CN115869254A - 一种抗生素眼用制剂及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种抗生素眼用制剂,它含有如下重量份的原辅料制成:活性成分:抗生素0.5~1.5份;所述眼用制剂中活性成分的含量为1~10mg/mL;药学上可接受的辅料:表面活性剂1~10份、乳化稳定剂0.5~5份、增粘剂1~3份,余量为溶剂。本发明的眼用制剂能够通过滴眼给药的方式将抗生素递送到眼后段,解决眼内炎难以通过滴眼给药方式治疗的难题。同时,还能在眼表积累较高药物浓度,对部分耐药菌也表现出优异的抑制效果。本发明为临床青光眼手术后、白内障手术后或/和玻璃体注射后的眼内炎预防性治疗,以及眼前段感染治疗提供了一次性解决方案和手段。
Description
技术领域
本发明属于生物医药领域,具体涉及一种抗生素眼用制剂及其制备方法和用途。
背景技术
由于人口老龄化导致白内障、青光眼、年龄相关眼底黄斑病变(Age-relatedMacular Degeneration,AMD)、糖尿病性黄斑水肿(Diabetic Macular Edema,DME)等眼底血管新生疾病大幅度增多,50岁以上人群白内障患病率约47.8%,而手术治疗是目前唯一确定有效的治疗白内障的方法(Jingjie Xu et al:Advances in pharmacotherapy ofcataracts,Ann Transl Med2020;8(22):1552)。近年来,内眼手术及创伤性玻璃体注射给药大幅度增多,致使发生眼内炎的机率增加(涂海霞、王勇,36107例不同类型内眼手术或操作后感染性眼内炎的发病率及临床特点,中国感染控制杂志,19(10):889-893,2020)。
内眼手术后或眼外伤发生的眼内感染以葡萄球菌(主要为金黄色菌葡萄球菌、表皮葡萄球菌)多见,其次为链球菌,和变形杆菌、肠杆菌、克雷伯菌或铜绿假单胞菌等,可采用抗生素类药物予以治疗。然而,由于眼内存在复杂的生理结构和屏障,抗生素等药物难以通过滴眼液给药的方式穿透屏障到达眼后段玻璃体,导致临床难以通过眼表给药的方法有效治疗眼后段感染导致的眼内炎等眼底疾病,长期以来都是采用玻璃体切割或玻璃体注射抗感染药物到玻璃体内的方法治疗眼内感染。然而,这些手段都是创伤性的,存在潜在危险,例如玻璃体注射可能导致晶状体浑浊,玻璃体机化,视网膜/视神经损害等。
目前眼科临床急需安全、给药方便的治疗眼内炎等眼底疾病的抗生素新剂型(Dubald et al.,Ophthalmic Drug Delivery Systems for Antibiotherapy-AReview,Pharmaceutics 2018,10,10,31pages)。抗生素类滴眼液通过眼局部给药,是治疗眼前段感染导致的结膜炎、角膜炎等疾病常用的途径。但现有的抗生素类滴眼液给药量少,在眼表的停留时间短、浓度低,即使对于眼前段感染的治疗都需要多次给药以达到较好的治疗效果,而对于眼后段感染而言,更是难以进入眼后段达到有效治疗剂量。
例如,喹诺酮类抗生素:莫西沙星(Moxifloxacin)、氧氟沙星(Ofloxacin)、左氧氟沙星(Levofloxacin)、环丙沙星(Ciprofloxacin)等全身给药对胃肠道有不良反应,特别是长期使用可以损伤肝脏,对心血管系统可以延长心脏Q-T间期,对神经系统有失眠,头痛等不良反应。临床上常以喹诺酮类抗生素为活性成分制成滴眼液(如氧氟沙星滴眼液、左氧氟沙星滴眼液、环丙沙星滴眼液等),用以局部治疗眼科疾病,避免口服所致全身毒副反应。然而,据报道,环丙沙星滴眼液(0.3%)、氧氟沙星滴眼液(0.3%)滴眼后在玻璃体浓度无法达到有效浓度,所以它们只能用于治疗眼前段的感染(陈祖基主编《眼科临床药理学》(第二版)化学工业出版社,2011,p112-3)。
莫西沙星(Moxifloxacin,CAS号:151096-09-2)是具有抗菌活性的8-甲氧基氟喹诺酮,其特点是具有浓度依赖性杀菌活性,最低杀菌浓度和最低抑菌浓度(MIC,MinimalInhibitory Concentration)基本一致。莫西沙星的抗菌作用是左氧氟沙星滴眼液和环丙沙星滴眼液的4~64倍,但文献报道,莫西沙星溶液在通常情况下依然不能有效透过角膜进入房水和玻璃体,只有在眼屏障不完整的情况下才能大量进入房水,但在玻璃体里仍达不到有效治疗浓度(Miller D.,Review of moxifloxacin hydrochloride ophthalmicsolution in the treatment of bacterial eye infections,Clinical Ophthalmology2008:2(1)77–91)。
即使直接将莫西沙星溶液注射到玻璃体中,莫西沙星也难以在玻璃体内保留有效浓度,例如:Bronner1等将莫西沙星溶液注射到新西兰兔玻璃体(兔平均体重为3.8kg,药物量以5mg/kg计算,总注射量为19mg),0.5h后检测到兔玻璃体中莫西沙星的浓度为0.43±0.10μg/mL,药物在玻璃体里保留的浓度远低于注射量(Bronner1 et al.,MoxifloxacinEfficacy and Vitreous Penetration in a Rabbit Model of Staphylococcus aureusEndophthalmitis and Effect on Gene Expression of Leucotoxins and VirulenceRegulator Factors,Antimicrobial Agents and Chemotherapy,47(5),2003,Pages1621-1629)。如果为了维持玻璃体里的药物浓度而持续注射给药有引发并发症风险,临床实践中难以采用。
进一步地,即使将盐酸莫西沙星作为药物活性成分(Active PharmaceuticalIngredient,API),添加药学上可接受的辅料制备成滴眼液,现有报道的莫西沙星滴眼液也难以通过滴眼给药的方式在玻璃体内达到有效抑菌浓度,因此目前这类抗生素滴眼液只能用于治疗眼前段的感染。
例如,一项临床观察性研究有20例玻璃体切割患者,术前用0.5%莫西沙星滴眼液滴眼(分别为1次/2h或1次/6h,连续3天),术后房水药物浓度分别为2.28和0.88μg/mL,超过大多数致病菌的MIC90;在连续滴眼3天(次/2h)后玻璃体内的药物浓度为0.11μg/mL,对部分感染菌有抑制作用;而滴眼频率为1次/6h,则玻璃体里药物浓度为0.06μg/mL,达不到抑菌所需浓度(陈祖基主编《眼科临床药理学》(第二版)化学工业出版社,2011,116-117;Hariprasad,et al.,Penetration Pharmacokinetics of Topically Administered0.5%Moxifloxacin Ophthalmic Solution in Human Aqueous and Vitreous,ArchOphthalmol.2005;123:39-44;Miller D.,2008)。
目前有二款莫西沙星滴眼液用于治疗眼前段感染(细菌性结膜炎):0.5%莫西沙星滴眼液(商品名:2003年美国FDA批准上市,中文名:/>),和0.5%莫西沙星滴眼液(商品名/>2010年美国FDA批准上市)。兔眼表泪液吸收试验表明,在/>滴眼液滴眼30分钟后,泪液里药物浓度为3.6μg/mL,依照其使用说明书使用量为每天滴眼3次;在相同情况下,/>滴眼滴眼后的药物浓度为14μg/mL,后者使用说明书为滴眼次数为2次/天,依从性提高。然而,上述市售莫西沙星滴眼液滴眼给药后在玻璃体内的浓度也很低,无法治疗眼后段的细菌感染,如眼术后继发的眼内炎。临床上也曾尝试将莫西沙星滴眼液(主要是/>滴眼液)注射到玻璃体,结果发生了中毒性眼前节综合症(TASS,Toxic Anterior Segment Syndrome),可能是由/>滴眼液中所含高分子多糖聚合物黄原胶所导致,为此美国食品药品管理局(FDA)于2020年发出了警告(FDAalerts health care professionals of risks associated with intraocular useof compounded moxifloxacin,August 12,2020)。
通过安全、有效、无创地通过传统的滴眼方式,将药物递送到眼后段,不但必须克服眼球的解剖学、生理学屏障系统,而且还要确保递送有效浓度的药物到眼底,一直是眼后段药物递送系统非常重大技术难题。研发一种能够通过滴眼给药的方式,将抗生素类活性成分递送到眼后段,并且在较低的用药量下实现高的眼表、眼底有效治疗浓度,为眼前段和眼后段细菌感染提供安全有效的一次性解决方案和手段,具有非常重要的意义和价值。
发明内容
由于眼球结构的特殊性,现有技术中的给药方式均无法兼顾安全给药和有效给药,能够有效给药的方式存在安全问题,能够安全给药的方式无法有效给药。比如,针对眼细菌感染,玻璃体注射抗生素虽然能够有效给药,但是存在并发感染、眼内出血、疼痛等严重的并发症风险,目前滴眼给药的方式虽然非常安全,但是现有的抗生素滴眼液无法透过眼球眼前段的屏障,导致抗生素难以到达眼后段,有效浓度不够,无法达到有效治疗眼内感染的目的。
针对上述问题,本发明的目的在于提供一种能够通过安全的滴眼给药的方式,治疗眼前段感染性炎症(结膜炎、角膜炎)的同时,还能够将抗生素活性成分有效输送到眼后段达到有效浓度,从而治疗眼后段感染性炎症(眼内炎)的抗生素眼用制剂。
本发明提供了一种抗生素眼用制剂,它含有如下重量份的原辅料制成:
活性成分:抗生素0.5~1.5份;所述眼用制剂中活性成分的含量为1~10mg/mL;
药学上可接受的辅料:表面活性剂1~10份、乳化稳定剂0.5~5份、增粘剂1~3份,余量为溶剂。
进一步地,它含有如下重量份的原辅料制成:
活性成分:抗生素1份;所述眼用制剂中活性成分的含量为1.2mg/mL;
药学上可接受的辅料:表面活性剂6~8份、乳化稳定剂1~4份、增粘剂2份,余量为溶剂。
进一步地,上述抗生素为莫西沙星或其盐、氧氟沙星或其盐,或环丙沙星或其盐,优选为莫西沙星或其盐。
进一步地,上述表面活性剂为聚山梨酯、司盘类、烷基葡萄糖苷、维生素E聚琥珀酸乙二醇酯、蔗糖硬脂酸酯或氮酮。
更进一步地,上述表面活性剂为聚山梨酯。
进一步地,上述乳化稳定剂为泊洛沙姆、聚乙烯醇、聚维酮或海藻酸钠。
更进一步地,上述乳化稳定剂为泊洛沙姆、聚乙烯醇或聚维酮。
进一步地,上述增粘剂为羧甲基纤维素或其盐、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇、卡波姆、甲基纤维素、黄原胶、聚氧乙烯脂肪醇类、透明质酸或其盐中的至少一种。
更进一步地,上述增粘剂为羟丙基甲基纤维素或羧甲基纤维素或其盐。
进一步地,上述溶剂为极性溶剂,优选为水。
本发明还提供另一种抗生素眼用制剂,它含有如下重量份的原辅料制成:
活性成分:抗生素0.5~1.5份;所述眼用制剂中活性成分的含量为1~10mg/mL;
药学上可接受的辅料:中聚合度聚维酮1~10份、低聚合度聚维酮0~5份、高聚合度聚维酮0~5份、增粘剂0.5~3份,余量为溶剂。
进一步地,它含有如下重量份的原辅料制成:
活性成分:抗生素1份;所述眼用制剂中活性成分的含量为1~6mg/mL,优选为1.2~5.45mg/mL;
药学上可接受的辅料:中聚合度聚维酮3~8.3份、低聚合度聚维酮0~2份、高聚合度聚维酮0~2份、增粘剂1~2份,余量为溶剂。
进一步地,它含有如下重量份的原辅料制成:
活性成分:抗生素1份;所述眼用制剂中活性成分的含量为1~6mg/mL,优选为1.2~5.45mg/mL;
药学上可接受的辅料:中聚合度聚维酮3~8.3份、低聚合度聚维酮1~2份、增粘剂1~2份,余量为溶剂。
进一步地,它含有如下重量份的原辅料制成:
活性成分:抗生素1份;所述眼用制剂中活性成分的含量为1~6mg/mL,优选为1.2~5.45mg/mL,更优选为5.45mg/mL;
药学上可接受的辅料:中聚合度聚维酮3~8.3份、增粘剂1.5~2份,余量为溶剂。
进一步地,它含有如下重量份的原辅料制成:
活性成分:抗生素1份;所述眼用制剂中活性成分的含量为1~6mg/mL,优选为1.2~5.45mg/mL,更优选为5.45mg/mL;
药学上可接受的辅料:中聚合度聚维酮3份、高聚合度聚维酮2份、增粘剂1份,余量为溶剂。
进一步地,上述抗生素为莫西沙星或其盐、氧氟沙星或其盐,或环丙沙星或其盐,优选为莫西沙星或其盐。
进一步地,上述高聚合度聚维酮为重均分子量大于100000Dalton的聚维酮,优选为PVP K60或PVP K90;
上述中聚合度聚维酮为重均分子量为35000~50000Dalton的聚维酮,优选为PVPK30;
上述低聚合度聚维酮为重均分子量为3500~15000Dalton的聚维酮,优选为PVPK12、PVP K15或PVP K17。
进一步地,上述增粘剂为羧甲基纤维素或其盐、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇、卡波姆、甲基纤维素、黄原胶、聚氧乙烯脂肪醇类、透明质酸或其盐中的至少一种。
更进一步地,上述增粘剂为羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素中的至少一种。
进一步地,上述溶剂为极性溶剂,优选为水。
进一步地,上述制剂中药学上可接受的辅料还包括渗透压调节剂、pH调节剂、防腐剂中的任意一种或多种;
所述渗透压调节剂为葡萄糖、氯化钠、氯化钾、甘露醇、山梨醇、枸橼酸钠、枸橼酸钾和甘油中的任意一种或多种;
所述pH调节剂为盐酸、氢氧化钠、醋酸或其盐、柠檬酸或其盐、富马酸、琥珀酸、山梨酸、磷酸、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、硼酸、硼砂、酒石酸或其盐中的任意一种或多种;
所述防腐剂为山梨酸、三氯叔丁醇、亚氯酸钠、过硼酸钠、季铵盐类(包括苯扎氯铵、苯扎溴铵、聚季銨盐-1、溴化十六烷基三甲铵)、羟苯酯类(包括羟苯甲酯、羟苯乙酯、羟苯丙酯)、硝酸苯汞中的任意一种或多种;优选地,所述季铵盐类包括苯扎氯铵、苯扎溴铵、聚季铵盐-1和/或溴化十六烷基三甲铵,所述羟苯酯类包括羟苯甲酯、羟苯乙酯和/或羟苯丙酯。
进一步地,上述制剂的pH值为5~8,优选为6.5~7.5。
进一步地,上述制剂是滴眼剂。
本发明还提供上述制剂的制备方法,它是将所述活性成分和药学上可接受的辅料混合分散均匀,再进行搅拌分散和/或均质分散。
进一步地,上述制备方法包括如下步骤:
(1)将乳化稳定剂和/或增粘剂分散在溶剂中;
(2)将活性成分分散在步骤(1)得到的溶液中,再加入表面活性剂或其溶于溶剂中形成的溶液,分散混合得到初悬液;
(3)将步骤(2)得到的初悬液搅拌分散和/或均质分散,即得;
或包括以下步骤:
(a)将中聚合度聚维酮、增粘剂加入溶剂中配制成溶液;
(b)将治疗眼病的活性成分分散在步骤(a)得到的溶液中,或再加入低聚合度聚维酮或其溶于溶剂中形成的溶液,或再加入高聚合度聚维酮或其溶于溶剂中形成的溶液分散混合得到初悬液;
(c)将步骤(b)得到的混合液研磨和/或均质分散,即得。
进一步地,步骤(2)或步骤(b)中所述分散选自机械搅拌分散、磁力搅拌分散、涡旋振摇分散、剪切分散、均质分散、研磨分散、超声分散中的至少一种。
本发明提供了上述的眼用制剂在制备治疗眼部疾病的药物中的用途。
进一步地,上述治疗眼部疾病的药物是治疗眼底疾病和/或治疗眼前段疾病的药物。
进一步地,上述治疗眼部疾病的药物是治疗眼部感染性炎症的药物。
更进一步地,上述治疗眼部感染性炎症的药物是治疗眼内炎、结膜炎和/或角膜炎的药物。
进一步地,上述治疗眼部感染性炎症的药物是的抗眼内细菌感染的药物。
本发明的有益效果包括:
本发明滴眼液技术克服了眼球的解剖学、生理学屏障系统,可以将药物穿透眼前段进入玻璃体,以莫西沙星滴眼液为例,不仅能将药物递送到眼后段,在动物实验中滴眼1次,眼后段浓度达到葡萄球菌抑菌浓度MIC90的4-4.5倍,肺炎克雷伯菌的2倍(实施例12),解决了眼内炎不能通过滴眼方式治疗的难题。特别是,给试验兔滴眼后同时意料之外地发现,本发明制备的新型莫西沙星滴眼液在相同用药情况下眼表的浓度是市售同类第二代产品的2倍之高,这对临床青光眼、白内障内眼手术后或/和玻璃体注射后的预防性治疗,以及眼前段感染治疗提供了一次性解决方案和手段。本发明滴眼液技术提高了此类抗生素滴眼剂的生物利用度,在相同的用药剂量情况下可获得更高的体内抗菌浓度,提高抗菌效果,降低了诱导耐药性产生的风险。
具体的,本发明的滴眼液还具有如下优势:
1、本发明的滴眼液(实施例12)1次滴入50μL(相当于0.27mg莫西沙星),0.5h时检测到玻璃体里药物浓度为0.27μg/mL;而动物玻璃体注射19mg(相当于本制剂给药量的80倍),0.5h后的浓度为0.43μg/mL(Bronner1 et al.,2003)。由此可见,本发明的滴眼剂滴眼与玻璃体注射相比,不但避免了有创性注射给药,用药量大幅度减少,而药物在眼底的生物利用率提高了44倍,可减少潜在的眼细胞毒性。
据报道,莫西沙星对敏感金葡菌和表皮葡萄球菌的MIC90均为0.06μg/mL,对大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌和变形杆菌的MIC90分别为0.06μg/mL、0.12μg/mL、0.025μg/mL(陈祖基,2011,P116,P630)。本发明滴眼液滴眼后,玻璃体里莫西沙星浓度为0.27μg/mL,高于眼内感染主要致病菌MIC90的2-4倍,可杀灭眼内感染主要致病菌,有效治疗眼深部感染。
2、本发明的滴眼液(实施例10、12和13)给兔滴眼后30分钟时泪液里药物含量分别为:29.6、34.1和46.1μg/mL,明显高于市售莫西沙星滴眼液的浓度(4.3μg/mL)。莫西沙星的抑菌/或杀菌作用是浓度依赖型,浓度越高,杀菌作用越强,治疗结膜炎、角膜炎等眼前段感染性炎症更好。药物浓度高,可减少给药频次,提高依从性和治疗效果;
3、本发明的滴眼液(实施例4)的体外抑菌实验结果显示出对一些耐药菌株(包括肺炎克雷伯菌、大肠杆菌、鲍曼不动杆菌和金黄色葡萄球菌)仍有比较对照药更好的抗菌效果(见表1)。表明本发明的眼用制剂对这些菌株有强的渗透性,使莫西沙星发挥抑菌和杀菌作用。
本发明所述滴眼给药是:将药液滴入眼内的一种给药方法,属于眼表给药途径。
显然,根据本发明的上述内容,按照本领域的普通技术知识和惯用手段,在不脱离本发明上述基本技术思想前提下,还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式,对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
附图说明
图1为实施例4的样品的扫描电镜图片。
图2为实施例4的样品体外抑菌实验结果(图中数字编号对应的药物及药物浓度如下:0号-空白对照(生理盐水);1号-市售对照品(商品名维莫思),盐酸莫西沙星浓度5.45mg/mL;2号-实施例4受试品1.2mg/mL;3号-实施例4受试品1.25mg/mL;4号-实施例4受试品2.5mg/mL;5号-实施例4受试品5mg/mL)。
具体实施方式
本发明所用试剂或仪器可以通过市售购买获得,未注明具体条件的,按照常规条件或制造商建议的条件使用。
部分仪器设备如下:
ES225SM-DR(E)电子分析天平,Precisa公司(瑞士);
DF-101S集热式恒温加热磁力搅拌器,巩义市英峪高科仪器厂(河南,中国);
WH-2微型涡旋混合仪,上海沪西分析仪器厂有限公司(上海,中国);
分散机:T25 easy clean digital,IKA公司(德国);
KQ-500型超声清洗仪,昆山市超声波仪器有限公司(昆山,中国);
JP-010T型超声清洗仪,深圳市洁盟清洗设备有限公司;
AH-NANO Plus高压均质机,安拓思纳米技术(苏州)有限公司(中国);
Mettler Toledo FE20 pH meter,梅特勒-托利多公司(瑞士);
NS-90纳米粒度分析仪,珠海欧美克仪器有限公司(珠海,中国);
安捷伦1100HPLC高效液相色谱仪,安捷伦科技有限公司(美国);
API4000三重四极杆质谱仪(美国Applied Biosystems公司);
STY-1A渗透压测定仪,天津市天大天发科技有限公司(天津,中国)。
本发明制剂的性质检测方法如下:
粒径检测方法:
将1mL实施例或对比例制备得到的样品转移至样品池中,检测温度设置为40℃,将样品池放入NS-90纳米粒度分析仪,开始检测。每个样品重复检测3次,取3次检测结果的平均值为该样品检测结果为粒度(主要粒径及占比%)和多分散指数(PdI,PolydispersityIndex)表示。
渗透压检测方法:
测量溶液的冰点下降来测定其渗透压摩尔浓度。操作:清洗STY-1A渗透压测定仪探头:取三份100μL蒸馏水至3只样品管中,待仪器预热后,将装有100μL蒸馏水的样品管旋上仪器探头,选择清洗3次,点击“清洗”,重复三次。检测:在仪器信息表中填入样品信息后,点击“测试”;用移液枪移取100μL样品至样品管中,轻轻旋上仪器,点击“启动”检测。重复检测三次,取3次检测结果的平均值为检测结果。如溶液未达到等渗,则添加适量渗透压调节剂,使其达到或接近等渗。
pH值检测方法:
FE20型酸度计分别用pH缓冲溶液(pH分别为4.00、6.86和9.18)校准,电极用纯净水冲洗后,用无纤维纸吸去多余水份,浸入待检测液体样品中按读数键开始测量,在读数稳定后所得数据,即为样品pH值。
检测得到的溶液若pH<5,或>9,则需要用酸或碱调节至pH6~8,常用的pH调节剂为NaOH和HCl,磷酸和磷酸盐(如磷酸二氢钠、磷酸氢二钠),柠檬酸和柠檬酸盐(如柠檬酸钠),硼酸和硼砂等。
除另有说明外,递送药物到达眼后段的效果验证方法如下:
试验仪器设备:高效液相色谱仪,型号:LC-20AD(日本岛津);质谱仪:型号:API4000三重四极杆质谱仪(美国Applied Biosystems公司);色谱柱:Fortis Pace C18 5μM,2.1X30mm(英国Fortis公司)。
大鼠眼部吸收实验:
选用健康成年Sprague Dawley(SD)大鼠,分为受试剂组和对照组,每组6只眼,受试剂组滴入本发明实施例制备的眼用制剂,对照组每只眼睛滴入供试品20μL。给药后于预定的时间点安乐死处理动物,迅速采集玻璃体,玻璃体样品匀浆处理后,于-80℃保存。取10μL玻璃体匀浆,加入90μL 95%乙醇,超声2分钟,涡旋混合1分钟,得玻璃体匀浆液;取50μL匀浆液,加入175μL甲醇,涡旋混合3min,4℃ 12000rpm离心10min,取上清液用0.45μm的针头式过滤器过滤,滤液用于LC/MS/MS(正离子模式,MRM SCAN)法检测API含量。
新西兰兔眼部吸收实验:
选用健康3~4月龄雄性新西兰兔,体重2.0~2.5k g,分为两组,每组4只眼睛。抓取新西兰兔至操作台上,待动物安静后,1组动物眼(空白对照)滴生理盐水各30μL;另一组动物眼各滴受试物30μL,于设定的时间点安乐处死动物,迅速采集双眼房水及玻璃体,保存于-80℃。
取新西兰兔房水样品50μL,加入50μL 75%乙腈-水,内标(咪达唑仑20ng/ml乙腈溶液)150μL,涡旋混合10min,4℃10000rpm离心5min,取上清液用于LC-MS/MS分析。取新西兰兔玻璃体样品匀浆后,取100μl,加入100μL 75%乙腈-水,内标(咪达唑仑50ng/ml乙腈溶液)50μL,涡旋混合10min,4℃10000rpm离心5min,取上清液用于LC-MS/MS(正离子模式,MRMSCAN)法检测API的含量。
新西兰兔泪液含量实验:
雄性新西兰兔1只,双眼滴眼给予不同受试制剂50μL,给药后0.5h用毛细管采集泪液5μL,保存于-80℃。取泪液样品2μL,加入48μL生理盐水,内标(咪达唑仑20ng/ml乙腈溶液)25μL,甲醇150μL,涡旋混合2min,4℃ 12000rpm离心10min,取上清液用上述LC-MS/MS法测定泪液中API的含量。
实施例1、本发明眼用制剂的制备
按照表1称取0.29g聚山梨酯-80(TW-80)加到含有15mL纯净水的玻璃三角瓶中,开启磁力搅拌0.5小时,得溶液1;分别称取72mg聚维酮K12(PVP K12)和72mg羧甲基纤维素钠(CMC-Na)加到含有10mL纯净水的玻璃三角瓶中,磁力搅拌60分钟,得溶液2;称取36mg莫西沙星盐酸盐投入50mL聚丙烯管中,加入溶液2,搅拌30分钟,加入溶液1,加水至30mL,搅拌30分钟,得混合液;将混合液用分散机在转速9500rpm分散3分钟,停机待泡沫消失后,将分散液转移至高压均质机,控制温度15±5℃,在压力400Bar左右均质3分钟,然后提高压力至>1300Bar均质15分钟,减压至300Bar均质2分钟后排出,得到均质液,检测pH值和滲透压,用0.1N HCl或0.1N NaOH调节至pH5.4;加氯化钠调节滲透压至:272mOsmol/kg。溶液经滤膜减压过滤,得产品为淡黄色澄明溶液。
HPLC检测:安捷伦HPLC1100系统配置DAD检测单元,色谱条件:色谱柱为WatersXBridge C18,5μm,4.6x250mm;
流动相A:0.1%甲酸水溶液,流动相B:ACN。Temp.:35℃,检测波长:296nm,Flowrate:0.8mL/min;梯度洗脱程序:0-2’:95%A-5%B,15’:55%A-45%B,18-21’:35%A-65%B,23’:95%A-5%B。HPLC含量检测结果:1.18mg/mL。
粒径检测结果:粒径11.9nm(100.0%),PdI:0.150;
产品在40℃避光放置30天,外观及含量无明显变化,粒径检测结果:12.7nm(98.2%),PdI:0.190,HPLC含量检测结果:1.16mg/mL。
大鼠眼部吸收实验结果:给大鼠滴眼20μL,0.5h API在动物玻璃体的浓度=315±93ng/mL。
实施例2、本发明眼用制剂的制备
所用物料及比例如表1所示,制备过程与含量检测同实施例1,得到淡黄色澄清溶液;pH检测结果:6.8;滲透压:279mOsmol/kg;
粒径检测结果:粒径13.4nm(89.4%),PdI:0.210;HPLC含量检测结果:1.22mg/mL。
产品在40℃避光放置30天,外观及含量无明显变化,粒径检测结果:12.9nm(98.5%),PdI:0.159,HPLC含量检测结果:1.21mg/mL。
大鼠眼部吸收实验结果:给大鼠滴眼20μL,0.5h API在大鼠玻璃体的浓度=538±175ng/mL。
实施例3、本发明眼用制剂的制备
所用物料及比例如表1所示,制备过程(pH调节至6.8)与含量检测同实施例1,得到淡黄色澄清溶液;
粒径检测结果:粒径14.4nm(96.6%),PdI:0.199;HPLC检测结果含量:1.19mg/mL。
产品在40℃避光放置30天,外观及含量无明显变化,粒径检测结果:14.2nm(99.1%),PdI:0.156,HPLC含量检测结果:1.14mg/mL;
大鼠玻璃体吸收实验结果:给大鼠滴眼20μL,0.5h API在大鼠玻璃体的浓度=401±167ng/mL。
实施例4、本发明眼用制剂的制备
按照表1称取2.00g聚维酮K30(PVP K30)加到含有20mL纯净水的玻璃三角瓶中,开启磁力搅拌0.5小时,得溶液1;分别称取500mg PVP K12和500mg羟丙甲纤维素(HPMC)加到含有20mL纯净水的玻璃三角瓶中,磁力搅拌60分钟,得溶液2;称取250mg莫西沙星盐酸盐投入100mL聚丙烯管中,加入溶液2,搅拌30分钟,加入溶液1,加水至50mL,搅拌30分钟,得混合液;将混合液用分散机在转速9500rpm分散3分钟,停机待泡沫消失后,将分散液转移至高压均质机,控制温度15±5℃,在压力400Bar左右均质3分钟,然后提高压力至>1300Bar均质15分钟,减压至300Bar均质2分钟后排出,得到均质液,加入防腐剂,搅拌10min后,检测pH值和滲透压,用0.1N HCl或0.1N NaOH调节至pH6.8;加氯化钠调节滲透压至:283mOsmol/kg。溶液经滤膜减压过滤,得产品为黄色澄明溶液。
粒径检测结果:粒径16.3nm(86.5%),PdI:0.475;HPLC含量检测结果:5.09mg/mL。
产品在40℃避光放置30天,外观及含量无明显变化,粒径检测结果:12.6nm(77.3%),PdI:0.266,HPLC含量检测结果:5.05mg/mL;其扫描电镜图片如图1所示。
新西兰兔眼部吸收实验结果:给试验动物滴眼50μL/次,0.5h API在动物房水里的浓度=1798±896ng/mL,玻璃体的浓度=141±56ng/mL;
在相同条件下,盐酸莫西沙星滴眼液(按莫西沙星游离碱计,规格为0.5%w/v,NOVARTIS,其中含盐酸莫西沙星5.45mg/mL)给动物滴眼50μL/次,0.5h API在兔房水里的浓度=1127±346ng/mL,玻璃体的浓度=142±49ng/mL。
实施例5、本发明眼用制剂的制备
所用物料及比例如表1所示,制备过程(pH调节至6.8)及检测同实施例4,得到淡黄色澄清溶液;
粒径检测结果:粒径16.05nm(79.5%),PdI:0.237;HPLC含量检测结果:1.18mg/mL。
产品在40℃避光放置30天,外观及含量无明显变化,粒径检测结果:14.35nm(84.2%),PdI:0.274,HPLC含量检测结果:1.13mg/mL;
大鼠玻璃体吸收实验结果:给大鼠滴眼20μL,0.5h API在大鼠玻璃体的浓度=379±228ng/mL。
实施例6、本发明眼用制剂的制备
所用物料及比例如表1所示,制备过程(pH调节至7.2)及检测同实施例4,得到淡黄色澄清溶液;
粒径检测结果:粒径16.0nm(64.8%),PdI:0.378;HPLC含量检测结果:1.19mg/mL。
产品在40℃避光放置30天,外观及含量无明显变化,粒径检测结果:15.2nm(83.4%),PdI:0.327,HPLC含量检测结果:1.16mg/mL;
大鼠眼部吸收实验结果:给大鼠滴眼20μL,0.5h API在大鼠玻璃体的浓度=470±259ng/mL。
实施例7、本发明眼用制剂的制备
所用物料及比例如表1所示,制备过程(pH调节至6.9)及检测同实施例4,得到淡黄色澄清溶液,含量检测同实施例1;
粒径检测结果:粒径16.1nm(79.5%),PdI:0.237;HPLC含量:1.17mg/mL。
产品在40℃避光放置30天,外观及含量无明显变化,粒径检测结果:15.1nm(78.0%),PdI:0.206,HPLC含量检测结果:1.14mg/mL;
大鼠眼部吸收实验结果:给大鼠滴眼20μL,0.5h API在大鼠玻璃体的浓度=498±142ng/mL。
实施例8、本发明眼用制剂的制备
所用物料及比例如表1所示,制备过程(pH调节至6.8)及检测同实施例1,得到黄色澄清溶液;
粒径检测结果:粒径11.1nm(83.8%),PdI:0.286;HPLC含量:5.43mg/mL。
产品在40℃避光放置30天,外观及含量无明显变化,粒径检测结果:13.1nm(90.4%),PdI:0.329,HPLC含量检测结果:5.21mg/mL。
新西兰兔眼部吸收实验结果,滴眼给药50μL,0.5h取泪液检查API的浓度=18.4±9.8μg/mL。
实施例9、本发明眼用制剂的制备
所用物料及比例如表1所示,制备过程(pH调节至6.8)及检测同实施例1,得到黄色澄清溶液;
粒径检测结果:粒径11.6nm(81.8%),PdI:0.359;HPLC含量:5.45mg/mL。
产品在40℃避光放置30天,外观及含量无明显变化,粒径检测结果:13.5nm(77.1%),PdI:0.284,HPLC含量检测结果:5.24mg/mL。
新西兰兔眼部吸收实验结果,滴眼50μL,0.5h取泪液检查API的浓度=14.0±6.3μg/mL。
实施例10、本发明眼用制剂的制备
所用物料及比例如表1所示,制备过程(pH调节至6.8)及检测同实施例1,得到黄色澄清溶液;
粒径检测结果:粒径15.0nm(75.7%),PdI:0.236;HPLC含量:4.90mg/mL。
产品在40℃避光放置30天,外观及含量无明显变化,粒径检测结果:15.1nm(75.3%),PdI:0.243,HPLC含量检测结果:4.88mg/mL。
新西兰兔眼部吸收实验结果,滴眼50μL,0.5h取泪液检查API的浓度=29.6±18.9μg/mL。
新西兰兔眼部吸收实验结果,滴眼50μL,0.5h API在兔房水的浓度=2.28±0.63μg/mL,玻璃体的浓度=243±139ng/mL。
实施例11、本发明眼用制剂的制备
所用物料及比例如表1所示,制备过程(pH调节至6.8)及检测同实施例1,得到黄色澄清溶液;
粒径检测结果:粒径17.1nm(67.8%),PdI:0.295;HPLC含量:4.92mg/mL。
产品在40℃避光放置30天,外观及含量无明显变化,粒径检测结果:13.8nm(80.5%),PdI:0.321,HPLC含量检测结果:4.88mg/mL。
新西兰兔眼部吸收实验结果,滴眼50μL,0.5h取泪液检查API的浓度=19.4±15.5μg/mL。
新西兰兔眼部吸收实验结果,滴眼50μL,0.5h API在兔房水的浓度=1.69±0.22μg/mL,玻璃体的浓度=273±10.6ng/mL。
实施例12、本发明眼用制剂的制备
所用物料及比例如表1所示,制备过程(pH调节至6.8)及检测同实施例4,得到黄色澄清溶液;
粒径检测结果:粒径15.5nm(82.3%),PdI:0.335;HPLC含量:4.93mg/mL。
产品在40℃避光放置30天,外观及含量无明显变化,粒径检测结果:14.1nm(85.3%),PdI:0.220,HPLC含量检测结果:4.89mg/mL。
新西兰兔眼部吸收实验结果,滴眼50μL,取0.5h泪液检查API的浓度=34.1±21.9μg/mL。
新西兰兔眼部吸收实验结果,滴眼50μL,0.5h API在兔房水的浓度=2.50±1.12μg/mL,玻璃体的浓度=255±73.5ng/mL。
实施例13、本发明眼用制剂的制备
所用物料及比例如表1所示,制备过程(pH调节至6.8)及检测同实施例4,得到黄色澄清溶液;
粒径检测结果:粒径14.8nm(73.1%),PdI:0.221;HPLC含量:4.85mg/mL。
产品在40℃避光放置30天,外观及含量无明显变化,粒径检测结果:16.9nm(83.1%),PdI:0.326,HPLC含量检测结果:4.81mg/mL。
新西兰兔眼部吸收实验结果,滴眼50μL,0.5h取泪液检查API的浓度=46.1±46.5μg/mL。
新西兰兔眼部吸收实验结果,滴眼50μL,0.5h API在兔房水的浓度=1.12±0.078μg/mL,玻璃体的浓度=229±11.3ng/mL。
对比例1
所用物料及比例如表1所示,制备过程与含量检测同实施例1,得到淡黄色澄清溶液;
室温放置静置过夜产生沉淀,说明稳定性较差。
对比例2
所用物料及比例如表1所示,制备过程与含量检测同实施例4,得到淡黄色澄清溶液;
粒径检测结果:粒径2424nm(77.9%);PdI:1.000,HPLC含量:0.009mg/mL。
产品40℃避光放置30天,外观无明显变化,粒径检测结果:903.7nm(69.3%),PdI:0.930,HPLC含量检测结果:0.004mg/mL。
在40℃避光放置30天,HPLC检测API含量下降高达55.5%,说明稳定性较差,且该实施例活性成分的转化率较低。
表1
注:PVP:聚维酮,CMC-Na:羧甲基纤维素钠,PVA:聚乙烯醇,HPMC:羟丙基甲基纤维素,HPC:羟丙基纤维素,HEC:羟乙基纤维素。
以下通过实验例证明本发明的有益效果。
实验例1、体外抑菌试验
1、实验方法
将实施例4制备的样品采用纸片扩散法检测本制备样品的抑菌效果。
常规培养各受试菌,取稀释菌液100uL于96孔板内,酶标仪测定OD600至0.120(0.10-0.13的中间值),即为麦氏0.5浓度,细菌含量达到1*108到2*108CFU/mL。将稀释的菌液吸取10uL,用涂布棒均匀涂布在板上;半小时待菌液完全被培养基吸收,在分区中放入灭菌后烘干的滤纸片;向每块滤纸上分别加入实验所需的受试样品10uL;按如下顺序加样:空白对照生理盐水,市售对照品(商品名滴眼液)盐酸莫西沙星浓度5.45mg/mL,受试品1.2mg/mL,受试品1.25mg/mL,受试品2.5mg/mL,受试品5mg/mL,将平板放入37℃孵箱培养16-20h后取出平板,用游标卡尺从培养皿的背面测量完整抑菌圈的直径。结果见表2、图2。
2、实验结果
表2体外抑菌试验结果
*表格中的“敏”指药物敏感型肺炎克雷伯菌/大肠杆菌/铜绿假单胞菌/鲍曼不动杆菌/金黄色葡萄球菌;“耐”指部分耐药性肺炎克雷伯菌/大肠杆菌/铜绿假单胞菌/鲍曼不动杆菌/金黄色葡萄球菌。
可见,本发明制备的滴眼液(实施例4)与市售品在相同浓度下(5mg/mL)的抑菌效果相当,而本发明制备的滴眼液对部分耐药性肺炎克雷伯菌、大肠杆菌、鲍曼不动杆菌比市售品仍有显著更明显的抑制作用。
综上,本发明提供了一种抗生素眼用制剂,克服了眼球的解剖学、生理学屏障系统,能够通过滴眼给药的方式将抗生素穿透眼前段进入玻璃体。本发明眼用制剂不仅能将抗生素递送到眼后段,在眼后段达到较高浓度,解决眼内炎难以通过滴眼给药方式治疗的难题,同时还能在眼表积累较高浓度,对部分耐药菌也表现出优异的抑制效果。本发明为临床青光眼、白内障术后或/和玻璃体注射后的眼内炎预防性治疗,以及眼前段感染治疗提供了一次性解决方案和手段。
Claims (35)
1.一种抗生素眼用制剂,其特征在于,它含有如下重量份的原辅料制成:
活性成分:抗生素0.5~1.5份;所述眼用制剂中活性成分的含量为1~10mg/mL;
药学上可接受的辅料:表面活性剂1~10份、乳化稳定剂0.5~5份、增粘剂1~3份,余量为溶剂。
2.如权利要求1所述的眼用制剂,其特征在于,它含有如下重量份的原辅料制成:
活性成分:抗生素1份;所述眼用制剂中活性成分的含量为1.2mg/mL;
药学上可接受的辅料:表面活性剂6~8份、乳化稳定剂1~4份、增粘剂2份,余量为溶剂。
3.如权利要求1或2所述的眼用制剂,其特征在于,所述抗生素为莫西沙星或其盐、氧氟沙星或其盐,或环丙沙星或其盐,优选为莫西沙星或其盐。
4.如权利要求1或2所述的眼用制剂,其特征在于,所述表面活性剂为聚山梨酯、司盘类、烷基葡萄糖苷、维生素E聚琥珀酸乙二醇酯、蔗糖硬脂酸酯或氮酮。
5.如权利要求4所述的眼用制剂,其特征在于,所述表面活性剂为聚山梨酯。
6.如权利要求1或2所述的眼用制剂,其特征在于,所述乳化稳定剂为泊洛沙姆、聚乙烯醇、聚维酮或海藻酸钠。
7.如权利要求6所述的眼用制剂,其特征在于,所述乳化稳定剂为泊洛沙姆、聚乙烯醇或聚维酮。
8.如权利要求1或2所述的眼用制剂,其特征在于,所述增粘剂为羧甲基纤维素或其盐、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇、卡波姆、甲基纤维素、黄原胶、聚氧乙烯脂肪醇类、透明质酸或其盐中的至少一种。
9.如权利要求8所述的眼用制剂,其特征在于,所述增粘剂为羟丙基甲基纤维素或羧甲基纤维素或其盐。
10.如权利要求1或2所述的眼用制剂,其特征在于,所述溶剂为极性溶剂,优选为水。
11.一种抗生素眼用制剂,其特征在于,它含有如下重量份的原辅料制成:
活性成分:抗生素0.5~1.5份;所述眼用制剂中活性成分的含量为1~10mg/mL;
药学上可接受的辅料:中聚合度聚维酮1~10份、低聚合度聚维酮0~5份、高聚合度聚维酮0~5份、增粘剂0.5~3份,余量为溶剂。
12.如权利要求11所述的眼用制剂,其特征在于,它含有如下重量份的原辅料制成:
活性成分:抗生素1份;所述眼用制剂中活性成分的含量为1~6mg/mL;
药学上可接受的辅料:中聚合度聚维酮3~8.3份、低聚合度聚维酮0~2份、高聚合度聚维酮0~2份、增粘剂1~2份,余量为溶剂。
13.如权利要求12所述的眼用制剂,其特征在于,所述眼用制剂中活性成分的含量为1.2~5.45mg/mL。
14.如权利要求11所述的眼用制剂,其特征在于,它含有如下重量份的原辅料制成:
活性成分:抗生素1份;所述眼用制剂中活性成分的含量为1~6mg/mL;
药学上可接受的辅料:中聚合度聚维酮3~8.3份、低聚合度聚维酮1~2份、增粘剂1~2份,余量为溶剂。
15.如权利要求14所述的眼用制剂,其特征在于,所述眼用制剂中活性成分的含量为1.2~5.45mg/mL。
16.如权利要求11所述的眼用制剂,其特征在于,它含有如下重量份的原辅料制成:
活性成分:抗生素1份;所述眼用制剂中活性成分的含量为1~6mg/mL;
药学上可接受的辅料:中聚合度聚维酮3~8.3份、增粘剂1.5~2份,余量为溶剂。
17.如权利要求16所述的眼用制剂,其特征在于,所述眼用制剂中活性成分的含量为1.2~5.45mg/mL,优选为5.45mg/mL。
18.如权利要求11所述的眼用制剂,其特征在于,它含有如下重量份的原辅料制成:
活性成分:抗生素1份;所述眼用制剂中活性成分的含量为1~6mg/mL;
药学上可接受的辅料:中聚合度聚维酮3份、高聚合度聚维酮2份、增粘剂1份,余量为溶剂。
19.如权利要求18所述的眼用制剂,其特征在于,所述眼用制剂中活性成分的含量为1.2~5.45mg/mL,优选为5.45mg/mL。
20.如权利要求11~19任一项所述的眼用制剂,其特征在于,所述抗生素为莫西沙星或其盐、氧氟沙星或其盐,或环丙沙星或其盐,优选为莫西沙星或其盐。
21.如权利要求11~19任一项所述的眼用制剂,其特征在于,所述高聚合度聚维酮为重均分子量大于100000Dalton的聚维酮,优选为PVP K60或PVP K90;
所述中聚合度聚维酮为重均分子量为35000~50000Dalton的聚维酮,优选为PVP K30;
所述低聚合度聚维酮为重均分子量为3500~15000Dalton的聚维酮,优选为PVP K12、PVP K15或PVP K17。
22.如权利要求11~19任一项所述的眼用制剂,其特征在于,所述增粘剂为羧甲基纤维素或其盐、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇、卡波姆、甲基纤维素、黄原胶、聚氧乙烯脂肪醇类、透明质酸或其盐中的至少一种。
23.如权利要求22所述的眼用制剂,其特征在于,所述增粘剂为羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素中的至少一种。
24.如权利要求11~19任一项所述的眼用制剂,其特征在于,所述溶剂为极性溶剂,优选为水。
25.如权利要求1~24任一项所述的眼用制剂,其特征在于,所述制剂中药学上可接受的辅料还包括渗透压调节剂、pH调节剂、防腐剂中的任意一种或多种;
所述渗透压调节剂为葡萄糖、氯化钠、氯化钾、甘露醇、山梨醇、枸橼酸钠、枸橼酸钾和甘油中的任意一种或多种;
所述pH调节剂为盐酸、氢氧化钠、醋酸或其盐、柠檬酸或其盐、富马酸、琥珀酸、山梨酸、磷酸、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、硼酸、硼砂、酒石酸或其盐中的任意一种或多种;
所述防腐剂为山梨酸、三氯叔丁醇、亚氯酸钠、过硼酸钠、季铵盐类(包括苯扎氯铵、苯扎溴铵、聚季銨盐-1、溴化十六烷基三甲铵)、羟苯酯类(包括羟苯甲酯、羟苯乙酯、羟苯丙酯)、硝酸苯汞中的任意一种或多种;优选地,所述季铵盐类包括苯扎氯铵、苯扎溴铵、聚季铵盐-1和/或溴化十六烷基三甲铵,所述羟苯酯类包括羟苯甲酯、羟苯乙酯和/或羟苯丙酯。
26.如权利要求1~25任一项所述的眼用制剂,其特征在于,所述制剂的pH值为5~8,优选为6.5~7.5。
27.如权利要求1~26任一项所述的眼用制剂,其特征在于,它是滴眼剂。
28.权利要求1~27任一项所述的眼用制剂的制备方法,其特征在于,它是将所述活性成分和药学上可接受的辅料混合分散均匀,再进行搅拌分散和/或均质分散。
29.权利要求28所述眼用制剂的制备方法,其特征在于,包括如下步骤:
(1)将乳化稳定剂和/或增粘剂分散在溶剂中;
(2)将活性成分分散在步骤(1)得到的溶液中,再加入表面活性剂或其溶于溶剂中形成的溶液,分散混合得到初悬液;
(3)将步骤(2)得到的初悬液搅拌分散和/或均质分散,即得;
或包括以下步骤:
(a)将中聚合度聚维酮、增粘剂加入溶剂中配制成溶液;
(b)将治疗眼病的活性成分分散在步骤(a)得到的溶液中,或再加入低聚合度聚维酮或其溶于溶剂中形成的溶液,或再加入高聚合度聚维酮或其溶于溶剂中形成的溶液分散混合得到初悬液;
(c)将步骤(b)得到的混合液研磨和/或均质分散,即得。
30.如权利要求29所述的制备方法,其特征在于,步骤(2)或步骤(b)中所述分散选自机械搅拌分散、磁力搅拌分散、涡旋振摇分散、剪切分散、均质分散、研磨分散、超声分散中的至少一种。
31.权利要求1~27任一项所述的眼用制剂在制备治疗眼部疾病的药物中的用途。
32.如权利要求31所述的用途,其特征在于,所述治疗眼部疾病的药物是治疗眼底疾病和/或治疗眼前段疾病的药物。
33.如权利要求31所述的用途,其特征在于,所述治疗眼部疾病的药物是治疗眼部感染性炎症的药物。
34.如权利要求33所述的用途,其特征在于,所述治疗眼部感染性炎症的药物是治疗眼内炎、结膜炎和/或角膜炎的药物。
35.如权利要求33所述的用途,其特征在于,所述治疗眼部感染性炎症的药物是的抗眼内细菌感染的药物。
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