PL142909B1 - Method of obtaining novel derivatives of thiazolidine - Google Patents
Method of obtaining novel derivatives of thiazolidine Download PDFInfo
- Publication number
- PL142909B1 PL142909B1 PL1984252129A PL25212984A PL142909B1 PL 142909 B1 PL142909 B1 PL 142909B1 PL 1984252129 A PL1984252129 A PL 1984252129A PL 25212984 A PL25212984 A PL 25212984A PL 142909 B1 PL142909 B1 PL 142909B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- ppm
- group
- compound
- formula
- thiazolidine
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 21
- 150000003548 thiazolidines Chemical class 0.000 title claims description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 31
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 20
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 9
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 7
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 6
- -1 2-substituted thiazolidine Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 3
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 3
- 125000004953 trihalomethyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 43
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 33
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 19
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 18
- 206010022714 Intestinal ulcer Diseases 0.000 description 16
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 16
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 15
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 15
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 15
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 14
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 14
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 14
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 14
- 229960001380 cimetidine Drugs 0.000 description 14
- CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N cimetidine Chemical compound N#CNC(=N/C)\NCCSCC1=NC=N[C]1C CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 14
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 13
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 13
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 13
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 11
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- WTUAWWLVVCGTRG-UHFFFAOYSA-N 4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-ylcyanamide Chemical compound N#CNC1=NCCS1 WTUAWWLVVCGTRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 9
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 9
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 9
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 9
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 8
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 8
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 5
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 5
- 230000000767 anti-ulcer Effects 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 description 4
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 description 4
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 4
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010017982 Gastrointestinal necrosis Diseases 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 239000003699 antiulcer agent Substances 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 230000034994 death Effects 0.000 description 3
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 3
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 3
- 201000005917 gastric ulcer Diseases 0.000 description 3
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 3
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 230000036269 ulceration Effects 0.000 description 3
- KTTDHGOBHOUBFW-UHFFFAOYSA-N (3-benzyl-1,3-thiazol-2-ylidene)cyanamide Chemical compound N#CN=C1SC=CN1CC1=CC=CC=C1 KTTDHGOBHOUBFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GGMDHDPZNBJHPO-UHFFFAOYSA-N (3-benzyl-1,3-thiazolidin-2-ylidene)cyanamide Chemical compound N#CN=C1SCCN1CC1=CC=CC=C1 GGMDHDPZNBJHPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010061459 Gastrointestinal ulcer Diseases 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ABBQHOQBGMUPJH-UHFFFAOYSA-M Sodium salicylate Chemical compound [Na+].OC1=CC=CC=C1C([O-])=O ABBQHOQBGMUPJH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DCMCWUMSMFBYDO-UHFFFAOYSA-N [3-(naphthalen-1-ylmethyl)-1,3-thiazolidin-2-ylidene]cyanamide Chemical compound N#CN=C1SCCN1CC1=CC=CC2=CC=CC=C12 DCMCWUMSMFBYDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ALBITZFGRQEPAO-UHFFFAOYSA-N [3-[(3,4-dichlorophenyl)methyl]-1,3-thiazolidin-2-ylidene]cyanamide Chemical compound C1=C(Cl)C(Cl)=CC=C1CN1C(=NC#N)SCC1 ALBITZFGRQEPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SCKIRIYHIXRNRX-UHFFFAOYSA-N [3-[(4-chlorophenyl)methyl]-1,3-thiazolidin-2-ylidene]cyanamide Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1CN1C(=NC#N)SCC1 SCKIRIYHIXRNRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000013068 control sample Substances 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 2
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 2
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 2
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 2
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 2
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 229960004025 sodium salicylate Drugs 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- TULKOBWQIRTXSH-PKNBQFBNSA-N (2e)-3-benzyl-2-(nitromethylidene)-1,3-thiazolidine Chemical compound [O-][N+](=O)\C=C1\SCCN1CC1=CC=CC=C1 TULKOBWQIRTXSH-PKNBQFBNSA-N 0.000 description 1
- ADQCCURSLHDCFI-UHFFFAOYSA-N (3-benzyl-1,3-thiazolidin-2-ylidene)urea Chemical compound NC(=O)N=C1SCCN1CC1=CC=CC=C1 ADQCCURSLHDCFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- YZIFVWOCPGPNHB-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloro-4-(chloromethyl)benzene Chemical compound ClCC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 YZIFVWOCPGPNHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUJAGMICFDYKNR-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzodiazepine Chemical class N1C=CN=CC2=CC=CC=C12 GUJAGMICFDYKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZHIDJWUJRKHGX-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(chloromethyl)benzene Chemical compound ClCC1=CC=C(CCl)C=C1 ZZHIDJWUJRKHGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMWGTKZEDLCVIG-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)naphthalene Chemical compound C1=CC=C2C(CCl)=CC=CC2=C1 XMWGTKZEDLCVIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQZAEUFPPSRDOP-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-4-(chloromethyl)benzene Chemical compound ClCC1=CC=C(Cl)C=C1 JQZAEUFPPSRDOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJNPZIYGODMAQE-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)-4-nitrophenol Chemical compound OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1CCl PJNPZIYGODMAQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HOMNPEASCOTZNT-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)-6-(dichloromethyl)pyridine Chemical compound ClCC1=CC=CC(C(Cl)Cl)=N1 HOMNPEASCOTZNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PFQYGHGKTNHYRQ-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)-6-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(CCl)=N1 PFQYGHGKTNHYRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004189 3,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(Cl)C([H])=C1* 0.000 description 1
- NGACIHYPJANDPQ-UHFFFAOYSA-N 3-(furan-2-ylmethyl)-2-(nitromethylidene)-1,3-thiazolidine Chemical compound [O-][N+](=O)C=C1SCCN1CC1=CC=CO1 NGACIHYPJANDPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006291 3-hydroxybenzyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003143 4-hydroxybenzyl group Chemical group [H]C([*])([H])C1=C([H])C([H])=C(O[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 229930003347 Atropine Natural products 0.000 description 1
- 102000003710 Histamine H2 Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000050 Histamine H2 Receptors Proteins 0.000 description 1
- 229940122957 Histamine H2 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N Hyosciamin-hydrochlorid Natural products CN1C(C2)CCC1CC2OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYLUYQCKBXQXDS-NDRUTXPUSA-M [(1s,5r)-8,8-dimethyl-8-azoniabicyclo[3.2.1]octan-3-yl] 9h-xanthene-9-carboxylate;bromide Chemical compound [Br-].C12=CC=CC=C2OC2=CC=CC=C2C1C(=O)OC(C1)C[C@H]2CC[C@@H]1[N+]2(C)C TYLUYQCKBXQXDS-NDRUTXPUSA-M 0.000 description 1
- YVBFFLZDEMIWDG-UHFFFAOYSA-N [3-(4-nitrophenyl)-1,3-thiazolidin-2-ylidene]cyanamide Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1N1C(=NC#N)SCC1 YVBFFLZDEMIWDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPZKYZYTXGDOMB-UHFFFAOYSA-N [3-(furan-2-ylmethyl)-1,3-thiazolidin-2-ylidene]cyanamide Chemical compound N#CN=C1SCCN1CC1=CC=CO1 DPZKYZYTXGDOMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSHPMWXSEUZESX-UHFFFAOYSA-N [3-[(3-hydroxyphenyl)methyl]-1,3-thiazolidin-2-ylidene]cyanamide Chemical compound OC1=CC=CC(CN2C(SCC2)=NC#N)=C1 NSHPMWXSEUZESX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJBRQNANZKGKLF-UHFFFAOYSA-N [3-[(4-methoxyphenyl)methyl]-1,3-thiazolidin-2-ylidene]cyanamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CN1C(=NC#N)SCC1 AJBRQNANZKGKLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUSGDUSOWIGNFB-UHFFFAOYSA-N [3-[(4-methylphenyl)methyl]-1,3-thiazolidin-2-ylidene]cyanamide Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CN1C(=NC#N)SCC1 IUSGDUSOWIGNFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JAJRDUKGUBUBJX-UHFFFAOYSA-N [3-[(4-nitrophenyl)methyl]-1,3-thiazolidin-2-ylidene]cyanamide Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1CN1C(=NC#N)SCC1 JAJRDUKGUBUBJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FSCNTGLSBLVOFA-UHFFFAOYSA-N [3-[(6-methylpyridin-2-yl)methyl]-1,3-thiazolidin-2-ylidene]cyanamide Chemical compound CC1=CC=CC(CN2C(SCC2)=NC#N)=N1 FSCNTGLSBLVOFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBDGPMIDEUHYRV-UHFFFAOYSA-N [3-[[4-[(2-cyanoimino-1,3-thiazolidin-3-yl)methyl]phenyl]methyl]-1,3-thiazolidin-2-ylidene]cyanamide Chemical compound N#CN=C1SCCN1CC(C=C1)=CC=C1CN1C(=NC#N)SCC1 MBDGPMIDEUHYRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVJSGOYEEDZAGW-UHFFFAOYSA-N [chloro(nitro)methyl]benzene Chemical compound [O-][N+](=O)C(Cl)C1=CC=CC=C1 BVJSGOYEEDZAGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004308 accommodation Effects 0.000 description 1
- 230000009858 acid secretion Effects 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000001458 anti-acid effect Effects 0.000 description 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N atropine Chemical compound O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)N2C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N 0.000 description 1
- 229960000396 atropine Drugs 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000000711 cancerogenic effect Effects 0.000 description 1
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 description 1
- 231100000315 carcinogenic Toxicity 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 150000001912 cyanamides Chemical class 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 230000035622 drinking Effects 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 208000000718 duodenal ulcer Diseases 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000762 glandular Effects 0.000 description 1
- 230000011132 hemopoiesis Effects 0.000 description 1
- 230000002008 hemorrhagic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 239000003485 histamine H2 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 235000003642 hunger Nutrition 0.000 description 1
- 125000004464 hydroxyphenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940089151 indomethacin 20 mg Drugs 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010022694 intestinal perforation Diseases 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 230000001338 necrotic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003950 pathogenic mechanism Effects 0.000 description 1
- 206010034674 peritonitis Diseases 0.000 description 1
- 125000000843 phenylene group Chemical group C1(=C(C=CC=C1)*)* 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000001012 protector Effects 0.000 description 1
- 210000001187 pylorus Anatomy 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000037351 starvation Effects 0.000 description 1
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- CBDKQYKMCICBOF-UHFFFAOYSA-N thiazoline Chemical class C1CN=CS1 CBDKQYKMCICBOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 231100000041 toxicology testing Toxicity 0.000 description 1
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D277/10—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D277/12—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/18—Nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
Description
Przedmiotem wynalazkujest sposób wytwarzania nowych pochodnych tiazolidyny o ogólnym wzorze 1, w którym Ar oznacza grupe 2-furylowa, albo grupe fenylowa, naftylowa lub pirydylowa, ewentualnie podstawiona jednym lub wieksza liczba takich podstawników jak atom chlorowca, grupa (Ci-C4)-alkilowa, grupa (Ci-C4)-alkoksylowa, grupa chlorowco-(Ci-C4)-alkoksylowa, grupa dwu- lub trójchlorowcometylowa, grupa hydroksylowa i/lub grupa nitrowa, albo grupa o wzorze 2, Y oznacza atom azotu lub grupe CH i Z oznacza grupe cyjanowa lub karbamoilowa, gdy Y oznacza atom azotu, zas gdy Y oznacza grupe CH, wówczas Z oznacza grupe nitrowa.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku sa cennymi srodkami przeciwko wrzodom, a mianowicie, sa wysoce skuteczne w leczeniu wrzodów zoladkowo-jelitowych i stanowia substan¬ cje czynna wielce przydatnych srodkówfarmakologicznych. Ich znaczenie w lecznictwiejest bardzo duze, gdyz liczba ludzi cierpiacych na wrzody zoladka i dwunastnicy wzrasta stale i to zarówno w liczbach bezwzglednych,jak i wzglednych. Aczkolwiekliczne srodki farmakologiczne sa stosowane do zwalczania wrzodów, to jednak z grupy zwiazków 4,5-dihydrotiazolowych dotychczas jako majace dzialanie przeciwwrzodowe wymieniano jedynie 4-arylo-4-hydroksy-4,5-dihydrotiazole, znane z opisu patentowego St. Zj. Am. nr 4 143 148, rózniace sie znacznie budowa od zwiazków o wzorze 1.Znane srodki przeciwwrzodowe róznia sie znacznie swym mechanizmem dzialania. Ostatnio odkryte zwiazki, bedace antagonistami receptorów H2 histaminy, takie jak cymetydyna, to jest N-cyjano-N'-metylo-N"-2-[/5-metyloimidazolilo-4/-metylotio]-etylotioguanidyna, tworza jedno¬ lita grupe i cechuje je to, ze selektywnie hamuja wydzielanie kwasu zoladkowego, powodowane przez histamine. Z trójpierscieniowych 6-pirydo-[2,3-b] [1,4] benzodwuazepin znana jest pyronze- pina, to jest 5,l-dihydro-ll-[/4-metylo-l-piperazynylo/-acetylo]-6H-pirydo [2,3-b] [1,4] benzo- dwuazepinon-6, jako srodek przeciwwdzialajacy powstawaniu wrzodów w takim zakresie jak atropina, ale nie powodujacy innych objawów przeciwcholenergicznych, np. hamowania ruchu robaczkowego, zaburzn w akomodacji oka czy hamowania wydzielania sliny. Stosowane sa równiez srodki przeciwkwasowe, które nie hamuja nadmiernego wydzielania kwasu zoladkowego, a tylko wiaza nadmiar wydzielonego kwasu.2 142 909 Zwiazki o wyzej opisanym wzorze 1 maja szeroki zakres dzialania, totez nadaja sie do zwalczania wrzodów zoladkowo-jelitowych, wywolanych przez rózne dzialania chorobotwórcze, a miedzy innymi moga byc skutecznie stosowane przeciwko owrzodzeniom spowodowanym przez niesteroidowe srodki przeciwzapaleniowe. Niektóre z tych zwiazków dzialajacych przeciwwrzo- dowe, np. 3-benzylo-2-cyjanoiminotiazolidyna, maja poza tym, te cenna zalete, ze w odróznieniu od wielu znanych anatagonistów receptorów H2 histaminy nie zawieraja funkcjonalnych grup, z których w organizmie moglyby powstawac rakotwórcze zwiazki N-nitrozowe.Nowe zwiazki o wzorze 1 moga tez byc inaczej zaklasyfikowane zgodnie z chemiczna klasyfi¬ kacja. Wedlug nomenklatury z Chemical Abstracts zwiazki te moga byc uwazane za podstawione pochodne kwasu weglowego, np. za zwiazki cyjanoamidowe, moczniki i inne, zawierajace jako podstawnik grupe heterocykliczna. Z drugiej zas strony, sa tez zwiazki, np. zwiazki zawierajace podstawnik -C-NO2 w pozycji 2, w których grupa heterocykliczna powinna byc uwazana za podstawowy element strukturalny, do któregojest dolaczony np. lancuch bocznyjako podstawnik.W celu zachowaniajednolitosci, wszystkie zwiazki o wzorze 1 sa ponizej okreslane jako pochodne tiazolidyny, z wyraznym wskazaniem nienasyconego charakteru lancucha bocznego w pozycji 2, np. cyjanoimino-, nitrometyleno- itp.Zgodnie z wynalazkiem, zwiazki o wyzej opisanym wzorze 1 wytwarza sie w ten sposób, ze podstawiona w pozycji 2 pochodna tiazolidyny o ogólnym wzorze 3, w którym Y i Z maja wyzej podane znacznie, alkiluje sie przy atomie azotu zwiazkiem o wzorze 4, w którym Ar ma wyzej podane znaczenie, a X oznacza atom chlorowca lub grupe zdolna do reakcji grupe estrowa.Reakcje wedlug wynalazku zazwyczaj prowadzi sie w organicznym rozpuszczalniku, korzyst¬ nie w metanolu, etanolu, acetonie, eterze, np. w dioksanie, albo w acetonitrylu i jako srodek wiazacy kwas stosuje sie np. wodorotlenki, weglany lub alkoholany metali alkalicznych, albo organiczne zasady, np. czwartorzedowe zwiazki amoniowe. Reakcje prowadzi sie zwykle w tempe¬ raturze wrzenia uzytego rozpuszczalnika i po odsaczeniu wytraconej soli wyodrebnia sie produkt przez krystalizacje lub odparowanie przesaczu. Surowy produkt mozna w razie potrzeby oczy¬ szczac dalej znanymi sposobami.Korzystnym przedstawicielem zwiazków o wzorze 1 jest 3-benzylo-2-cyjanoiminotiazolina, zwana dalej zwiazkiem A. Ponizej podano wyniki prób przeprowadzonych z tym zwiazkiem, ale nalezy zaznaczyc, ze inne zwiazki o wzorze 1 wykazuja równiez silna aktywnosc.Dzialanie farmakologiczne nowych zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku prowadzono opisanymi metodami.Wrzód Shay'a.Metode te opisano pierwszy raz w publikacji Shay'a i innych w roku 1945 (Castroentrology 56, 5-13, 1945). Samice szczura H-Wistar (120-150 g) przeglodzono w ciagu 24 godzin, podajac im dowolna ilosc wody, po czym pod lekka narkoza eterowa podwiazano im odzwiernik i podczas tej operacji podawano zwierzetom badany lek. Po uplywie 4 godzin zabijano szczury zwiekszajac nadmiernie dawke eteru, wycinano zoladek i przecinano go wzdluz duzej krzywizny, mierzono objetosci i wartosc pH tresci zoladkowej, a w niektórych przypadkach oznaczano przez miarecz¬ kowanie ilosci wytworzonego kwasu.Wrzód zoladka wywolany aspiryna.Wiadomo, ze niesteroidowe srodki przeciwzapaleniowe wywoluja w pewnym stopniu owrzo¬ dzenie zoladkowo-j elitowe (Drugs and PapticUlcer, Ed. Pfeiffer, CRC Press, Nowy Jork 1982). Do badania zwiazków o dzialaniu przeciwwrzodowym czesto stosuje sie próbe zwana z wrzodami wywolanymi przez aspiryne. Samice szczura H-Wistar, wazace 120-150 g, przegladza sie w ciagu 24 godzin, umozliwiajac dowolne picie wody.Wrzód zoladka wywoluje sie podajac doustnie aspiryne (w zawiesinie w Tween80) w ilosci 100 mg/kg i równoczesnie podaje sie doustnie badany srodek.Po uplywie 4 godzin od tego zabiegu zabija sie zwierzeta duza dawka eteru, wycina zoladek i przecina wzdluz duzej krzywizny.Tresczoladka przemywa sie nieco i liczy krwotoczne uszkodze¬ nia powierzchni gruczolowej. Wyniki prób ustala sie liczac wrzody w 1 zoladku i zwierzeta nie majace wrzodów.Owrzodzenia jelitowe wywolane przez indometacyne.Z grupy niesteroidowych srodków przeciwzapaleniowych indometacyna ma jako uboczne dzialanie nie tylko wywolywanie wrzodów zoladka, ale moze tez powodowac powazne owrzodzenia142909 3 jelitowe, przy czym, w zaleznosci od dawki, moga one miec skutki smiertalne, z powodu zapalenia otrzewnej, wywolanego przedziurawieniem jelit. a) Smiertelne w skutkach owrzodzenia jelitowe, wywolane indometacyna. Nie przeglodzonym samicom szczura H-Wistar,wazacym po 120-150 g, podaje sie doustnie indometacyne (zawiesina w Tween80) w dawkach 15 mg/kg, a nastepnie podaje sie doustnie zwierzetom badane srodki. W tych warunkach, owrzodzenie jelitowe mozna wykryc po uplywie okolo 48-72 godzin. Aby ocenic rozwój wrzodówjelitowych stosuje sie tak zwana metode nadmuchiwania, opracowana przez Ezer i Szporny (J. Pharm. Pharmacol. 27,866,1975). Metoda ta umozliwiajakosciowe sledzenie postepu powstawania wrzodów. Wytrzymalosc scianki jelita na rozciaganie, [wyrazona w jednostkach cisnienia, maleje stopniowo w miare postepu owrzodzenia. b) Niesmiertelne w skutkach owrzodzenia jelitowe, wywolane indometacyna. Szczurom H- Wistar, wazacym po 120-150 g, nie poddanym przeglodzeniu, podawano doustnie indometacyne w dawkach 7,5 mg/kg, w celu wywolania niesmiertelnego w skutkach owrzodzenia jelitowego.Nastepnie, po uplywie 4,24 lub 48 godzin, szczurom podawano doustnie badany srodek i zabijano zwierzeta po uplywie 24 godzin od ostatniego zabiegu, to jest po uplywie 72 godzin od podania indometacyny powodujacej owrzodzenia. Owrzodzenia oceniano metoda nadmuchiwania.Martwica zoladka wywolana absolutnym alkoholem.Metode te wprowadzil A. Robert (Gastroenterology, 77, 433 /1979/, razem z okresleniem „ochrona komórek'4. Samice szczura H-Wistar, wazace po 120-150 g, przegladza sie w ciagu 24 godzin, zezwalajac na dowolne picie wody. Badane zwiazki podaje sie doustnie 30 minut przed podaniem przez rurke 10,5 ml absolutnego alkoholu na 100 g ciala. Po uplywie 2 godzin zwierzeta zabija sie duza dawka eteru, usuwa zoladki i otwiera je wzdluz glównej krzywizny. Uszkodzenia wywolane przez etanol wystepuja w korpusie zoladka w postaci licznych, liniowych pasm krwio¬ twórczych w martwiczej tkance. Dlugosc uszkodzen mierzy sie w milimetrach (Derelanko and Long, Proc. Soc. Exp. Biel. and Med. 166, 394 /1981/), okreslajac przecietna dlugosc dla kazdego zoladka. Stopien ochrony komórek wyraza sie w procentach w porównaniu z próba kontrolna.Badania, prowadzone wyzej opisanymi metodami farmakologicznymi, wykazaly, ze 3- benzylo-2-cyjanoiminotiazolina (Zwiazek A), bedaca korzystnym przedstawicielem zwiazków o wzorze 1, wytwarzanych zgodnie z wynalazkiem, dziala bardzo skutecznie przeciwko wrzodom, co potwierdzily wyniki kazdej z tych prób. Zwiazek ten hamuje wydzielanie kwasu zoladkowego u szczurów Shay podawany w malych dawkach i przy podawaniu dootrzewnowym ED50 — 5,3 mg/kg. Powstawanie wrzodów zoladka, wywolywanych przez aspiryne, zwiazek A podawany równoczesnie doustnie zapobiega równiez i ED50 = 2,1 mg/kg. Zwiazek A dziala tez skutecznie w próbie z martwica, wywolana przez alkohol absolutny, która to próbe wprowadzili niedawno Roberti wspólpracownicy (Gastroenteralogy, 77,433-443 /l979/). Nalezy w szczególnosci zazna¬ czyc, ze zwiazek A, podawany równoczesnie z indometacyna, hamuje owrzodzenia jelitowe powo¬ dowane przez indometacyne. Ma to szczególne znaczenie, poniewaz cymetydyna, bedacajednym z najskuteczniej dzialajacych srodków przeciwko wrzodom, nie hamuje owrzodzen jelitowych, powodowanych przez ten lek (Ezer and Szporny, J. Pharm. Pharmacol., 33, 250-251 /1981/; Der Soldato i inni, Brit. J. Pharmacol., 67 33-37 /1977/ i G. L. Kauffman i inni, Proc. Soc. Exp. Biol. 161, 512-514 /1970/). Potwierdzaja to badania kliniczne, przeprowadzone przez Mitchell i Stur- rock (Brit. Med. J. 284, 731 /1982/), które wykazaly, ze wynikiem równoczesnego podawania cymetydyny i indometacyny chorym cierpiacym na gosciec i równoczesnie owrzodzenia jelitowe sa przebicia jelit. Zwiazki przeciwcholenergiczne, np. Propanthelini Gastrixon, równiez nie zapobie¬ gaja owrzodzeniom jelit, powodowanym przez indometacyne.Wyniki opisanych wyzej badaz zestawiono w tabelach 1-6. Skróty stosowane w tych tabelach maja nastepujace znaczenie: n oznacza liczbe badanych zwierzat, cc. oznacza ciezar ciala zwierzecia, w.r. oznacza wytrzymalosc na rozciaganie.4 142 909 Tabela 1 Hamowanie wydzielania kwasu zoladkowego przez zwiazek A u szczurów Shay (podwiazanie odzwiernika: 4 godziny) Zabieg Próba kontrolna Zwiazek A Zwiazek A Zwiazek A Zwiazek A Zwiazek A n 20 5 10 10 20 5 Dawka dojelitowa mg/kg — 1,25 2,5 5,0 10,0 25,0 Wydzielanie kwasu /imole HC1/100 g cc. 429 436 358 301 0 0 Zahamowanie % — 0 17 30 100 100 Uwagi EDbo= 5,3 " Tabela 2 Hamowanie wydzielania kwasu zoladkowego przez zwiazek A podawany róznymi drogami (Szczury Shay, 4 godziny) Droga podawania Dotrzewnowo, 15 minut przed zabiegiem Podskórnie, 15 minut przed zabiegiem Doustnie, 15 minut przed zabiegiem Próba kontrolna n 5 5 5 5 Dawka mg/kg 10 10 10 — Wydzielanie kwasu zoladkowego ml/100 cc. 2,5 2,8 2,3 4,3 hamowanie obj. 42% 35% 47% — Wartosc pH 3,7 1,5 4,1 1 Tabela 3 Hamowanie wrzodów zoladka powodowanych przez aspiryne za pomoca równoczesnego podawania zwiazku A Zabieg Aspiryna (próba kontrolna) Aspiryna +zwiazek A Aspiryna + zwiazek A Aspiryna + zwiazek A Aspiryna + zwiazek A Aspiryna+ zwiazek A n 20 10 17 17 14 17 Dawka doustna mg/kg 100 100+1,5 100+3,0 100 + 6,0 100+12,0 100 + 25,0 Liczba wrzodów na 1 zoladek 15,7 ±3,0 9,5XX 6,8X 4,7X 2,2X 2,3X Hamowanie owrzodzenia % — 40 57 71 86 85 Zwierzeta wolne od wrzodów % 0 0 23 29 66 41 xxp<0,05 XP<0,1 EDso =2,l Tabela 4 Hamowanie przez zwiazek A podawany równoczesnie z indometacyna jelitowych owrzodzen, powodowanych przez indometacyne, w zaleznosci od wielkosci dawki zwiazku A.Zabieg 1 Nie traktowano n 2 30 Dawka doustna mgAg 3 — W. r. scianki jelitowej w kPa po uplywie 72 godzin po zabiegu 4r /231±5/-0,13 Wytrzymalosc scianki jelitowej w % wytrzymalosci normalnej 5 100 Uwagi 6 x/p0,01 Indometacyna 16 15 /46±12/«0,13 20 w odniesieniu do grupy indometacyny142 909 5 1 Indometacyna + zwiazek A Indometacyna+ zwiazek A Indometacyna+ zwiazek A Indometacyna+ cymetydyna Indometacyna + salicylan sodu Indometacyna+ salicylan sodu 2 10 10 20 10 10 10 3 15+15 15+25 15 + 50 15 + 150 15 + 25 15 + 50 4 /120±20/-0,13 /192±18/-0,13 /225± 6/-0,13 / 47±25/-0,13 /132±17A0,13 /231±5AO,13 5 52 83* 97* 21 57* 100* 6 EDrOo = 50 EDioo= 50 Tabela 5 Rozwój powodowanych przez indometacyne nie smiertelnych owrzodzenjelitowych w przypadku pózniejszego podawania cymetydyny i zwiazku A Zabieg po uplywie 4,24 lub 48 godzin od podania indometacyny Zwierzeta nie poddane zabiegom Indometacyna Indometacyna + cymetydyna Indometacyna + cymetydyna Indometacyna + zwiazek A Indometacyna + zwiazek A n 30 32 12 12 10 10 Dawka doustna mg/kg — 7,5 7,5 + 3X50 7,5 + 3X100 7,5 + 3X25 7,5 + 3X50 W. r. sciankijelitowej po uplywie 72 godzin od podania indometacyny /kPa/ (231± 5)-0,13 (185±U0,13 (184±70,13 (197±100,13 (176±20H),13 (249± 4)-0,13 Grupa A B C D F G A-B p±0,05 B-C, D, F N. S.B-G p<0,01 Tabela 6 Dzialanie zwiazku A jako chroniacego komórki przed martwica zoladka wywolana pod wplywem absolutnego alkoholu Zabieg Próba kontrolna Zwiazek A Zwiazek A Zwiazek A Zwiazek A Zwiazek A Cymetydyna Cymetydyna Cymetydyna Cymetydyna Cymetydyna n 112 6 12 12 13 6 5 5 10 15 12 Dawka doustna mg/kg — 1,5 3,0 6,0 12,0 25,0 6,0 12,0 25,0 50,0 100,0 Srednia dlugosc uszkodzenia mm/zoladek 82,4± 5 52,5+19 34,8±10 29,9± 9 32,9± 5 18,0± 8 46,0±10 63,0+18 55,0+12 34,0±10 47,0+16 Ochrona komórek % — 37* 58* 64* 60* 78* 44* 24 33 EDso 59* 43* Uwagi ED5o = 2,8 nie mozna obliczyc * p± 0,01 w stosunku do próby kontrolnej.Dane zawarte w tabeli 1 wykazuja, ze zwiazek ma zalezne od wielkosci dawki dzialanie hamujace proces wydzielania kwasu zoladkowego. Duze znaczenie ma fakt, ze zwiazek A skute¬ cznie hamuje wydzielanie kwasu zoladkowego równiez wtedy, gdy jest podawany doustnie, jak to wykazuje próba ze szczurami Shay, której wyniki zawiera tabela 2.6 142 909 Zwiazek A podawany równoczesnie z aspiryna hamuje, zaleznie od wielkosci dawki, powsta¬ wanie owrzodzen pod wplywem aspiryny. Hamuje on równiez skutecznie wrzody zoladkowe, wywolane przez doustna dawke indometacyny 20 mg/kg. Wyniki podano w tabeli 3. W tabeli 4 ziulustrowano przeciwdzialanie smiertelnym owrzodzeniom jelitowym, spowodowanym przez doustne podanie indometacyny w dawce 15 mg/kg.Zwiazek A hamuje, zaleznie od wielkosci dawki, rozwój owrzodzen jelitowych, spowodowa¬ nych przez doustne podanie indometacyny w dawce 15 mg/kg. Duze znaczenie maja wyniki prób prowadzonych w przypadku tak zwanych modelowych, nie smiertelnych, owrzodzenjelitowych. W próbach tych badany srodek podaje sie poczawszy od 4 godzin do wywolania owrzodzen przez doustne podanie indometacyny w ilosci 7,5 mg/kg. Badany zwiazek podaje sie po uplywie 4,24 i 48 godzin od podania indometacyny.Dane zawarte w tabeli 5 wykazuja, ze cymetydyna jest w tej próbie bezskuteczna, natomiast zwiazek A moze w zaleznosci od jego dawki utrzymac normalna wytrzymalosc scianki jelitowej na rozerwanie.Zwiazek A jest skutecznym srodkiem takze i przeciw martwicy wywolanej przez absolutny alkohol. Dane w tabeli 6 swiadcza o tym, ze ta ochrona komórek zalezy od wielkosci dawki zwiazku A.Wyniki badan farmakologicznych swiadcza o tym, ze zwiazek A dziala w szerszym zakresie niz np. cymetydyna. Mechanizm jego dzialania jest zlozony, czego dowodem jest fakt, ze dziala on skutecznie w przypadku 3 róznych typów wrzodów, które cechuja rózne mechanizmy chorobo¬ twórcze, a mianowcie (1) w przypadku wrzodu zoladka wywolanego przez aspiryne, (2) w przy¬ padku owrzodzenjelitowych spowodowanych przez indometacyne oraz (3) w przypadku martwicy zoladkowej wywolanej przez absolutny alkohol.Zwiazek A podawany doustnie jest dobrze absorbowany przez organizm, o czym swiadczy porównanie tych danych z odpowiednimi danymi dla podawania dootrzewnowego i podskórnego.Badania toksykologiczne zwiazku A wykazuja, ze ma on wysoki wskaznik leczniczy.Badania toksykologiczne Zwiazek jest nierozpuszczalny w wodzie, totez do podawania dootrzewnowego i doustnego stosuje sie w postaci zawiesin w Tween 80, a do podawania dozylnego rozpuszcza sie go w dwumetyloformamidzie. 1. Dawka zwiazku A 100 mg/kg powoduje objawy chorobowe u badanego zwierzecia, ale w ciagu 3 dni nie powoduje smierci. 2. Po podaniu 250 mg/kg nie zaobserwowano w ciagu 2 tygodni przypadku smiertelnego, natomiast po podaniu 1500 mg/kg dootrzewnowo smierc zwierzat nastapila w ciagu 30 minut. 3. Doustne podanie zwiazkuA 1500 mg/kg spowodowalo w ciagu 24 godzin smierc 3 sposród 10 zwierzat, ale w ciagu nastepnego tygodnia nie zaobserwowano dalszych przypadków smiertel¬ nych i zwierzeta zachowywaly sie i pobieraly pozywienie normalnie.Sposób wedlug wynalazku ilustruja nastepujace przyklady.Przyklad I. 3-benzylo-2-cyjanoiminotiazolidyna.Do wrzacej mieszaniny 1,27 g (10 mmoli) 2-cyjanoiminotiazolidyny (2-tiazolidynylideno- cyjanoamidu), 25 ml acetonu i 1,52 g bezwodnego weglanu potasowego wkrapla sie 1,3 ml (11 mmoli) bromku benzylu i utrzymuje mieszanine w stanie wrzenia w ciagu 4 godzin, po czym odsacza sie i odparowuje roztwór acetonowy. Krystaliczna pozostalosc rozciera sie z eterem i odsacza, otrzymujac 2,03 g (93,5% wydajnosci teoretycznej) zwiazku podanego w tytule, topnieja¬ cego w temperaturze 102-104°C. Po przekrystalizowaniu produktu jego temperatura nie ulega zmianie.Analiza. Wzór CHH11N3S (217,29) %C %H %N %S obliczono: 60,80 5,10 19,34 14,76 znaleziono: 60,98 5,02 19,57 14,96.Widmo IR /KBr/: 2190 cm"1 -C = N 1570 cm"1 =C = N- (szerokie) Widmo NMR (CDCb): 3,38 ppm m (2) -S-CH2-, 3,85 ppm m (2) =/2/ =N-CH2- (hetero- cykl), 4,65 ppm S 72/ =N-CH2- (fenyl), 7,38 ppm S 75/ -Ar-H142 909 7 Przykladu. 2-cyjanoimino-3-/4-chlorobenzylo/-tiazolidyna. 3,82 g (30 mmoli) 2-cyjanoiminotiazolidyny, 4,9 g (30 mmoli) chlorku 4-chlorobenzylu i 4,3 g bezwodnego weglanu potasowego w 100 ml acetonu utrzymuje sie w stanie wrzenia w ciagu 5 godzin, po czym odsacza sie sól nieorganiczna, odparowuje przesacz i pozostalosc przekrystalizo- wuje z 40 ml izopropanolu, otrzymujac po odsaczeniu 6,26 g /83% wydajnosci teoretycznej/ 2-cyjanoimino-3-/4-chlorobenzylo/-tiazolidyny o temperaturze topnienia 131-133°C.Analiza. Wzór Ci 1 Hi 0CIN3 S (251, 74) % C % H % N obliczono: 52,48 4,00 16,69 znaleziono: 52,72 4,18 16,49.Widmo IR /KBr/: 2l85cm"1 -C = N, I560cm"1 =C = N- I092cm"1 -Ar-Cl.Widmo NMR /CDCI3 + DMSO-d6/: 3,3 ppm m /2/ -S-CH2-, 3,8 ppm m /2/ =N-CH2- /heterocykl/, 4,50 ppm s /2/ = N-CH2-/C6H4-C1/, 7,12 ppm s/4/ -Ar-H.Przyklad III. 2-cyjanoimino-3-/3,4-dwuchlorobenzylo/-tiazolidyna. 3,82 g (30 mmoli) 2-cyjanoiminotiazolidyny i 6g (31 mmoli) chlorku 3,4-dwuchlorobenzylu poddaje sie reakcji w sposób opisany w przykladzie II i pozostalosc po odparowaniu przekrystali- zowuje sie z 50 ml etanolu, otrzymujac 6,8 g 2-cyjanoimino-3-/3,4-dwuchlorobenzylo/-tiazolidyny o temperaturze topnienia 130-132°C.Analiza. Wzór C11H9CI2N3S (286,18) % C % H % S obliczono: 46,16 3,17 11,21 znaleziono: 46,12 3,18 11,22.Widmo IR /KBr/: 2190 cm"1 -C = N, 1570 cm"1 =C = N-, 1060 cm"1 -Ar-Cl.Widmo NMR /CDC13/: 3,4 ppm m /2/ -S-CH2-, 3,7 ppm m/!/ = N-CH2- /heterocykl/, 4,56 ppm s/2/ = N-CH2 /3,4-dwuchlorofenyl, 6,9-7,5 ppm m /3/ -Ar-H.Przyklad IV. 2-cyjanoimino-3-/4-nitrobenzylo/-tiazolidyna. 2,54 g /20 mmoli/ 2-cyjanoiminotiazolidyny, 3,43 g chlorku nitrobenzylu i 2,95 g bezwodnego weglanu potasowego w 80 ml acetonu utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 6 godzin, po czym odsacza wytworzona sól, odparowuje przesacz i pozostalosc przekrystali- zowuje z 30 ml acetonitrylu. Otrzymuje sie 3,66 g /70% wydajnosci teoretycznej/ 2-cyjanoimino-3- /4-nitrofenylo/-tiazolidyny o temperaturze topnienia 171°C.Analiza. Wzór CnHi0N4O2S (262,29) % C % H % N obliczono: 50,37 3,84 21,36 znaleziono: 50,36 3,94 21,46.Widmo IR (KBr): 2190 cm"1 -C = N, 1575 cm"1 =C = N-, 1505, 1343 cm"1 -N02 WidmoNMR /CDC13 + DMSO-d6/: 3,4 ppm m/2/ -S-CH2-, 3,8 ppm m /2/ = N-CH2-, 4,65 ppm s/2/ =N-CH2-C6H4-p-N02, 7,35 ppm d/2/ -Ar-H /2,6/, 8,05 ppm d/2/ -Ar-H /3,5/.Przyklad V. 3-cyjanoimino-3-/2-hydroksylo-5-nitrobenzylo/-tiazolidyna. 3,82 g (30 mmoli) 2-cyjanoiminotiazolidyny, 5,63 g (30 mmoli) chlorku 2-hydoksy-5-nitroben- zylu i 4,3 g bezwodnego weglanu potasowego w 100 ml acetonu utrzymuje sie w stanie wrzenia w ciagu 6 godzin, po czym chlodzi i odsacza osad, otrzymujac 9,85 g surowego produktu. Produkt ten rozpuszcza sie w 600 ml goracej wody, odsacza zanieczyszczenia, doprowadza wartosc pH przesa¬ czu do 3, chlodzi i odsacza osad. Po wysuszeniu otrzymuje sie 5,1 g 2-cyjanoimino-3-/2-hydroksy- 5-nitrobenzylo/-tiazolidyny, która po przekrystalizowaniu z pirydyny topnieje w temperaturze 253-255°C.Analiza. Wzór C11H10N4O3S (278,29) % C % H % N obliczono: 47,47 3,62 20513 znaleziono: 47,78 3,71 20,02.8 142 909 3l00cm"1 (szerokie)-OH, 2190cm"1 =C = N-, I575cm"1 =C = N, 1522, I338cm"1 -N02.Widmo NMR /CDCl3 + DMSO-d6/: 3,4 ppm m /2/-S-CH2, 3,8 ppm m /2/ = N-CH2- /heterocykl/, 4,54 ppm s /2/ = N-CH2- /2-OH, 5-N02, C6H3/, 6,88 ppm t/!/ -Ar-H/3/,8,00 ppm m /2/ -Ar-H /4,6/, 5-9 ppm b/l/-OH.Przyklad VI. 2-cyjanoimino-3-/3-hydroksybenzylo/-tiazolidyna. 3,82 g (30 mmoli) 2-cyjanoiminotiazolidyny, 7,10 g (30 mmoli) octanu bromku m-krezolu i 4,30 g bezwodnego weglanu potasowego w 100 ml acetonu utrzymuje sie w stanie wrzenia w ciagu 6 godzin, po czym odsacza sie osad i przesacz odparowuje do sucha, otrzymujac 8,75 g oleistej pozostalosci. Produkt ten poddaje sie hydrolizie za pomoca 2n NaCH, w celu usuniecia grupy fenyloestrowej, po czym zakwasza i wytracony oleisty produkt przekrystalizowuje z acetonitrylu i nastepnie z 50% acetonu, otrzymujac 1,98 g 2-cyjanoimino-3/3-hydroksybenzylo/-tiazolidyny o temperaturze topnienia 126-128°C.Analiza. Wzór G1H11N3OS /233,29/.%C %H %S %N obliczono: 56,63 4,75 13,75 18,02 znaleziono: 56,70 5,07 13,75 17,83.Widmo IR/KBr/: 3260, 1230 cm-1 -OH, 2190 cm1 -C = N, 1570 cm"1 =C = N- Widmo NMR /CDCl3 + DMSO-d6/: 3,3 ppm m/2/ -S-CH2-, 3,7 ppm m /2/ =N = CH2- /heterocykl/, 4,48 ppm s/2/ = N-CH2- /hydroksyfenyl/ 6,5-7,4 ppm m /4/-Ar-H, 8,6 ppm b/l/ -OH.Przyklad VII. 2-cyjanoimino-3-/l-naftylometylo/-tiazolidyna. 3,82 g (30 mmoli) 2-cyjanoiminotiazolidyny, 5,56 g (30 mmoli) 1-chlorometylonaftalenu i 4,3 g weglanu potasowego w 100 ml acetonu utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 6 godzin, po czym odsacza na goraco osad, przy czym juz w czasie saczenia z przesaczu wytraca sie czesciowo produkt. Przesacz zateza sie i utrzymuje w chlodziarce, otrzymujac 6,5 g (81,15% wydajnosci teoretycznej) 2-cyjanoimino-3-/l-naftylometylo/-tiazolidyny. Po przekrysta- lizowaniu z acetonitrylu produkt topnieje w temperaturze 167°C.Analiza. Wzór C15H13N3 S (267,34) %C %H %N %S obliczono: 67,39 4,90 15,72 12,00 znaleziono: 67,32 4,80 15,78 11,96 Widmo IR/KBr/: 2190cm"1 -C = N 1580cm"1 =C = N- Widmo NMR /CDCI3 + DMSO-d6/: 3,2 ppm m /2/ -S-CH2-, 3,6 ppm m /2/ =N-CH2- /heterocykl/, 4,92 ppm s/2/ = N-CH2 /naftyl/, 7,0-7,9 ppm m /!/ -Ar-H.Przyklad VIII. 3,3'-/l,4-ksylileno/-bis/-2-cyjanoiminotiazolidyna/. 4,5 g (26 mmoli) dwuchlorku 1,4-ksylilenu, 6,36 g (50 mmoli) 2-cyjanoiminotiazolidyny i 7,17 g weglanu potasowego w 150 ml acetonu utrzymuje sie w stanie wrzenia w ciagu 7 godzin, po czym umieszcza mieszanine w chlodziarce i po ochlodzeniu odsacza 15,48 g osadu. Z produktu tego usuwa sie zanieczyszczenia nieorganiczne przez rozpuszczenie w zimnej wodzie i otrzymuje sie 8,1 g (91% wydajnosci teoretycznej) zwiazku podanego w tytule przykladu. Po przekrystalizowaniu z 70 ml dwumetyloformamidu produkt topnieje w temperaturze 275-278°C.Analiza. Wzór Ci6Hi6N6S2 (356,47) %C %H %N %S obliczono: 53,91 4,52 23,58 17,99 znaleziono: 53,70 4,78 23,37 17,85 Widmo IR /KBr/: 2180 cm"1 -C = N, 1570 cm"1 =C = N- Widmo NMR /DMSO-d6/: 3,4 ppm m /4/ -SCH2-, 3,7 ppm m /4/ = N-CH2- /heterocykl/, 4,50 ppm s/4/ = N-CH2-/fenylen/, 7,18 ppm s /4/ -Ar-H.Przyklad IX. 2-cyjanoimino-3-/6-metylo-2-pirydylo-metylo/-tiazolidyna czyli 2-[/2-cyja- noimino-3-tiazolidynylo/-metylo]-6-metylopirydyna.142 909 9 3,3 g (16 mmoli) 2-cyjanoiminotiazolidyny, 3,9 g bezwodnego weglanu potasowego i 4,03 g (28,5 mmola) 2-chlorometylo-6-metylopirydyny w 60 ml acetonu utrzymujecie w stanie wrzenia az do momentu przereagowania calej ilosci wyjsciowej pochodnej tiazolidyny (6 godzin), po czym odsacza sie i przesacz odparowuje. Pozostalosc przekrystalizowuje sie z 40 ml dwuetylowego, otrzymujac 5,43 g (89,9% wydajnosci teoretycznej). Produkt przekrystalizowany z octanu etylu topnieje w temperaturze 114°C.Analiza. Wzór Ci 1 Hi2N4S (232,30) % C % H % N obliczono: 56,87 5,20 24,12 znaleziono: 56,77 5,12 24,18.Widmo IR (KBr): 2190 cm"1 -C = N, 1570 cm"1 =C = N-.Widmo NMR (CDC13): 2,48 ppm s /3/ -Py-CH3 /Py = pirydyl/, 3,3 ppm m /2/ -S-CH2-, 3.9 ppm m/2/ = N-CH2-, 4,60 ppm s/2/ = N-CH2-/Py/, 6,9 ppm d/2/ -Py 2,5-H, 7,4 ppm b /l/ -Py 4-H.Przyklad X. 2-cyjanoimino-3/6-dwuchlorometylo-2-pirydylometylo/-tiazolidyna czyli 2-[/2-cyjanoamino-3-tiazolidynylo/-metylo]-6-dwuchlorometylopirydyna. 6,6 g (52 mmole) 2-cyjanoiminotiazolidyny, 7,9 g bezwodnego weglanu potasowego i 12 g (57 mmoli) 2-dwuchlorometylo-6-chlorometylopirydyny w 240 ml acetonu poddaje sie reakcji w spo¬ sób opisany w przykladach poprzedzajacych, po czym odsacza wydzielona sól i odparowuje przesacz. Pozostalosc rozciera sie z eterem, odsacza i przekrystalizowuje z acetonitrylu, otrzymujac 5,2 g (33% wydajnosci teoretycznej) zwiazku podanego w tytule przykladu, topniejacego w tempe¬ raturze 122°C.Analiza. Wzór CnHi0Cl2N4S (301,19) % C % N % S obliczono: 43,86 3,34 10,64 znaleziono: 43,91 3,46 10,80 Widmo IR (KBr): 2180 cm"1 -C = N-, 1560 cm"1 =CH-C1.Widmo NMR (CDCI3): 3,34 ppm /t/2/ -S-CH2-, 3,97 ppm t/2/ =N-CH2-, 4,62 ppm s/2/ = N-CH2-/fenyl/, 6,50'Rpm s/l/-Py-CH = , 7,0-7,8 ppm m/3/-Py-H.Pr z y k l a d XI. Stosujac sposób z przykladu I wytwarza sie z uzyciem odpowiednich zwiaz¬ ków wyjsciowych nastepujace zwiazki: A. 3-Benzylo-2-/karbamoiloimino/-tiazolidyna o temperaturze topnienia 148°C.Analiza. Wzór C11H13N3OS (235,31) % C % H % N oblidzono: 56,15 5,57 17,86 znaleziono: 56,10 5,46 18,10 Widmo IR /KBr/: 3320, 3260cm"1 -NH2, 1645cm"1 -C = 0, 1540cm"1 =C = N-.Widmo NMR /CDC13 + DMSO-d6/: 3,05 ppm t/2/ -S-CH2, 3,5 ppm t/2/ =N-CH2- /heterocykl/, 4,75 ppm s /2/ = N-CH2-/fenyl/, 5,6 ppm b /2/ -NH2, 7,32 ppm s/5/ -Ar-H.B. 3-benzylo-2-nitrometylenotiazolidyna o temperaturze topnienia 139°C.Analiza. Wzór Ci 1H,2N202S (236,30) % C % H % N obliczono: 55,91 5,12 11,86 znaleziono: 55,81 4,99 11,89.Widmo IR (KBr): 1633 cm"1 =C = C = N, 1535, 1354 cm"1 -N02.Widmo NMR (CDC13): 3,1 ppm t -S-CH2-, 3,8 ppm t = N-CH2-/heterocykl/, 4,43 ppm s = N-CH2-/C6H5/, 6,97 ppm s -CH =, 7,0-7,3 ppm m -Ar-H.C. 2-cyjanoimino-3-/4-metyloksybenzylo/-tiazolidyna o temperaturze topnienia 99-102°C Analiza. Wzór C12Hi3N3OS (247,31) % C % H obliczono: 58,28 5,30 znaleziono: 58,35 5,17.Widmo IR /KBr/: 2840 cm"1 -O-CH3, 2185 cm"1 -C = N, 1570 cm"1 =C = N, 1608, 814 cm"1-Ar10 142 909 Widmo NMR /CDC13/: 3,3 ppm m -S-CH2-, 3,7 ppm m = N-CH2-, 3,75 ppm s -O-CH3,4,43 ppm s = N-CH2-/C6H5/, 6,9 ppm q -Ar-H.D. 2-cyjanoimino-3-/2-furylometylo/-tiazolidyna o temperaturze topnienia 124-125°C.Analiza. Wzór C9H9N3OS (207,25) % H % S obliczono: 20,28 15,47 znaleziono: 20,38 15,44.Widmo IR /KBr/: 2185 cm"1 -C = N, 1570 cm"1 =C = N, 1238 cm"1 =C-0-C = , 795 "1 -Ar-H.Widmo NMR /CDCI3/: 3,3 ppm m -S-CH2-, 3,7 ppm m = N-CH2-/heterocykl/, 4,57 ppm s = N-CH2-Ar, 6,3 ppm d -Ar/3,4/H, 7,3 ppm m -Ar/5/H.E. 2-cyjanoimino-3-/4-metylobenzylo/-tiazolidyna o temperaturze topnienia 102-104°C.Analiza. Wzór Ci2Hi3N3S (231,31) % C % H % S obliczono: 62,26 5,66 13,85 znaleziono: 62,16 5,52 13,96.Widmo IR (KBr): 2190 cm"1 -C = N, 1590 cm"1 =C = N-, 1260 "1 -S-CH2-, 792 cm"1 -Ar.Widmo NMR /CDCI3/: 2,31 ppm s -CH3, 3,3 ppm m -S-CH2-, 3,7 ppm m = N-CH2- /heterocykl/, 4,54 ppm s = N-CH2- /fenylen/, 7,10 ppm s -Ar-H.F. 3-/2-furylometylo/-2-nitrometyleno-tiazolidyna o temperaturze topnienia 190-192°C.Widmo IR/KBr/: 1543,1340 cm"1 -N02,1640 cm"1 =C = C = ,3l30,757cm"1 furan =C-H, 1243 cm-1 =C-0-C= pierscien furanowy.Widmo NMR /CH3COOH/: 3,7 ppm t -S-CH2-, 4,6 ppm t -N-CH2-, 5,7 ppm s =N-CH2- /C4H3-O/, 6,3 ppm b = CH-N02, 6,5 ppm furan 3,4 H, 7,5 ppm m furan 5 H.G. 2-cyjanoimino-3-/4-hydroksybenzylo/-tiazolidyna o temperaturze topnienia 175-177°C.WidmoIR/KBr/:2l90cm"1-C = N,l570cm"1 =C = N-,32l0cm"1 -OH, I6l0,840cm"1 -Ar Widmo NMR /CDCI3/: 3,4 ppm m -S-CH2, 3,7 ppm m = N-CH2-, 4,5 ppm s -Ar-CH2, 6,9 ppm q -Ar-H, 9,47 ppm s -CH.Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych pochodnych tiazolidyny o ogólnym wzorze 1, w którym Ar oznacza grupe 2-furylowa albo grupe fenylowa, naftylowa lub pirydylowa, ewentualnie podsta¬ wiona jednym lub wieksza liczba takich podstawników jak atom chlorowca, grupa (C1-C4)- alkilowa, grupa (Ci-C4)-alkoksylowa, grupa chlorowco-(Ci-C4)-alkoksylowa. grupa dwu- lub trójchlorowcometylowa, grupa hydroksylowa i/lub grupa nitrowa, albo grupa o wzorze 2, Y oznacza atom azotu lub grupe CH i Z oznacza grupe cyjancwa lub karbamoilowa, gdy Y oznacza atom azotu, zas gdy Y oznacza grupe CH, wówczas Z oznacza grupe nitrowa, znamienny tym, ze podstawiona w pozycji 2 pochodna tiazolidyny o wzorze 3, ^w którym Y i Z maja wyzej podane znaczenie, alkiluje sie przy atomie azotu zwiazkiem o wzorze 4, w którym Ar ma wyzej podane znaczenie, a X oznacza atom chlorowca lub zdolna do reakcji grupe estrowa.142909 \ N/CH2- Ar S^y-Z l/1zór1 ¦N CH2- SSAN-CN Wzór 2 -NH . i—N Y-Z Nc-^. ._ \ Wzór 3 Ar-CH2-X YlzórA PL PL PL PL
Claims (1)
1. Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych pochodnych tiazolidyny o ogólnym wzorze 1, w którym Ar oznacza grupe 2-furylowa albo grupe fenylowa, naftylowa lub pirydylowa, ewentualnie podsta¬ wiona jednym lub wieksza liczba takich podstawników jak atom chlorowca, grupa (C1-C4)- alkilowa, grupa (Ci-C4)-alkoksylowa, grupa chlorowco-(Ci-C4)-alkoksylowa. grupa dwu- lub trójchlorowcometylowa, grupa hydroksylowa i/lub grupa nitrowa, albo grupa o wzorze 2, Y oznacza atom azotu lub grupe CH i Z oznacza grupe cyjancwa lub karbamoilowa, gdy Y oznacza atom azotu, zas gdy Y oznacza grupe CH, wówczas Z oznacza grupe nitrowa, znamienny tym, ze podstawiona w pozycji 2 pochodna tiazolidyny o wzorze 3, ^w którym Y i Z maja wyzej podane znaczenie, alkiluje sie przy atomie azotu zwiazkiem o wzorze 4, w którym Ar ma wyzej podane znaczenie, a X oznacza atom chlorowca lub zdolna do reakcji grupe estrowa.142909 \ N/CH2- Ar S^y-Z l/1zór1 ¦N CH2- SSAN-CN Wzór 2 -NH . i—N Y-Z Nc-^. ._ \ Wzór 3 Ar-CH2-X YlzórA PL PL PL PL
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU83888A HU188852B (en) | 1983-03-16 | 1983-03-16 | Process for producing thiazolidine derivatives active against gastric ulcer and intestinal ulcer |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL252129A1 PL252129A1 (en) | 1985-11-19 |
| PL142909B1 true PL142909B1 (en) | 1987-12-31 |
Family
ID=10951891
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1984252129A PL142909B1 (en) | 1983-03-16 | 1984-03-13 | Method of obtaining novel derivatives of thiazolidine |
| PL1984246683A PL142749B1 (en) | 1983-03-16 | 1984-03-15 | Method of obtaining novel thiazolydine derivatives |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1984246683A PL142749B1 (en) | 1983-03-16 | 1984-03-15 | Method of obtaining novel thiazolydine derivatives |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4616025A (pl) |
| JP (1) | JPS59196877A (pl) |
| KR (1) | KR840008001A (pl) |
| AT (1) | AT383596B (pl) |
| AU (1) | AU559753B2 (pl) |
| BE (1) | BE899132A (pl) |
| CA (1) | CA1273933A (pl) |
| CH (1) | CH660592A5 (pl) |
| CS (1) | CS241074B2 (pl) |
| DD (1) | DD216929A5 (pl) |
| DE (1) | DE3409801A1 (pl) |
| DK (1) | DK143284A (pl) |
| ES (2) | ES530738A0 (pl) |
| FI (1) | FI79843C (pl) |
| FR (1) | FR2542740B1 (pl) |
| GB (1) | GB2140412B (pl) |
| GR (1) | GR81883B (pl) |
| HU (1) | HU188852B (pl) |
| IE (1) | IE57101B1 (pl) |
| IL (1) | IL71249A (pl) |
| IN (1) | IN157738B (pl) |
| IT (1) | IT1196048B (pl) |
| LU (1) | LU85248A1 (pl) |
| NL (1) | NL8400817A (pl) |
| NO (1) | NO162858C (pl) |
| NZ (1) | NZ207516A (pl) |
| PL (2) | PL142909B1 (pl) |
| PT (1) | PT78260B (pl) |
| SE (1) | SE455945B (pl) |
| SU (2) | SU1240355A3 (pl) |
| YU (1) | YU47384A (pl) |
| ZA (1) | ZA841938B (pl) |
Families Citing this family (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6051184A (ja) * | 1983-08-30 | 1985-03-22 | Fujimoto Seiyaku Kk | Ν−シアノイミノチアゾリジン誘導体およびその製造法 |
| JPH0730070B2 (ja) * | 1985-10-03 | 1995-04-05 | 日本バイエルアグロケム株式会社 | 新規複素環式化合物 |
| JPH066585B2 (ja) * | 1985-02-04 | 1994-01-26 | 日本バイエルアグロケム株式会社 | ニトロメチレン誘導体、その製法及び殺虫剤 |
| US5001138B1 (en) * | 1985-02-04 | 1998-01-20 | Bayer Agrochem Kk | Heterocyclic compounds |
| US5204360A (en) * | 1985-02-04 | 1993-04-20 | Nihon Bayer Agrochem K.K. | Heterocyclic compounds |
| JPH0649699B2 (ja) * | 1985-02-04 | 1994-06-29 | 日本バイエルアグロケム株式会社 | ニトロメチレン誘導体、その製法及び殺虫剤 |
| ATE67493T1 (de) | 1985-02-04 | 1991-10-15 | Bayer Agrochem Kk | Heterocyclische verbindungen. |
| JPH0717621B2 (ja) * | 1986-03-07 | 1995-03-01 | 日本バイエルアグロケム株式会社 | 新規ヘテロ環式化合物 |
| USRE39130E1 (en) | 1986-03-07 | 2006-06-13 | Bayer Cropscience K.K. | Heterocyclic compounds |
| JP2607369B2 (ja) * | 1987-02-20 | 1997-05-07 | 興和株式会社 | 新規な複素環化合物 |
| US5122522A (en) * | 1989-06-21 | 1992-06-16 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Treatment and control of ocular development |
| DE69033246T2 (de) * | 1989-06-21 | 1999-12-02 | Univ Pennsylvania | Behandlung und Regulierung der Augenentwicklung mit cholinergischen Agonisten |
| HU207047B (en) * | 1989-11-07 | 1993-03-01 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing new pyridine derivatives and pharmaceutical copositions comprising same |
| CA2063865A1 (en) * | 1992-03-24 | 1993-09-25 | Karoly Lempert | 2-(substituted imino)-thiazolidines and process for the preparation thereof |
| JP2721805B2 (ja) * | 1994-07-22 | 1998-03-04 | 日本バイエルアグロケム株式会社 | 新規ヘテロ環式化合物 |
| DE4427539A1 (de) * | 1994-08-04 | 1996-02-08 | Sueddeutsche Kalkstickstoff | Verfahren zur Herstellung von 2-Cyaniminothiazolidin |
| DE4427569A1 (de) * | 1994-08-04 | 1996-02-08 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung von Cyanimino-1,3-thiazolidin |
| DE19904310A1 (de) * | 1999-01-28 | 2000-08-03 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung heterocyclischer Verbindungen |
| CN1198803C (zh) * | 1999-03-05 | 2005-04-27 | 第一三得利制药株式会社 | 具有激活烟碱性乙酰胆碱α4β2受体作用的杂环化合物 |
| KR20040018380A (ko) * | 2001-05-25 | 2004-03-03 | 밸리 포지 파마슈티컬즈, 인크. | 피렌제핀 안약 겔제 |
| SI1567112T1 (sl) * | 2002-11-22 | 2009-02-28 | Smithkline Beecham Corp | Thiazolidin-4-oni za inhibiranje proteinov hyak3 |
| JP4847314B2 (ja) * | 2003-04-07 | 2011-12-28 | コーティカル・ピーティーワイ・リミテッド | 炎症性疾患を治療するための新規な方法 |
| EP2305658B9 (en) * | 2008-07-01 | 2015-04-29 | Meiji Seika Pharma Co., Ltd. | Novel imino derivative, process for production of the same, and pesticide comprising the same |
| ES2556470T3 (es) * | 2011-09-02 | 2016-01-18 | Bayer Intellectual Property Gmbh | Procedimiento para preparar [3-[(6-cloro-3-piridinil)metil]-2-tiazolidiniliden]cianamida |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3264316A (en) * | 1963-09-18 | 1966-08-02 | Res Lab Dr C Janssen N V | Certain 2-acylimino-3-substitutedthiazoline-4 compounds |
| DE2205745A1 (de) * | 1972-02-08 | 1973-08-23 | Thomae Gmbh Dr K | Neue durch den n-cyaniminorest substituierten heterocyclen und verfahren zu ihrer herstellung |
| US4006156A (en) * | 1975-06-27 | 1977-02-01 | Shell Oil Company | 3-Alkyl-2-(nitromethylene) thiazolidine |
| DK173777A (da) * | 1976-05-03 | 1977-11-04 | Merck & Co Inc | Fremgangsmade til fremstilling af derivater af 2-iminothiazolidiner og thiazoliner |
| JPS57171986A (en) * | 1981-04-14 | 1982-10-22 | Taiho Yakuhin Kogyo Kk | Heterocylic ring compound containing sulfur |
| JPS5823682A (ja) * | 1981-08-03 | 1983-02-12 | Santen Pharmaceut Co Ltd | 複素五員環化合物 |
| DE3133918A1 (de) * | 1981-08-27 | 1983-03-17 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 2-arylhydrazino-2-thiazoline, acylderivate derselben, 2-arylazo-2-thiazoline, herstellungsverfahren und ihre verwendung zur bekaempfung von ekto- und endoparasiten |
| JPS58222886A (ja) * | 1982-06-19 | 1983-12-24 | Ricoh Co Ltd | 感熱記録シ−ト |
| JPS5933267A (ja) * | 1982-08-19 | 1984-02-23 | Fujimoto Seiyaku Kk | グアニジン誘導体およびその製造法 |
-
1983
- 1983-03-16 HU HU83888A patent/HU188852B/hu not_active IP Right Cessation
-
1984
- 1984-02-29 DK DK143284A patent/DK143284A/da not_active Application Discontinuation
- 1984-03-12 CH CH1211/84A patent/CH660592A5/de not_active IP Right Cessation
- 1984-03-12 BE BE1/10980A patent/BE899132A/fr not_active IP Right Cessation
- 1984-03-13 PL PL1984252129A patent/PL142909B1/pl unknown
- 1984-03-14 LU LU85248A patent/LU85248A1/fr unknown
- 1984-03-15 NO NO841002A patent/NO162858C/no unknown
- 1984-03-15 IN IN186/CAL/84A patent/IN157738B/en unknown
- 1984-03-15 GB GB08406790A patent/GB2140412B/en not_active Expired
- 1984-03-15 AT AT0088284A patent/AT383596B/de not_active IP Right Cessation
- 1984-03-15 IT IT20057/84A patent/IT1196048B/it active
- 1984-03-15 IL IL71249A patent/IL71249A/xx unknown
- 1984-03-15 NZ NZ207516A patent/NZ207516A/en unknown
- 1984-03-15 PL PL1984246683A patent/PL142749B1/pl unknown
- 1984-03-15 ZA ZA841938A patent/ZA841938B/xx unknown
- 1984-03-15 DD DD84260939A patent/DD216929A5/de not_active IP Right Cessation
- 1984-03-15 SE SE8401463A patent/SE455945B/sv not_active IP Right Cessation
- 1984-03-15 JP JP59048270A patent/JPS59196877A/ja active Pending
- 1984-03-15 NL NL8400817A patent/NL8400817A/nl not_active Application Discontinuation
- 1984-03-15 GR GR74119A patent/GR81883B/el unknown
- 1984-03-15 CA CA000449688A patent/CA1273933A/en not_active Expired - Fee Related
- 1984-03-15 PT PT78260A patent/PT78260B/pt not_active IP Right Cessation
- 1984-03-15 IE IE655/84A patent/IE57101B1/en unknown
- 1984-03-15 FR FR8403985A patent/FR2542740B1/fr not_active Expired
- 1984-03-15 CS CS841885A patent/CS241074B2/cs unknown
- 1984-03-16 ES ES530738A patent/ES530738A0/es active Granted
- 1984-03-16 DE DE3409801A patent/DE3409801A1/de not_active Withdrawn
- 1984-03-16 KR KR1019840001360A patent/KR840008001A/ko not_active Application Discontinuation
- 1984-03-16 US US06/590,486 patent/US4616025A/en not_active Expired - Fee Related
- 1984-03-16 YU YU00473/84A patent/YU47384A/xx unknown
- 1984-03-16 AU AU25833/84A patent/AU559753B2/en not_active Ceased
- 1984-03-16 SU SU843713458A patent/SU1240355A3/ru active
- 1984-03-16 FI FI841066A patent/FI79843C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-10-17 SU SU843799805A patent/SU1240356A3/ru active
-
1985
- 1985-06-17 ES ES544286A patent/ES8604179A1/es not_active Expired
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL142909B1 (en) | Method of obtaining novel derivatives of thiazolidine | |
| JP2004517086A (ja) | 置換２−アニリノーベンゾイミダゾール及びｎｈｅ阻害剤としてのその使用 | |
| GB2243833A (en) | 2-substituted 4-amino-5-chloro-n-[2-(diethylamino)ethyl]-benzamides | |
| US4117165A (en) | Amidinoureas | |
| KR930003613B1 (ko) | 술폰아미드 유도체의 제조방법 | |
| US4523020A (en) | Substituted 2-(3-aminophenoxymethyl)imidazolines | |
| US4183956A (en) | Method for treating gastrointestinal spasms, gastrointestinal hyperacidity and hypertensive disorders with amidinoureas | |
| US4219567A (en) | Amidinoureas for lowering blood pressure | |
| JPS60166651A (ja) | 新規ジアミド化合物 | |
| FI60864B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya foer behandling av allergisjukdomar laempliga substituerade 2h-pyran-2,6(3h)-dionderivat | |
| US3887620A (en) | N-dialkylphosphinylalkyl phenoxyanilines | |
| US6303608B1 (en) | 2-{4-[4-(4,5-dichloro-2-methylimidazol-1-yl)butyl]-1-piperazinyl}-5-fluoropyrimidine, its preparation and its therapeutic use | |
| JP2596829B2 (ja) | ピリミドン誘導体の製造方法 | |
| US20040038966A1 (en) | Cyclic amine derivatives and use thereof | |
| JPH04316561A (ja) | 新規イミダゾール化合物 | |
| US4594351A (en) | Furan or thiophene derivatives of iminomethyl piperidines and use to inhibit gastric secretion | |
| PL158049B1 (pl) | S posób wytwarzania nowych hydrazydów kwasu 4-chloro-3-sulfamoilobenzoesowego PL PL PL PL PL | |
| US4108999A (en) | Thiazolo[3,4-b]isoquinoline derivatives, pharmaceutical compositions containing them and pharmaceutical methods using them | |
| JP3222051B2 (ja) | ６−メトキシ−１ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボキサミド誘導体 | |
| JPS6350328B2 (pl) | ||
| KR790001322B1 (ko) | 1, 2, 3, 4-테트라하이드로이소퀴놀린 유도체의 제조법 | |
| US4528293A (en) | Heteroaromatic derivatives of iminomethyl piperidines and use to inhibit gastric acid secretion | |
| RU2198881C2 (ru) | α-(1-ПИПЕРАЗИНИЛ)АЦЕТАМИДОПРОИЗВОДНЫЕ АРЕНКАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ, СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ | |
| JPS58159473A (ja) | ベンゼン環置換基を有する新規な１位置換インダゾ−ル誘導体およびその製造法 | |
| CS241096B2 (cs) | Způsob přípravy derivátů thiazolidinu |