-
Verfahren zur Herstellung von Carbonsäurepiperaziden Es wurde gefunden,
daß man Carbonsäurepiperazide der allgemeinen Formel
in der R1 einen gegebenenfalls durch ein Halogenatom substituierten Phenylrest,
R2 und R3 gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome substituierte Phenylreste
und R4 #in Wasserstoffaotm, einen alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, einen
ß-Hydroxyäthyl-, ß-Methoxyäthyl-, Cycloalkyl- oder Phenylalkylrest bedeuten, und
deren Salze erhält. wenn man in an sich bekannter Weise eine Carbonsäure der allgemeinen
Formel
oder ein reaktionsfähiges Derivat einer solchen Säure naft einem Piperazin der allgemeinen
Formel
umsetzt und gegebenenfalls anschließend eine erhaltenen Verbindung, in der R4 einen
Benzylrest darstellt, oder
deren Hydrochlorid katalytisch hydriert
und/oder eine erhaltene Verbindung, worin R4 ein Wasserstoffatom darstellt, mit
einem alkylierungsmittel umsetzt und/oder erhaltene Verbindungen mit physiologisch
verträglichen Säuren in ihre Salze überführt.
-
Als Halogenatome in den Resten R1 bis R3 kommen insbesondere Chloratome
in Betracht.
-
Als Reste R4 seien beispielsweise genannt die Methyl-, Äthyl-, Propyl-,
Isopropyl-, Butyl-, Isoamyl-, Cyclohexyl-, Benzyo-und Phenyläthylgruppe.
-
Die Umsetzung einer Carbonsäure der allgemeinen Formel II mit cinem
Piperazin aer allgemeinen Formel III wird zweckmäßig in Gegenwart einer wasserbindenden
Substanz, beispielsweise eines Carbodiimids, wie Dicyclohexylcarbodiimid, vorgenommen.
Vorteilhaft führt man die Reaktion in einem inerten Lösungemittel durch. Als solche
kommen vor allem aliphatische oder aromatische Äther infrage. Beispielaweise sein
Dioxan, Tetrahydrofuran, Methylenchlorid, Dimethylformamid oder Acetonitril genannt.
Die Umsetzung kann bei niedriger oder mäßig erhölter Temepratur vogrenommen werden.
Zweckmäßig ist Jedoch bei Raternperatur u arbeiten.
-
Der gebildet. Harnstoff kristallisiert in den meisten Fällen aus dem
Reaktionsgemisch aus und wird abfiltriert. Das Piperazid kann dann durch Einengen
des Filtrate gewonnen werden.
-
Als reaktinnsfähige Derivate der Carbonsäuren eigen sich besonders
Säurechnloride, doch können mit gleichem Erfolg auch andere Derivate. wie Carbonsäurefluoride,
Carbonsäurebromide, Carbonsäureanhydride, gemischte Anhdride mit Kohlensäurehalbestern,
Carbonsäureester, Carbonsäureazide und Carobnsäureimidazolide eingesetzt werden.
-
*) Kohlenwasserstoffe sowie aliphatische oder aromatische
Bei
Anwendung ton Säurechloriden können diese z. B. in Gegenwart eines Lösungsmittels
mit dem Piperazin der allgemeinen Formel III umgesetzt werden. Geeignet hierfür
sind z.B. aliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzin, Benzol,
oder Toluol; Äther, wie Diäthyläther, DiisopropylSther, Anisol, Tetrahydrofuran
oder Dioxan ; Ester, wie Äthyl- oder Butylacetat ; Ketone, wie Aceton. oder Methyläthylketon;
Amide, wie Dimethylformamid oder Nitrile, wie Acetonitril. Die Reaktion kann sowohl
bei niedriger als auch bei erhöhter Temperatur durchgeführt werden. Vorteilhaft
arbeitet man bei Raumtemperatur und führt dann die Umsetzung durch Erwärmen, z.
8 bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels, zu Ende. Setzt man die Reaktionspartner
in äquipolaren Mengen ein, so entstehen die Hydrochloride der Piperazide, die bei
geeigneter Wahl des Lösungsmittels oft in kristalliner Form ausfallen und abfiltriert
werden können.
-
Findet dine Kristallisation statt, so isoliet man das Reaktionsprodukt
zweckmäßigerweise in Form des freien Piperazids.
-
Es ist auch möglich, den während der Reaktion entstehenden Halogenwasserstoff
durch ein säurebindendes Mittel abzufangen.
-
Geeignet sind hierfür beispielsweise anorganische Basen, wie Natriumcarbonat,
oder tertiäre Amine, wie Triäthylamin, Dimethylanilin oder Pyridin, oder auch ein
Überschuß des an der Reaktion beteiligten Piperazins. In diesen Fällen entstehen
die freien Carbonsäurepiperazide, die meist in Lösung bleiben und daraus in üblicher
Weise, z.B, durch Eindampfen der Lösung, gewoiujbin werden können. Wird das Piperazin
in Form eines Salzes eitgesetzt, so setzt man das säurebindende Agens in solcher
menge zu, daß es aus dem Piperazinsalz die Base frei macht. In analoger Weise können
auch die obengenannten Carbonsäurebromide doer -fluoride, Carbonsäureanhydride,
gemischten Kohlensäurehalbesteranhdyride, Carbonsäureazide und Carbonsäureimidazolide
mit Piperazinen der allgemeinen Formel III umgesetzt werden.
-
Aus den Estern der Carbosnäuren der allgemeinen Formel II und niedrigen
aliphatischen Alkoholen lassen sich die Piperazide
durch Erhitzen
mit dem Piperazin der allgemeinen Formel III gewinnen, das man dabei vorteilhaft
im Überschuß einsetzt.
-
Zweckmäßig ist es, im geschlossenen System zu arbeiten, da für die
Umsetzung Temepraturen von 180 - 250°C vorteilhaft sind. In manchen Fällen ist es
günstig, Lösungs- oder Verdünnungemittel, z.B. Alkohole, offenkettige oder cyclische
Äther oder aliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffe zu verwenden. Aus dem
REaktionsgemisch lassen sich die Carbonsäurepiperazide bzw-. ihre Salze in üblicher
Weise isolieren.
-
Die katalytische Hydrierung von erhaltenen Verbindunge, worin die
Benzylgruppe bedeutet, wird zweckmäßig in Gegenwart eines Lösungsmitteln durchgeführt
Besonders geeignet sind niedrige Alkohole, vi. Methanol, Äthanol oder Isopropanol,
aber auch Ester, wie Äthylacetat, Äther wie Dioxan, odr niedrige aliphatische Carbonsäuren,
wie Eisessig. Vortelhaft ist es, die Carbonsäurepiperazide in Form der Hydrochloride
umzusetzen. Als Katalysatoren kommen dann vor allem fein verteilt Edelmetalle, wie
Palladium oder Platin, in Betracht. Bringt man die freien Basen zur Umsetzung, kann
man auch fein verteiltes Nickel verwenden. Die Reaktionsbedingungen werden so gewählt,
daß die Hydriergeschwindikgiet nicht allzu gering i.t. s kann deshalb angezeigt
sein,, bot schwach erhöhter Temperatur und erhöhtem Druck zu arbeiten. Oft gentigen
aber auch Normalbedingungen.
-
Wenn das basische Stickstoffawtom des erfindungsgemäß erhaltenen Carbonsäuropiperazids
unsbustituiert ist, kann es in geeigneter Weise noch alkyliert werden. zu diesem
Zweck setzst man die Base nach bekannten Methoden mit Alkylierungsmitteln um.
-
Infrage kommen hierfür z.B. alkylhalogenide, Dialkylsuflite, Alkylestr
von Sulfonsäuren oder Epoxyde.
-
Die Verfahrensprodukte sind fawrblsoe, feste Substanzen oder zäflüssige,
nicht destillierbare Öle. Sie bilden als einsäurige Basen mit anorganischen und
organischen Säuren Salze,,
die meist in kristalliner Form zu erhalten
sind, Je nach Art der Substituenten und der zur Salzbildung verwendeten Säure lösen
sie sich in Wasser mehr oder weniger gut. als zur Salz-. bildung geeignete Säuren
seine beispielsweise genannt : Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Amido-sulfosäure,
Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, N-Acetylglycin, Stearinsäure, Weinsäure,
Maleinsäure, Zitronensäure, Asparaginsäure, p-Aminobenzoesäure und Salicylsäure.
-
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Carbonsäuren der allgemeinen Formel
III können nach an sich bekannten Verfahrene beispielsweise durch Verseifung von
Nitrilen erhalten werden, Die Säurechloride werden aus den entsprechenden Säuren
in üblicher Weise, beispielsweise durch Einwirkung von Thionylchlorid, gewonnen.
-
Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren herstellbaren Carbonsäurepiperazide
können als solche oder @ Form ihrer Salze mit nichttoxischen Säuren als Heilmittel
verwendet werden. Sie besitzen eine starke anthelmintische wirksamkeit, die sich
vor allem gegen verschiedene Arten von Leberegein richtet, Besonders auffallend
ist dabei ihre Wirkung gegen den kleinen Leberegel oder Lanzettegel (Dicrocoelium
dendriticum) Dem Leberegelbefall der Haustiere kommt in allen Ländern eine erhebliche
wirtschaftliche Bedeutung zu. Während gegen den großen Leberegel (Pasciola h.patica)
zahlreiche Medikamente*) in breitem Rahmen angewendet werden, gibt es gegen den
kleinen Leberegel oder Lanzettegel noch kein spezifisch wirksames Chemotherapeutikum.
-
Chemotherapeutische Untersuchungen wurden an mit Dicrocoelium dendriticum
infizierten Goldhamstern, Kaninchen, Schafen und Rindern durchgeführt, wobei die
geprüften Verbindungen den Tieren einmal bzw. dreimal an aufeinanderfolgenden Tagen
oral appliziert wurden. Der BEhandlungserfolg wurde bei Soldhamstern durch eine
*) als wirksam bekannt sind und in der tierärztlichen Praxis
mit
Hilfe des Telemann-Verfahrens durchgeführte Kotuntersuchung vor der Behandlung sowie
zwei weiterer Untersuchungen am 14. und 20. Tag nach der Behandlung und durch Sektion
der Tiere ermitelt. Als Dosis curativa wurde bie Goldhamstern diejenige Dosis festgelegt,
die den Lanzettegelbefall beseitigt. In der nachstehenden Tabelle I sind die am
Goldhamster ermittelten Werte für einige der erfindungsgemäß dargestellten Verfahrensprodukte
zusammengestellt: Tabelle I Nr. R1 R2 R4 R Dosis curativa mg/kg Körpergewicht, per
os 1 4-Cl-C6H4 C6H5 C6H5 -CH3 3 x 15 2 " 4-Cl-C6H4 " " 3 X 40 3 " " 4-Cl-C6H4 "
3 x 15 4 " 4-Br-C6H4 4-Br-C6H4 " 3 x 40 5 " 4-Cl-C6H4 3-F-C6H4 " 3 x 20 6 4-F-C6H4
4-F-C6H4 C6H5 " 3 x 50 7 4-Cl-C6H4 " 4-F-C6H4 " 3 x 10 8 " 4-Cl-C6H4 C6H5 H 3 x
50 9 4-F-C6H4 4-F-C6H4 " -CH2-C6H5 3 x 200 10 4-Cl-C6H4 4-Cl-C6H4 4-Cl-C6H4 -C2H5
3 x 25 11 " " " -CH2-CH2OH 3x 50 12 lt lt " -CH(CH3)2 3 x 40 13 " " " -C6H11 3 x
150 14 " " " -CH2CH2=OCH3 3 x 40
In Tabelle II sind die für ß,ß,ß-Treis-94-chlorphenyl)-propionsäure-N'-methyl-piperazid-hydrochlorid
bei verschiedenen Tierarten ermittelten Werte aufgeführt. Als Kriterium der chemotherapeutischen
Wirksamkeit einer Verbindung wurde im Kaninchenversuch die Eiausscheidung im Kot
über einen Zeitraum von 4 Wochen bzw. die Größe des nach Sektion der Tiere nach
diesem Zeitraum eventuell noch vorhandenen Lanzettgelbefalls herangezogen. Die Dosis
curative entspricht bei Kaninchen, Schafen und Rindern der jenigen Dosis, nach deren
Verabreichung auch noch 4 Wochen nach der Behandlung keine Lanzettgeleite rmehr
im Kot bzw. bei der Sektion, soweit sie auch bei Schafen und Rindern durchgeführt
wurde, keine Lanzettgel mehr in de Gallengängen der Leber nachgewiesen werden konnten.
-
Tabelle II Ergebnisse chemotherapeutischer Untersuchungen mit ß,ß,ß-Tris-(4-chlorophenyl)-propionsäure-N'-methylpiperazid-hydrochlorid
(parasit: Dicrocoelium dendriticum).
-
Tierart Dosis curativa min. (mg/kg Körpergewicht, per os0 Goldhemster
1 X 30 3 X 15 Kaninchen 1 X 30 Schaf 1 X 15 - 17,5 Rind 1 X 12 - 15
Beispiel
1 ß,ß,ß-Tris-(4-chlorphenyl)-propionsäure-N'-methyplpiperazid 50,2 g (0,1 Mol) ß,ß,ß-Tris-(4-chlorphenyl)-propionsäurechlorid
(enthält 1 Mol Kristallbenzol; Schmelzpunkt 110 - 112°C, erhalten aus ß,ß,ß-Tris-(4-chlorophenyl)-propionsäure
vom Schmelzpunkt 185 - 1860C) werden in 90 ccm Aceton gelöst und unter Rühren tropfenweise
mit einer Lösung von 10 g (0,1 Mol) N-Methylpiperazin in 30 ccm Aceton versetzt.
Dabei steigt die Temperatur auf 50 0C an. 5 Minuten nach Beendigung des Zutropfens
beginnt das Hydrochlorid zu kristallisieren. Man rührt eine Stunde nach, kühlt ab
und wäscht das abgesaugte Produktmit Aceton und Diisopropyläther nach. Die Ausbeute
beträgt nach Trocknen bei 80°C 44,8 g (85, 5 % der Theorie).
-
Der Schmelzpunkt. des so erhaltenen 13,B,D-Tris- (4-chlorphenyl)-propionsäure-N'-methylpiperazid-hdyrochlorids
liegt bei 265 -2670C und steigt nach einmaligem Umkristallisieren aus der 5 - 6-fachen
Menge Äthanol auf 267 - 269°C an. Durch Freisetzen mit verdünnter Natronlauge erhält
man die Base, die nach Umkristallisieren aus Äthylacetat bei 213 - 215°C schmilzt.
-
In analoger Weise werden erhalten: ß,ß-Bis-(4-fluorophenyl)-ß-(4-chlorphenyl)-propionsäure-N'
methyl-piperazid-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 253 - 254°C (Schmelzpunkt der freien
Base 133 - 1340C) aus 13,13-Bis-(4-fluorphenyl)-ß-(4-chlorophenyl)-propionsäure
vom Schmelzpunkt 109 -110°C und N-Methylpiperazin.
-
ß,ß-Bis-(4-chlorphenyl)-ß-phenylpropionsäure-N'-methylpiperazidhydrochlorid
vom Schmelzpunkt 2500C (Schmelzpunkt der freien Base 166 - 16700) aus ß,ß-Bis-(4-chlorphenyl)-ß-phenyopropionsäurechlorid
(her. gestellt aus ß,ß-Bis-(4-chlorphenyl)-ß-phenylpropionsäure vom Schmelzpunkt
180 - 182°C) und N-Methylpiperazin.
-
ß-(4-Chlorphenyl)-ß,ß-diphenyl-propionsäure-N'-methylpiperazidhydrochlorid
wol Schmelzpunkt 150°C (Zersetzung) aus ß-(4-Chlorphenyl)-ß,ß-diphenyl-propionsäurechlorid
(hergestellt aus ß-(4-Chlorphenyl)-ß,ß-diphenyl-propionsäure vom Schmelzpunkt 183
- 185°C) und N-Methylpiperazin.
-
ß,ß,ß-Tris-(4-chlor-phenyl)-propionsäure-N'-(ß-methyoxy-äthyl)-piperazid-hydrochlorid
vom Schmelzpunkt 220 - 2220C (aus Alkohol) aus ß,ß,ß-Tris-(4-chlor-phenyl)-propionsäurechlorid
und N'- (13-Methoxy-äthyl ) piperazin Beispiel 2 ß,ß-Bis-(4-chlorphenyl)-ß-(3-fluorhenyl)-propionsäure-N'-methylpiperazid
60 g ß,ß-Bis-(4-chlorophenyl)-ß-(3-fluorphenyl)-propionsäurechlorid (aus, ß,ß-Bis-(4-chlorphenyl)-ß-(3-fluorphenyl)-propionsäure
erhalten) werden in 50 ccm Benzol gelöst. und tropfenweise mit 15 g N-Methyl-piperazin
versetzt. Man erhitzt drei Stunden unter Rückfluß, behandelt mit verdünnter Natronlauge
oder Sodalösung und wäscht die abgetrennte Benzolschicht mit Wasser. Die nach Einengen
der Benzolphase erhaltene freis Base scmilzst nach Umkristallisation aus Äthanol
bei 157 - 158°C.
-
Mit methanolischer Salzsäure und Äther wird das ß,ß-Bis-(4-chlorphenyl)-ß-(3-fluorphenylo0-propionsäure-N'-methylpiperazidhydrochlorid
in 75 %iger Ausbeute erhalten, das nach Umkrismllisation aus Äthanol/Äther bei 239
- 240°C schmilzt.
-
In analoger Weise erhält man: ß,ß,ß-Triphenylpropionsäure-N'-methylpiperazid-hdyrochlorid
vom Schmelzpunkt 253 - 2540C (aus Methanol/iisopropyläther) aus ß,ß,ß-Triphenylpropionsäurechlorid
(Schmelzupuntk 130°C) und N-Methylpiperazin.
-
ß,ß-Bis-(4-bromphenyl)-ß-(4-chlorphenyl)-propionsäure-N'-methyl piperazid-maleinat
vom Schmelzpunkt 2160C (Zersetzung aus Äthanol/Wasser; Schmelzpunkt der freien Base
216 - 2190C) aus ß,ß-Bis-(4-bromphenyl)-ß-(4-chlorphenyl)-propionsäurechlorid (Schmelzpunkt
108 - 110°C, hergestellt aus ß,ß-Bis-(4-bromphenyl)-ß-(4-chlorphenyl)-propionsäure
vom Schmelzpunkt 206 - 2080C) und N-Me thyipiperazin.
-
ß-(3-chlorphenyl)-ß,ß-diphenyl-propions@ure-N'-methyliperazid maleinat
vom Schmelzpunkt 190 - 191°C (aus Methanol/Äther) sus ß~ (3"Chlorphenyl)-, ß-diphenyl-proplonskurechlorid
(erhalten aus ß-(3-Chlorphenyl)-ß,ß-diphenyl-propionsäure vom Schmelzpunkt 115°C)
und N-Methylpiperazin.
-
ß,ß-Bis-(4-fluorphenyl)-ß-phenyl-propinsäure-N'-methylpiperazied hydrochlorid
vom Schmelzupunkt 258 - 260°C (aus Äthanol/Äther) aus ß,ß-Bis-(4-fluorphenyl)-ß-(phenyl-propionsäurechlorid
(Schmelzpunkt 103 - 105°C, erhalten aus ß,ß-Di-(4-fluorphenyl)-ß-phenylpropionsäure
vom Schmelzpunkt 162°C) und N-Methylpiperazin.
-
ß-(3-Chlorphenyl)-ß,ß-diphenyl-propionsäure-N'-benzylpiperazidhydrochlorid
vom Schmelzpunkt 15706 (Zersetzung) (aus Alkohol/ Äther0 aus ß-(3-Chlorphenyl)-ß,ß-diphenyl-propionsäurechlorid
und N-Benzylpiperazin.
-
ß,ß-Bis-(4-bromphenyl)-ß-(4-chlorphenyl)-propionsäure-N'-beznyl piperazid-hydrochlorid
vom Schmelzpunkt 238 - 2400C (aus, ß,ß-Bis-(4-bromphenyl)-ß-(4-chlorphenyl)-propionsSurechlorid
und N-Benzylpiperazin.
-
ß,ß,ß-Tris-(4-chlorphenyl)-propionsäure-N'-ätthylpiperazid-hydro chlorid
vom Schmelzpunkt 230 - 2320C (Schmelzpunkt der freien Base 1700C)- aus ß,ß,ß-Tris-(4-chlorphenyl)-propionsäurechlorid
und N-Äthylpierazin.
-
ß,ß,ß-Tris-(4-chlorphenyl)-propionsäure-N'-(ß-hydroxyäthyl)-piperazid-hydrochlorid
vom Schmelzpunkt 166°C (Zersetzung aus
Äthanol/Diisopropyläther)
aus ß,ß,ß-Tris-(4-chlorphenyl)-propionsäurechlorid und N-(ß-Hydroxyäthyl)-piperazin.
-
Beispiel 3 ß,ß,ß-Tris-(4-chlorphenyl)-propionsäure-N'-isopropylpiperazid
21 @ ß,ß,ß-Tris-(4-chlorphenyl)-propionsäure werden in 50 ccm Benzol gelöst und
bei 60°C tropfenweise mit 5 g Triätnylamin und 6,4 g N-Isopropylpiperazin (Kp. 169
- 171°C) versetzt.
-
Man erhitzt zwei Stunden unter Rückfluß, versetzt nach dem Abkühlen
mit Wasser und Natronlauge, wäscht die abgetrennte Benzolphasemit Wasser, trocknet
sie über Natriumsulfat und engt sie ein. Mit alkoholischer Salzsäure wird in 77%iger
Ausbeute kristallines ß,ß,ß-Tris-(4-chlorprphenyl)-propionsäure-N'-isopropyl-piperazid-hdyrochlorid
erhalten, das nach Umkristallisation aus Äthanol/Äther bei 240 - 24200 schmilzt.
-
In analoger Weise erhält man: ß,ß,ß-Tris-(4-chlorphenyl)-propionsäure-N'-cyclohexypliperazid
hydrochlorid vom Schmelzpunkt 289 - 291°C aus 13,13,13-Tris-(4-chlorphenyl)-propionsäurechlorid
und N-Cyclohexylpiperazin (Kp. 114 - 11500; ; Hydrochlorid : Schmelzpunkt 2830C
(Zersetzung) ß,ß-Bis-(4fluorphenyl)-ß-(4-chlorphenyl)-propionsäure-N'-benzylpiperazid-,hydrchlorid
vom Schmelzpunkt 2240C aus 13,13-Bis-(4-fluorphenyl)-ß-(4-chlorphenyl)-propionsäurechlorid
und N-Benzylpiperazin.
-
Beispiel 4 ß,ß,ß-Tris-(4-chlorphenyl)-propionsäure-N'-butylpiperazid
6,45 g N-Butylpiperazin-dihydrochlorid werden in 50 ccm Benzol suspendiert und mit
9 g Triäthylamin versetzt. Man gibt dann 12,6g
in Benzol gelöstes
ß,ß,ß-Tris-(4-chlorphenyl)-propionsäurechlorid zu und erhitzt 3 Stunden unter Rückfluß.
Nach Abkühlen wird mit Wasser versetzt, mit 2n-Natronlauge alkalisch gemacht und
die Benzolschlcht abgetrennt. Man wäscht die benzdische Lösung mit Wasser, trocknet
über Natriumsulfat und engt sie ein. Mit methanolischer Salzsäure wird kristallines
ß,ß,ß-Tris-(4-chlor phenyl)-propionsäure-N'-butyl-piperazid-hdyrochlorid ausgefällt,
das nach Umkristallisation aus Alkohol/Äther bei 221 - 2220C schmilzt. Ausbeute
69 %.
-
In analoger Weise erhält man: ß,ß,ß-Tris-(4-chlorphenyl)-propionsäure-N'-propylpiperazid-hydrochlorid
vom Schmelzpunkt 277 - 2800C (aus Methanol/Äther) aus ß,ß,ß-Tris-(4-chlorphenyl)-propionsäurechlorid
und N-Propylpiperazindihydrochlorid.
-
ß,ß,ß-Tris-(4-chlorphenyl)-propionsäure-N'-isopropylpiperazidhydrochlorid
vom Schmelzupunkt 281 - 282°C (aus Methanol/Äther) aus ß,ß,ß-Tris-(4-chlorphenyl)-propionsäurechlorid
und N-Isobutylpiperazinidhydrochlorid (Schmelzpunkt 245°C (Zersetzung).
-
Beispiel 5 a) ß-(4-chlorphenyl)-ß,ß-diphenyl-propionsäure-N'-benzylpiperazid
41 g ß-(4-Chlorphenyl)-ß,ß-dipehnyl-propionsäurechlorid werden in 70 ccm Aceton
gelöst und tropfenweise mit 20,4 g N-Benzylpiperazin versetzt; dabei tritt erwärmung
auf 50°C ein, Man erwärmt noch eine Stunde unter rückfluß, schüttelt nach dem Abkühlen
und Einengen. mit verdünnter Natronlauge und Chloroform und engt die organische
Phase ein. Die Base kristallisiert nicht. Durch Ansäuern mit methanolischer Salzsäure
und Zugabe von Äther wird kristallines ß-(4-Chlorphenyl)-ß,ß-diphenyl-propionsäure-N'-benzylpiperazid-hdyrochlorid
erhalten, das aus Alkool/Äther umkristallisiert bei 168 -170°C schmilzt; ausbeute
78 %. b) 13 (4-Chlorphenyl) -ß ,ß-diphenyl-propionsäurepiperazid
30
g ß-(4-Chlorphenyl)-ß,ß-diphenyl-propionsäure-N'-benzylpiperazid-hydrochlorid werden
in 450 ccm Isopropylalkohol mit Palladium bei 60°C hydriert; nach einer Stunde ist
die theoretische Menge Wasserstoff aufgenommen. Man saugt vom Katalysator ab, engt
das Filtrat ein und setzt mit Natronlauge die Base frei.
-
Diese wird mit Äther und Methanolischer Salzsäure bis zum Neutralpunkt
versetzt. Das sich nach längerer Zeit abscheidende kristalline ß-(4-Chlorphenyl)-ß,ß-diphenyl-propionsäurepiperazidhydrochlorid-dihydrat
schmilzt nach Umkristallisation aus Äthylacetat/Petroläther bei 1540C (Zersetzung),
Ausbeute 78 %.
-
Beispiel 6 a) ß,ß,ß-Tris-(4-chlorphenyl)-propionsäure-N'-benzylpiperazid
85 g ß,ß,ß-Tris-(4-chlorphenyl)-propionsäurechlorid werden in 250 ccm Benzol gelöst
und in der Siedehitze mit 36 g N-Benzylpiperazin versetzt. Es wird zwei Stunden
bei 70°C nachgerührt, nach dem Erkalten mit 300 ccm 2@ Natronlauge behandelt, mit
Wasser gewaschen und die Benzolschicht eingeengt. Der ölige Rückstand wird mit methanolischer
Sazlsäure versetzst; ß,ß,ß-Tris-(4-chlorphenyl)-propionsäure-N'-benzylpiperazid-hydrochlorid
kristallisiert aus, das nach Umkristallisation aL*s Methanol bei 240 - 2420C scllmilzt;
Ausbeute 86 %. b) ß,ß,ß-Tris-(4-chlorphenyl)-propionsäure-pierazid 30 g ß,ß,ß-Tris-(4-chlorphenyl)-propionsäure-N'-benzylpiperazid-hydrochlorid
werden in 230 ccm Isopropylalkohol an Palladium-Kohle bie 50°C hydriert. Nach fünf
Stunden ist die theoretische Menge Wasserstoff aufgenommen. Man filtriert, engt
ein und setzt mit 2n-Natronlaugc die Base
frei, die in Äther aufgenommen
wird. Der nach Abdampfen des Äthers verbleibende Rückstand kristallisiert und schmilzt
nach Umkristallisatoin aus Essigester/Petroläther bei 167 - 169°C. Durch Behandlung
mit methanolischer Salzsäure und Äther erhält man hieraus in 58 5iger Ausbeute das
ß,ß,ß-Tris-(4-chlorphenyl)-propionsäure-piperazid-hydorchloird-tetrahydrat vom Schmelzpunkt
945C. c) ß,ß,ß-Tris-(4-chlorphenyl)-propionsäure-N'-(ß-hydroxyäthuyl)-piperazid
9 g ß,ß,ß-Tris-(4-chlorphenyl)-propionsäurepipezzid werden mit 400 ccm Äthylenoxid
in 100 ccm Benzol fünf Stunden im Autoklav auf 120°C erhitzt. Der nach Abdampfen
verbleibende Rückstand wird in Äther gelöst und mit methanolischer Salzsäure angesäuert.
Man erhält in 59%iger Ausbeute ß,ß,ß-Tris-(4-chlorphenyl)-propionsäure-N'-(ß-hydroxyäthyl)-piperazid-
hdyrochlorid, das nach Umkristallisation aus Alkohol/Äther bei 167°C (Zersetzung0
schmilzt. d) 11.8 g ß,ß,ß-Tris-(4-chlorphenyl)-propionsäurepiperazid werden mit
2 g Äthylenchlorhdyrin, 1,4 g Kaliumhydroxyd und 50 com Benzol vier Stunden unter
Rühren und Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen wird mit Wasser gewaschen, über natriumsulfat
getrocknet und die Lösung eingeengt. zu der ölig ausfallenden Base wird methanolische
Salzsäure zugesetzt; man erhält in 63%iger ausbeute kristallines ß,ß,ß-Tris-(4-chlorphenyl)-propionsäure-N'@(ßhydroxyäthyl)-pierazid-hydrochlorid,
das nach Umkristallisieren aus Alkohol/Diisopropyläther bei 165 - 166°C (Zersetzung)
achmilzt.
-
Analog werden erhalten ß,ß-Bis-(4-fluorphenyl)-ß-phenyl-propionsäure-N'-benzylpiperazidhydrochlorid
vom Schmelzpunkt 193 - 19400 (aus Methanol/Äther) aus ß,ß-Bis-(4-fluorphenyl)-ß-phenyl-propionsäurechlorid
und N-Benzyl@iperazin. Durch Hydrieurng hieraus ß,ß-Bis-(-4-fluorphenyl).
-
ß-phenyl-propionsäurepiperazid-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 250°C
(aus Essigester/Petroläther).
-
ß,ß-Bis-(4-chlorphenyl)-ß-phenyl-propionsäure-N'-benzylpiperazidhydrochlorid
vom Schmelzpunkt 190 - 1925C (aus Methanol/Äther) aus ß, ,ß-Bis-(4-chlorphenyl)-ß-phenyl-propionsäurechlorid
und N Benzylpiperazin. Hieraus durch Hydrierung ß,ß-Bis-(4-chlorphenyl)-ß-phenylpropionsäurepiperazid-maleinat
vom Schmelzpunkt 169 -1700C (aus Alkohol/Äther).
-
13,13, 13-Triphenylpropionsäure-N' -benzylpiperazid-hy"drochlorid
vom Schmelzpunkt 229 - 2310 (aus Alkohol) aus ß,ß,ß-Triphenylpropioinsäurechlorid
und N-Benzylpiperazin. Hieraus durch Hydrierung ß,ß,ß-Triphenylprqionsäure-piperazid-hdyrochlorid
vom Schmelzpunkt 230 - 2320C (aus Alkohol).
-
Beispiel 7 ß,ß,ß-Tris-(4-chlorphenyl)-propionsäure-N'-methyl-piperazid
8,4 g ß,ß,ß-Tris-(4-chlorphenyl)-propionsäure-methylester (hergestellt aus ß,ß,ß-Tris-(4-chlorphenyl)-propion
säurechlorid und Methanol, Schmelzpunkt 147 - 1490C) werden mit 12 ccm Methylpiperazin
im Einschlußrohr 12 Stunden auf 220°C erhitzt. Nach dem Abkühlen gießt man das Rkationsgemisch
in Wasser und nimmt das ausgeschiedene Öl mit Äthylacetat auf. Die Lösung wird mit
Wasser gewaschen und nach dem Trocknen eingedampf. Das zurückbl-eibende Produkt
wird zur Entfernung von nicht umgesetztem Ausgangsmaterial mit Äther ausgerührt
und abgesaugt. Man erhält 4 g ß,ß,ß-Tris-(4-chlorphenyl)-propionsäure-N'0-methylpiperazid
vom Schmelzpunkt 212- 2145c.