KR20230141882A - 아트로핀-함유 수성 조성물 - Google Patents

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도날드 탄
로저 버어만
히로유키 아사다
교헤이 다카하시
고지 사카나카
다카시 모리모토
도요미 후지사와
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싱가포르 헬스 서비시즈 피티이 엘티디
난양 테크놀러지컬 유니버시티
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Abstract

0.001 - 0.1%(w/v)의 아트로핀 또는 이의 염, 수용성 폴리머, 및 버퍼(I)를 포함하고, pH가 6 이하의 범위이며, 상기 버퍼(I)가 인산염 버퍼, 아미노카르복실산염 버퍼, 탄산염 버퍼, 아세트산염 버퍼, 주석산염 버퍼, 붕산염 버퍼, 및 트로메타몰로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 이상인 수성 조성물이 개시된다.

Description

아트로핀-함유 수성 조성물{ATROPINE-CONTAINING AQUEOUS COMPOSITION}
본 발명은 주로 아트로핀 또는 이의 염(이하 간단히 "아트로핀"이라고도 함)을 포함하는 수성 조성물에 관한 것이다.
굴절 이상의 한 유형인 근시는, 멀리서 눈으로 들어오는 빛이 망막이 아니라 망막 앞에서 초점을 맺어 물체의 화상이 번져 보이게 하는 눈의 상태이다. 근시는 정상보다 긴 안축길이(각막에서부터 망막까지의 길이)에 의해 야기되거나(축성 근시) 또는 각막 또는 수정체의 과도하게 높은 굴절력에 의해 야기(굴절성 근시)된다고 알려져 있다.
아트로핀은 안축 길이 연장을 예방하는 성질을 갖는 것으로 알려져 있다. 예를 들어, 특허 문헌 1은 0.025% 미만의 아트로핀을 포함하는 조성물이 근시 진행을 억제 또는 예방한다고 개시하고 있다.
한편, 아트로핀 안용액은 산동제로서 사용되는데, 또한 원근조절을 저하시킨다. 아트로핀 안용액은, 안내 점적될 때, 홍채의 동공 괄약근을 완화하므로, 눈부심을 야기하는 산동을 유도하고, 이것은 아트로핀 안용액의 작용이 유지되는 동안 지속되고, 또한 수정체의 원근조절을 저하시켜 근시력 저하를 일으킨다. 이것은 일상의 활동에 있어 장애가 될 수 있다. 따라서, 근시 진행의 억제 또는 예방을 위한 약제가, 보다 낮은 산동 작용 및 보다 낮은 원근조절 저하를 유도하여 삶의 질(QOL)을 향상시키는 것이 매우 요망된다.
[인용문헌 목록]
[특허문헌]
[특허문헌 1] WO 2012/161655
본 발명의 목적은, 안축 길이 연장 억제 및 굴절 이상 개선을 위한 우수한 작용을 갖는, 아트로핀을 포함하는 수성 조성물을 발견하는 것이다. 중요한 목표는, 더 적은 산동 작용 및 또한 더 적은 원근조절 저하를 유도하는, 아트로핀-함유 수성 조성물을 발견하는 것이다. 그리고, 본 발명의 다른 목적은, 점도가 경시적으로 감소하지 않으며 아트로핀 또는 이의 염이 안정한, 아트로핀을 포함하는 수성 조성물을 발견하는 것이다.
본 발명자들은 상기 과제를 해결하기 위해 집중적으로 연구한 결과, 0.001 - 0.1%(w/v)의 아트로핀 또는 이의 염, 수용성 폴리머, 및 버퍼(I)를 포함하고, pH가 6 이하의 범위이며, 상기 버퍼(I)가 인산염 버퍼, 아미노카르복실산염 버퍼, 탄산염 버퍼, 아세트산염 버퍼, 주석산염 버퍼, 붕산염 버퍼, 및 트로메타몰로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 이상인 수성 조성물이 놀랍게도, 아트로핀의 산동 작용을 악화시킴 없이 굴절 이상을 개선하고 안축 길이 연장을 억제하는 강력한 작용을 가짐을 발견하였다. 본 발명자들은 또한 염화벤잘코늄을 포함하지 않거나 또는 제한된 양의 염화벤잘코늄을 포함하는 상기 수성 조성물이 더 낮은 산동 작용을 가짐을 발견하였다. 나아가, 본 발명자들은 또한 아트로핀 또는 이의 염 및 수용성 폴리머를 포함하고 pH가 6 이하의 범위인 수성 조성물에서, 비이온성 등장화제의 첨가가 수용성 폴리머에 의해 부여되는 점도의 경시적 저하 억제 및 또한 아트로핀 또는 이의 염의 안정성의 유지를 가능하게 할 수 있다는 것을 발견하였다. 본 발명의 수성 조성물은 근시 진행을 억제 또는 예방하고, 삶의 질의 면에서 최적이 되도록 더 적은 산동 작용 및 더 적은 원근조절 저하를 유도할 것으로 기대된다.
즉, 본 발명은 이하에 관한 것이다.
(항 1)
0.001 - 0.1%(w/v)의 아트로핀 또는 이의 염, 수용성 폴리머, 및 버퍼(I)를 포함하고, pH가 6 이하의 범위인 수성 조성물로서, 상기 버퍼(I)가 인산염 버퍼, 아미노카르복실산염 버퍼, 탄산염 버퍼, 아세트산염 버퍼, 주석산염 버퍼, 붕산염 버퍼, 및 트로메타몰로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 이상인 수성 조성물.
(항 2)
버퍼(I)가 인산염 버퍼, 아미노카르복실산염 버퍼, 탄산염 버퍼, 및 아세트산염 버퍼로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 이상인, 항 1의 수성 조성물.
(항 3)
버퍼(I)가 인산염 버퍼인, 항 1 또는 항 2의 수성 조성물.
(항 4)
아미노카르복실산염 버퍼가 ε-아미노카프로산, 글루탐산염 버퍼, 및 아스파르트산염 버퍼로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 이상인, 항 1 또는 항 2의 수성 조성물.
(항 5)
인산염 버퍼가, 제2인산나트륨 수화물, 인산이수소나트륨, 인산이수소나트륨 1수화물, 인산이수소나트륨 2수화물, 인산이수소칼륨, 인산일수소나트륨 7수화물, 인산삼나트륨, 및 인산이칼륨으로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 이상으로부터 유도되고,
탄산염 버퍼가, 탄산, 중탄산나트륨, 탄산나트륨, 탄산암모늄, 탄산칼륨, 탄산칼슘, 중탄산칼륨, 및 탄산마그네슘으로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 이상으로부터 유도되며,
아세트산염 버퍼가, 아세트산, 아세트산암모늄, 아세트산칼륨, 아세트산칼슘, 및 아세트산나트륨으로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 이상으로부터 유도되고,
주석산염 버퍼가, 주석산나트륨 및 주석산칼륨으로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 이상으로부터 유도되며,
붕산염 버퍼가, 붕산, 붕산나트륨, 붕산칼륨, 사붕산칼륨, 메타붕산칼륨, 붕산암모늄, 및 붕사로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 이상으로부터 유도되고,
글루탐산염 버퍼가, 글루탐산, 글루탐산나트륨 및 글루탐산칼륨으로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 이상으로부터 유도되며, 및/또는
아스파르트산염 버퍼가, 아스파르트산, 아스파르트산나트륨 및 아스파르트산마그네슘으로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 이상으로부터 유도되는, 항 1 내지 항 4 중 어느 하나에 따른 수성 조성물.
(항 6)
버퍼(II)로서 시트르산염 버퍼를 더 포함하는, 항 1 내지 항 5 중 어느 하나에 따른 수성 조성물.
(항 7)
시트르산염 버퍼가, 시트르산 수화물, 시트르산나트륨, 시트르산나트륨 수화물, 시트르산칼륨, 시트르산칼슘, 시트르산이수소나트륨, 및 시트르산이나트륨으로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 이상으로부터 유도되는, 항 6의 수성 조성물.
(항 8)
수용성 폴리머가, 셀룰로오스 유도체, 카르복시비닐 폴리머 및 알긴산나트륨으로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 이상인, 항 1 내지 항 7 중 어느 하나에 따른 수성 조성물.
(항 9)
셀룰로오스 유도체가, 히드록시에틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스, 히드록시메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시에틸 메틸 셀룰로오스, 카르복시메틸 셀룰로오스, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스, 하이프로멜로스 아세테이트 숙시네이트, 하이프로멜로스 프탈레이트, 카르복시메틸에틸 셀룰로오스, 및 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 이상인, 항 8의 수성 조성물.
(항 10)
셀룰로오스 유도체가 히드록시에틸 셀룰로오스 및 히드록시프로필 메틸셀룰로오스로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 이상인, 항 8 또는 항 9의 수성 조성물.
(항 11)
셀룰로오스 유도체가 히드록시에틸 셀룰로오스인, 항 8 내지 항 10 중 어느 하나에 따른 수성 조성물.
(항 12)
0.001 - 0.1%(w/v)의 아트로핀 또는 이의 염, 히드록시에틸 셀룰로오스, 및 버퍼(I)를 포함하고, pH가 6 이하의 범위인 수성 조성물로서, 상기 버퍼(I)가 인산염 버퍼인 수성 조성물.
(항 13)
버퍼(II)로서 시트르산염 버퍼를 더 포함하는, 항 12의 수성 조성물.
(항 14)
50 ppm 미만의 염화벤잘코늄을 포함하는, 항 1 내지 항 13 중 어느 하나에 따른 수성 조성물.
(항 15)
염화벤잘코늄을 실질적으로 포함하지 않는, 항 1 내지 항 14 중 어느 하나에 따른 수성 조성물.
(항 16)
비이온성 등장화제를 더 포함하는, 항 1 내지 항 15 중 어느 하나에 따른 수성 조성물.
(항 17)
비이온성 등장화제가, 글리세린, 만니톨, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 글루코오스, 소르비톨, 자일리톨 및 트레할로스로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 이상인, 항 16의 수성 조성물.
(항 18)
비이온성 등장화제가 글리세린 및 만니톨로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 이상의 화합물인, 항 16 또는 17의 수성 조성물.
(항 19)
비이온성 등장화제가 글리세린인, 항 16 내지 항 18 중 어느 하나에 따른 수성 조성물.
(항 20)
버퍼의 농도가 0.001 - 10%(w/v)인, 항 1 내지 항 19 중 어느 하나에 따른 수성 조성물.
(항 21)
시트르산염 버퍼의 농도가 0.001 - 1.0%(w/v)인, 항 6 내지 항 11 및 항 13 내지 항 20 중 어느 하나에 따른 수성 조성물.
(항 22)
시트르산염 버퍼의 농도가 0.01 - 0.05%(w/v)인, 항 21의 수성 조성물.
(항 23)
수용성 폴리머의 농도가 0.01 - 5%(w/v)인, 항 1 내지 항 22 중 어느 하나에 따른 수성 조성물.
(항 24)
비이온성 등장화제의 농도가 0.01∼10%(w/v)인, 항 16 내지 항 23 중 어느 하나에 따른 수성 조성물.
(항 25)
0.001 - 0.1%(w/v)의 아트로핀 또는 이의 염, 수용성 폴리머, 및 버퍼를 포함하고, pH가 5 미만의 범위인 수성 조성물.
(항 26)
버퍼가, 인산염 버퍼, 시트르산염 버퍼, 아미노카르복실산염 버퍼, 탄산염 버퍼, 아세트산염 버퍼, 주석산염 버퍼, 붕산염 버퍼, 및 트로메타몰로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 이상인, 항 25의 수성 조성물.
(항 27)
버퍼가 시트르산염 버퍼인, 항 25 또는 항 26의 수성 조성물.
(항 28)
0.001 - 0.1%(w/v)의 아트로핀 또는 이의 염, 및 인산염 버퍼를 포함하고, pH가 6 이하의 범위인 수성 조성물.
(항 29)
수용성 폴리머를 더 포함하는, 항 28의 수성 조성물.
(항 30)
수용성 폴리머가, 히드록시에틸 셀룰로오스, 카르복시비닐 폴리머, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 및 알긴산나트륨으로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 이상인, 항 29의 수성 조성물.
(항 31)
수용성 폴리머가 히드록시에틸 셀룰로오스인, 항 29 또는 항 30에 따른 수성 조성물.
(항 32)
4 - 6의 pH 범위에 있는, 항 1 내지 항 24 및 항 28 내지 항 31 중 어느 하나에 따른 수성 조성물.
(항 33)
인산염 버퍼의 농도가 0.01 - 1.0%(w/v)인, 항 1 내지 항 32 중 어느 하나에 따른 수성 조성물.
(항 34)
아트로핀 또는 이의 염의 농도가 0.001∼0.025% (w/v)인, 항 1 내지 항 33 중 어느 하나에 따른 수성 조성물.
(항 35)
아트로핀 또는 이의 염의 농도가 0.001∼0.01% (w/v)인, 항 1 내지 항 34 중 어느 하나에 따른 수성 조성물.
(항 36)
아트로핀 또는 이의 염이 황산 아트로핀 또는 이의 수화물인, 항 1 내지 항 35 중 어느 하나에 따른 수성 조성물.
(항 37)
단위-용량 용기에 넣어져 있는, 항 1 내지 항 36 중 어느 하나에 따른 수성 조성물.
(항 38)
수성 조성물이 점안액인, 항 1 내지 항 37 중 어느 하나에 따른 수성 조성물.
(항 39)
근시 진행의 억제 및/또는 예방을 위한, 항 1 내지 항 38 중 어느 하나에 따른 수성 조성물.
(항 40)
근시 진행의 억제 및/또는 예방을 위한 약제의 제조에서, 항 1 내지 항 38 중 어느 한 항에 따른 수성 조성물의 용도.
(항 41)
항 1 내지 항38에 따른 조성물을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 근시 진행의 억제 및/또는 예방 방법.
(항 42)
근시 진행의 억제 및/또는 예방에 사용하기 위한, 항 1 내지 항 38 중 어느 하나에 따른 수성 조성물.
(항 43)
0.001 - 0.1%(w/v)의 아트로핀 또는 이의 염 및 수용성 폴리머를 포함하고, pH가 6 이하의 범위인 수성 조성물에 비이온성 등장화제를 첨가함으로써 상기 수성 조성물의 점도 감소를 억제하는 방법.
(항 44)
0.001 - 0.1%(w/v)의 아트로핀 또는 이의 염 및 수용성 폴리머를 포함하고, pH가 6 이하의 범위인 수성 조성물에 비이온성 등장화제를 첨가함으로써 상기 수성 조성물에서 아트로핀 또는 이의 염을 안정화하는 방법.
[발명의 효과]
후술하는 시험 결과로부터 명백한 바와 같이, 0.001 - 0.1%(w/v)의 아트로핀 또는 이의 염, 수용성 폴리머 및 버퍼(I)를 포함하고, pH가 6 이하의 범위이며, 상기 버퍼(I)가 인산염 버퍼, 아미노카르복실산염 버퍼, 탄산염 버퍼, 아세트산염 버퍼, 주석산염 버퍼, 붕산염 버퍼, 및 트로메타몰로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 이상인 수성 조성물은, 아트로핀의 산동 작용을 악화시킴 없이, 안축 길이 연장을 억제하고 굴절 이상을 개선하는 우수한 작용을 가지는 것으로 나타났다. 또한, 염화벤잘코늄을 포함하지 않거나 제한된 양의 염화벤잘코늄을 포함하는 상기 수성 조성물은 더 낮은 산동 작용을 갖는 것으로 나타났다. 나아가, 수용성 폴리머 및 아트로핀 또는 이의 염을 포함하고, pH가 6 이하의 범위인 수성 조성물에서, 비이온성 등장화제의 첨가가, 수용성 폴리머에 의해 부여되는 점도의 경시적 저하를 억제하고 또한 아트로핀 또는 이의 염의 안정성을 유지하는 것을 가능하게 할 수 있는 것으로 나타났다. 따라서, 본 수성 조성물은 근시의 진행을 억제 또는 예방하고 삶의 질의 면에서 최적이 되도록 더 적은 원근조절 손실 및 더 적은 산동도를 유도할 것으로 기대된다. 등장화제를 더 포함하는 조성물과 같은 본 발명의 조성물과 관련된 추가의 장점은, 이 조성물의 그 초기 점도 (또는 이의 실질적인 비율)을 장시간에 걸쳐 유지할 수 있다는 것이다.
[도 1] 도 1은 시험 5에서의 점도 측정 시험의 결과를 나타낸다.
[도 2] 도 2는 시험 5에서의 안정성 시험의 결과를 나타낸다.
[도 3] 도 3은 시험 6에서의 점도 측정 시험에서 실시예 23 내지 25의 결과를 나타낸다.
[도 4] 도 4는 시험 6에서의 점도 측정 시험에서 실시예 26 내지 28의 결과를 나타낸다.
[실시양태의 설명]
본 수성 조성물은 활성 성분으로서 작용하는 "아트로핀 또는 이의 염"을 포함한다.
본 발명에서, 용어 "아트로핀 또는 이의 염"은 또한 (i) 아트로핀 또는 이의 염의 수화물, (ii) 아트로핀 또는 이의 염의 유기 용매화물, 및 (iii) 수화물과 유기 용매화물의 조합을 포함한다.
아트로핀의 염은 황산아트로핀 또는 이의 수화물을 포함하고, 바람직하게는 황산아트로핀 수화물이다.
황산아트로핀 수화물은 이하의 구조식으로 나타내어지는 화합물이다:
아트로핀 또는 이의 염이 결정 다형 및 결정 다형군(결정 다형계)을 포함하는 경우, 그 결정 다형 및 결정 다형군(결정 다형계)도 본 발명의 범위에 포함된다. 여기서, 결정 다형군(결정 다형계)은, 결정의 제조, 결정화, 보관 등의 동안 조건 및 상태에 따라 여러가지 형태로 결정이 변환되는 각 단계에서 얻어지는 개개의 결정 형태 뿐만 아니라, 2 이상의 단계에서 얻어지는 결정 형태의 혼합물도 의미한다.
아트로핀 또는 이의 염은 유기 합성 화학 분야에서 통상적으로 이용되는 방법에 따라 제조될 수 있거나 또는 별법으로 상업적으로 이용가능한 제품일 수 있다. 예를 들어, 황산아트로핀 수화물은 Tokyo Chemical Industry Co., Ltd사의 시판 제품(제품 코드: A0550)일 있다.
본 발명에서, 아트로핀 또는 이의 염의 농도는 바람직하게는 0.001∼0.1%(w/v), 더 바람직하게는 0.001∼0.05%(w/v), 더욱 더 바람직하게는 0.001∼0.025%(w/v), 특히 바람직하게는 0.001∼0.01%(w/v)이다. 더 구체적으로, 상기 농도는 바람직하게는 0.0010%(w/v), 0.0015%(w/v), 0.0020%(w/v), 0.0025%(w/v), 0.0030%(w/v), 0.0035%(w/v), 0.0040%(w/v), 0.0045%(w/v), 0.0050%(w/v), 0.0055%(w/v), 0.0060%(w/v), 0.0065%(w/v), 0.0070%(w/v), 0.0075%(w/v), 0.0080%(w/v), 0.0085%(w/v), 0.0090%(w/v), 0.0095%(w/v), 또는 0.010%(w/v)이다.
본 발명에서, 용어 "수성 조성물"은 용매로서 작용하는 물을 함유하는 조성물을 의미한다.
본 발명에서, "수용성 폴리머"는 수중에서 용해될 수 있는 약학적으로 허용가능한 임의의 폴리머일 수 있다. 이러한 폴리머의 비제한적인 예는 셀룰로오스 및 이의 유도체(예컨대, 메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 카르복시메틸에틸 셀룰로오스, 카르복시메틸 셀룰로오스, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스, 히드록시에틸 셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 에틸 셀룰로오스, 히드록시메틸 셀룰로오스, 히드록시에틸메틸 셀룰로오스, 하이프로멜로스 아세테이트 숙시네이트 및 하이프로멜로스 프탈레이트); 합성 폴리머(예컨대, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐 알콜, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리비닐아세탈 디에틸아미노 아세트산염, 아미노알킬 메타크릴레이트 공중합체 E, 아미노알킬 메타크릴레이트 공중합체 RS, 메타크릴산 공중합체 L, 메타크릴산 공중합체 LD, 메타크릴산 공중합체 S, 및 카르복시비닐 폴리머); 및 자연 발생적인 폴리머 및 당류(예컨대, 아라비아 고무, 알긴산나트륨, 알긴산 프로필렌 글리콜 에스테르, 한천, 젤라틴, 트래거캔스, 및 잔탄 검)를 포함한다. 이들 중에서, 셀룰로오스 및 이의 유도체, 카르복시비닐 폴리머 및 알긴산나트륨이 본 발명에서 수용성 폴리머로서 바람직하게 사용된다. 이들 중에서, 히드록시에틸 셀룰로오스, 카르복시비닐 폴리머 및 히드록시프로필 메틸셀룰로오스가 본 발명에서 수용성 폴리머로서 더 바람직하게 사용된다.
본 수성 조성물 1종 이상의 수용성 폴리머를 포함할 수 있다.
본 발명에서, 본 수성 조성물 중 수용성 폴리머의 농도는, 약물(활성 성분), 기타 첨가제(들), pH, 삼투압, 및/또는 점도에 대한 수용성 폴리머의 영향을 반영하도록 수용성 폴리머의 함량을 적절히 조절함으로써 값이 설정된다. 그러나, 본 수성 조성물 중 수용성 폴리머의 농도는 바람직하게는 0.01∼5%(w/v), 더 바람직하게는 0.1∼2%(w/v)이다.
본 발명에서, 수용성 폴리머가 셀룰로오스 및 이의 유도체인 경우, 셀룰로오스 및 이의 유도체의 농도는 바람직하게는 0.01∼5%(w/v), 더 바람직하게는 0.1∼2%(w/v), 더욱 더 바람직하게는 0.1∼1%(w/v), 특히 바람직하게는 0.1∼0.6%이다.
본 발명에서, 수용성 폴리머가 히드록시에틸 셀룰로오스인 경우, 히드록시에틸 셀룰로오스의 농도는 바람직하게는 0.1∼1.0%(w/v), 더 바람직하게는 0.1∼0.6%(w/v)이다.
본 발명에서, 수용성 폴리머가 카르복시비닐 폴리머인 경우, 카르복시비닐 폴리머의 농도는 바람직하게는 0.04∼0.4%(w/v), 더 바람직하게는 0.08∼0.4%(w/v)이다.
본 발명에서, 수용성 폴리머가 히드록시프로필 메틸셀룰로오스인 경우, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스의 농도는 바람직하게는 0.1∼1.0%(w/v), 더 바람직하게는 0.1∼0.6%(w/v)이다.
본 발명에서, 수용성 폴리머가 알긴산나트륨인 경우, 알긴산나트륨의 농도는 바람직하게는 0.1∼2% (w/v), 더 바람직하게는 0.5∼2%(w/v)이다.
본 발명에서, 용어 "버퍼"는 약학적으로 허용가능한 것이라면 한정되지 않으며, 예를 들어, 인산염 버퍼, 시트르산염 버퍼, 붕산염 버퍼, 탄산염 버퍼, 아세트산염 버퍼, 주석산염 버퍼, 아미노카르복실산염 버퍼, 및 트로메타몰을 포함한다. 아미노카르복실산염 버퍼는, 예를 들어, 아스파르트산염 버퍼, 글루탐산염 버퍼, 및 ε-아미노카프로산을 포함한다. 이들 버퍼는 단일 성분으로서 또는 임의의 2 이상의 성분의 조합으로서 사용될 수 있다. 이들 버퍼 중에서, 인산염 버퍼, 시트르산염 버퍼, 탄산염 버퍼, 아세트산염 버퍼, 및 아미노카르복실산염 버퍼가 바람직하고; 인산염 버퍼, 시트르산염 버퍼, 아세트산염 버퍼, 및 아미노카르복실산염 버퍼가 더 바람직하고; 인산염 버퍼 및/또는 시트르산염 버퍼가 더욱 더 바람직하고; 인산염 버퍼 및 시트르산염 버퍼가 특히 바람직하다.
본 발명에서, 본 수성 조성물 중의 버퍼의 농도는, 약물(활성 성분), 기타 첨가제(들), pH, 삼투압, 및/또는 점도에 대한 버퍼의 영향을 반영하도록 버퍼의 함량을 적절히 조절함으로써 값이 설정된다. 그러나, 본 수성 조성물 중의 버퍼의 농도는 바람직하게는 0.001∼10%(w/v), 더 바람직하게는 0.01∼5%(w/v), 더욱 더 바람직하게는 0.01∼3%(w/v), 더 더욱 바람직하게는 0.01∼1%(w/v), 특히 바람직하게는 0.01∼0.5%(w/v), 더 특히 바람직하게는 0.01∼0.1%(w/v)이며, 여기서 버퍼의 중량은 그 재료로서의 완충제의 중량이다.
본 발명에서, 인산염 버퍼는 임의의 약학적으로 허용가능한 인산염 완충제로부터 유도될 수 있다. 이러한 인산염 완충제의 비제한적인 예는: 인산; 인산 알칼리 금속염 및 인산 알칼리 토류 금속염과 같은 인산염; 및 이의 수화물을 포함한다. 더 구체적으로, 인산염 완충제는 제2인산나트륨 수화물("제2인산나트륨" 또는 "인산나트륨"이라 함), 인산이수소나트륨("인산일나트륨"이라 함), 인산이수소나트륨 1수화물("인산일나트륨"이라 함), 인산이수소나트륨 2수화물("인산일나트륨"이라 함), 인산이수소칼륨("인산일칼륨"이라 함), 인산일수소나트륨 7수화물, 인산삼나트륨, 인산이칼륨 등을 포함한다.
본 발명에서, 본 수성 조성물 중의 인산염 버퍼의 농도는, 약물(활성 성분), 기타 첨가제(들), pH, 삼투압, 및/또는 점도에 대한 인산염 버퍼의 영향을 반영하도록 인산염 버퍼의 함량을 적절히 조절함으로써 값이 설정된다. 그러나, 본 수성 조성물 중의 인산염 버퍼의 농도는 바람직하게는 0.01∼1.0%(w/v), 더 바람직하게는 0.05∼1.0%(w/v), 더욱 더 바람직하게는 0.05∼0.5%(w/v)이며, 여기서 인산염 버퍼의 중량은 그 재료로서의 인산염 완충제의 중량이다.
본 발명에서, "시트르산염 버퍼"는 약학적으로 허용가능한 것이라면 제한되지 않는 시트르산염 완충제로부터 유도될 수 있으며, 예를 들어, 시트르산; 시트르산 알칼리 금속염 및 시트르산 알칼리 토류 금속염과 같은 시트르산염; 및 이의 수화물을 포함한다. 더 구체적으로, 시트르산염 버퍼는 시트르산 수화물, 시트르산나트륨, 시트르산나트륨 수화물, 시트르산칼륨, 시트르산칼슘, 시트르산이수소나트륨, 및 시트르산이나트륨을 포함한다.
본 발명에서, 본 수성 조성물 중의 시트르산염 버퍼의 농도는, 약물(활성 성분), 기타 첨가제(들), pH, 삼투압, 및/또는 점도에 대한 시트르산염 버퍼의 영향을 반영하도록 시트르산염 버퍼의 함량을 적절히 조절함으로써 값이 설정된다. 그러나, 본 수성 조성물 중의 시트르산염 버퍼의 농도는 바람직하게는 0.001∼1.0%(w/v), 더 바람직하게는 0.005∼0.5%(w/v), 더욱 더 바람직하게는 0.01∼0.1%(w/v), 더 더욱 바람직하게는 0.01∼0.05%(w/v), 특히 바람직하게는 0.02∼0.04%(w/v)이며, 여기서 시트르산염 버퍼의 중량은 그 재료로서의 시트르산염 완충제의 중량이다.
본 발명에서, "붕산염 버퍼"는, 예를 들어, 붕산 또는 이의 염, 및 붕사를 포함하는 붕산염 완충제로부터 유도될 수 있다. 더 구체적으로, 붕산염 완충제는 붕산, 붕산나트륨, 붕산칼륨, 사붕산칼륨, 메타붕산칼륨, 붕산암모늄, 및 붕사를 포함한다. "탄산염 버퍼"는, 예를 들어, 탄산 또는 이의 염을 포함하는 탄산염 완충제로부터 유도될 수 있다. 더 구체적으로, 탄산염 완충제는 탄산, 중탄산나트륨, 탄산나트륨, 탄산암모늄, 탄산칼륨, 탄산칼슘, 중탄산칼륨, 및 탄산마그네슘을 포함한다. "아세트산염 버퍼"는, 예를 들어, 아세트산 또는 이의 염을 포함하는 아세트산염 완충제로부터 유도될 수 있다. 더 구체적으로, 아세트산염 완충제는 아세트산, 아세트산암모늄, 아세트산칼륨, 아세트산칼슘, 및 아세트산나트륨을 포함한다. "주석산염 버퍼"는, 예를 들어, 주석산 또는 이의 염을 포함하는 주석산염 완충제로부터 유도될 수 있다. 더 구체적으로, 주석산염 완충제는 주석산나트륨 및 주석산칼륨을 포함한다. "아스파르트산염 버퍼"는, 예를 들어, 아스파르트산 또는 이의 염을 포함하는 아스파르트산염 완충제로부터 유도될 수 있다. 더 구체적으로, 아스파르트산염 완충제는 아스파르트산나트륨 및 아스파르트산마그네슘을 포함한다. "글루탐산염 버퍼"는, 예를 들어, 글루탐산 또는 이의 염을 포함하는 글루탐산염 완충제로부터 유도될 수 있다. 더 구체적으로, 글루탐산염 완충제는 글루탐산나트륨 및 글루탐산칼륨을 포함한다.
본 발명의 수성 조성물은 유일의 버퍼로서 버퍼(I)를 포함하거나, 또는 유일의 버퍼로서 버퍼 (I) 및 버퍼 (II)를 포함할 수 있다. 그리고, 본 발명의 수성 조성물은 또한 버퍼 (I) 및 버퍼 (II) 이외의 다른 버퍼를 추가로 포함할 수 있다.
본 발명에서, 용어 "버퍼(I)"는 인산염 버퍼, 아미노카르복실산염 버퍼, 탄산염 버퍼, 아세트산염 버퍼, 주석산염 버퍼, 붕산염 버퍼, 및 트로메타몰로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 이상이다. 각 버퍼의 정의 및 바람직한 각 농도 범위는 상기 "버퍼" 섹션에서 설명된 바와 같다.
본 발명에서, 용어 "버퍼(II)"는 시트르산염 버퍼이다. 시트르산염 버퍼의 정의 및 바람직한 농도 범위는 상기 "버퍼" 섹션에서 설명된 바와 같다.
본 수성 조성물의 점도는 E형 점도계(25℃; 전단 속도 50 s-1)에 의해 측정될 때 바람직하게는 3∼500 mPa·s 범위, 더 바람직하게는 6∼70 mPa·s 범위 내에 들어가도록 조절된다.
본 수성 조성물은 등장화제를 더 포함할 수 있다. 본 발명에 사용되는 등장화제는 임의의 약학적으로 허용가능한 등장화제일 수 있다. 이러한 등장화제의 비제한적인 예는 글리세린, 만니톨, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 글루코오스, 소르비톨, 자일리톨, 및 트레할로스와 같은 비이온성 등장화제를 포함한다. 본 발명에서는, 비이온성 등장화제가 등장화제로서 바람직하다. 비이온성 등장화제로서, 글리세린, 만니톨, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 글루코오스, 소르비톨, 자일리톨, 및 트레할로스가 바람직하고, 글리세린 및 만니톨이 더 바람직하고, 글리세린이 특히 바람직하다.
본 발명에 사용되는 등장화제로서, 상기 열거된 등장화제는 단독으로 또는 2 이상의 조합으로 사용될 수 있다.
본 발명에서, 본 수성 조성물 중의 등장화제의 농도는, 약물(활성 성분), 기타 첨가제(들), pH, 삼투압, 및/또는 점도에 대한 등장화제의 영향을 반영하도록 등장화제의 함량을 적절히 조절함으로써 값이 설정된다. 그러나, 본 수성 조성물 중의 등장화제의 농도는 바람직하게는 0.01∼10%(w/v), 더 바람직하게는 0.05∼5%(w/v), 더욱 더 바람직하게는 0.1∼5%(w/v), 더 더욱 바람직하게는 0.5∼5%(w/v), 특히 바람직하게는 1∼5%(w/v)이다.
본 발명에서, 등장화제가 글리세린인 경우, 글리세린의 농도는 바람직하게는 0.1∼5.0%(w/v), 더 바람직하게는 0.1∼3.0%(w/v), 더욱 더 바람직하게는 0.5∼3.0%(w/v), 특히 바람직하게는 1.0∼3.0%(w/v)이다.
본 수성 조성물은 필요에 따라 약학적으로 허용가능한 첨가제(들)를 포함할 수 있다. 첨가제(들)는 널리 사용되는 기술에 의하여 본 수성 조성물의 다른 성분들과 혼합될 수 있다. 첨가제(들)는, 예를 들어, 필요에 따라 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레이트, 폴리옥실 40 스테아레이트, 및 폴리옥시에틸렌 피마자 경화유와 같은 계면활성제; 에데트산이나트륨과 같은 안정화제; 염화벤잘코늄 및 붕산과 같은 보존제; 염산 및 수산화나트륨과 같은 pH 조절제 등에서 선택될 수 있다.
일반적으로, 염화벤잘코늄이 보존제로서 사용된다. 본 발명에서는, 이하에서 살펴볼 바와 같이, 염화벤잘코늄을 포함하지 않는 아트로핀의 수성 조성물이 염화벤잘코늄을 포함하는 아트로핀의 다른 수성 조성물보다 산동 활성이 낮다는 것이 시사된다. 따라서, 본 수성 조성물은 염화벤잘코늄을 포함하지 않거나 또는 제한된 양의 염화벤잘코늄을 포함하는 것이 바람직하다. 본원에서 사용되는 "제한된 양"은, 산동 활성을 악화시키지 않는, 아트로핀의 본 수성 조성물에 사용되는 염화벤잘코늄의 양을 의미한다. 구체적으로, 염화벤잘코늄의 농도는 바람직하게는 100 ppm 미만, 더 바람직하게는 50 ppm 미만이고, 더욱 더 바람직하게는 본 수성 조성물은 염화벤잘코늄을 실질적으로 포함하지 않는다.
본원에서 사용되는 용어 단위-용량 용기"는 사용시 캡과 병 입구 사이의 결합부를 깨서 개방하는 방식으로 캡이 병 입구에 단단히 부착되어 있는 점안액 용기를 의미한다. 단위-용량 용기는 1회 점안을 위한 1회 용량 또는 1일 수회 사용되는 더 많은 용량의 수성 조성물만을 함유할 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "다회-용량 용기"는 병 본체 및 병 본체에 고정될 수 있는 캡이 장비된 점안액 용기를 의미하며, 상기 캡은 자유롭게 개폐될 수 있다. 다회-용량 용기는 일반적으로 일정 기간 동안의 사용을 위한 복수회 용량의 점안액을 함유한다.
본 발명의 수성 조성물은 단위-용량 용기 또는 다회-용량 용기에 함유될 수 있다. 본 수성 조성물이 염화벤잘코늄과 같은 보존제를 실질적으로 포함하지 않는 경우, 단위-용량 용기가 바람직하다.
본 수성 조성물의 pH는, 의약적으로 허용가능한 범위내라면, 특정 값으로 한정되지 않는다. 그러나, 본 수성 조성물의 pH는 바람직하게는 6 이하의 범위, 더 바람직하게는 4∼6, 더욱 더 바람직하게는 4∼5의 범위, 특히 바람직하게는 4 또는 5 근처이다. 더 구체적으로는, 예를 들어, pH 3.5, 3.6, 3.7, 3.8, 3.9, 4.0, 4.1, 4.2, 4.3, 4.4, 4.5, 4.6, 4.7, 4.8, 4.9, 5.0, 5.1, 5.2, 5.3, 5.4, 5.5, 5.6, 5.7, 5.8, 5.9, 및 6.0이 바람직하고, pH 3.5, 3.6, 3.7, 3.8, 3.9, 4.0, 4.1, 4.2, 4.3, 4.4, 4.5, 4.6, 4.7, 4.8, 4.9, 5.0, 5.1, 5.2, 5.3, 및 5.4가 더 바람직하다.
또한, 본 발명에서 수성 조성물의 삼투압은, 생체에 허용가능한 범위내라면, 특정 값으로 한정되지 않는다. 본 발명에서 수성 조성물의 삼투압은, 예를 들어, 100∼1000 mOsm, 바람직하게는 200∼500 mOsm, 더 바람직하게는 250∼350 mOsm이다. 일반적으로, 수성 조성물의 삼투압은 수성 조성물 중의 의약 물질 및 첨가제의 양에 의해 적지 않게 영향을 받는다. 본 발명에서, 삼투압은 삼투압에 영향을 줄 수 있는 물질의 양을 적절히 조절함으로써 상기한 범위내에 들어가도록 조절될 수 있다. 본 발명에서 수성 조성물의 삼투압은 통상의 방법으로 측정될 수 있다. 예를 들어, 본 발명에서 수성 조성물의 삼투압은 문헌["Osmometry(Osmolarity Determination)" Japanese Pharmacopoeia 섹션, 15번재 개정판]에 기재된 방법에 따라 측정될 수 있다.
본 수성 조성물의 제형의 예는 점안액 또는 안과 수용액을 포함한다.
본 발명에서 투여되는 수성 조성물의 투여 및 투여량은, 원하는 효능을 충분히 제공할 수 있는 한 제한되지 않으며, 점안액 중에, 바람직하게는 1일 1∼5회의 빈도로 각회 1∼3 방울의 양으로, 더 바람직하게는 1일 2∼4회 빈도로 각회 1∼2 방울의 양으로, 가장 바람직하게는 1일 1회 취침전 1 방울의 양으로 투여될 수 있다.
본 수성 조성물은 바람직하게는 근시 진행의 억제 또는 예방, 근시 예방, 및/또는 근시 치료에 사용되며, 더 바람직하게는 아동기 근시 진행의 억제 또는 예방에 사용된다.
본원에서 사용되는 용어 "근시 진행의 억제 또는 예방"은 근시 진행을 더디게 하거나 근시 진행을 감소시킴을 의미할 수 있다. 본원에서 사용되는 용어 "근시 예방"은 근시 발증의 예방 또는 근시 발증의 지연을 의미할 수 있다.
[실시예]
이하 나타낸 시험 결과 및 제조예는 본 발명의 더 나은 이해를 위해 제공되는 것이며, 본 발명의 범위가 이것에 한정되어서는 안된다.
약어의 의미는 다음과 같다.
BAK: 염화벤잘코늄
CVP: 카르복시비닐 폴리머
HEC: 히드록시에틸 셀룰로오스
HPMC: 히드록시프로필 메틸셀룰로오스
시험 1
몇몇 수성 조성물을 그 산동 작용에 관하여 평가하였다.
(시료 조제 방법)
(실시예 1)
실시예 1의 수성 조성물은 표 1에 나타낸 처방에 따라 제조하였다. 구체적으로, 0.01 g의 황산아트로핀 수화물, 0.32 g의 히드록시에틸 셀룰로오스, 0.1 g의 인산이수소나트륨, 및 2.4 g의 농글리세린을 정제수에 용해시켰다. 이렇게 얻어진 용액에, 염산 및 수산화나트륨을 적절히 첨가하여, 용액을 pH 5로 조절하고 총 부피가 100 ml가 되게 하였다.
(실시예 2 및 3 그리고 비교예 1 내지 3)
실시예 2 및 3 그리고 비교예 1 내지 3의 수성 조성물을 표 1에 나타낸 처방에 따라 실시예 1에서와 같이 제조하였다.
(시험 방법)
단회 용량의 각 수성 조성물(부피로 50 μl)을 토끼의 한쪽 눈(각 수성 조성물에 대하여 4마리 토끼의 4개의 눈 또는 6마리 토끼의 6개의 눈)에 점적하였다. 점적 전 및 점적 1시간 후 토끼의 동공 화상을 광간섭 단층촬영(OCT)에 의해 캡쳐한 다음 화상 분석 소프트웨어로 분석하여 토끼의 동공 면적 및 산동률을 계산하였다. 산동률은 이하의 방정식에 의해 계산하였다:
산동률(%) = ((b - a)/a) × 100,
여기서, a는 비교예 1 내지 3 및 실시예 1 내지 3의 각각에서 점적전 동공 면적의 평균 값(mm2)이고, a는 16.8(mm2)이고 b는 점적 1시간 후 동공 면적의 값이다.
(시험 결과)
실시예 1∼3 및 비교예 1∼3의 결과를 표 2에 나타낸다. 표 2에서, 각 값은 4 또는 6 증례로부터의 데이터의 평균값이다.
각 수성 조성물의 산동 작용을 이하의 기준으로 평가하였다.
A: 점적 1시간 후 동공 면적이 30.0 mm2 미만인 경우.
B: 점적 1시간 후 동공 면적이 30.0 mm2 내지 35.0 mm2 미만인 경우.
C: 점적 1시간 후 동공 면적이 35.0 mm2 내지 40.0 mm2 미만인 경우.
D: 점적 1시간 후 동공 면적이 40.0 mm2 이상인 경우.
(고찰)
표 2로부터 명백한 바와 같이, (i) 아트로핀 또는 이의 염을 포함하고, (ii) pH가 6 이하의 범위이며, (iii) 인산염 버퍼를 추가로 포함하는 수성 조성물은, 인산염 버퍼를 포함하지 않는 조성물보다 산동 정도가 더 낮은 것으로 나타났다.
시험 2
본 발명의 몇몇 수성 조성물을 그 산동 작용에 관하여 평가하였다.
(시료 조제 방법)
(실시예 4 내지 11)
실시예 4 내지 11의 수성 조성물을 표 3에 나타낸 처방에 따라 실시예 1에서와 같이 제조하였다.
(시험 방법)
단회 용량의 각 수성 조성물(부피로 50 μl)을 토끼의 한쪽 눈(각 수성 조성물에 대하여 4마리 토끼의 4개의 눈 또는 6마리 토끼의 6개의 눈)에 점적하였다. 점적 1시간 후 토끼의 동공 화상을 광간섭 단층촬영(OCT)에 의해 캡쳐한 다음 화상 분석 소프트웨어로 분석하여 토끼의 동공 면적을 계산하였다.
(시험 결과)
실시예 4∼11의 결과를 표 3에 나타낸다. 표 3에서, 각 값은 4 또는 6 증례로부터의 데이터의 평균값이다.
각 수성 조성물의 산동 작용을 이하의 기준으로 평가하였다.
A: 점적 1시간 후 동공 면적이 30.0 mm2 미만인 경우.
B: 점적 1시간 후 동공 면적이 30.0 mm2 내지 35.0 mm2 미만인 경우.
C: 점적 1시간 후 동공 면적이 35.0 mm2 내지 40.0 mm2 미만인 경우.
D: 점적 1시간 후 동공 면적이 40.0 mm2 이상인 경우.
(고찰)
수성 조성물이 버퍼(I)로서 인산염 버퍼를 포함한 경우, 산동 작용이 낮았다(실시예 4). 또한, 수성 조성물이 인산염 버퍼 외에 버퍼(II)로서 시트르산염 버퍼를 추가로 포함한 경우, 산동 작용이 더 낮았다(실시예 6 내지 8).
시험 3
본 발명의 몇몇 수성 조성물을 그 산동 작용에 관하여 평가하였다.
(시료 조제 방법)
(실시예 12 내지 14)
실시예 12 내지 14의 수성 조성물을 표 4에 나타낸 처방에 따라 실시예 1에서와 같이 제조하였다.
(시험 방법)
단회 용량의 각 수성 조성물(부피로 50 μl)을 토끼의 한쪽 눈(각 수성 조성물에 대하여 4마리 토끼의 4개의 눈)에 점적하였다. 점적 1시간 후 토끼의 동공 화상을 광간섭 단층촬영(OCT)에 의해 캡쳐한 다음 화상 분석 소프트웨어로 분석하여 토끼의 동공 면적을 계산하였다.
(시험 결과)
실시예 12∼14의 결과를 표 4에 나타낸다. 표 4에서, 각 값은 4 증례로부터의 데이터의 평균값이다.
각 수성 조성물의 산동 작용을 이하의 기준으로 평가하였다.
A: 점안 1시간 후 동공 면적이 30.0 mm2 미만인 경우.
B: 점안 1시간 후 동공 면적이 30.0 mm2 내지 35.0 mm2 미만인 경우.
C: 점안 1시간 후 동공 면적이 35.0 mm2 내지 40.0 mm2 미만인 경우.
D: 점안 1시간 후 동공 면적이 40.0 mm2 이상인 경우.
(고찰)
수성 조성물이 0.005%(w/v)의 아트로핀을 포함하여도, 수성 조성물이 버퍼(I)로서 인산염 버퍼를 포함한 경우 산동 작용이 낮았다(실시예 12). 또한, 수성 조성물이 인산염 버퍼 외에 버퍼(II)로서 시트르산염 버퍼를 추가로 포함한 경우, 산동 작용이 더 낮았다(실시예 13 및 14).
시험 4
일반적으로 보존제로서 사용되는 염화벤잘코늄의, 본 수성 조성물의 산동 작용에 대한 효과를 연구하였다.
(시료 조제 방법)
(실시예 15 내지 17)
실시예 15 내지 17의 수성 조성물을 표 5에 나타낸 처방에 따라 실시예 1에서와 같이 제조하였다.
(시험 방법)
단회 용량의 각 수성 조성물(부피로 50 μl)을 토끼의 한쪽 눈(각 수성 조성물에 대하여 4마리 토끼의 4개의 눈)에 점적하였다. 점적 1시간 후 토끼의 동공 화상을 광간섭 단층촬영(OCT)에 의해 캡쳐한 다음 화상 분석 소프트웨어로 분석하여 토끼의 동공 면적을 계산하였다.
(시험 결과)
실시예 15∼17의 결과를 표 5에 나타낸다. 표 5에서, 각 값은 4 증례로부터의 데이터의 평균값이다.
각 수성 조성물의 산동 작용을 이하의 기준으로 평가하였다.
A: 점적 1시간 후 동공 면적이 30.0 mm2 미만인 경우.
B: 점적 1시간 후 동공 면적이 30.0 mm2 내지 35.0 mm2 미만인 경우.
C: 점적 1시간 후 동공 면적이 35.0 mm2 내지 40.0 mm2 미만인 경우.
D: 점적 1시간 후 동공 면적이 40.0 mm2 내지 45.0 mm2 미만인 경우.
E: 점적 1시간 후 동공 면적이 45.0 mm2 이상인 경우.
(고찰)
표 5로부터 명백한 바와 같이, 염화벤잘코늄을 포함하지 않는 수성 조성물(실시예 15)은 염화벤잘코늄을 포함하는 수성 조성물보다 더 낮은 산동 작용을 나타내었다(실시예 16 및 17).
시험 5
(점도 측정 시험 1 및 안정성 시험 1)
아트로핀 및 수용성 폴리머를 포함하는 수성 조성물의 점도 및 그 안의 아트로핀의 안정성에 대한 등장화제의 효과를 연구하였다.
(시료 조제 방법)
(실시예 18 내지 22)
실시예 18 내지 22의 수성 조성물을 표 6에 나타낸 처방에 따라 실시예 1에서와 같이 제조하였다. 각 제조된 샘플(5 mL)을 폴리에틸렌 점안액 용기에 넣고, 내부의 플러그를 병 입구에 부착하고, 용기를 캡으로 밀봉하였다. 용기를 4주 동안 60℃에서 차광하에 보관하였다.
(시험 방법)
(1) 점도 측정 시험 1
Japanese Pharmacopoeia 16판의 "방법 II, 회전 점도계에 의한 점도 측정"에 따라, 새로 제조된 수성 조성물 및 제조후 1, 2 및 4주 동안 보관된 수성 조성물의 각 점도를, 원추-평판형 회전 점도계로 측정하였다. 측정 조건은 다음과 같다.
- 기기: 회전형 레오미터 (Kinexus pro+)
- 회전 속도 (S-1): 50/초
- 측정 온도: 25℃
(2) 안정성 시험 1
아트로핀의 분해로 트로프산이 형성될 수 있다. 본 시험에서 아트로핀의 안정성을 평가하기 위하여, 새로 제조된 수성 조성물 및 제조후 1, 2 및 4주 동안 보관된 수성 조성물 중의 트로프산의 함량을 고성능 액체 크로마토그래피로 결정하였다.
(시험 결과)
점도 측정 시험 1의 결과는 도 1에 나타낸다. 안정성 시험 1의 결과는 도 2에 나타낸다.
(고찰)
(1) 점도 측정 시험 1
도 1에 나타낸 바와 같이, 아트로핀 및 히드록시에틸 셀룰로오스를 포함하지만 등장화제를 포함하지 않는 수성 조성물(도 1에서 "무함유"에 해당하는 실시예 18), 등장화제로서 염화나트륨을 더 포함하는 수성 조성물(도 1에서 "NaCl"에 해당하는 실시예 19), 및 등장화제로서 붕산을 더 포함하는 수성 조성물(도 1에서 "붕산"에 해당하는 실시예 20)의 각 점도는 경시적으로 감소하였다. 한편, 아트로핀 및 히드록시에틸 셀룰로오스를 포함하고 등장화제로서 글리세린을 더 포함하는 수성 조성물(도 1에서 "글리세린"에 해당하는 실시예 21) 및 등장화제로서 만니톨을 더 포함하는 수성 조성물(도 1에서 "만니톨"에 해당하는 실시예 22)의 각 점도는 유지되었다. 즉, 경시적인 점도의 감소가 억제되었다.
(2) 안정성 시험 1
도 2에 나타낸 바와 같이, 다른 수성 조성물보다, 아트로핀 및 히드록시에틸 셀룰로오스를 포함하고 등장화제로서 만니톨 또는 붕산을 더 포함하는 수성 조성물로부터 더 많은 트로프산이 생성되었다. 이 결과는, 아트로핀의 안정성의 관점에서 아트로핀 및 히드록시에틸 셀룰로오스를 포함하는 수성 조성물에 등장화제로서 만니톨 또는 붕산을 첨가하는 것은 바람직하지 않음을 시사하였다.
또한, 점도 측정 시험 1 및 안정성 시험 1의 상기 결과는, 아트로핀의 안정성을 유지하고 경시적인 점도 감소를 억제하기 위하여, 아트로핀 및 히드록시에틸 셀룰로오스를 포함하는 수성 조성물에 등장화제로서 글리세린을 첨가하는 것이 바람직함을 시사하였다.
시험 6
(점도 측정 시험 2)
아트로핀 및 수용성 폴리머를 포함하는 수성 조성물의 점도에 대한 등장화제의 효과를 연구하였다.
(시료 조제 방법)
(실시예 23 내지 28)
실시예 23 내지 28의 수성 조성물을 표 7에 나타낸 처방에 따라 실시예 1에서와 같이 제조하였다. 각 제조된 샘플(5 mL)을 폴리에틸렌 점안액 용기에 넣고, 내부의 플러그를 병 입구에 부착하고, 용기를 캡으로 밀봉하였다. 용기를 4주 동안 60℃에서 차광하에 보관하였다.
(시험 방법)
(점도 측정 시험 2)
Japanese Pharmacopoeia 16판의 "방법 II, 회전 점도계에 의한 점도 측정"에 따라, 새로 제조된 수성 조성물 및 제조후 1, 2 및 4주 동안 보관된 수성 조성물의 각 점도를, 원추-평판형 회전 점도계로 측정하였다. 측정 조건은 다음과 같다.
- 기기: 회전형 레오미터 (Kinexus pro+)
- 회전 속도 (S-1): 50/초
- 측정 온도: 25℃
(시험 결과)
점도 측정 시험에서 실시예 23 내지 25의 결과는 도 3에 나타낸다. 점도 측정 시험에서 실시예 26 내지 28의 결과는 도 4에 나타낸다.
(고찰)
(점도 측정 시험 2)
도 3에 나타낸 바와 같이, 아트로핀 및 히드록시프로필 메틸셀룰로오스를 포함하지만 등장화제를 포함하지 않는 수성 조성물(도 3에서 "무함유"에 해당하는 실시예 23)의 점도는 경시적으로 감소하였다. 한편, 등장화제로서 글리세린 또는 만니톨을 더 포함하는 수성 조성물(도 3에서 "글리세린" 또는 "만니톨"에 해당하는 실시예 24 또는 25)의 점도는 유지되었다. 즉, 경시적인 점도의 감소가 억제되었다.
또한, 도 4에 나타낸 바와 같이, 아트로핀 및 카르복시비닐 폴리머를 포함하지만 등장화제를 포함하지 않는 수성 조성물(도 4에서 "없음"에 해당하는 실시예 26)의 점도는 경시적으로 감소하였다. 한편, 등장화제로서 글리세린 또는 만니톨을 더 포함하는 수성 조성물(도 4에서 "글리세린" 또는 "만니톨"에 해당하는 실시예 27 또는 28)의 점도는 유지되었다. 즉, 경시적인 점도의 감소가 억제되었다.
시험 7
안축 길이 연장 억제 및 굴절 이상 개선 작용에 대한 수용성 폴리머의 효과를 근시 마우스 모델로 연구하였다.
(시료 조제 방법)
(실시예 A 내지 D)
실시예 A 내지 D의 수성 조성물을 표 8에 나타낸 처방에 따라 실시예 1에서와 같이 제조하였다.
(시험 방법)
실험적 근시 쥐과 모델: 생후 24일에 실험 눈으로서 사용되는, 마우스(C57BL/6J)의 우측 눈에 -10D 렌즈를 설치하여 안경 렌즈로 유도된 근시 모델을 설정하였다. 요약하면, -10D 렌즈(청색 PMMA 안경 렌즈, 외측 곡률 반경 8.5 mm, 내측 곡률 8 mm, 렌즈 두께 0.5 mm)를 Velcro의 (8 mm 베이스 커브를 갖는) 고리에 접착하였다. 이어서 이 한쪽 조각을 시아노아크릴레이트를 사용하여 우측 실험 눈 주위의 털에 접착한 Velcro에 부착하였다. 이 셋업을 통해, 렌즈의 후부와 각막의 앞쪽면 사이에 1.5 mm의 에어갭이 존재하도록 하였다.
눈 생체계측법: 안축 길이 및 굴절 이상 측정과 같은 눈 생체계측을 각각 생체내 로우 코히어런스 광간섭식 장치(OLCI-AcMaster) 및 자동 편심적 사진 굴절장치를 사용하여 행하였다. 안축 길이는 생후 38일 및 66일에 측정하였고, 동물 눈의 굴절도는 52일 및 66일에 측정하였다.
약물 치료: 히드록시에틸 셀룰로오스 포함/불포함 황산아트로핀(0.01% 농도)을, 안경으로 유도된 근시 모델에 생후 39일부터 66일까지 투여하였다. 각 일 흐릿한 적색광에서 7 μL의 각 약물을 국소적으로 우측 눈에 투여하였다.
(시험 결과)
(1) 안축 길이 연장 억제 작용
실시예 B 내지 D의 결과를 표 9에 나타낸다.
각 실시예를 사용한 안축 길이 연장 억제비를 이하의 방정식에 의해 계산하였다:
안축 길이의 차(mm) = [66일의 안축 길이] - [38일의 안축 길이]
실시예 B를 사용한 안축 길이 연장 억제비(%) =
실시예 C를 사용한 안축 길이 연장 억제비(%) =
실시예 D를 사용한 안축 길이 연장 억제비(%) =
(2) 굴절 이상 개선 작용
실시예 A 내지 D의 결과를 표 10에 나타낸다.
굴절 이상 변화(디옵터) = [66일의 굴절도(디옵터)] - [52일의 굴절도(디옵터)]
(고찰)
수용성 폴리머를 포함하지만 아트로핀을 포함하지 않는 수성 조성물(실시예 B)은 안축 길이 연장을 억제하는 작용이 없었다. 한편, 아트로핀을 포함하고 수용성 폴리머를 더 포함하는 수성 조성물(실시예 D)은 아트로핀을 포함하지만 수용성 폴리머를 포함하지 않는 수성 조성물(실시예 C)보다 안축 길이 연장을 연장하는 작용능이 더 컸다.
또한, 안축 길이 연장을 억제하는 작용을 갖는 경우에서와 마찬가지로, 아트로핀을 포함하고 수용성 폴리머를 더 포함하는 수성 조성물(실시예 D)은 아트로핀을 포함하지만 수용성 폴리머를 포함하지 않는 수성 조성물(실시예 C)보다 굴절 이상의 개선에 대해 더 강력한 작용을 갖는 것으로 발견되었다.
표 1 및 2의 실시예 1 및 3의 결과로부터 명백한 바와 같이, 수용성 폴리머의 첨가는 아트로핀의 산동 작용에 부정적인 영향을 발생시키지 않는 것으로 보인다. 따라서, 아트로핀 및 수용성 폴리머를 포함하는 수성 조성물은 더 낮은 산동 작용을 갖는 근시 진행의 억제를 위한 제제가 될 것으로 기대된다.
제제예
본 발명의 약제를 제제예를 들어 더 구체적으로 설명한다; 그러나, 본 발명은 이들 제제예에만 한정되는 것이 아님을 유념하여야 한다.
조제예 1: 점안액 (0.01% (w/v))
멸균 정제수에 황산아트로핀 수화물 및 상기 열거된 바와 같은 다른 성분들을 첨가한다. 이들 성분들을 잘 혼합하여 상기 개시한 점안액을 제조한다.
조제예 2: 점안액 (0.004% (w/v))
멸균 정제수에 황산아트로핀 수화물 및 상기 열거된 바와 같은 다른 성분들을 첨가한다. 이들 성분들을 잘 혼합하여 상기 개시한 점안액을 제조한다.
0.001 - 0.1%(w/v)의 아트로핀 또는 이의 염, 수용성 폴리머, 및 버퍼(I)를 포함하고, pH가 6 이하의 범위인 상기 버퍼(I)가, 인산염 버퍼, 아미노카르복실산염 버퍼, 탄산염 버퍼, 아세트산염 버퍼, 주석산염 버퍼, 붕산염 버퍼, 및 트로메타몰로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 이상인 수성 조성물은, 아트로핀의 산동 작용을 악화시킴 없이 안축 길이 연장을 억제하고 굴절 이상을 개선하는 우수한 작용을 가지는 것으로 나타났다. 또한, 염화벤잘코늄을 포함하지 않거나 또는 제한된 양의 염화벤잘코늄을 포함하는 상기 수성 조성물은 더 낮은 산동 작용을 갖는 것으로 나타났다. 나아가, 아트로핀 또는 이의 염 및 pH가 6 이하의 범위인 수용성 폴리머를 포함하는 수성 조성물에서, 비이온성 등장화제의 첨가가 수용성 폴리머에 의해 주어지는 점도의 경시적 저하를 억제하고 아트로핀 또는 이의 염의 안정성을 유지시킬 수 있는 것으로도 나타났다. 본 수성 조성물은 근시 진행을 억제 또는 예방하고, 삶의 질의 면에서 최적이 되도록 더 적은 원근조절 손실 및 더 적은 산동도를 유도할 것으로 기대된다.

Claims (44)

  1. 0.001 - 0.1%(w/v)의 아트로핀 또는 이의 염, 수용성 폴리머 및 버퍼(I)를 포함하고, pH가 6 이하의 범위인 수성 조성물로서, 상기 버퍼(I)가 인산염 버퍼, 아미노카르복실산염 버퍼, 탄산염 버퍼, 아세트산염 버퍼, 주석산염 버퍼, 붕산염 버퍼, 및 트로메타몰로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 이상인 수성 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 버퍼(I)가 인산염 버퍼, 아미노카르복실산염 버퍼, 탄산염 버퍼, 및 아세트산염 버퍼로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 이상인 수성 조성물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 버퍼(I)가 인산염 버퍼인 수성 조성물.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 아미노카르복실산염 버퍼가 ε-아미노카프로산, 글루탐산염 버퍼, 및 아스파르트산염 버퍼로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 이상인 수성 조성물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 인산염 버퍼가, 제2인산나트륨 수화물, 인산이수소나트륨, 인산이수소나트륨 1수화물, 인산이수소나트륨 2수화물, 인산이수소칼륨, 인산일수소나트륨 7수화물, 인산삼나트륨, 및 인산이칼륨으로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 이상으로부터 유도되고,
    상기 탄산염 버퍼가, 탄산, 중탄산나트륨, 탄산나트륨, 탄산암모늄, 탄산칼륨, 탄산칼슘, 중탄산칼륨, 및 탄산마그네슘으로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 이상으로부터 유도되며,
    상기 아세트산염 버퍼가, 아세트산, 아세트산암모늄, 아세트산칼륨, 아세트산칼슘, 및 아세트산나트륨으로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 이상으로부터 유도되고,
    상기 주석산염 버퍼가, 주석산나트륨 및 주석산칼륨으로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 이상으로부터 유도되며,
    상기 붕산염 버퍼가, 붕산, 붕산나트륨, 붕산칼륨, 사붕산칼륨, 메타붕산칼륨, 붕산암모늄, 및 붕사로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 이상으로부터 유도되고,
    상기 글루탐산염 버퍼가, 글루탐산, 글루탐산나트륨 및 글루탐산칼륨으로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 이상으로부터 유도되며, 및/또는
    상기 아스파르트산염 버퍼가, 아스파르트산, 아스파르트산나트륨 및 아스파르트산마그네슘으로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 이상으로부터 유도되는 것인 수성 조성물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 버퍼(II)로서 시트르산염 버퍼를 더 포함하는 수성 조성물.
  7. 제6항에 있어서, 상기 시트르산염 버퍼가, 시트르산 수화물, 시트르산나트륨, 시트르산나트륨 수화물, 시트르산칼륨, 시트르산칼슘, 시트르산이수소나트륨, 및 시트르산이나트륨으로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 이상으로부터 유도되는 것인 수성 조성물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 수용성 폴리머가, 셀룰로오스 유도체, 카르복시비닐 폴리머 및 알긴산나트륨으로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 이상인 수성 조성물.
  9. 제8항에 있어서, 상기 셀룰로오스 유도체가, 히드록시에틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스, 히드록시메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시에틸 메틸 셀룰로오스, 카르복시메틸 셀룰로오스, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스, 하이프로멜로스 아세테이트 숙시네이트, 하이프로멜로스 프탈레이트, 카르복시메틸에틸 셀룰로오스, 및 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 이상인 수성 조성물.
  10. 제8항 또는 제9항에 있어서, 상기 셀룰로오스 유도체가 히드록시에틸 셀룰로오스 및 히드록시프로필 메틸셀룰로오스로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 이상인 수성 조성물.
  11. 제8항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 셀룰로오스 유도체가 히드록시에틸 셀룰로오스인 수성 조성물.
  12. 0.001 - 0.1%(w/v)의 아트로핀 또는 이의 염, 히드록시에틸 셀룰로오스 및 버퍼(I)를 포함하고, pH가 6 이하의 범위인 수성 조성물로서, 상기 버퍼(I)가 인산염 버퍼인 수성 조성물.
  13. 제12항에 있어서, 버퍼(II)로서 시트르산염 버퍼를 더 포함하는 수성 조성물.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 50 ppm 미만의 염화벤잘코늄을 포함하는 수성 조성물.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 염화벤잘코늄을 실질적으로 포함하지 않는 수성 조성물.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 비이온성 등장화제를 더 포함하는 수성 조성물.
  17. 제16항에 있어서, 상기 비이온성 등장화제가, 글리세린, 만니톨, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 글루코오스, 소르비톨, 자일리톨 및 트레할로스로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 이상인 수성 조성물.
  18. 제16항 또는 제17항에 있어서, 상기 비이온성 등장화제가 글리세린 및 만니톨로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 이상의 화합물인 수성 조성물.
  19. 제16항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 비이온성 등장화제가 글리세린인 수성 조성물.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 버퍼의 농도가 0.001 - 10%(w/v)인 수성 조성물.
  21. 제6항 내지 제11항 및 제13항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 시트르산염 버퍼의 농도가 0.001 - 1.0%(w/v)인 수성 조성물.
  22. 제21항에 있어서, 상기 시트르산염 버퍼의 농도가 0.01 - 0.05%(w/v)인 수성 조성물.
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 수용성 폴리머의 농도가 0.01 - 5%(w/v)인 수성 조성물.
  24. 제16항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 비이온성 등장화제의 농도가 0.01∼10%(w/v)인 수성 조성물.
  25. 0.001 - 0.1%(w/v)의 아트로핀 또는 이의 염, 수용성 폴리머 및 버퍼를 포함하고, pH가 5 미만의 범위인 수성 조성물.
  26. 제25항에 있어서, 상기 버퍼가, 인산염 버퍼, 시트르산염 버퍼, 아미노카르복실산염 버퍼, 탄산염 버퍼, 아세트산염 버퍼, 주석산염 버퍼, 붕산염 버퍼, 및 트로메타몰로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 이상인 수성 조성물.
  27. 제25항 또는 제26항에 있어서, 상기 버퍼가 시트르산염 버퍼인 수성 조성물.
  28. 0.001 - 0.1%(w/v)의 아트로핀 또는 이의 염 및 인산염 버퍼를 포함하고, pH가 6 이하의 범위인 수성 조성물.
  29. 제28항에 있어서, 수용성 폴리머를 더 포함하는 수성 조성물.
  30. 제29항에 있어서, 상기 수용성 폴리머가, 히드록시에틸 셀룰로오스, 카르복시비닐 폴리머, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 및 알긴산나트륨으로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 이상인 수성 조성물.
  31. 제29항 또는 제30항에 있어서, 상기 수용성 폴리머가 히드록시에틸 셀룰로오스인 수성 조성물.
  32. 제1항 내지 제24항 및 제28항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 4 - 6의 pH 범위에 있는 수성 조성물.
  33. 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 인산염 버퍼의 농도가 0.01 - 1.0%(w/v)인 수성 조성물.
  34. 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 아트로핀 또는 이의 염의 농도가 0.001∼0.025%(w/v)인 수성 조성물.
  35. 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 아트로핀 또는 이의 염의 농도가 0.001∼0.01%(w/v)인 수성 조성물.
  36. 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 아트로핀 또는 이의 염이 황산아트로핀 또는 이의 수화물인 수성 조성물.
  37. 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 단위 용량 용기에 넣어져 있는 수성 조성물.
  38. 제1항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 점안액인 수성 조성물.
  39. 제1항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 근시 진행의 억제 및/또는 예방을 위한 수성 조성물.
  40. 근시 진행의 억제 및/또는 예방을 위한 약제의 제조에서, 제1항 내지 제38항 중 어느 한 항에 따른 수성 조성물의 용도.
  41. 제1항 내지 제38항 중 어느 한 항에 따른 조성물을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 근시 진행의 억제 및/또는 예방 방법.
  42. 제1항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 근시 진행의 억제 및/또는 예방에 사용하기 위한 수성 조성물.
  43. 0.001 - 0.1%(w/v)의 아트로핀 또는 이의 염 및 수용성 폴리머를 포함하고 pH가 6 이하의 범위인 수성 조성물에 비이온성 등장화제를 첨가함으로써 상기 수성 조성물의 점도 감소를 억제하는 방법.
  44. 0.001 - 0.1%(w/v)의 아트로핀 또는 이의 염 및 수용성 폴리머를 포함하고 pH가 6 이하의 범위인 수성 조성물에 비이온성 등장화제를 첨가함으로써 상기 수성 조성물에서 아트로핀 또는 이의 염을 안정화하는 방법.
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