HU201530B

HU201530B - Process for producing triazoles and dopamin-beta-hydroxylase inhibiting compositions comprising same

Info

Publication number: HU201530B
Application number: HU872280A
Authority: HU
Inventors: Joseph Alan Finkelstein; Lawrence Ivan Kruse
Original assignee: Smithkline Beckman Corp
Priority date: 1986-05-23
Filing date: 1987-05-21
Publication date: 1990-11-28
Also published as: DK251087A; KR870011109A; FI872249A; JPS62283967A; NO872094L; EP0246888A3; PH23506A; ZA873653B; FI872249A0; ZW9087A1; HUT47920A; PT84904B; PT84904A; NO872094D0; DK251087D0; IL82542A0; NZ220347A; AU7334487A; EP0246888A2; CN87103808A

Description

A találmány tárgya eljárás dopamin-P-hidroxilázgátlók előállítására. Ismeretes, hogy a katekolaminok bioszintézise során tirozinből három lépésben keletkezik noradrenalin. E szintézis intermedierjei a (dihidroxi-fenil)-alanin (DOPA) és az ebből keletkező dopamin (DA). A DA noradrenalinná történő hidroxilezést oxigén és aszkorbinsav jelenlétében a dopamin-P-hidroxiláz (DBH) enzim végzi.

A katekolaminok hatásának gátlása vérnyomáscsökkenést okoz. Weinshilboum [Mayo Clin. Proc. 55, 39 (1980)] ismerteti azokat a vegyületeket, amelyek a katekolamin-aktivitást az adrenerg receptorokra gyakorolt hatásuk révén gátolják. A másik lehetőség, hogy a ketekolamin-bioszintézist a három lépés valamelyikén keresztül gátoljuk, amikoris a noradrealin-szint csökken. A noradrealin szintézisének gátlói - azon kívül, hogy vérnyomáscsökkentő hatással rendelkeznek - diuretikumként, nátriuretikus, kardiotonikus és értágító szerként is hatásosak. A DBH enzim gátlásának további előnye lehet az is, hogy a megnövekedett DA szint - miként arról Ehrreich és munkatársai beszámolnak („New Antihypertensive Drugs,” Spectrum Publishing, 1976, 409-432.) - bizonyos koncentrációértékek esetén, szelektív értágító hatást eredményez.

A DBH-gátlók továbbá patkányokban a gyomorfekélyt csökkentik vagy képződését megakadályozzák [Hidaka és munkatársai „Catecholamine and Stress,” szerkesztő: Usdin és munkatársai, Permagon Press, Oxford, 1976, 159-165. és Osumi és munkatársai Japan J. Pharmacol. 23, 904 (1973)].

Számos DBH-gátló vegyület ismert. Ezeket általában két osztályba sorolják, az egyik osztályt a fémmel kelátot képző vegyületek képviselik (amelyek az enzimben lévő rézatomhoz kötődnek), míg a másik osztályba fenetilal-amin-analógok tartoznak. A DBHgátló anyagokat Rosenberg és Goldstein foglalta össze [Rosenberg és munkatársai, „Essays in Neurochemistry and Neuropharmacology, ” Vol. 4 szerkesztői Youdim és munkatársai, Jhon Wiley and Sons, 1980, 179-192 és Goldstein, Pharmacol. Rév. 18(1), 77 (1966)]. Az előbbi közlemény megállapítja, hogy számos hatékony DBH-gátló a DA aromás gyűrűjével összemérhető nagyságú hidrofób oldallánccal rendelkezik, s így a szerzők szerint valamilyen fenetilalamin- analóg 4-6 szénatomos oldalláncába terminális hidroxilcsoport beépítése hatásos gátló vegyületeket eredményezhet.

Ismert DBH-gátlók a következők:

(a) 5-alkil-pikolinsav-származékok [1. Suda és munkatársai, Chem. Pharm. Bull. 17, 2377 (1969); Umezawa és munkatársai, Biochem. Pharmacol. 19, 35 (1969); Hidaka és munkatársai, Mól. Pharmacol. 9. 172 (1973); Miyano és munkatársai, Chem. Pharm. Bull 26, 2328 (1978); Miyano és munkatársai, Heterocycles 14, 755 (1980); Claxton és munkatársai, Eur. J. Pharmacol. 37, 179 (1976)];

(b) BRL 8242 [1. Claxton és munkatársai, Eur. J. Pharmacol. 37, 179 (1976)];

(c) l-alkil-imidazol-2-tiol-vegyületek [1. Hanlon és munkatársai, Life Sci. 12, 417 (1973); Fuller és munkatársai, Adv. Enzyme. Regül. 15, 267 (1976)] (d) helyettesített tiokarbamidok [1. Johnson és munkatársai, J. Pharmacol. Exp. Ther. 168, 229 (1969)] és (e) benziloxiamin és benzil-hidrazin [1. Creveling és munkatársai, Biochlm. Biophys. Acta 64, 125 (1962); Creveling és munkatársai, Biochim. Biophys. Acta 8, 215 (1962); Van Dér Schoot és munkatársai, 7. Pharmacol. Exp. Ther. 141, 74 (1963); Bloom, Ann. N. Y. Acad. Sci. 107, 878 (1963)].

A fenti vegyületek közül a benziloxiamint és benzil-hidrazint kivéve az összes többi DBH-gátló hatása nyilvánvalóan fémmel kelátot képező tulajdonságukon alapszik. Az imidazol-2-tiol alkil-származékai hatásosabb vegyületek, valószínűleg az alkilszubsztituens és az enzim közötti nemspecifikus kölcsönhatás következtében. A benziloxiamin és benzilhidrazin fenetilalamin- analóg és kompetitív gátlókként hatnak.

E vegyületeken kívül Runti és munkatársai [77 Farmaco Ed. Sci. 36, 260 (1980)] újabb, olyan fuzársavszármazékokat és analógokat ismertetnek, amelyek gátolják a DBH-enzim működését. Ezek közé tartozik a fentil-pikolinsav, amely a fuzársavnál kétszer hatásosabb, továbbá e helyütt ismertetik az 5-(4-klór- butil)pikolinsavat, a fuzársav helyettesített amidjait, az 5- butiroil-pikolinsav sav- és -amid származékait, valamint az 5- hidrazino-pikolinsavat és származékait.

Hidaka és munkatársai [Molecular Pharmacology, 9, 172-177 (1972)] számolnak be arról, hogy az 5-(3,4-dibróm-butil)-pikolinsav és az 5-(dimetil-ditiokarbamoil-metil)-pikolinsav DBH-gátló hatással rendelkeznek.

A bupicomide-ot [5-(n-butil)-pikolinamin] Ehreich és munkatársai („New Antihypertensive Drugs”, Spectrum Publications, 1976, 409-432) olyan DBH gázló vegyületként írják le, amely antihipertenzív hatással is rendelkezik.

A 125 033 számú európai szabadalmi leírásban (amelyet 1984. november 14-én publikáltak) olyan

1-fenil- és l-(fenil-alkil)- imidazol-származékokat ismertetnek, amelyek a 2-es helyzetben merkapto- vagy alkil-tio-csoportot tartalmaznak. E vegyületeknek a leírás szerint DBH-gátló hatásuk van.

A 4 487 761 számú egyesült államokbeli szabadalmi leírásban egy Streptoverticillium törzs fermentlevéből elkülönített néhány metil-piridin-származékot ismertetnek, amelyek gátolják a DBH működését.

A 4 532 331 számú egyesült államokbeli szabadalmi leírás különböző l-benzil-2-(amino-metil)-imidazol-származékokat ismertet, amelyek DBH-gátlással rendelkeznek. Továbbá az e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítményeket és a módszereket, amelyekben azokat DBH-gátlásra használják, írják le.

Az ismert DBH-gátlók nemspecifikus, gyakran toxikus hatással klinikai felhasználásukat ezeddig megakadályozzák, így például a fuzársav máj-toxikus. [1. például Teresawa és munkatársai, Japan. Cir. J. 35, 339 (1971) és az ott leírt hivatkozások]. Ez valószínűleg annak a következménye, hogy a pikolinsav-szerkezet számos metallo-proteinnel és enzimmel nemspecifikus kölcsönhatásba lép.

Korábban az irodalomban leírtak olyan (1) általános képletű 4- aralkil-l,2,4-triazol-3-tiolvegyületek szintézisét, ahol a képletben n jelentése 0 és X jelentése hidrogénatom, metil-, metoxi-, etoxi-, izovaleril-oxi-csoport, bróm-, klórvagy jódatom, trifluor-, nitro- vagy karboxicsoport vagy ezek kombinációi; és

HU 201530 Β n jelentése 1 és X jelentése hidrogénatom (1. például Chem. Abstr. 76:135847; Chem. Abstr. 88:170043; Chem. Abstr.

67:38283; Chem. Abstr. 94:65563; Chem. Abstr.

84:44070; Chem. Abstr. 73:36594; Chem. Abstr.

89:215405).

Az irodalomban továbbá olyan (Γ) általános képletű 1-aralkil- l,2,4-triazol-5-tiol vegyületeket is ismertetnek, ahol a képletben n jelentése 0 vagy 1 (1. például Chem. Abstr. 74:99310; Chem, Abstr. 74:111161; Chem. Abstr. 75:146214; Chem. Abstr.70:37729; Chem. Abstr. 79:66362; Chem. Abstr. 80:54530).

Az e vegyületeket - a 4-aralkil-l,2,4-triazol-3-tiolés 1- aralkil-l,2,4-triazol-5-tiol származékokat - ismertető irodalmi hivatkozásokban azonban nincs semmiféle utalás arra vonatkozóan, hogy dopamin-P-hidroxiláz gátló hatásuk van, vagy, hogy hatásosak lennének olyan kórképek - így magas vérnyomás kezelésére, amelyek esetében a dopamin-P-hidroxiláz enzim működésének gátlása terápiás értékű javulással jár. Ugyanakkor ismertetik e származékok fényképészeti és elektronikai eljárásokban történő felhasználását valamint analitikai alkalmazásukat is. Továbbá ilyen vegyületek fungicidként herbicidként és peszticidként is használnak, illetve ismert, hogy néhány származék e vegyületek közül gátolja leprát okozó baktériumok által egereken előidézett lábszárcsomók („footpads”) növekedését.

A találmány lényegét az alábbiakban foglaljuk össze. A találmány alapját az a felismerésünk képezi, hogy a DBH enzim működését a helyettesített 1aralkiI-l,2,4-triazol-5-tiol- vegyületek gátolják. E vegyületek erős és tartós DBH gátlást okoznak.

A találmány szerinti előnyös vegyületek, azok amelyeket a találmány szerinti előnyös gyógyszerkészítmények is tartalmaznak, és amelyekre a találmány tárgyi körébe tartozó kezelési módszerek is vonatkoznak, ezek az alábbiak;

l-benzil-l,2,4-triazo!-5-tiol;

l-(3 ’-fluor-benzil)-1,2,4-triazol-5-tiol; és l-(3’,5’-difluor-benzil)-l,2,4-triazol-5-tiol.

A találmány továbbá az új intermedierekből kiinduló új előállítási eljárásra is vonatkozik, azaz az 1-aralkil-1,2,4- triazol-5-tiol-származékok előállítására.

A találmány tárgyi körébe tartozik továbbá a találmány szerinti vegyületek terápiás felhasználása, különösen a DBH-enzimek emlősökben, ideértve az embert is, történő gátlása révén.

A találmány tárgya továbbá eljárás olyan gyógyszerkészítmények előállítására, amelyek hatóanyagként a találmány tárgyi körébe tartozó kezelési módszerben terápiás-értékű, találmány szerinti vegyületet és valamilyen a gyógyszerkészítésben szokásos segédanyagot tartalmaznak.

A találmány szerinti DBH-gátlő vegyületek az (I) általános képlettel jellemezhetők, ahol a képletben n jelentése 1-4

R jelentése hidrogénatom és

X jelentése hidrogén- vagy egy vagy két halogénatom.

Halogénatom mind a leíró részben, mind az igénypontokban bróm-, fluor-, klór- vagy jódatomot jelent. A képletben alkalmasan n jelenthet 1, 2, 3 vagy 4 értéket, előnyösen jelentése 1. X két szubsztituens kombinációját, vagy előnyösen egy szubsztituenst jelent.

A találmány szerinti gyógyszerkészítmények (I) általános képletű vegyületeket tartalmaznak - ahol a képletben n, R és X jelentése a fenti - továbbá az (I) általános képletű vegyületeket vagy gyógyászatilag elfogadható sóikat használjuk a találmány tárgyi körébe tartozó kezelési módszerekben is.

A vegyületeknél az (i) képletsorral jellemezhető tautomer egyensúlyra van lehetőség. Az (I) általános képletbe mindkét tautomert beleértjük.

Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, ahol a képletben n jelentése 1, a megfelelő benzaldehidből, a B reakcióvázlat szerint állítjuk elő. A kiindulási anyagként használt benzaldehid-származékok ismert vegyületek, amelyeket az idézett helyeken írtak le vagy egyszerűen hozzáférhető anyagok.

A B reakcióvázlat értelmében egy (A) általános képletű benzaldehidet - ahol a képletben X jelentése azonos az (I) általános képletben szereplő X jelentésével - valamilyen szerves oldószerben - így például hexánban-terc-butil-karbazáttal reagáltatunk és így egy (B) általános képletű helyettesített (terc-butoxi-karbonil)-hidrazont kapunk, amelyet valamilyen hidrogénező szerrel - így például palládiummal, előnyösen 10 %-os palládium-szén-katalizátonral - valamilyen inért szerves oldószerben - így például etanolban, metilén-kloridban, kloroformban, tetrahidrofuránban, etil-acetátban vagy etil- éterben, előnyösen metanolban - hidrogénezünk. Az így kapott (C) általános képletű (terc-butoxi-karbonil)-hidrazint valamilyen inért szerves oldószerben, előnyösen etil-acetátban, terc-butil- izocionáttal reagáltatjuk és így a megfelelő (D) általános képletű 2-helyettesített-l-(terc-butoxikarbonil)-4-(terc- butil)-tioszemikarbazidokat kapjuk. Az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R hidrogénatomot jelent, a (D) általános képletű vegyületek valamilyen erős sav - így például hidrogén-klorid, hidrogén-bromid, ecetsav, trifluorecetsav vagy propionsav, előnyösen hangyasav - jelenlétében végzett ciklizálásával kapjuk.

A B reakcióvázlaton n jelentése 1; n jelentése azonban 1 és 4 között változhat. Azokat a vegyületeket, amelyek képletében n jelentése 2, 3 vagy 4, szintén a B reakcióvázlat szerint állítjuk elő, amikoris az (A) általános képletű benzaldehid-származékok helyett fenil-(l-4 szénatomos alkil)-aldehideket, így például fenil-acetaldehidet, 3-fenil-l-propionaldehidet vagy 4-fenil-l- butiraldehidet használunk.

A találmány szerinti helyettesített 1-aralkil-1,2,4triazol-5- tiol-vegyületek előállításához közbenső termékekként állítottuk elő a (II) általános képletű vegyületeket, ahol a képletben n’ jelentése 0-3

X jelentése hidrogén- vagy egy vagy két halogénatom,

Z jelentése (a), (b) vagy (c) képletű csoport.

A találmány szerinti vegyületek gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóit vagy mérsékelten erős szerves vagy szervetlen savakkal ismert módon állíthatjuk elő. így például olyan módon, hogy a bázist valamilyen szervetlen vagy szerves savval vízzel elegyedő oldószerben, így például etanolban reagáltatjuk, majd a sót oldószer eltávolításával különítjük 3

HU 201530 Β el, vagy vízzel nem elegyedő oldószerben amennyiben a sav abban oldódik - így például etil-éterben vagy kloroformban, reagáltatjuk a bázist, és a kapott sót közvetlenül vagy az oldószer eltávolításával elkülönítjük.

A sókra az alábbiakat nevezzük meg példaként: maleát, fumarát, laktát, oxalát, metán-szulfonát, etánszulfonát, benzol- szulfonát, tartarát, citrát, hidroklorid, hidrobromid, szulfát, foszfát is nitrát-sók.

Mivel az (I) általános képletű vegyületek a DBH enzim működését gátolják, terápiás értékük van: így diuretikumként, nátriueritikus, kardiotónikus, antihipertenzív szerként, valamint vazodilatátorként és ulcus ellenes szerként jönnek számításba.

Az I. táblázatban korlátozás nélkül példákat adunk olyan találmány szerinti vegyületekre, amelyeket a találmány szerinti gyógyszerkészítmények tartalmazzák, és amelyek a találmány tárgyi körébe tartozó kezelési módszerekben hasznosak.

I. táblázat

Vegyület	IC50
1 -benzil-1,2,4-trizol-5-tiol	7,5 χ ΙΟ’⁵
1 -(3 ’ -fluor-benzil)-1,2,4-
-triazol-5-tiol	1,4 χ ΙΟ’⁵
l-(3’, 5’-difluor-benzil)-
-l,2,4-triazol-5-tioI	5,8 χ ΙΟ'⁶

Megvizsgálatunk in vitro körülmények között e vegyületek DBH- gátló hatását. A vizsgálatot ismert módon, tiramin DBH jelenlétében oktopaminná történő átalakulását követve végezzük [J. J. Pisano és munkatársai, Biochim. Biophys. Acta, 43, 566-568 (1960)]. Az oktopamint nátrium-perjodáttal p-hidroxibenzaldehiddé oxidálunk és ez utóbb mennyiségét spektrofotometriásán 330 nm-en határoztuk meg. Az

I. táblázatban megadtuk az IC50 értékeket vagyis azt a moláris koncentrációt, amelyben a vegyület a DBH aktivitást felére csökkentette. E vizsgálati módszer szerint a fuzársav IC50 értéke 8 χ 10'⁷ M.

A biokémiai vizsgálatokon kívül az 1-benzil-l,2,4triazol-5-tiol- vegyületből készített 100 mg/kg dózisnak megfelelő szuszpenzióval vagy oldattal spontán hipertenzív patkányokat kezelünk és a közepes artériás nyomást 260 percen át a farok-artériába helyezett kanül segítségével mértük. A vivőanyaggal kezelt kontrolihoz képest a vegyülettel kezelt állatok vérnyomása a kezelés után 20 perccel kb. 5 %-kal volt alacsonyabb. A vegyülettel kezelt állatok vérnyomása folyamatosan csökkent és a kezelés után 240 perccel érte el a legalacsonyabb, a kontrolihoz képest kb. 20 %-kal kisebb értéket. Ehhez hasonlóan az l-(3’fluor-benzil)-l,2,4-triazol-5-tiol 50 mg/kg intraperitoneális adagolásával 1 óra múlva kb. 20 %-os vérnyomáscsökkenést okozott. A kezelt állatok vérnyomása a kontrolihoz képest kb. 20 %-kal alacsonyabb maradt a vérnyomás regisztrálásának befejezésekor.

Az (I) általános képletű vegyületekből különböző készítményeket állíthatunk elő, ilyen készítmény például a kapszulák, tabletták vagy az injekciós készítmények. Ezek előállításához szilárd vagy folyékony vivőanyagokat használhatunk. Szilárd vivőanyagként például keményítőt, laktózt, kalcium-szulfát-dihidrátot, terra albát, répacukrot, talkumot, zselatint, agart, pektint, akáciát, magzézium-sztearátot és sztearinsavat, folyékony vivőanyagként például szirupot, földimogyoró-olajat, oliva-olajat, konyhasó- oldatot és vizet használhatunk. Továbbá vivőanyagként vagy hígítószerként bármilyen, időben lassan felszabaduló anyagot, így például glicerin-monosztearátot vagy gliceril-disztearátot önmagukban vagy viasszal együtt használhatunk. A vivőanyag mennyisége széles határok között változhat, előnyösen dózis- egységként kb. 25 mg és kb. 1 g közötti mennyiséget használunk. Abban az esetben, ha folyékony vivőanyagot használunk, a készítmény szirup, elixir, emulzió, lágy zselatin kapszula, steril injekciós folyadék, így például ampulla-készítmény, vagy vizes vagy nem-vizes szuszpenzió.

A gyógyszerkészítményeket a gyógyszertechnológiában alkalmazott szokásos módszerekkel, így például tabletta előállításakor keveréssel, kívánt esetben granulálással és préseléssel vagy a kívánt orális, illetve parenteriális gyógyszerkészítmények előállításékor az összetevők összekeverésével, töltésével vagy oldásával állítjuk elő.

A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek mint hatóanyagok a fentiekben ismertetett dózisegységekben lévő hatásos és nem-toxikus menynyiségben vett dózisértékei 0,1 és 100 mg/kg között, előnyösen 0,1 és 50 mg/kg között változhat.

A kiválasztott dózist embernek, azokban az esetekben, amikor a DBH enzim gátlása szükséges naponta 1-6 alkalommal, orálisan vagy injekció vagy folyamatos infúzió formájában adagoljuk. Az orális dózisegység a humán-terápiában előnyösen 1 és 500 mg közötti mennyiségű hatóanyagot tartalmaz. Parenterális adagolási mód esetében a kisebb dózisok az előnyösek. Orális adagolást nagyobb dózisokban azonban úgy szintén alkalmazhatunk, ha a kezelt személy számára biztonságos és célszerű.

így a találmány tárgyát képezi a DBH enzim működésének gátlása emlősökben, ideértve az embert is, olyan módon, hogy a DBH gátlás szempontjából hatásos mennyiségben valamilyen (I) általános képletű vegyületet belsőleg egy erre rászoruló egyénnek adagolunk.

A találmányt az alábbi példákkal világítjuk meg közelebbről, az oltalmi kör korlátozása nélkül.

/. példa l-(3' -Fluor-benzil)-l ,2,4-triazol-5-tiol

6,21 g (0,05 mól) 3-fluor-benzaldehid és 6,61 g (0,05 mól) tere- butíl-karbazát 50 ml hexánnak készített oldatát 30 percen át visszafolyás közben forraljuk. A reakcióelegyet ezt követően jeges fürdővel lehűtjük, a terméket szűrjük és etanolból átkristályosítjuk. így 8,79 g (74 %) l-(3’-fluor-benzaldehid)(terc-butoxi-karbonil)-hidrazont kapunk, amelynek olvadáspontja 165-168 ’C.

1,02 g (4,28 mmól) l-(3’-fluor-benzaldehid)-tercbutoxi- karbonil)-hidrazon és 220 mg 10 %-os csontszenes palládium 40 ml metanollal készített szuszpenzióját 1 órán át 2,72 atm. nyomáson hidrogénatmoszférában hidrogénezzük. A reakcióelegyet szűrjük, az oldószert vákuumban lepároljuk és így 1,00 g (97 %) l-(3’-fluor- benzil)-2-(terc-butoxi-karbonil)-hidra-41

HU 201530 Β zont és 220 mg 10 %-os csontszenes palládium 40 ml metanollal készített szuszpenzióját 1 órán át 2,72 atm. nyomáson hidrogénatmoszférában hidrogénezzük. A reakcióelegyet szűrjük, az oldószert vákuumban lepároljuk és így 1,00 g (97 %) l-(3’-fluor-benzil)2-(terc-butoxi-karbonil)- hidrazint kapunk.

2,29 g (9,53 mmól) l-(3’-fluor-benzil)-2-(terc-butoxi-karbonil)- hidrazin és terc-butil-izocianát (2,41 ml, 19,1 mmól) 15 ml etil- acetáttal készített oldatát 7 órán át visszafolyatás közben fonaljuk. Az oldószert vákuumban lepároljuk és a maradékot hexánnak kezeljük. A kivált csapadékot szűrjük, szárítjuk és így 1,28 g (38 %) l-terc-butoxi-karbonil)-2-(3’-fluor-benzil)-4- (terc-butil)-tioszemikarbazidot kapunk.

1,28 g (3,60 mmól) l-terc-butoxi-karbonil)-2(3’fluor-benzil)-4- (terc-butil)-tioszemikarbazid 15 ml 98 %-os hangyasavval készített oldatát 4 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az oldószer ezt kővetően vákuumban lepároljuk és a kapott maradékot metilén-klorid - etil-acetát (80:20) oldószerelegyben feloldjuk és szilikagélen flasc-kromatográfiásan tisztítjuk. így 165 mg (22 %) cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 155-156 ’C.

2. példa

-(3’ ,5’ -Difluor-benzil)-! 2,4-triazol-5-tiol

5,0 g (0,0359 mól) 3,5-difluor-benzonitril és Raney-katalizátor-por 50 ml 90 %-os hangyasavval készített szuszpenzióját 2 órán át keverés és visszafolyás közben forraljuk. A katalizátort szűrjük, forró vízzel és hexánnal mossuk. A hexános fázist elkülönítjük és a vizes oldatot még négyszer hexánnal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízzel és sóoldattal mossuk, majd szárítjuk és az oldószert lepároljuk. így 3,37 g (66 %) 3,5-difluor- benzaldehidet kapunk.

3,37 g (0,0237 mól) 3,5-difluor-benzaldehid és 3,13 g (0,0237 mól) terc-butil-karbazát 60 ml hexánnal készített oldatát 30 percen át visszafolyatás közben forraljuk. A reakció eíegyet jéggel lehűtjük, a terméket szűrjük és etanolból átkristályositjuk. így 3,52 g (58 %) l-(3’,5’-difluor- benzaldehid)-2-(terc-butoxi-karbonil)-hidrazint kapunk, amelynek olvadáspontja 190191 ’C.

3,49 g (13,6 mmól) l-(3’,5’-difluor-benzaldehid)(terc-butoxi- karbonil)-hidrazont és 300 mg csontszenes palládium 50 ml metanollal készített szuszpenzióját, 4,5 órán át 2,86 atm. nyomáson hidrogénatmoszférában hidrogénezzük. Ezt követően a katalizátort szűréssel elkülönítjük és az oldathoz 400 mg 10 %-os csontszemes palládiumot adunk, majd a hidrogénezést 1,5 órán át folytatjuk. A reakcióelegyet szűrjük, az oldószert vákuumban lepároljuk és így 3,34 g (95 %) l-(3’,5’-difluorbenzil)-2-(terc- butoxikarbonil)-hidrazint kapunk.

3,22 g (12,5 mmól) l-(3’,5’-difluor-benzil)-2-(tercbutoxi- karbonil)-hidrazin és 1,6 ml (12,6 mmól) terc-butil-izotiocianát 30 ml etil-acetáttal készített oldatát 17 órán át visszafolyás közben forraljuk. Ekkor további 2 ml terc-butil-izotiocianátot adunk az elegyhez és a forralást még 5 órán át folytatjuk. Az oldószert vákuumban lepároljuk, a maradékot hexánnal kezeljük és a terméket szűréssel elkülönítjük. Szárítás után így 3,03 g (65 %) l-(terc-butoxi-karbonil)-2-(3’,5’-difluor-benzil)-4-(terc- butil)-tioszemikarbazidot kapunk.

2,98 g (7,98 mmól) l-(terc-butoxi-karbonil)-2-(3’, 5’-difluor- benzil)-4-(terc-butil)-tioszemikarbazid 40 ml 98 %-os hangyasavval készített oldatát 4 órán át visszafolyás közben forraljuk. Az oldószert vákuumban lepároljuk, a maradékot éterrel kezeljük és a szilárd terméket szűrjük. A szilárd anyagot metilénklorid - etil-acetát (80:20) oldószerelegyben feloldjuk és szilikagélen flash-kromatográfiásan tisztítjuk. így 407 mg (22 %) cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 188-189 ’C.

3. példa

1-Benzil-l ,2,4-triazol-5-tiol

Az 1. példa szerinti módon járunk el, olyan módon járunk el, olyan módon, hogy 3-fluor-benzaldehid helyett benzaldehidet használunk, és így a cím szerinti vegyületet kapjuk.

4. példa ]-(3'-Fenil-Γ-propil)-!,2,4-triazol-5-tiol

Az 1. példa szerinti módon járunk el, úgy, hogy

3-fluor- benzaldehid helyett 3-fenil-l-propionaldehidet használunk. így a cím szerinti vegyületet kapjuk.

5. példa

Kapszula előállítása

Orális adagolásra szánt készítményt például az alábbi módon állítjuk elő. A találmány szerinti vegyületet szitáljuk az alkotórészeket összekeverjük, majd a kapott keveréket kemény zselatin kapszulába töltjük. Egy ilyen készítmény összetétele például az alábbi lehet:

l-(3’-Fluor-benzil)-l,2,4-triazol-5-tiol 50 mg magnézium-sztearát 5 mg laktóz 75 mg

6. példa

Tabletta előállítása

Répacukrot, kalcium-szulfát-dihidrátot és valamilyen 1-aralkil- l,2,4-triazol-5-tiol-vegyületet az alábbi arányokban összekeverünk 10 %-os zselatin-oldattal és granuláljuk. A nedves granulátumot szitáljuk, szárítjuk, keményítővel, talkummal és sztearinsavval összekeverjük, szűrjük és tablettává préseljük.

-(3 ’ ,5 ’-Difluor-benzil)-1,2,4-

-triazol-5-tiol	100	mg
kalcium-szulfát-dihidrát	150	mg
répacukor	20	mg
keményítő	10	mg
talkum	5	mg
sztearinsav	3	mg

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Eljárás (I) általános képletű vegyületek előállítására,

- ahol a képletben n jelentése í-4;

X jelentése hidrogén- vagy egy vagy két halogénatom, és

R jelentése hidrogénatom, azzal jellemezve, hogy egy (XXXI) általános képletű vegyületet - ahol a képletben X és n jelentése az (I) általános képletbeli jelentéssel azonos - erős sav jelenlétében ciklizálunk.

HU 201530 Β
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás 1-benzil-1,2,4-triazol-5-tiol előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagot alkalmazzuk.
3. Az 1. igénypot szerinti eljárás, l-(3’-fluor-benzil)1,2,4- triazol-5-tiol előállítására, azzal jellemezve, 5 hogy a megfelelő kiindulási anyagot alkalmazzuk.
4. Az 1. igénypont szerinti eljárás l-(3’,5’-difluorbenzil)- l,2,4-triazol-5-tiol előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagot alkalmazzuk. 10
5. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet - ahol a képletben η, X és R jelentése azonos az 1. igénypontbeli jelentéssel - vagy gyógyászatilag elfogadható sóját a gyógyszerkészítésben szokásosan vivő-, hordozó- vagy más egyéb segédanyagokkal összekeverve dopamin-b-hidroxiláz-gátló hatású gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.