KR20040018380A - 피렌제핀 안약 겔제 - Google Patents

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KR20040018380A
KR20040018380A KR10-2003-7015393A KR20037015393A KR20040018380A KR 20040018380 A KR20040018380 A KR 20040018380A KR 20037015393 A KR20037015393 A KR 20037015393A KR 20040018380 A KR20040018380 A KR 20040018380A
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gelling agent
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gel
pyrenzepine
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KR10-2003-7015393A
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타크루리하룬
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밸리 포지 파마슈티컬즈, 인크.
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Abstract

본 발명의 1차적 목적은 근시를 치료하기 위하여, 약제학적으로 허용가능한 겔 담체와 혼화성이 있는 피렌제핀을 함유하는 안약 수성 제형제를 제공하는데 있다.

Description

피렌제핀 안약 겔제 {Pirenzepine Ophthalmic Gel}
근시인 눈의 축면 신장(axial elongation)은 대다수의 사람들에게 영향을 미치고 있다. 일반적으로, 근시의 시작은 학교 다닐 때부터 시작하여 시력의 증가가 끝날 때까지 진행된다. 근시의 진행성 이상현상을 예방하거나 지체시키는 약리학적 치료는 근시의 치료시에 상당한 진전을 보여 주곤 하였다.
약리학적 치료의 잠재적 이용은 아트로핀이 (1) 사람의 경우(DA Goss. 1982, 청년층의 근시의 증가율을 감소시키기 위한 시도-중요한 문헌적 검토, Am. J. Optom. Physiol. Opt. 59:828-841); (2) 뒤쥐의 경우(McKanna JA, and VA Casagrande. 1978, 눈꺼풀-봉합 근시에서 축소된 렌즈 현상, Exp. Eye Res. 26:715-723); (3) 짧은 꼬리 원숭이와 병아리의 경우(McBrien NA, Moghaddam HO, Reeder AP, and S. Moules. 1991a, 실험적인 근시안의 공막에서 구조적 및 생화학적 변화, Biochem. Soc. Trans. 19: 861-865; McBrien NA, Moghaddam HO, and AP Reeder, 1991b, 아토핀이 시력적으로 손상된 병아리 눈에서 축면 신장과 근시를 감소시킴, Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 32:1203; Tiggers M, Sugrue MF, Mallorga P, Stone RA, Laties AM, Fernandes A, and PM Iuvone, 1996, 젊은 벵골 원숭이에서 안구 증가와 무스카린성 콜린작동성 수용체상의 아트로핀(ATR)과 피렌제핀(PIR)의 효과, Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 37:S326)에서 근시의 진행을 방지한다는 증거에 의하여 촉진되어졌다. 치료로서 아트로핀의 임상적 사용은 조절작용의 손상에 기인하여 동공 확장으로부터 생기는 눈부심과 몽롱한 시력을 포함하는 안구 부작용으로 인하여 제한되어 왔다. 트로피카미드와 같은 경도의 모양체 근마비제는 수 많은 연구에서 효과적이었다고 하지만 다른 연구(Curtin BJ and DB Karlin. 1971, 근시의 축면 길이 측정과 기저부 변화, Am. J. Ophthalmol. 71:42-53)에서는 실패하였다.
스톤과 라티스는 비선택성인 무스타린성 길항제인 아트로핀의 결막하 주입 및 반-소화불량 특성 때문에 유럽내의 전신성 사용을 위해 시판되는 상대적으로 선택성인 M1-길항제인 피렌제핀의 결막하 주입은 근시의 병아리 모델에서 축면 시력 성장(eye growth)을 감소시킨다는 것을 밝혀내었다. M2 및 M3 길항제는 축면 성장을 방지할 수 없었다(Stone RA, Lin T, and AM Laties, 1991, 실험적 병아리 근시에 대한 무스카린성 길항제 효과, Exp. Eye Res. 52:755-758; 1990. 5. 11. 출원된 미국 특허 제5,112,522호). 아트로핀과 같이 않게, 선택된 농도의 피렌제핀은 무력하게 만드는 동공산대 및 조절근 마비와 같은 원하지 않은 부작용을 유도함이 없이 근시를 방지할 수 있을 것이다.
피렌제핀은 상대적 선택성 M1- 무스카린성 길항제이다. 소아 근시의 진행을 완화시키거나 중지시키기 위하여 이의 국소적 안구 사용에 대하여 연구되어 지고 있다. 성인 지원자에게 2% 이하의 농도인 용액으로 투여할 경우, 편한하면서 전신성 작용이 없다는 것을 밝혀내었다(Shedden AH, Sciberras D, Hutzelmann J, and C van Nispen, 1998, 성인 남성 지원자의 피렌제핀 안약액의 참을성 연구, Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 39:S279).
그러나 피렌제핀의 용액 형태의 투여는 자연적인 외관 문제를 야기시켰다. 피렌제핀은 특히 pH 5의 용액에서 안정적이지만, 이의 분해물은 물에 불용성이다. 따라서 용액제의 유효기간을 경과하여 극소량의 분해물이 축적되면서, 용액내의 매력적이지 못한 침전물의 외관에 기인하여 받아들일 수 없는 제품을 야기하게 된다.
이러한 문제 때문에 "표준"제형액이 없는 상태이다. 하나의 접근법은 냉장용액을 사용하는 것이다. 다른 접근법은 환자에게 투여하기 전에 재구성하기 위하여 동결건조 제품을 사용하는 것이다. 그러나 이들 접근법 중 어느 것도 최적의 방법은 아니다. 동결건조는 제품의 비용을 상당히 증가시키며 성가신 재구성 과정들을 요구하게 된다. 냉장도 항상 편리한 것은 아니다. 따라서 바람직하다고 여겨지는 제형 접근법을 사용하여 자연적인 외관 문제를 해결하는 투여형태의 피렌제핀이 요구되고 있다.
본 발명은 안약 수성 약제 분야에 관한 것이다.
따라서 본 발명의 1차적 목적은 근시를 치료하기 위하여, 약제학적으로 허용가능한 겔 담체와 혼화성이 있는 피렌제핀을 함유하는 안약 수성 제형제(aqueous ophthalmic formulation)를 제공하는데 있다.
본 발명의 근시를 치료하기 위한 안약 수성 겔형제(gel formulation)는 수용성 셀룰로스 유도체와 혼화성이 있는 약제학적 유효량의 피렌제핀을 함유한다.
이러한 겔형제중의 피렌제핀의 농도는 약 0.001 내지 3%(w/v)의 범위, 바람직하게는 약 0.005 내지 2%(w/v)의 범위내 일 수 있다. 피렌제핀과 이의 염화이수소 염은 당업계에서 알려져 있다.
이러한 피렌제핀 염화이수소화물의 구조는 다음과 같다:
(화학식)
(P.3 scan)
분자식 : C19H21N5O2· 2HCl · H2O
분자량 : 442.3; 351.4(무수 자유염기를 기준으로 할 경우)
화학명칭 : (1) 5, 11-디히드로-11-[(4-메틸-1-피페라지닐)아세틸]-6H 피리도 [2,3-b][1,4]-벤조디아제핀-6-온 디히드로클로라이드 일수화물, 또는
(2) 11-[(4-메틸-1-피페라지닐)아세틸]-피리도 [2,3-b][1,4]-벤조디아제핀-6(5H)-온 디히드로클로라이드 일수화물
본 발명의 겔형제에서 셀룰로스 유도체는 겔화제로서 사용된다. 가장 바람직한 것은 히드록시프로필 메틸셀룰로스이다. 그러나 원하는 점도에서 수성 겔제를 형성하는, 예를 들면 수용성이면서 겔제를 형성하는 특정한 셀룰로스 유도 겔화제가 사용될 수 있다. 이러한 유도체는 이들의 성질만큼이나 잘 알려져 있으며, 예를 들면, 2000년 미국 약전(UNITED STATES PHARMACOPEIAL CONVENTION, INC., THE UNITED STATES PHARMACOPEIA/THE NATIONAL FORMULARY(2000))에 기술되어 있다. 이러한 겔화제로는 이들을 한정하지 않지만, 메틸셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 카르복시메틸 셀룰로스, 히드록시에틸 셀룰로스, 및 셀룰로스 검을 포함한다. 또한, 다양한 유도체의 조합물도 사용될 수 있다. 셀룰로스를 기본으로 한 겔화제는, 예를 들면 가교결합 아크릴 중합체보다 유용하다. 예를 들면, 카르보폴(상표명, Carbopol)인 가교결합 아크릴 중합체는 안약으로 사용하기 위한 필로카르핀 염화수소를 함유하는 수성 겔제를 형성하는데 사용되어 왔다. 그러나 셀룰로스를 기본으로 한 겔화제는 부반응을 덜 일으키는 것 같다.
본 발명의 겔형제는 실질적으로 점성 겔제를 형성하기에 충분한 점성을 갖는다. 상기 겔화제의 점도는 브룩필드(Brookfield) RVDV 분석에 근거하면 약 20℃와 1 s-1의 전단속도에서 약 10,000 내지 약 300,000cps의 범위가 바람직하고, 15,000 내지 200,000cps의 범위가 가장 바람직하다.
안약용 수성 겔제 중에서, 셀룰로스 기재 겔화제의 양은 약 0.5 내지 5 중량%가 바람직하고, 약 1 내지 5 중량%가 가장 바람직하다.
본 발명에서 사용하기 위해 적합한 셀룰로스 기재 제제는 보통 상업적으로 시판되고 있다. 예를 들면, 본 발명에 따른 셀룰로스 기재 안약 겔제를 제조하기 위하여 적합한 히드록시프로필 메틸셀룰로스의 공급처는 다음 회사들(Ashland Distribution Co., Asiaamerica International Inc., Biddle Sawyer Corp., Carbomer Inc., Colorcon Inc., Dow Chemical Co., FOB Chemicals, Hercules Inc., Mutchler Inc., Penta Mfg Co., Spectrum Laboratory Products Inc., Van Waters & Rogers Inc., and Warner Jenkinson)이 있다.
본 발명의 겔형제는 추가적인 약제학적 불활성 물질들을 함유할 수 있다. 예를 들면, 이는 하나 이상의 가용화제, 예를 들면, 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 40, 폴리소르베이트 60, 또는 폴리소르베이트 80을 함유할 수 있다. 본 발명의 겔형제는 또한 분산제, 예를 들면 렉시틴 또는 글리세린을 함유할 수 있다. 또한 콜라겐을 첨가할 수도 있다. 다른 첨가제로는 시클로덱스트린, 특히 알파, 베타, 및 감마 시클로텍스트린을 포함한다. 또한, 특히 수용성 형태의 비타민 E, 또는 부틸 히드록시아니솔(BHA)과 부틸레이트 히드록시톨루엔(BHT)을 포함하는 다른 산화방지제를 첨가할 수 있다. 불활성 물질의 몇 가지 첨가제의 예로는 염화나트륨, 세트리마이드, 티메로살, 벤잘코늄 클로라이드, 붕산, 탄산나트륨, 염화칼륨, 프로필렌글리콜, 폴리옥시에틸렌, 폴리옥시프로필렌, 폴리옥실 40 스테레에이트, 폴리비닐알콜, 폴록사머 188, 시트르산나트륨, 티오황산 나트륨, 중아황산 나트륨, 덱스트란 70, 아세트산, 폴리에틸렌 글리콜, 포비돈, 덱스트로스, 염화마그네슘, 알긴산, 아세트산나트륨, 붕산나트륨, 에데테이트 디쇼듐, 수산화나트륨, 및 염산이 있다. 본 발명의 겔형제에 사용되는 불활성 성분의 최적의 양은 특정한 활성 약제 및 의도된 용도를 기준으로 하여 통상적으로 결정될 수 있다.
본 발명의 겔형제는 안약 제형제를 위하여 적합한 특정의 투여 장치 내에 집어넣을 수 있다. 이러한 장치는 무균 안약 튜브, 예를 들면, 안약 팁을 가지고 본 발명의 안약 겔형제를 함유하는 통상적인 3.5-5g의 튜브이거나, 0.1-0.5g의 겔형제를 함유하는 1회용이거나 1일 용량의 무균 용기와 같은 안약 전달시스템일 수 있다.
이러한 약제학적 겔형제는 안구 점적주입, 결막내 투여, 및 눈의 초자체내 투여를 포함하는 다양한 경로를 통하여 투여될 수 있다. 피렌제핀의 일반적인 1일 투여량은 전체중당 6mg이하, 바람직하게는 4mg이하의 범위 내일 수 있으며, 1회용으로나 분리된 용량으로 투여될 수도 있다. 그러나 실제로 투여되는 피렌제핀의 양은 치료될 근시, 선택된 투여경로 및 환자 증상의 심각성 등을 포함하는 다양한 관련요인에 의하여 결정되어야만 하므로, 상기 용량은 어떤 방법에 의해서라도 본 발명의 권리 범위를 제한하려는 의도가 없다는 것을 이해하여야 할 것이다.
겔제 및 용액의 투여 형태에서 생기는 안정화 자료에 의하면, 본 발명의 배경에서 언급한 소량의 수불용성 분해 성분의 존재 하에서도 수용 가능한 자연적 외관을 유지하는 점에서 용액보다 겔제 형태가 우수하다는 것을 보여준다.
다음의 실시예는 본 발명의 범위를 추가로 예시하기 위한 것이지만, 본 발명의 범위를 한정하려는 의도는 없다.
(실시예 1)
본 발명에 따른 근시 치료를 위한 2.0% 피렌제핀의 안약 수성 겔제는 다음과 같이 제조 된다:
(표)
표 1(피렌제핀 안약 겔형제)
성분 0.5 %(mg/g) 1.0 %(mg/g) 2.0 %(mg/g)
피렌제핀 염화이수소화물 6.3 12.6 25.2
(염기 상당량, base equivalent) (5.0) (10.0) (20.0)
히드록시프로필 메틸셀룰로스(K100M, Dow Chemical Co.) 20 20 20
아세트산 나트륨 0.40 0.40 0.40
벤잘코늄 클로라이드 0.05 0.05 0.05
에데테이트 디소듐 0.15 0.15 0.15
염화 나트륨 5.0 3.5 0.0
수산화 나트륨(pH에 맞게 적당량) 5.0 5.0 5.0
정제수(다음 양에 맞게 적당량) 1.00g 1.00g 1.00g
파트 1 : 정제수를 80-90℃까지 가열하였다. 히드록시프로필 메틸셀룰로스(HPMC)를 가하고 균일하게 분산될 때까지 혼합하였다. 수산화나트륨으로 pH를 5.0 ± 1.0까지 조정하지만, 이는 중요한 단계가 아니므로 생략할 수 있다. 압력 용기내에 혼합물을 넣고, 121℃에서 30-45분 동안 살균시켰다. 다른 양태로서는, 오토클레이빙(autoclaving)과정에서 산소가 점도 감소에 영향을 주면 오토클레이빙과정을 질소 하에서 수행하였다. 혼합물을 25 내지 30℃까지 냉각하고 수시간 동안 혼합하여 균질의 점성 겔제를 얻었다. 적당한 자켓이 설치된 압력 용기내에서 제조된 1회분 겔형제는 파트 1의 겔형제(히드록시프로필 메틸셀룰로스 상태)를 오토클레이빙후 25-30℃보다 약 10℃까지 냉각하는 것이 수화과정을 상당히 증가시켜 결과적으로 겔제의 점도를 증가시킨다는 것을 보여주었다. 얻어진 겔제를 수 시간 동안 25-30℃에서 저장하여 분해에 도움을 준 다음 저장동안 25-30℃를 유지하였다.
파트 2 : 나머지 성분을 혼합하고 투명한 용액이 얻어질 때까지 물에 용해시켰다. 수산화나트륨으로 pH를 5.0 ± 1.0까지 조정하였다. 용액을 막 여과(0.2 마이크론)에 의하여 멸균시켰다.
피렌제핀의 농도를 자유염기를 기준으로 하여 계산하지만, 실험에서는 이의 염화이수소 염을 첨가한다. 수산화나트륨으로 pH를 5.0 ± 1.0까지 조정하고, 염화이수소염을 부분적으로 또는 완전하게 염화일수소염으로 전환시킨다.
파트 2의 용액을 파트 1의 겔제에 무균적으로 가하였다. 충분한 무균수를 일회분의 최중 중량까지 되도록 적당량 가하였다. 필요에 따라 최종 pH 조정을 하였다. 일회분의 겔형제를 약 48시간동안 혼합하여 균질하게 하였다. 사전에 살균된 안약 용기 내에 무균적으로 채워 넣어 사용되는 겔제를 얻었다.
(실시예 2)
실시예 1에서 제조된 안약 피렌제핀 겔제를 다음과 같이 투여하였다(투약기의 안약 팁부분은 다른 물체 표면과 접촉하지 않게 하여 오염을 방지한다). 투여되는 눈의 하부 눈꺼풀을 아래도 당겨 눈꺼풀의 내부로 소량의 겔제(약 0.25인치)를 투여하였다. 겔제는 하루에 2회 감염된 눈에 투여하였다. 소아환자의 대부분의 경우도 겔 형제를 잘 견디어 내었다.
(실시예 3)
점도 측정과정: 약 20℃ 와 1 s-1의 전단속도에서 점도를 측정하기 위하여 브룩필드 콘 및 플레이트 점도계(모델 RVDV-Ⅲ+)를 사용하였다. 다양한 겔제의 0.5 - 2g 시료의 점도를 측정하였다. 점도가 5,000 내지 600,000미만 cps 범위내의 겔제를 CP52 스핀들에서 시험하였고, 다른 스핀들은 겔제의 점도에 따라 사용한다.
본 발명을 명쾌하게 이해시키기 위하여 상기 실시예에서 구체적으로 기재하였지만, 당업계의 숙련가는 본 발명의 진정한 범위를 벗어나지 않고 형태와 내용면에서 다양한 변화를 행할 수 있음을 이해하여야 할 것이다. 상기에서 언급한 모든 특허, 출원, 및 공보는 여기서 참고로 인용한다.

Claims (20)

  1. 피렌제핀 및 수성 겔제를 형성하기에 유효한 양의 겔화제를 포함하고, 상기 겔제의 브룩필드 RVDV 점도는 약 20℃ 와 1 s-1의 전단속도에서 약 10,000 내지 약 300,000 cps이고, 상기 겔화제는 수용성 셀룰로스 유도체인 근시 치료용 안약 수성 겔형제.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 피렌제핀의 농도는 약 0.001 내지 3%(w/v)인 겔형제.
  3. 제 1 항에 있어서, 상기 피렌제핀의 농도는 약 0.005 내지 2%(w/v)인 겔형제.
  4. 제 1 항에 있어서, 상기 수용성 셀룰로스 유도체는 약 20℃와 1 s-1의 전단 속도에서 약 15,000 내지 약 200,000cps의 점도를 갖는 상기 수성 겔형제에 녹는 겔형제.
  5. 제 1 항에 있어서, 상기 수용성 셀룰로스 유도체는 약 20℃와 1 s-1의 전단 속도에서 약 10,000 cps의 점도를 갖는 상기 수성 겔형제에 녹는 겔형제.
  6. 제 1 항에 있어서, 상기 겔화제의 양이 약 0.5 내지 5 중량%인 겔형제.
  7. 제 1 항에 있어서, 상기 겔화제의 양이 약 1 내지 5 중량%인 겔형제.
  8. 제 1 항에 있어서, 염화나트륨, 세트리마이드, 티메로살, 벤잘코늄 클로라이드, 붕산, 탄산나트륨, 염화칼륨, 프로필렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌, 폴리옥시프로필렌, 폴리옥실 40 스테레에이트, 폴리비닐알콜, 폴록사머 188, 시트르산나트륨, 티오황산 나트륨, 중아황산 나트륨, 덱스트란 70, 아세트산, 폴리에틸렌 글리콜, 포비돈, 덱스트로스, 염화마그네슘, 알긴산, 아세트산나트륨, 붕산나트륨, 에데테이트 디쇼듐, 수산화나트륨, 및 염산으로 구성된 군으로부터 선택된 적어도 하나의 성분을 추가로 함유하는 겔형제.
  9. 제 1 항에 있어서, 상기 겔화제가 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 카르복시메틸 셀룰로스, 히드록시에틸 셀룰로스, 및 셀룰로스 검으로 구성된 군으로부터 선택된 적어도 하나인 겔형제.
  10. 제 1 항에 있어서, 상기 겔화제가 히드록시프로필 메틸셀룰로스인 겔형제.
  11. 제 1 항의 겔형제를 함유하는 안약 전달시스템.
  12. 제 11 항에 있어서, 안약 팁을 갖는 안약 튜브를 포함하면서 상기 수성 겔제를 함유하는 안약 전달시스템.
  13. 사람 개인의 눈에 제 1 항의 겔형제를 투여하여, 근시를 치료하는 방법.
  14. 제 13 항에 있어서, 상기 사람 개인이 소아 환자인 치료 방법.
  15. 근시의 치료를 위한 약제의 제조시에 제 1 항의 겔형제를 사용하기 위한 용도.
  16. 소아 환자의 근시의 치료를 위한 약제의 제조시에 제 1 항의 겔형제를 사용하기 위한 용도.
  17. 겔화제와 물을 함유하는 혼합물을 오토클레이브로 가압 살균하고, 피렌제핀과 물을 함유하는 용액을 멸균 여과한 후, 이들을 무균적으로 혼합하는 과정을 포함하는 제 1 항의 겔형제의 제조 방법.
  18. 제 17 항에 있어서, 상기 오토클레이브로 가압 살균하는 단계를 질소 하에서 수행하는 방법.
  19. 제 1 항에 있어서, 겔형제가 명세서상의 표 1의 제형들로 구성된 군으로부터 선택되는 겔형제.
  20. 제 1 항에 있어서, 무균형태인 겔형제.
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