklorid (75 mg) ble dispergert i 25 ml normal saltoppløsning for fremstilling av et injiserbart preparat.

Claims (8)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel (XXX):
hvor n er 0-5; X er hydrogen, halogen, Ci-4 alkyl, CN, NO2 , SO2NH2 , COOH, CHO, CH2 OH, OH, Ci-4 alkoksy, CF3 , S02 CH3 , S02 CF3 eller C02 Ca H2 a + 1 hvor a er 1-5, eller en hvilken som helst syntetisk mulig kombinasjon derav med opp til 5 substituenter; og R er hydrogen eller Ci-4 alkyl; eller et hvilket som helst farmasøytisk akseptabelt salt eller hydrat derav, karakterisert ved cyklisering i nærvær av en sterk syre av en forbindelse med formel (XXXI)
hvor: X og n er som angitt i Formel (XXX) og når R er Ci-4 alkyl, alkylering av en forbindelse med formel (XXX).
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det fremstilles 1-benzyl-l,2,4-triazol-5-tiol.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det fremstilles 1-(3'-fluorbenzyl)-1,2,4-triazol-5-tiol.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det fremstilles 1-(3',5'-difluorbenzyl)-1,2,4-triazol-5-tiol.
5. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel (XX) :
hvor: n er 1-5; X er hydrogen, halogen, Ci-4 alkyl, CN, N02 , S02 NH2 , COOH, CHO, CH2 OH, OH, Ci-4 alkoksy, CF3 , S02 CH3 , S02 CF3 eller C02 Ca H2 a +1 hvor a er 1-5, eller en hvilket som helst syntetisk mulig kombinasjon derav med opp til 5 substituenter, eller et hvilket som helst farmasøytisk akseptabelt salt eller hydrat derav, karakterisert ved omsetning av t-butylisotiocyanat i et inert organisk opplø sningsmiddel med en forbindelse med formel:
hvor n og X er som angitt i Formel (XX).
6. Fremgangsmåte ifølge krav 5, karakterisert ved at det fremstilles l-t-butoksykarbonyl-2-benzyl-4-t-butyltiosemikarbazid, l-t-butoksykarbonyl-2-(3'-fluorbenzyl)-4-t-butyltiosemikarbazid eller l-t-butoksykarbonyl-2-(3',5 *-difluorbenzyl)-4-t-butyltio- semikarbazid .
7. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel (X) :
hvor: X er hydrogen, halogen, Ci-4 alkyl, CN, NO2 , SO2 NH2 , COOH, CHO, CH2 OH, OH, Ci-4 alkoksy, CF3 , S02 CH3 , SO2 CF3 eller C02 Ca H2 a +1 , hvor a er 1-5; eller en hvilken som helst .syntetisk mulig kombinasjon derav med opptil 5 substituenter; og n er 1-5; eller et hvilket som helst farmasøytisk akseptabelt salt eller hydrat derav, karakterisert ved hydrogenering av en forbindelse med formel:
hvor: X og n er som angitt i Formel (X).
8. Fremgangsmåte ifølge krav 7, karakterisert ved at det fremstilles l-benzyl-2-t-butoksykarbonylhydrazin, 1-(3'-fluorbenzyl)-2-t-butoksykarbonylhydrazin, eller 1-(3',5'-difluorbenzyl)-2-t-butoksykarbonylhydrazin.
NO872094A 1986-05-23 1987-05-19 Fremgangsmaate for fremstilling av dbh-inhiberende forbindelser. NO872094L (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US86643786A 1986-05-23 1986-05-23

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO872094D0 NO872094D0 (no) 1987-05-19
NO872094L true NO872094L (no) 1987-11-24

Family

ID=25347617

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO872094A NO872094L (no) 1986-05-23 1987-05-19 Fremgangsmaate for fremstilling av dbh-inhiberende forbindelser.

Country Status (15)

Country Link
EP (1) EP0246888A3 (no)
JP (1) JPS62283967A (no)
KR (1) KR870011109A (no)
CN (1) CN87103808A (no)
AU (1) AU7334487A (no)
DK (1) DK251087A (no)
FI (1) FI872249A (no)
HU (1) HU201530B (no)
IL (1) IL82542A0 (no)
NO (1) NO872094L (no)
NZ (1) NZ220347A (no)
PH (1) PH23506A (no)
PT (1) PT84904B (no)
ZA (1) ZA873653B (no)
ZW (1) ZW9087A1 (no)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4628059A (en) * 1985-10-31 1986-12-09 Smithklein Beckman Corporation Dopamine-β-hydroxylase inhibitors
DE4230466A1 (de) * 1992-09-11 1994-03-17 Basf Ag Verfahren zur katalytischen Herstellung von Kondensationsprodukten des Formaldehyds
CA2829790C (en) 2010-03-30 2018-06-05 Verseon Corporation Multisubstituted aromatic compounds as inhibitors of thrombin
PT2968297T (pt) 2013-03-15 2019-01-10 Verseon Corp Compostos aromáticos multissubstituídos como inibidores da serina protease
KR20150130405A (ko) 2013-03-15 2015-11-23 베르선 코포레이션 트롬빈의 억제제로서의 할로게노피라졸
WO2016044662A1 (en) 2014-09-17 2016-03-24 Verseon Corporation Pyrazolyl-substituted pyridone compounds as serine protease inhibitors
ES2931460T3 (es) 2015-02-27 2022-12-29 Verseon Int Corporation Compuestos de pirazol sustituido como inhibidores de serina proteasa

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5634673A (en) * 1979-08-31 1981-04-06 Nippon Nohyaku Co Ltd 1,2,4-triazoles and agricultural and horticultural fungicide containing the same
JPS59164783A (ja) * 1983-03-11 1984-09-17 Nippon Soda Co Ltd トリアゾ−ルジスルフイド誘導体及びその製造方法
PT78388B (en) * 1983-04-12 1986-09-15 Smithkline Beckman Corp Dopamine-beta-hydroxylase inhibitors
US4628059A (en) * 1985-10-31 1986-12-09 Smithklein Beckman Corporation Dopamine-β-hydroxylase inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
HU201530B (en) 1990-11-28
HUT47920A (en) 1989-04-28
DK251087A (da) 1987-11-24
PT84904A (en) 1987-06-01
JPS62283967A (ja) 1987-12-09
NZ220347A (en) 1990-05-28
AU7334487A (en) 1987-11-26
ZW9087A1 (en) 1987-09-02
PH23506A (en) 1989-08-16
EP0246888A2 (en) 1987-11-25
DK251087D0 (da) 1987-05-18
ZA873653B (en) 1988-08-31
FI872249A0 (fi) 1987-05-21
IL82542A0 (en) 1987-11-30
PT84904B (en) 1989-07-17
NO872094D0 (no) 1987-05-19
EP0246888A3 (en) 1988-09-28
KR870011109A (ko) 1987-12-21
FI872249A (fi) 1987-11-24
CN87103808A (zh) 1987-12-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4532331A (en) 1-Benzyl-2-aminomethyl imidazole derivatives
SU1277894A3 (ru) Способ получени 3-/1-имидазолилалкил/индолов или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей
CS249544B2 (en) Method of new imidazolylphenylamidines production
US4798843A (en) 2-mercaproimidazole dopamine-β-hydroxylase inhibitors
US4835154A (en) 1-aralykyl-5-piperazinylmethyl-2-mercaptoimidazoles and 2-alkylthioimidazoles and their use as dopamine-βhydroxylase inhibitors
NO872094L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av dbh-inhiberende forbindelser.
US4719223A (en) Imidazolethiol dopamine-beta-hydroxylase inhibitors
US4882348A (en) 2-(aminoalkylthio)imidazoles as dopamine-β-hydroxylase inhibitors
US4743613A (en) Ester prodrugs of dopamine-β-hydroxylase, inhibitors, composition containing them, and method of using them to inhibit dopamine-β-hydroxylase activity
US4762850A (en) Dopamine-beta-hydroxylase inhibitors
US4749717A (en) Dopamine-beta-hydroxylase inhibitors
EP0323146A2 (en) Dopamine-beta-hydroxylase inhibitors
US4628059A (en) Dopamine-β-hydroxylase inhibitors
EP0371730A1 (en) Dopamine-B-Hydroxylase inhibitors
EP0371733A2 (en) Dopamine-beta-hydroxylase inhibitors
US4772723A (en) Dopamine β-hydroxylase inhibitors
EP0371732A1 (en) Dopamine-beta-hydroxylase inhibitors
US4707488A (en) Dopamine-β-hydroxylase inhibitors and use thereof
US4863944A (en) Dopamine-β-hydroxylase inhibitors
US4837353A (en) Dopamine-β-hydroxylase inhibitors
US4873357A (en) Trifluoro acetyl-cyano-aniline intermediates for dopamine-βhydroxylase inhibitors
US4912226A (en) Intermediate to dopamine-β-hydroxylase inhibitors
US4526898A (en) Antihypertensive 4-(2-imidazolin-2-yl-amino)-2-methyl-indazole
US4810811A (en) Dopamine-beta-hydroxylase inhibitors
CA1241003A (en) DOPAMINE-.beta.-HYDROXYLASE INHIBITORS