JP2023548605A - デオキシシチジンキナーゼ阻害剤の結晶形態およびその使用 - Google Patents

デオキシシチジンキナーゼ阻害剤の結晶形態およびその使用 Download PDF

Info

Publication number
JP2023548605A
JP2023548605A JP2023527662A JP2023527662A JP2023548605A JP 2023548605 A JP2023548605 A JP 2023548605A JP 2023527662 A JP2023527662 A JP 2023527662A JP 2023527662 A JP2023527662 A JP 2023527662A JP 2023548605 A JP2023548605 A JP 2023548605A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
compound
formula
powder diffraction
ray powder
composition according
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2023527662A
Other languages
English (en)
Other versions
JPWO2022094409A5 (ja
Inventor
リトジンガー，デイヴィッド
エー． シュルツ，ケネス
Original Assignee
トレセラ コーポレーション
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by トレセラ コーポレーション filed Critical トレセラ コーポレーション
Publication of JP2023548605A publication Critical patent/JP2023548605A/ja
Publication of JPWO2022094409A5 publication Critical patent/JPWO2022094409A5/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

【解決手段】本明細書には、デオキシシチジンキナーゼ阻害剤（ｄＣＫ）である化合物の結晶形態、そのような結晶形態を製造する方法、そのような結晶形態を含む医薬組成物および薬剤、ならびにデオキシシチジンキナーゼ活性（ｄＣＫ）の調節から利益を得ることができる疾病、疾患または障害の処置におけるそのような結晶形態の使用が記載される。【選択図】図３

Description

相互参照
本出願は、２０２０年１１月２日に出願された米国仮出願第６３／１０８，８０３号および２０２１年５月１８日に出願された米国仮出願第６３／１９０，１０７号の利益を主張し、これらは両方とも参照によりその全体が組み込まれる。
デオキシシチジンキナーゼ（ｄＣＫ）は、細胞分裂において重要な役割を果たし、いくつかのデオキシリボヌクレオシドおよびそれらのヌクレオシド類似体のリン酸化において機能する酵素である。デオキシシチジンキナーゼは、ヌクレオシド合成のサルベージ経路における律速酵素であり、造血組織において主に発現され、特定の固形腫瘍においてアップレギュレートされることが観察される。ｄＣＫ欠失はさらに、抗ウイルスおよび抗癌化学療法剤に対する特定の耐性形態と関連づけられる。ｄＣＫは、例えば、ＤＮＡ合成および細胞分裂におけるその役割、ならびに薬物耐性および／または薬物感受性とのその関連性のため、臨床的に重要なポリペプチド標的である。インビボでｄＣＫに結合してその活性を阻害する化合物および組成物は、ｄＣＫ活性が関与する疾患および障害の処置に望ましい。
本明細書には、１つの態様では、式Ｉ：
の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の結晶形態を含む組成物が提供される。
いくつかの実施形態では、結晶形態は、式Ｉの化合物のマレイン酸塩の多形形態Ｉである。
いくつかの実施形態では、多形形態Ｉは、約１３５～約１６０℃の範囲の吸熱を含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを特徴とする。いくつかの実施形態では、多形形態Ｉの融点は、約１３９℃である。いくつかの実施形態では、多形形態Ｉの融点は、約１４８℃である。いくつかの実施形態では、多形形態Ｉは、本質的に図１に示されるような示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを特徴とする。
いくつかの実施形態では、多形形態Ｉは、乾燥、非溶媒和、および／または非水和である。
いくつかの実施形態では、多形形態Ｉは、１．５４０６ÅのＸ線波長を使用するＸ線粉末回折によって測定されたとき、８．２±０．２°２－θ、１２．７±０．２°２－θ、および１６．４±０．２°２―θでのピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする。いくつかの実施形態では、Ｘ線粉末回折パターンはさらに、１．５４０６ÅのＸ線波長を用いたＸ線粉末回折によって測定されたとき、１６．９±０．２°２―θ、１７．６±０．２°２―θ、および２２．９±０．２°２―θから選択される少なくとも１つのピークを含む。いくつかの実施形態では、Ｘ線粉末回折パターンはさらに、１．５４０６ÅのＸ線波長を用いたＸ線粉末回折によって測定されたとき、２０．６±０．２°２―θ、２４．９±０．２°２―θ、および１９．９±０．２°２―θから選択される少なくとも１つのピークを含む。いくつかの実施形態では、Ｘ線粉末回折パターンは、１．５４０６ÅのＸ線波長を使用するＸ線粉末回折によって測定されたとき、８．２±０．２°２―θ、１２．７±０．２°２―θ、１６．４±０．２°２―θ、１６．９±０．２°２―θ、１７．６±０．２°２―θ、２２．９±０．２°２―θ、２０．６±０．２°２―θ、２４．９±０．２°２―θ、および１９．９±０．２°２―θから選択される少なくとも５つのピークを含む。いくつかの実施形態では、Ｘ線粉末回折パターンは、１．５４０６ÅのＸ線波長を使用するＸ線粉末回折によって測定されたとき、８．２±０．２°２―θ、１２．７±０．２°２―θ、１６．４±０．２°２―θ、１６．９±０．２°２―θ、１７．６±０．２°２―θ、２２．９±０．２°２―θ、２０．６±０．２°２―θ、２４．９±０．２°２―θ、および１９．９±０．２°２―θでのピークを含む。いくつかの実施形態では、多形形態Ｉは、本質的に図２に示されるような、Ｘ線粉末回折パターンを特徴とする。
いくつかの実施形態では、多形形態Ｉは、約２５～約１２５℃の温度範囲にわたって約１％～約５％の質量損失を含む熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムを特徴とする。いくつかの実施形態では、多形形態Ｉは、約２５～約１２５℃の温度範囲にわたって約４％未満の質量損失を含む熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムを特徴とする。いくつかの実施形態では、多形形態Ｉは、約２５～約１２５℃の温度範囲にわたって約２％未満の質量損失を含む熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムを特徴とする。いくつかの実施形態では、多形形態Ｉは、約２５～約１２５℃の温度範囲にわたって約４％の質量損失を含む熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムを特徴とする。いくつかの実施形態では、多形形態Ｉは、約１２５～約２００℃の温度範囲にわたって約５％～約１５％の質量損失を含む熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムを特徴とする。いくつかの実施形態では、多形形態Ｉは、約１２５～約２００℃の温度範囲にわたって約１０．３％の質量損失を含む熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムを特徴とする。いくつかの実施形態では、多形形態Ｉは、本質的に図３に示されるような、熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムを特徴とする。
いくつかの実施形態では、多形形態Ｉは、５％未満の水を含む。いくつかの実施形態では、多形形態Ｉは、約０．５％の水を含む。いくつかの実施形態では、多形形態Ｉは、約１．５％の水を含む。いくつかの実施形態では、多形形態Ｉは、約２．５％の水を含む。
いくつかの実施形態では、結晶形態は、式Ｉの化合物のマレイン酸塩の多形形態ＩＩである。
いくつかの実施形態では、多形形態ＩＩは、約１５０～約１７０℃の範囲の吸熱を含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを特徴とする。いくつかの実施形態では、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムは、約２５～約６０℃の範囲の吸熱をさらに含む。いくつかの実施形態では、多形形態ＩＩの融点は、約１５０～約１５５℃の範囲内である。いくつかの実施形態では、多形形態ＩＩは、本質的に図４に示されるような示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを特徴とする。
いくつかの実施形態では、多形形態ＩＩは、小さな針状粒子を含む。いくつかの実施形態では、針のサイズは、約１μｍ～約５０μｍの範囲である。
いくつかの実施形態では、多形形態ＩＩは、溶媒和または水和されている。
いくつかの実施形態では、多形形態ＩＩは、１．５４０６ÅのＸ線波長を使用するＸ線粉末回折によって測定されたとき、７．６±０．２°２―θ、８．７±０．２°２―θ、および１６．０±０．２°２―θでのピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする。いくつかの実施形態では、Ｘ線粉末回折パターンはさらに、１．５４０６ÅのＸ線波長を用いたＸ線粉末回折によって測定されたとき、１２．２±０．２°２―θ、１７．６±０．２°２―θ、および１９．５±０．２°２―θから選択される少なくとも１つのピークを含む。いくつかの実施形態では、Ｘ線粉末回折パターンはさらに、１．５４０６ÅのＸ線波長を用いたＸ線粉末回折によって測定されたとき、２１．７±０．２°２―θ、１０．８±０．２°２―θ、および１３．４±０．２°２―θから選択される少なくとも１つのピークを含む。いくつかの実施形態では、Ｘ線粉末回折パターンは、１．５４０６ÅのＸ線波長を使用するＸ線粉末回折によって測定されたとき、７．６±０．２°２―θ、８．７±０．２°２―θ、１６．０±０．２°２―θ、１２．２±０．２°２―θ、１７．６±０．２°２―θ、１９．５±０．２°２―θ、２１．７±０．２°２―θ、１０．８±０．２°２―θ、および１３．４±０．２°２―θから選択される少なくとも５つのピークを含む。いくつかの実施形態では、Ｘ線粉末回折パターンは、１．５４０６ÅのＸ線波長を使用するＸ線粉末回折によって測定されたとき、７．６±０．２°２―θ、８．７±０．２°２―θ、１６．０±０．２°２―θ、１２．２±０．２°２―θ、１７．６±０．２°２―θ、１９．５±０．２°２―θ、２１．７±０．２°２―θ、１０．８±０．２°２―θ、および１３．４±０．２°２―θでのピークを含む。いくつかの実施形態では、多形形態ＩＩは、本質的に図５に示されるようなＸ線粉末回折パターンを特徴とする。
いくつかの実施形態では、多形形態ＩＩは、約２５～約８０℃の温度範囲にわたって約１％～約５％の質量損失を含む熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムを特徴とする。いくつかの実施形態では、多形形態ＩＩは、約２５～約８０℃の温度範囲にわたって約２．０％～約２．５％の質量損失を含む熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムを特徴とする。いくつかの実施形態では、多形形態ＩＩは、約２５～約８０℃の温度範囲にわたって約１．８％の質量損失を含む熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムを特徴とする。いくつかの実施形態では、多形形態ＩＩは、約２５～約７０℃の温度範囲にわたって約２．９％の質量損失を含む熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムを特徴とする。いくつかの実施形態では、多形形態ＩＩは、約７０～約１３０℃の温度範囲にわたって約０％～約１％の質量損失を含む熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムを特徴とする。いくつかの実施形態では、多形形態ＩＩは、約７０～約１３０℃の温度範囲にわたって約０．５％の質量損失を含む熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムを特徴とする。いくつかの実施形態では、多形形態ＩＩは、約８０～約１３０℃の温度範囲にわたって約０．５％の質量損失を含む熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムを特徴とする。
いくつかの実施形態では、多形形態ＩＩは、５％未満の水を含む。いくつかの実施形態では、多形形態ＩＩは、約１．５％～約２．５％の水を含む。いくつかの実施形態では、多形形態ＩＩは、約３．７８％の水を含む。いくつかの実施形態では、多形形態ＩＩは、約２．６５％の水を含む。いくつかの実施形態では、多形形態ＩＩは、約０．８％の水を含む。
いくつかの実施形態では、組成物の９０重量％超が、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩の結晶形態である。
いくつかの実施形態では、組成物は、約２重量％未満の不純物を含む。
本明細書には、他の実施形態では、本明細書に記載される組成物、および薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物が提供される。
本明細書には、他の実施形態では、処置を必要とする対照の疾患または障害を処置する方法が提供され、該方法は、本明細書に記載される組成物、または本明細書に記載される医薬組成物を治療上有効な量で対照に投与する工程を含む。
いくつかの実施形態では、疾患または障害は、癌である。いくつかの実施形態では、癌は、肺癌、乳癌、大腸癌、前立腺癌、黒色腫、胃癌、膀胱癌、子宮内膜癌、腎癌、白血病、肝臓癌、リンパ腫、膵癌、および甲状腺癌から選択される。
いくつかの実施形態では、疾患または障害は、自己免疫疾患である。いくつかの実施形態では、自己免疫疾患は、線維筋痛症、狼瘡、多発性硬化症、関節リウマチ、乾癬、潰瘍性大腸炎、および１型糖尿病から選択される。
本明細書には、別の態様では、式Ｉ：
の化合物のマレイン酸塩の第１の結晶形態を調製する方法が提供され、該方法は、（ｉ）式Ｉの化合物および酸を第１の溶媒混合物に第１の温度で溶解させる工程と、（ｉｉ）第２の温度での第２の溶媒を添加する工程と、（ｉｉｉ）得られた溶液を第３の温度に冷却する工程と、（ｉｖ）溶液を濾過し、得られた固体を第４の温度で乾燥させる工程とを含む。
いくつかの実施形態では、酸はマレイン酸である。いくつかの実施形態では、第１の結晶形体は、多形形態Ｉである。いくつかの実施形態では、第１の溶媒混合物はＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃであり、第１の温度は約５０～約６０℃である。いくつかの実施形態では、第２の溶媒混合物はＥｔＯＡｃであり、第２の温度は約２０～約２５℃である。いくつかの実施形態において、第３の温度は、約－５～約５℃である。いくつかの実施形態では、第４の温度は、約５０～５５℃である。
本明細書には、別の態様では、
式Ｉ：
の化合物のマレイン酸塩の第２の結晶形態を調製する方法が提供され、該方法は、式Ｉの化合物のマレイン酸塩の第１の結晶形態を約７０℃の温度で乾燥させる工程を含む。
いくつかの実施形態では、第２の結晶形体は、多形形態ＩＩである。いくつかの実施形態では、第１の結晶形体は、多形形態Ｉである。
本明細書には、別の態様では、式Ｉ：
の化合物またはその薬学的に許容可能な塩のマレイン酸塩の第２の結晶形態を調製する方法が提供され、該方法は、式Ｉの化合物のマレイン酸塩の第１の結晶形態、または式Ｉの化合物のマレイン酸塩の結晶形態の混合物を水中でスラリー化する工程を含む。
いくつかの実施形態では、第２の結晶形体は、多形形態ＩＩである。いくつかの実施形態では、第１の結晶形体は、多形形態Ｉである。
本明細書には、別の態様では、処置を必要とする対象の急性播種性脳脊髄炎（ＡＤＥＭ）を処置する方法が提供され、該方法は、式Ｉ：
の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を治療上有効量で投与する工程を含む。
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は１日１回投与される。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は１日２回投与される。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物の投与は、１２時間間隔で行なわれる。
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、単位剤形で投与される。いくつかの実施形態では、単位剤形は、約０．５～約３５０ｍｇ／ｋｇの式Ｉの化合物を含む。いくつかの実施形態では、単位剤形は、約２５ｍｇ／ｋｇの式Ｉの化合物を含む。いくつかの実施形態では、単位剤形は、約７５ｍｇ／ｋｇの式Ｉの化合物を含む。いくつかの実施形態では、単位剤形は、約１００ｍｇ／ｋｇの式Ｉの化合物を含む。いくつかの実施形態では、単位剤形は、約１５０ｍｇ／ｋｇの式Ｉの化合物を含む。いくつかの実施形態では、単位剤形は、約３２０ｍｇ／ｋｇの式Ｉの化合物を含む。
いくつかの実施形態では、１日に投与される式Ｉの化合物の総量は、約０．５～約３５０ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、１日に投与される式Ｉの化合物の総量は、約５０ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、１日に投与される式Ｉの化合物の総量は、約１００ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、１日に投与される式Ｉの化合物の総量は、約１５０ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、１日に投与される式Ｉの化合物の総量は、約３２０ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、１日に投与される式Ｉの化合物の総量は、約５～約３５０ｍｇである。
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は経口投与用に製剤化される。前記式Ｉの化合物は、錠剤、丸剤、カプセル、粉末、液体、懸濁液、溶液、坐剤、またはエアロゾルとして製剤化される。いくつか実施形態では、式Ｉの化合物は溶液として製剤化される。いくつか実施形態では、溶液は、約１～約５０ｍｇ／ｍＬの式Ｉの化合物を含む。いくつかの実施形態では、溶液は、約５ｍｇ／ｍＬの式Ｉの化合物を含む。いくつかの実施形態では、溶液は、約１５ｍｇ／ｍＬの式Ｉの化合物を含む。いくつかの実施形態では、溶液は、約２０ｍｇ／ｍＬの式Ｉの化合物を含む。
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物の投与は、対象におけるインターフェロンγ（ＩＦＮγ）レベルの低下をもたらす。
本明細書には、別の態様では、処置を必要とする対象の自己免疫性の疾患または障害を処置する方法が提供され、該方法は、式Ｉ：
の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を治療上有効量で投与する工程を含み、式Ｉの化合物は１日１回投与される。
いくつかの実施形態では、疾患または障害は、多発性硬化症である。いくつかの実施形態では、疾患または障害は、視神経炎である。いくつかの実施形態では、疾患または障害は、急性播種性脳脊髄炎（ＡＤＥＭ）である。
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、単位剤形で投与される。いくつかの実施形態では、単位剤形は、約０．５～約３５０ｍｇ／ｋｇの式Ｉの化合物を含む。いくつかの実施形態では、単位剤形は、約２５ｍｇ／ｋｇの式Ｉの化合物を含む。いくつかの実施形態では、単位剤形は、約７５ｍｇ／ｋｇの式Ｉの化合物を含む。いくつかの実施形態では、単位剤形は、約１００ｍｇ／ｋｇの式Ｉの化合物を含む。いくつかの実施形態では、単位剤形は、約１５０ｍｇ／ｋｇの式Ｉの化合物を含む。いくつかの実施形態では、単位剤形は、約３２０ｍｇ／ｋｇの式Ｉの化合物を含む。
いくつかの実施形態では、１日に投与される式Ｉの化合物の総量は、約０．５～約３５０ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、１日に投与される式Ｉの化合物の総量は、約５０ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、１日に投与される式Ｉの化合物の総量は、約１００ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、１日に投与される式Ｉの化合物の総量は、約１５０ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、１日に投与される式Ｉの化合物の総量は、約３２０ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、１日に投与される式Ｉの化合物の総量は、約５～約３５０ｍｇである。
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は経口投与用に製剤化される。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、錠剤、丸剤、カプセル、粉末、液体、懸濁液、溶液、坐剤、またはエアロゾルとして製剤化される。いくつか実施形態では、式Ｉの化合物は溶液として製剤化される。いくつか実施形態では、溶液は、約１～約５０ｍｇ／ｍＬの式Ｉの化合物を含む。いくつかの実施形態では、溶液は、約５ｍｇ／ｍＬの式Ｉの化合物を含む。いくつかの実施形態では、溶液は、約１５ｍｇ／ｍＬの式Ｉの化合物を含む。いくつかの実施形態では、溶液は、約２０ｍｇ／ｍＬの式Ｉの化合物を含む。
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物の投与は、対象におけるインターフェロンγ（ＩＦＮγ）レベルの低下をもたらす。
引用による組み込み
本明細書で言及される全ての出版物、特許、および特許出願は、あたかも個々の出版物、特許、または特許出願が参照によって組み込まれるよう具体的かつ個別に示されるかのように、同じ程度まで参照により本明細書に組み込まれる。
本発明の新規な特徴を、具体的に添付の特許請求の範囲とともに説明する。本発明の特徴と利点をより良く理解するには、本発明の原理が用いられる例示的実施形態を説明する以下の詳細な説明と添付図面とを参照されたい。
式Ｉの化合物の多形形態Ｉの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを示す。 式Ｉの化合物の多形形態ＩのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す。 式Ｉの化合物の多形形態Ｉの熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムを示す。 式Ｉの化合物の多形形態ＩＩの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを示す。 式Ｉの化合物の多形形態ＩＩのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す。 式Ｉの化合物の多形形態ＩＩの熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムを示す。 ミエリンオリゴデンドロサイト糖タンパク質（ＭＯＧ）誘導の実験的自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）実験のマウスモデルの経過にわたって、異なる実験群に対して観察されたマウス体重の変化を示す。 ミエリンオリゴデンドロサイト糖タンパク質（ＭＯＧ）誘導の実験的自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）実験のマウスモデルにおいて、異なる実験群に対して観察されたベースラインと比較した体重変化の割合の曲線下面積値を示す。 ミエリンオリゴデンドロサイト糖タンパク質（ＭＯＧ）誘導の実験的自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）実験のマウスモデルの経過にわたって、異なる実験群に対して観察されたＥＡＥスコアの変化の変化を示す。 ミエリンオリゴデンドロサイト糖タンパク質（ＭＯＧ）誘導の実験的自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）実験のマウスモデルにおいて、異なる実験群に対して観察されたＥＡＥ臨床スコアの曲線下面積値を示す。 ミエリンオリゴデンドロサイト糖タンパク質（ＭＯＧ）誘導の実験的自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）実験のマウスモデルにおいて、異なる実験群に対して観察された累積疾患スコアを示す。 ミエリンオリゴデンドロサイト糖タンパク質（ＭＯＧ）誘導の実験的自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）実験のマウスモデルにおいて、異なる実験群に対して、２５日目までの疾患スコアを示す全ての動物から生じる疾患プロファイル経過を示す。 ミエリンオリゴデンドロサイト糖タンパク質（ＭＯＧ）誘導の実験的自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）実験のマウスモデルにおいて、異なる実験群に対して観察された進展病変スコアの曲線下面積値を示す。 ミエリンオリゴデンドロサイト糖タンパク質（ＭＯＧ）誘導の実験的自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）実験のマウスモデルの経過にわたって、異なる実験群に対して観察された無症状動物の割合を示す。 ミエリンオリゴデンドロサイト糖タンパク質（ＭＯＧ）誘導の実験的自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）実験のマウスモデルにおいて、異なる実験群に対して観察された脾臓重量を示す。 ミエリンオリゴデンドロサイト糖タンパク質（ＭＯＧ）誘導の実験的自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）実験のマウスモデルにおいて、異なる実験群に対して観察されたＩＦＮ－γのレベルを示す。 ミエリンオリゴデンドロサイト糖タンパク質（ＭＯＧ）誘導の実験的自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）実験のマウスモデルにおいて、異なる実験群に対して観察されたインターロイキン６（ＩＬ－６）のレベルを示す。 ミエリンオリゴデンドロサイト糖タンパク質（ＭＯＧ）誘導の実験的自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）実験のマウスモデルにおいて、異なる実験群に対して観察されたインターロイキン１０（ＩＬ－１０）のレベルを示す。 ミエリンオリゴデンドロサイト糖タンパク質（ＭＯＧ）誘導の実験的自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）実験のマウスモデルにおいて、異なる実験群に対して観察されたインターロイキン１７ａ（ＩＬ－１７ａ）のレベルを示す。 ミエリンオリゴデンドロサイト糖タンパク質（ＭＯＧ）誘導の実験的自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）実験のマウスモデルにおいて、異なる実験群に対して観察された腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ－α）のレベルを示す。 ミエリンオリゴデンドロサイト糖タンパク質（ＭＯＧ）誘導実験的自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）実験の可変用量マウスモデルの経過にわたって、異なる実験群に対して観察されたマウス体重の変化を示す。 ミエリンオリゴデンドロサイト糖タンパク質（ＭＯＧ）誘導実験的自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）実験の可変用量マウスモデルの経過にわたって、異なる実験群に対して観察された体重変化の割合を示す。 ミエリンオリゴデンドロサイト糖タンパク質（ＭＯＧ）誘導の実験的自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）実験の可変用量マウスモデルにおいて使用された身体状態スコアリングスケールを示す。 ミエリンオリゴデンドロサイト糖タンパク質（ＭＯＧ）誘導実験的自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）実験の可変用量マウスモデルの経過にわたって、異なる実験群に対して観察された平均身体状態スコアを示す。 ミエリンオリゴデンドロサイト糖タンパク質（ＭＯＧ）誘導実験的自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）実験の可変用量マウスモデルの経過にわたって、異なる実験群に対して観察された平均疾患スコアを示す。 ミエリンオリゴデンドロサイト糖タンパク質（ＭＯＧ）誘導の実験的自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）実験の可変用量マウスモデルの経過にわたって、異なる実験群に対して観察された無病動物の割合を示す。 ミエリンオリゴデンドロサイト糖タンパク質（ＭＯＧ）誘導の実験的自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）実験の可変用量マウスモデルにおいて、異なる実験群に対して観察された脾臓重量を示す。
（Ｒ）－２－（（１－（２－（４－メトキシ－３－（２－モルホリノエトキシ（ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｏｅｔｈｏｘｙ））フェニル）－５－メチルチアゾール（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉａｚｏｌ）－４－イル）エチル）チオ）ピリミジン－４，６－ジアミン（式Ｉの化合物）は、強力かつ選択的なデオキシシチジンキナーゼ（ｄＣＫ）阻害剤である。ｄＣＫ阻害剤は、癌および自己免疫疾患などの、異常なｄＣＫ活性が役割を果たす様々な疾患、疾病、および障害の処置に有用である。
式Ｉの化合物の調製および使用は、以前に記載されている（ＵＳ９，５９８，４０４、ＵＳ９，９８１，９６１、ＵＳ９，６８８，６７３、ＷＯ２０１６／１３０５８１、ＵＳ１０，５７０，１２４、およびＷＯ２０１６／１３０５６２を参照）。
本明細書で使用される場合、式Ｉの化合物または「化合物１」は、以下に示される化学構造を有する（Ｒ）－２－（（１－（２－（４－メトキシ－３－（２－モルホリノエトキシ）フェニル）－５－メチルチアゾール－４－イル）エチル）チオ）ピリミジン－４，６－ジアミン））を指す：
いくつか実施形態では、の式Ｉの化合物は結晶性である。
本明細書で使用される場合、「結晶形態」、「多形体」、「形態（Ｆｏｒｍ）」、および「形態（ｆｏｒｍ）」は、本明細書で互換的に使用されてもよく、特定の結晶または非晶質形態が言及されない限り、例えば、多形体、偽多形体、塩、溶媒和物、水和物、（無水物を含む）非溶媒和多形体、立体配座多形体、および非晶質形態、ならびにそれらの混合物を含む、化合物の全ての結晶形態および非晶質形態を含むことを意味する。本開示の化合物は、例えば、化合物の多形体、偽多形体、溶媒和物、水和物、（無水物を含む）非溶媒和多形体、立体配座多形体、および非晶質形態、ならびにそれらの混合物を含む、それらの化合物の結晶形態および非晶質形態を含む。いくつかの実施形態では、結晶形態は、単一固体形態、例えば、多形形態Ｉである。
定義
「薬学的に許容可能な担体」は、対象に対して非毒性である、有効成分以外の医薬製剤中の成分を指す。薬学的に許容可能な担体は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ １６ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ、Ｏｓｏｌ、Ａ．Ｅｄ．（１９８０）に記載されている当技術分野で公知のものなどの緩衝剤、賦形剤、安定剤、または保存剤を含むが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」または「処置する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」は、好ましくは、臨床結果を含む、有益な結果または所望の結果を得るためのアプローチである。例えば、有益または所望の臨床結果には、疾患に起因する症状の減少、疾患に罹患している人々の生活の質の上昇、疾患の処置に必要な他の医薬の用量の減少、疾患の進行の遅延、および／または個体の生存の延長のうちの１つ以上が含まれるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、「疾患の発症を遅らせる」とは、（癌などの）疾患の発症を遅延させる、妨げる、遅らせる、妨害する、安定化する、および／または延期することを意味する。この遅延は、処置される疾患および／または個体の病歴に応じて、様々な長さの時間であり得る。当業者に明らかであるように、充分なまたは有意な遅延は、事実上、個体が疾患を発症しないという点で、予防を包含し得る。例えば、転移の発症などの後期癌は遅延され得る。
本明細書で使用される場合、薬物、化合物または医薬組成物の「有効投与量」または「有効量」は、有益または所望の結果をもたらすのに充分な量である。予防的使用に関して、有益または所望の結果には、疾患の生化学的、組織学的および／または行動的症状、その合併症、ならびに疾患の発症中に現れる中間の病理学的表現型を含む、疾患のリスクの排除または低減、重症度の軽減、または発症の遅延などの結果が含まれる。治療的使用に関して、有益または所望の結果には、臨床結果、例えば、疾患に起因する１つ以上の症状の減少、疾患に罹患している人々の生活の質の上昇、疾患の処置に必要な他の薬物の用量の減少、標的化による増強などの別の薬物の効果の増強、疾患の進行の遅延、および／または生存の延長が含まれる。癌または腫瘍の場合、有効量の薬物は、癌細胞の数を減少させること、腫瘍サイズを縮小すること、末梢器官への癌細胞侵入を阻害する（すなわち、ある程度まで遅くし、好ましくは停止する）こと、腫瘍転移を阻害する（すなわち、ある程度まで遅くし、好ましくは停止する）こと、腫瘍増殖をある程度まで阻害すること、および／または、障害に関連した症状の１以上をある程度軽減することにおいて効果を有し得る。有効投与量は、１回以上の投与で投与され得る。本発明の目的のために、薬物、化合物または医薬組成物の有効投与量は、直接的または間接的のいずれかで予防的または治療的処置を達成するのに充分な量である。臨床文脈において理解されるように、薬物、化合物、または医薬組成物の有効投与量は、別の薬物、化合物、または医薬組成物と併せて達成されてもよく、または達成されなくてもよい。したがって、「有効投与量」は、１つ以上の治療剤を投与する文脈において考慮され得、１つ以上の他の薬剤と併せて、所望の結果が達成され得るか、または達成される場合、単一の薬剤が有効量で与えられることが考慮され得る。
本明細書に定義されるように、タンパク質阻害剤の相互作用に関して、用語「阻害」、「阻害する」、「阻害すること」などは、阻害剤が無い状態でのタンパク質の活性または機能に比べて、タンパク質の活性または機能に負に影響を及ぼす（例えば減少させる）ことを意味する。阻害は、疾患または疾患の症状の低減を指し得る。阻害は、特定のタンパク質または核酸標的の活性の低下を指し得る。タンパク質はデオキシシチジンキナーゼであり得る。故に、阻害は、少なくとも部分的に、部分的に、または完全に、刺激を遮断し、活性化を減らし、防ぎ、または遅延させ、或いは、シグナル伝達、酵素活性、またはタンパク質の量を不活性化し、脱感作し、または下方調節することを含む。
用語「モジュレータ」は、標的分子のレベル、標的分子の機能、または分子の標的の物理的状態を増大させる、または減少させる組成物を指す。
用語「調節する」は、その単純な通常の意味に従って使用され、１以上の特性を変化または変更する作用を指す。「調節」は、１以上の特性を変化または変更するプロセスを指す。例えば、標的タンパク質のモジュレータは、標的分子の特性または機能、あるいは標的分子の量を増大または低減することによって変化する。疾患のモジュレータは、標的疾患の症状、原因、または特性を減少させる。
化合物の「選択的」または「選択性」などは、分子標的を識別する化合物の能力を指す。化合物の「特的」、「特異的に」、「特異性」などは、細胞内の他のタンパク質に対する作用は最小限であるかまたは全くなく、特定の分子標的に対して阻害などの特定の作用を引き起こす化合物の能力を指す。
「薬学的に許容可能な賦形剤」および「薬学的に許容可能な担体」は、対象への活性剤の投与および対象による吸収を補助するとともに、患者に対し著しく有害な毒物学的効果を引き起こすことなく本発明の組成物に含まれ得る、物質を指す。薬学的に許容可能な賦形剤の非限定的な例は、水、ＮａＣｌ、生理食塩液、乳酸リンゲル液、標準のスクロース、標準のグルコース、結合剤、賦形剤、崩壊剤、潤滑剤、コーティング、甘味料、着香料、（リンガー溶液などの）食塩水、アルコール、油、ゼラチン、ラクトース、アミロース、またはデンプンなどの炭水化物、脂肪酸エステル、ヒドロキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン（ｐｏｌｙｖｉｎｙｌ ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｅ）、および着色料などを含む。そのような調製物は滅菌され、所望される場合には、本発明の化合物と有害に反応しない、潤滑剤、防腐剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響を及ぼす塩、バッファー、着色料、および／または芳香剤などの助剤と混合され得る。当業者は、他の医薬賦形剤が本発明に有用であることを認識する。
用語「調製」は、他の担体を含むまたは含まない活性成分が担体により囲まれ、従って担体と共同する、カプセル剤を提供する担体として封入材料を備えた、活性化合物の製剤を含むように意図される。同様に、カシェ剤とトローチ剤が含まれる。錠剤、粉末剤、カプセル、丸剤、カシェ剤、およびトローチ剤は、経口投与に適している固形剤形として使用され得る。
本明細書で使用されるように、用語「投与すること」は、対象への、経口投与、坐剤としての投与、局所的な接触、静脈内、非経口、腹腔内、筋肉内、損傷内、脊髄腔内、鼻腔内または皮下の投与、あるいは除放性の装置（例えばミニ浸透圧ポンプ）の移植を意味する。投与は、非経口および口腔粘膜を含む任意の経路（例えば、バッカル、舌下腺、口蓋、歯肉、鼻、膣、直腸、または経皮）によるものである。非経口投与は、例えば、静脈内、筋肉内、小動脈内、皮内、皮下、腹腔内、脳室内、および頭蓋内を含む。他の送達方法は、限定されないが、リポソーム製剤、静脈注射、経皮パッチなどの使用を含む。
「同時投与する」とは、本明細書に記載される化合物が、１つ以上の追加の療法、例えば、本明細書に記載される抗癌剤の投与と同時に、その直前に、またはその直後に投与されることを意味する。本明細書に記載される化合物は、患者に単独で投与され、または同時投与され得る。同時投与は、化合物の、個々にまたは組み合わせて（１より多くの化合物または薬剤）の同時または連続投与を含むように意図される。故に、調製物は、所望される場合には、他の活性物質（例えば、抗癌剤）と組み合わせることが出来る。
同時投与は、第２の活性薬剤（例えば、抗癌剤）の投与後に０．５、１、２、４、６、８、１０、１２、１６、２０、または２４時間以内に１つの活性薬剤（例えば、本明細書に記載される複合体）を投与することを含む。同時投与が、第２の活性薬剤の０．５、１、２、４、６、８、１０、１２、１６、２０、または２４時間以内に１つの活性薬剤を投与することを含む実施形態も本明細書において企図される。同時投与は、２つの活性薬剤を同時に、ほぼ同時に（例えば、互いに約１、５、１０、１５、２０、または３０分以内）、または任意の順序で連続して投与することを含む。同時投与は、共製剤化、すなわち、両方の活性薬剤を含む単一の医薬組成物を調製することによって達成することができる。他の実施形態では、活性薬剤は別々に製剤化することができる。いくつかの実施形態では、活性剤および／または補助剤は、互いに連結またはコンジュゲートされる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、化学療法または放射線療法などの癌の処置と組み合わされる。
疾患に関連する物質または物質の活性または機能の文脈における用語「関連される」または「関連する」は、疾患が、疾患の症状によって（全体的にまたは部分的に）引き起こされること、または疾患の症状が、物質または物質の活性または機能によって（全体的にまたは部分的に）引き起こされ、あるいは化合物の副作用（例えば、毒性）は、物質または物質の活性もしくは機能によって（全体的または部分的に）引き起こされることを意味する。
「患者」、「対象」、「処置を必要とする患者」、または「処置を必要とする対象」は、本明細書において互換的に使用され、本明細書で提供されるような医薬組成物の投与により処置され得る疾患または疾病を患うか、あるいはそれらにかかりやすい生体を指す。非限定的な例は、ヒト、他の哺乳動物、ウシ、ラット、マウス、イヌ、サル、ヤギ、ヒツジ、カウ、シカ、および他の非哺乳動物を含む。いくつかの実施形態では、患者はヒトである。「癌患者」は、癌に罹患しているかまたは癌を発症しやすい患者である。
特に明確に示されない限り、「個体」という用語は、本明細書で使用される場合、ウシ、ウマ、ネコ、ウサギ、イヌ、げっ歯類、または霊長類（例えば、ヒト）を含むが、それらに限定されない哺乳動物を指す。いくつかの実施形態では、個体はヒトである。いくつかの実施形態では、個体は、チンパンジーおよび他の類人猿およびサル種などの非ヒト霊長類である。いくつかの実施形態において、個体は、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギおよびブタなどの家畜、ウサギ、イヌ、およびネコなどの飼育動物、ラット、マウスおよびモルモットなどの、げっ歯類を含む実験動物等である。いくつかの実施形態では、本発明は、ヒトの医学および獣医学の文脈の両方において用途を見出す。
「疾患」または「疾病」は、本明細書に提供される化合物または方法による処置が可能な患者または対象の状態、あるいは健康状態を指す。いくつかの実施形態では、本明細書に使用される疾病は癌を指す。
「化学療法的」または「化学療法剤」は、その通常の普通の意味に従って使用され、抗腫瘍特性または細胞の成長もしくは増殖を阻害する能力を有する化学組成物または化合物を指す。
「癌モデル生物」は、本明細書で使用される場合、生物内で癌を示す表現型、または癌を引き起こす要素の活性を示す生物である。癌という用語は上記で定義されている。多種多様な生物は、癌モデル生物として役立ち得、例えば、癌細胞ならびにげっ歯類（例えば、マウスまたはラット）および霊長類（例えば、ヒト）などの哺乳動物生物を含む。癌細胞株は、当業者によって、インビボ癌に類似した表現型または遺伝子型を示す細胞として広く理解されている。本明細書に使用される癌細胞株は、動物（例えば、マウス）およびヒト由来の細胞株を含む。
本明細書および添付の請求項において使用されるように、単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、文脈がはっきりとお別途定めていない限り、複数形の言及を含む。
本明細書に説明される本発明の態様および変形は、「から成る」および／または「本質的にから成る」態様および変形を含むことは理解される。
式Ｉの化合物の結晶形態
本発明の方法に従って作製される多形体は、当技術分野による任意の方法論によって特徴付けることがある。例えば、本発明の方法に従って作製される多形体は、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、熱重量分析（ＴＧＡ）、ホットステージ顕微鏡法、および／または分光法（例えば、ラマン、固体核磁気共鳴（ｓｓＮＭＲ）、および赤外線（ＩＲ））によって特徴付けられ得る。いくつかの実施形態では、固体形態の結晶化度は、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）によって決定される。
ＸＲＰＤ：本発明による多形体は、ＸＲＰＤによって特徴解析される場合がある。ＸＲＰＤピークの相対強度は、使用される粒径、試料調製技術、試料取り付け手順および特定の機器に応じて変動し得る。さらに、機器の変種および他の要因が、２－θ値に影響を及ぼし得る。従って、ＸＲＰＤピーク位置は、例えば、プラスまたはマイナス約０．２度ずつ変化し得る。
ＤＳＣ：本発明による多形体はさらに、図１、図４などに示されるようなその特徴的なＤＳＣサーモグラムによって同定され得る。ＤＳＣについては、観察される温度は、温度変化の速度ならびに使用される試料調製技術および特定の機器に依存することが知られている。したがって、ＤＳＣサーモグラムに関して本明細書で報告される値は、例えば、プラスまたはマイナス約４℃変動し得る。
ＴＧＡ：本発明の多形形態はまた、非晶質材料または別の多形形態の熱挙動とは異なる熱挙動を生じ得る。熱挙動は、いくつかの多形形態を他の多形形態と区別するために使用され得る熱重量分析（ＴＧＡ）によって、実験室で測定され得る。１つの態様では、多形体は熱重量分析によって特徴解析される場合がある。
式Ｉの化合物の多形形態は、医薬製剤の製造に有用であり、結晶質および半結晶質形態を製造するための結晶化プロセスまたは非晶質形態を得るための固化プロセスによって得ることができる。いくつかの実施形態では、結晶化は、反応混合物中で所望の化合物（例えば、式Ｉの化合物）を生成し、反応混合物から所望の多形体を単離することによって、または未加工の化合物を溶媒に、任意選択で熱を用いて溶解することによってのいずれかで実施され、その後、冷却（能動冷却を含む）および／またはある期間の逆溶媒の添加によって生成物を結晶化／固化させる。いくつかの実施形態では、結晶化は、所望の多形のシード形態の添加を含む。結晶化または固化の後に、最終多形形態において所望の含水量に達するまで、制御された条件下で乾燥を実施することができる。
式Ｉの化合物の多形形態Ｉ
図１は、式Ｉの化合物の多形形態Ｉの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを示す。
図２は、式Ｉの化合物の多形形態ＩのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す。
図３は、式Ｉの化合物の多形形態Ｉの熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムを示す。
一態様では、（Ｒ）－２－（（１－（２－（４－メトキシ－３－（２－モルホリノエトキシ）フェニル）－５－メチルチアゾール－４－イル）エチル）チオ）ピリミジン－４，６－ジアミンの多形形態Ｉが本明細書中で提供される。いくつかの実施形態は、（Ｒ）－２－（（１－（２－（４－メトキシ－３－（２－モルホリノエトキシ）フェニル）－５－メチルチアゾール－４－イル）エチル）チオ）ピリミジン－４，６－ジアミンの多形形態Ｉを含む組成物を提供した。いくつかの実施形態では、（Ｒ）－２－（（１－（２－（４－メトキシ－３－（２－モルホリノエトキシ）フェニル）－５－メチルチアゾール－４－イル）エチル）チオ）ピリミジン－４，６－ジアミンの多形形態Ｉは、
（ａ）１．５４０６ÅのＸ線波長を使用してＸ線粉末回折によって測定すると、８．２±０．２°２―θ、１２．７±０．２°２―θ、および１６．４±０．２°２―θでピークを含むＸ線粉末回折パターン、
（ｂ）図２に実質的に記載されるＸ線粉末回折パターン、
（ｃ）約１３５～約１６０℃の範囲における吸熱を含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラム、
（ｄ）図１に実質的に記載される示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラム、
（ｅ）図３に実質的に記載される熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラム、または
（ｆ）それらの組み合わせ、を有することを特徴とする。
いくつかの実施形態では、多形形態Ｉは、図２に実質的に記載されるＸ線粉末回折パターンを特徴とする。
いくつかの実施形態では、多形形態Ｉは、１．５４０６ÅのＸ線波長を使用してＸ線粉末回折によって測定すると、８．２±０．２°２―θ、１２．７±０．２°２―θ、および１６．４±０．２°２―θでピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする。いくつかの実施形態では、多形形態Ｉは、１．５４０６ÅのＸ線波長を使用してＸ線粉末回折によって測定すると、８．２±０．１°２―θ、１２．７±０．１°２―θ、および１６．４±０．１°２―θでピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする。いくつかの実施形態では、多形形態Ｉは、１．５４０６ÅのＸ線波長を使用してＸ線粉末回折によって測定すると、約８．２°２―θ、約１２．７°２―θ、および約１６．４°２―θでピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする。
いくつかの実施形態では、Ｘ線粉末回折パターンは、１．５４０６ÅのＸ線波長を使用してＸ線粉末回折によって測定すると、１６．９±０．２°２―θ、１７．６±０．２°２―θ、および２２．９±０．２°２―θから選択される少なくとも１つのピークをさらに含む。いくつかの実施形態では、Ｘ線粉末回折パターンは、１．５４０６ÅのＸ線波長を使用してＸ線粉末回折によって測定すると、１６．９±０．１°２―θ、１７．６±０．１°２―θ、および２２．９±０．１°２―θから選択される少なくとも１つのピークをさらに含む。いくつかの実施形態では、Ｘ線粉末回折パターンは、１．５４０６ÅのＸ線波長を使用してＸ線粉末回折によって測定すると、約１６．９°２―θ、約１７．６°２―θ、および約２２．９°２―θから選択される少なくとも１つのピークをさらに含む。
いくつかの実施形態では、Ｘ線粉末回折パターンは、１．５４０６ÅのＸ線波長を使用してＸ線粉末回折によって測定すると、２０．６±０．２°２―θ、２４．９±０．２°２―θ、および１９．９±０．２°２―θから選択される少なくとも１つのピークをさらに含む。いくつかの実施形態では、Ｘ線粉末回折パターンは、１．５４０６ÅのＸ線波長を使用してＸ線粉末回折によって測定すると、２０．６±０．１°２―θ、２４．９±０．１°２―θ、および１９．９±０．１°２―θから選択される少なくとも１つのピークをさらに含む。いくつかの実施形態では、Ｘ線粉末回折パターンは、１．５４０６ÅのＸ線波長を使用してＸ線粉末回折によって測定すると、約２０．６°２―θ、約２４．９°２―θ、および約１９．９°２―θから選択される少なくとも１つのピークをさらに含む。
いくつかの実施形態では、Ｘ線粉末回折パターンは、１．５４０６ÅのＸ線波長を使用してＸ線粉末回折によって測定すると、８．２±０．２°２―θ、１２．７±０．２°２―θ、１６．４±０．２°２―θ、１６．９±０．２°２―θ、１７．６±０．２°２―θ、２２．９±０．２°２―θ、２０．６±０．２°２―θ、２４．９±０．２°２―θ、および１９．９±０．２°２―θからから選択される少なくとも１つのピークを含む。いくつかの実施形態では、Ｘ線粉末回折パターンは、１．５４０６ÅのＸ線波長を使用してＸ線粉末回折によって測定すると、８．２±０．２°２―θ、１２．７±０．２°２―θ、１６．４±０．２°２―θ、１６．９±０．２°２―θ、１７．６±０．２°２―θ、２２．９±０．２°２―θ、２０．６±０．２°２―θ、２４．９±０．２°２―θ、および１９．９±０．２°２―θからから選択される少なくとも２つのピークを含む。いくつかの実施形態では、Ｘ線粉末回折パターンは、１．５４０６ÅのＸ線波長を使用してＸ線粉末回折によって測定すると、８．２±０．２°２―θ、１２．７±０．２°２―θ、１６．４±０．２°２―θ、１６．９±０．２°２―θ、１７．６±０．２°２―θ、２２．９±０．２°２―θ、２０．６±０．２°２―θ、２４．９±０．２°２―θ、および１９．９±０．２°２―θからから選択される少なくとも３つのピークを含む。いくつかの実施形態では、Ｘ線粉末回折パターンは、１．５４０６ÅのＸ線波長を使用してＸ線粉末回折によって測定すると、８．２±０．２°２―θ、１２．７±０．２°２―θ、１６．４±０．２°２―θ、１６．９±０．２°２―θ、１７．６±０．２°２―θ、２２．９±０．２°２―θ、２０．６±０．２°２―θ、２４．９±０．２°２―θ、および１９．９±０．２°２―θからから選択される少なくとも４つのピークを含む。いくつかの実施形態では、Ｘ線粉末回折パターンは、１．５４０６ÅのＸ線波長を使用してＸ線粉末回折によって測定すると、８．２±０．２°２―θ、１２．７±０．２°２―θ、１６．４±０．２°２―θ、１６．９±０．２°２―θ、１７．６±０．２°２―θ、２２．９±０．２°２―θ、２０．６±０．２°２―θ、２４．９±０．２°２―θ、および１９．９±０．２°２―θからから選択される少なくとも５つのピークを含む。いくつかの実施形態では、Ｘ線粉末回折パターンは、１．５４０６ÅのＸ線波長を使用してＸ線粉末回折によって測定すると、８．２±０．２°２―θ、１２．７±０．２°２―θ、１６．４±０．２°２―θ、１６．９±０．２°２―θ、１７．６±０．２°２―θ、２２．９±０．２°２―θ、２０．６±０．２°２―θ、２４．９±０．２°２―θ、および１９．９±０．２°２―θからから選択される少なくとも６つのピークを含む。いくつかの実施形態では、Ｘ線粉末回折パターンは、１．５４０６ÅのＸ線波長を使用してＸ線粉末回折によって測定すると、８．２±０．２°２―θ、１２．７±０．２°２―θ、１６．４±０．２°２―θ、１６．９±０．２°２―θ、１７．６±０．２°２―θ、２２．９±０．２°２―θ、２０．６±０．２°２―θ、２４．９±０．２°２―θ、および１９．９±０．２°２―θからから選択される少なくとも７つのピークを含む。いくつかの実施形態では、Ｘ線粉末回折パターンは、１．５４０６ÅのＸ線波長を使用してＸ線粉末回折によって測定すると、８．２±０．２°２―θ、１２．７±０．２°２―θ、１６．４±０．２°２―θ、１６．９±０．２°２―θ、１７．６±０．２°２―θ、２２．９±０．２°２―θ、２０．６±０．２°２―θ、２４．９±０．２°２―θ、および１９．９±０．２°２―θからから選択される少なくとも８つのピークを含む。いくつかの実施形態では、Ｘ線粉末回折パターンは、１．５４０６ÅのＸ線波長を使用してＸ線粉末回折によって測定すると、８．２±０．２°２―θ、１２．７±０．２°２―θ、１６．４±０．２°２―θ、１６．９±０．２°２―θ、１７．６±０．２°２―θ、２２．９±０．２°２―θ、２０．６±０．２°２―θ、２４．９±０．２°２―θ、および１９．９±０．２°２―θでピークを含む。いくつかの実施形態では、Ｘ線粉末回折パターンは、１．５４０６ÅのＸ線波長を使用してＸ線粉末回折によって測定すると、８．２±０．１°２―θ、１２．７±０．１°２―θ、１６．４±０．１°２―θ、１６．９±０．１°２―θ、１７．６±０．１°２―θ、２２．９±０．１°２―θ、２０．６±０．１°２―θ、２４．９±０．１°２―θ、および１９．９±０．１°２―θでピークを含む。いくつかの実施形態では、Ｘ線粉末回折パターンは、１．５４０６ÅのＸ線波長を使用してＸ線粉末回折によって測定すると、約８．２°２―θ、約１２．７°２―θ、約１６．４°２―θ、約１６．９°２―θ、約１７．６°２―θ、約２２．９°２―θ、約２０．６°２―θ、約２４．９°２―θ、および約１９．９°２―θでピークを含む。
いくつかの実施形態では、多形形態Ｉは、図１に実質的に記載される示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを特徴とする。いくつかの実施形態では、多形形態Ｉは、約１３５～約１６０℃の範囲における吸熱を含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを特徴とする。
いくつかの実施形態では、多形形態Ｉは、約１３５～１６０℃、１３５～１５８℃、１３５～１５６℃、１３５～１５４℃、１３５～１５２℃、１３５～１５０℃、１３５～１４８℃、１３５～１４６℃、１３５～１４４℃、１３５～１４２℃、１３５～１４０℃、１４０～１６０℃、１４０～１５８℃、１４０～１５６℃、１４０～１５４℃、１４０～１５２℃、１４０～１５０℃、１４０～１４８℃、１４０～１４６℃、１４０～１４４℃、１４０～１４２℃、１４２～１６０℃、１４２～１５８℃、１４２～１５６℃、１４２～１５４℃、１４２～１５２℃、１４２～１５０℃、１４２～１４８℃、１４２～１４６℃、１４２～１４４℃、１４４～１６０℃、１４４～１５８℃、１４４～１５６℃、１４４～１５４℃、１４４～１５２℃、１４４～１５０℃、１４４～１４８℃、１４４～１４６℃、１４６～１６０℃、１４６～１５８℃、１４６～１５６℃、１４６～１５４℃、１４６～１５２℃、１４６～１５０℃、１４６～１４８℃、１４８～１６０℃、１４８～１５８℃、１４８～１５６℃、１４８～１５４℃、１４８～１５２℃、１４８～１５０℃、１５０～１６０℃、１５０～１５８℃、１５０～１５６℃、１５０～１５４℃、１５０～１５２℃、１５２～１６０℃、１５２～１５８℃、１５２～１５６℃、１５２～１５４℃、１５４～１６０℃、１５４～１５８℃、１５４～１５６℃、１５６～１６０℃、１５６～１５８℃、または１５８～１６０℃で吸熱を含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを特徴とする。いくつかの実施形態では、多形形態Ｉは、約１３５～１４０℃、例えば、約１３５℃、１３６℃、１３７℃、１３８℃、１３９℃、または１４０℃で吸熱を含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを特徴とする。いくつかの実施形態では、多形形態Ｉは、約１３９℃の融点を有する。いくつかの実施形態では、多形形態Ｉは約１４５～１５０℃、例えば、約１４５℃、１４６℃、１４７℃、１４８℃、１４９℃、または１５０℃で吸熱を含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを特徴とする。いくつかの実施形態では、多形形態Ｉは、約１４８℃の融点を有する。
いくつかの実施形態では、多形形態Ｉは、図３に実質的に記載される熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムを特徴とする。いくつかの実施形態では、多形形態Ｉは、約５０℃、約１００℃、約１５０℃、約２００℃、約２５０℃、約３００℃、約３５０℃、または約４００℃の温度上で分解する。いくつかの実施形態では、多形形態Ｉは、約１５０℃の温度上で分解する。
いくつかの実施形態では、多形形態Ｉは室温で安定している。いくつかの実施形態では、多形形態Ｉは、顕著な化学劣化、または結晶形態における変化なしに、室温で長期間保存することができる。いくつかの実施形態では、多形形態Ｉは、室温で、少なくとも約１日、２日、３日、または７日の期間保存することができる。いくつかの実施形態では、多形形態Ｉは、室温で、約７日以上の期間保存することができる。いくつかの実施形態では、多形形態Ｉは、室温で、１～２日、１～３日、１～４日、１～５日、１～６日、１～７日、２～３日、２～４日、２～５日、２～６日、２～７日、３～４日、３～５日、３～６日、３～７日、４～５日、４～６日、４～７日、５～６日、５～７日、または６～７日の期間保存することができる。いくつかの実施形態では、多形形態Ｉは、室温で、少なくとも１日、２日、３日、または７日の期間保存することができる。
いくつかの実施形態では、多形形態Ｉは、室温より高い温度で、および／または高い相対湿度（ＲＨ）で安定している。いくつかの実施形態では、多形形態Ｉは、顕著な化学劣化、または結晶形態における変化なしに、約４０℃で、および約７５％ＲＨで長期間保存することができる。いくつかの実施形態では、多形形態Ｉは、約４０℃で、および約７５％ＲＨで、少なくとも約１日、２日、３日、または７日の期間保存することができる。いくつかの実施形態では、多形形態Ｉは、約４０℃で、および約７５％ＲＨで、約７日以上の期間保存することができる。いくつかの実施形態では、多形形態Ｉは、約４０℃で、および約７５％ＲＨで、１～２日、１～３日、１～４日、１～５日、１～６日、１～７日、２～３日、２～４日、２～５日、２～６日、２～７日、３～４日、３～５日、３～６日、３～７日、４～５日、４～６日、４～７日、５～６日、５～７日、または６～７日の期間保存することができる。いくつかの実施形態では、多形形態Ｉは、約４０℃で、および約７５％ＲＨで、約１日、２日、３日、または７日の期間保存することができる。
いくつかの実施形態では、多形形態Ｉは、室温以上の温度で、および／または高い相対湿度（ＲＨ）で安定している。いくつかの実施形態では、多形形態Ｉは、顕著な化学劣化、または結晶形態における変化なしに、約６０℃で長期間保存することができる。いくつかの実施形態では、多形形態Ｉは、約６０℃で、少なくとも約１日、２日、３日、または７日の期間保存することができる。いくつかの実施形態では、多形形態Ｉは、約６０℃で、約７日以上の期間保存することができる。いくつかの実施形態では、多形形態Ｉは、約６０℃で、１～２日、１～３日、１～４日、１～５日、１～６日、１～７日、２～３日、２～４日、２～５日、２～６日、２～７日３～４日、３～５日、３～６日、３～７日、４～５日、４～６日、４～７日、５～６日、５～７日、または６～７日の期間保存することができる。いくつかの実施形態では、多形形態Ｉは、約６０℃で、約１日、２日、３日、または７日の期間保存することができる。
式Ｉの化合物の多形形態ＩＩ
図４は、式Ｉの化合物の多形形態ＩＩの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを示す。
図５は、式Ｉの化合物の多形形態ＩＩのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す。
図６は、式Ｉの化合物の多形形態ＩＩの熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムを示す。
一態様では、（Ｒ）－２－（（１－（２－（４－メトキシ－３－（２－モルホリノエトキシ）フェニル）－５－メチルチアゾール－４－イル）エチル）チオ）ピリミジン－４，６－ジアミンの多形形態ＩＩが本明細書中で提供される。いくつかの実施形態は、（Ｒ）－２－（（１－（２－（４－メトキシ－３－（２－モルホリノエトキシ）フェニル）－５－メチルチアゾール－４－イル）エチル）チオ）ピリミジン－４，６－ジアミンの多形形態ＩＩを含む組成物を提供した。いくつかの実施形態では、（Ｒ）－２－（（１－（２－（４－メトキシ－３－（２－モルホリノエトキシ）フェニル）－５－メチルチアゾール－４－イル）エチル）チオ）ピリミジン－４，６－ジアミンの多形形態ＩＩは、
（ａ）１．５４０６ÅのＸ線波長を使用してＸ線粉末回折によって測定すると、７．６±０．２°２―θ、８．７±０．２°２―θ、および１６．０±０．２°２―θでピークを含むＸ線粉末回折パターン、
（ｂ）図５に実質的に記載されるＸ線粉末回折パターン、
（ｃ）約１５０～約１７０℃の範囲における吸熱を含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラム、
（ｄ）約２５～約６０℃の範囲における吸熱をさらに含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラム、
（ｅ）図４に実質的に記載される示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラム、
（ｆ）図６に実質的に記載される熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラム、または、
（ｇ）それらの組み合わせを有することを特徴とする。
いくつかの実施形態では、多形形態ＩＩは、図５に実質的に記載されるＸ線粉末回折パターンを特徴とする。
いくつかの実施形態では、多形形態ＩＩは、１．５４０６ÅのＸ線波長を使用してＸ線粉末回折によって測定すると、７．６±０．２°２―θ、８．７±０．２°２―θ、および１６．０±０．２°２―θでピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする。いくつかの実施形態では、多形形態ＩＩは、１．５４０６ÅのＸ線波長を使用してＸ線粉末回折によって測定すると、７．６±０．１°２―θ、８．７±０．１°２―θ、および１６．０±０．１°２―θでピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする。いくつかの実施形態では、多形形態ＩＩは、１．５４０６ÅのＸ線波長を使用してＸ線粉末回折によって測定すると、約７．６°２―θ、約８．７°２―θ、および約１６．０°２―θでピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする。
いくつかの実施形態では、Ｘ線粉末回折パターンは、１．５４０６ÅのＸ線波長を使用してＸ線粉末回折によって測定すると、１２．２±０．２°２―θ、１７．６±０．２°２―θ、および１９．５±０．２°２―θから選択される少なくとも１つのピークをさらに含む。いくつかの実施形態では、Ｘ線粉末回折パターンは、１．５４０６ÅのＸ線波長を使用してＸ線粉末回折によって測定すると、１２．２±０．１°２―θ、１７．６±０．１°２―θ、および１９．５±０．１°２―θから選択される少なくとも１つのピークをさらに含む。いくつかの実施形態では、Ｘ線粉末回折パターンは、１．５４０６ÅのＸ線波長を使用してＸ線粉末回折によって測定すると、約１２．２°２―θ、約１７．６°２―θ、および約１９．５°２―θから選択される少なくとも１つのピークをさらに含む。
いくつかの実施形態では、Ｘ線粉末回折パターンは、１．５４０６ÅのＸ線波長を使用してＸ線粉末回折によって測定すると、２１．７±０．２°２―θ、１０．８±０．２°２―θおよび１３．４±０．２°２―θから選択される少なくとも１つのピークをさらに含む。いくつかの実施形態において、Ｘ線粉末回折パターンは、１．５４０６ÅのＸ線波長を使用してＸ線粉末回折によって測定すると、２１．７±０．１°２―θ、１０．８±０．１°２―θおよび１３．４±０．１°２―θから選択される少なくとも１つのピークをさらに含む。いくつかの実施形態において、Ｘ線粉末回折パターンは、１．５４０６ÅのＸ線波長を使用してＸ線粉末回折によって測定すると、約２１．７°２―θ、約１０．８°２―θ、および約１３．４°２―θから選択される少なくとも１つのピークをさらに含む。
いくつかの実施形態では、Ｘ線粉末回折パターンは、１．５４０６ÅのＸ線波長を使用してＸ線粉末回折によって測定すると、７．６±０．２°２―θ、８．７±０．２°２―θ、１６．０±０．２°２―θ、１２．２±０．２°２―θ、１７．６±０．２°２―θ、１９．５±０．２°２―θ、２１．７±０．２°２―θ、１０．８±０．２°２―θ、および１３．４±０．２°２―θから選択される少なくとも１つのピークを含む。いくつかの実施形態では、Ｘ線粉末回折パターンは、１．５４０６ÅのＸ線波長を使用してＸ線粉末回折によって測定すると、７．６±０．２°２―θ、８．７±０．２°２―θ、１６．０±０．２°２―θ、１２．２±０．２°２―θ、１７．６±０．２°２―θ、１９．５±０．２°２―θ、２１．７±０．２°２―θ、１０．８±０．２°２―θ、および１３．４±０．２°２―θから選択される少なくとも２つのピークを含む。いくつかの実施形態では、Ｘ線粉末回折パターンは、１．５４０６ÅのＸ線波長を使用してＸ線粉末回折によって測定すると、７．６±０．２°２―θ、８．７±０．２°２―θ、１６．０±０．２°２―θ、１２．２±０．２°２―θ、１７．６±０．２°２―θ、１９．５±０．２°２―θ、２１．７±０．２°２―θ、１０．８±０．２°２―θ、および１３．４±０．２°２―θから選択される少なくとも３つのピークを含む。いくつかの実施形態では、Ｘ線粉末回折パターンは、１．５４０６ÅのＸ線波長を使用してＸ線粉末回折によって測定すると、７．６±０．２°２―θ、８．７±０．２°２―θ、１６．０±０．２°２―θ、１２．２±０．２°２―θ、１７．６±０．２°２―θ、１９．５±０．２°２―θ、２１．７±０．２°２―θ、１０．８±０．２°２―θ、および１３．４±０．２°２―θから選択される少なくとも４つのピークを含む。いくつかの実施形態では、Ｘ線粉末回折パターンは、１．５４０６ÅのＸ線波長を使用してＸ線粉末回折によって測定すると、７．６±０．２°２―θ、８．７±０．２°２―θ、１６．０±０．２°２―θ、１２．２±０．２°２―θ、１７．６±０．２°２―θ、１９．５±０．２°２―θ、２１．７±０．２°２―θ、１０．８±０．２°２―θ、および１３．４±０．２°２―θから選択される少なくとも５つのピークを含む。いくつかの実施形態では、Ｘ線粉末回折パターンは、１．５４０６ÅのＸ線波長を使用してＸ線粉末回折によって測定すると、７．６±０．２°２―θ、８．７±０．２°２―θ、１６．０±０．２°２―θ、１２．２±０．２°２―θ、１７．６±０．２°２―θ、１９．５±０．２°２―θ、２１．７±０．２°２―θ、１０．８±０．２°２―θ、および１３．４±０．２°２―θから選択される少なくとも６つのピークを含む。いくつかの実施形態において、Ｘ線粉末回折パターンは、１．５４０６ÅのＸ線波長を使用してＸ線粉末回折によって測定すると、７．６±０．２°２―θ、８．７±０．２°２―θ、１６．０±０．２°２―θ、１２．２±０．２°２―θ、１７．６±０．２°２―θ、１９．５±０．２°２―θ、２１．７±０．２°２―θ、１０．８±０．２°２―θ、および１３．４±０．２°２―θから選択される少なくとも７つのピークを含む。いくつかの実施形態において、Ｘ線粉末回折パターンは、１．５４０６ÅのＸ線波長を使用してＸ線粉末回折によって測定すると、７．６±０．２°２―θ、８．７±０．２°２―θ、１６．０±０．２°２―θ、１２．２±０．２°２―θ、１７．６±０．２°２―θ、１９．５±０．２°２―θ、２１．７±０．２°２―θ、１０．８±０．２°２―θ、および１３．４±０．２°２―θから選択される少なくとも８つのピークを含む。いくつかの実施形態において、Ｘ線粉末回折パターンは、１．５４０６ÅのＸ線波長を使用してＸ線粉末回折によって測定すると、７．６±０．２°２―θ、８．７±０．２°２―θ、１６．０±０．２°２―θ、１２．２±０．２°２―θ、１７．６±０．２°２―θ、１９．５±０．２°２―θ、２１．７±０．２°２―θ、１０．８±０．２°２―θ、および１３．４±０．２°２―θでピーク含む。いくつかの実施形態では、Ｘ線粉末回折パターンは、１．５４０６ÅのＸ線波長を使用してＸ線粉末回折によって測定すると、７．６±０．１°２―θ、８．７±０．１°２―θ、１６．０±０．１°２―θ、１２．２±０．１°２―θ、１７．６±０．１°２―θ、１９．５±０．１°２―θ、２１．７±０．１°２―θ、１０．８±０．１°２―θ、および１３．４±０．１°２―θでピーク含む。いくつかの実施形態では、Ｘ線粉末回折パターンは、１．５４０６ÅのＸ線波長を使用してＸ線粉末回折によって測定すると、約７．６°２―θ、約８．７°２―θ、約１６．０°２―θ、約１２．２°２―θ、約１７．６°２―θ、約１９．５°２―θ、約２１．７°２―θ、約１０．８°２―θ、および約１３．４°２―θでピークを含む。
いくつかの実施形態では、多形形態ＩＩは、図４に実質的に記載される示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを特徴とする。いくつかの実施形態では、多形形態ＩＩは、約１５０～約１７０℃の範囲における吸熱を含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを特徴とする。
いくつかの実施形態では、多形形態Ｉは、約１５０～１７０℃、１５０～１６８℃、１５０～１６６℃、１５０～１６４℃、１５０～１６２℃、１５０～１６０℃、１５０～１５８℃、１５０～１５６℃、１５０～１５４℃、１５０～１５２℃、１５２～１７０℃、１５２～１６８℃、１５２～１６６℃、１５２～１６４℃、１５２～１６２℃、１５２～１６０℃、１５２～１５８℃、１５２～１５６℃、１５２～１５４℃、１５４～１７０℃、１５４～１６８℃、１５４～１６６℃、１５４～１６４℃、１５４～１６２℃、１５４～１６０℃、１５４～１５８℃、１５４～１５６℃、１５６～１７０℃、１５６～１６８℃、１５６～１６６℃、１５６～１６４℃、１５６～１６２℃、１５６～１６０℃、１５６～１５８℃、１５８～１７０℃、１５８～１６８℃、１５８～１６６℃、１５８～１６４℃、１５８～１６２℃、１５８～１６０℃、１６０～１７０℃、１６０～１６８℃、１６０～１６６℃、１６０～１６４℃、１６０～１６２℃、１６２～１７０℃、１６２～１６８℃、１６２～１６６℃、１６２～１６４℃、１６４～１７０℃、１６４～１６８℃、１６４～１６６℃、１６６～１７０℃、１６６～１６８℃、または１６８～１７０℃で吸熱を含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを特徴とする。いくつかの実施形態では、多形形態Ｉは、約１５０～１５５℃、例えば、約１５０℃、１５１℃、１５２℃、１５３℃、１５４℃、または１５５℃で吸熱を含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを特徴とする。いくつかの実施形態では、多形形態Ｉは、約１５０～１５５℃の融点を有する。
いくつかの実施形態において、多形形態ＩＩは、約２５～６０℃、２５～５８℃、２５～５６℃、２５～５４℃、２５～５２℃、２５～５０℃、２５～４８℃、２５～４６℃、２５～４４℃、２５～４２℃、２５～４０℃、２５～３８℃、２５～３６℃、２５～３４℃、２５～３２℃、２５～３０℃、３０～６０℃、３０～５８℃、３０～５６℃、３０～５４℃、３０～５２℃、３０～５０℃、３０～４８℃、３０～４６℃、３０～４４℃、３０～４２℃、３０～４０℃、３０～３８℃、３０～３６℃、３０～３４℃、３０～３２℃、３２～６０℃、３２～５８℃、３２～５６℃、３２～５４℃、３２～５２℃、３２～５０℃、３２～４８℃、３２～４６℃、３２～４４℃、３２～４２℃、３２～４０℃、３２～３８℃、３２～３６℃、３２～３４℃、３４～６０℃、３４～５８℃、３４～５６℃、３４～５４℃、３４～５２℃、３４～５０℃、３４～４８℃、３４～４６℃、３４～４４℃、３４～４２℃、３４～４０℃、３４～３８℃、３４～３６℃、３６～６０℃、３６～５８℃、３６～５６℃、３６～５４℃、３６～５２℃、３６～５０℃、３６～４８℃、３６～４６℃、３６～４４℃、３６～４２℃、３６～４０℃、３６～３８℃、３８～６０℃、３８～５８℃、３８～５６℃、３８～５４℃、３８～５２℃、３８～５０℃、３８～４８℃、３８～４６℃、３８～４４℃、３８～４２℃、３８～４０℃、４０～６０℃、４０～５８℃、４０～５６℃、４０～５４℃、４０～５２℃、４０～５０℃、４０～４８℃、４０～４６℃、４０～４４℃、４０～４２℃、４２～６０℃、４２～５８℃、４２～５６℃、４２～５４℃、４２～５２℃、４２～５０℃、４２～４８℃、４２～４６℃、４２～４４℃、４４～６０℃、４４～５８℃、４４～５６℃、４４～５４℃、４４～５２℃、４４～５０℃、４４～４８℃、４４～４６℃、４６～６０℃、４６～５８℃、４６～５６℃、４６～５４℃、４６～５２℃、４６～５０℃、４６～４８℃、４８～６０℃、４８～５８℃、４８～５６℃、４８～５４℃、４８～５２℃、４８～５０℃、５０～６０℃、５０～５８℃、５０～５６℃、５０～５４℃、５０～５２℃、５２～６０℃、５２～５８℃、５２～５６℃、５２～５４℃、５４～６０℃、５４～５８℃、５４～５６℃、５６～６０℃、５６～５８℃、または５８～６０℃で吸熱をさらに含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを特徴とする。
いくつかの実施形態では、多形形態ＩＩは、図６に実質的に記載される熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムを特徴とする。いくつかの実施形態では、多形形態ＩＩは、約５０℃、約１００℃、約１５０℃、約２００℃、約２５０℃、約３００℃、約３５０℃、または約４００℃の温度上で分解する。いくつかの実施形態では、多形形態ＩＩは、約１５０℃の温度上で分解する。
いくつかの実施形態では、多形形態ＩＩは、室温以下で安定している。いくつかの実施形態では、多形形態ＩＩは、顕著な化学劣化、または結晶形態における変化なしに、約２～８℃で長期間保存することができる。いくつかの実施形態では、多形形態ＩＩは、約２～８℃で、少なくとも約１日、１週、１ヶ月、３ヶ月、６ヶ月、９ヶ月、１２ヶ月、１５ヶ月、１８ヶ月、２１ヶ月、２４ヶ月、２７ヶ月、３０ヶ月、３３ヶ月、または３６ヶ月の期間保存することができる。いくつかの実施形態では、多形形態ＩＩは、約２～８℃で、約３６ヶ月以上の期間保存することができる。いくつかの具体例において、多形形態ＩＩは、約２～８℃で、１～２日、１～３日、１～４日、１～５日、１～６日、１～７日、２～３日、２～４日、２～５日、２～６日、２～７日、３～４日、３～５日、３～６日、３～７日、４～５日、４～６日、４～７日、５～６日、５～７日、６～７日、１～２週、１～３週、１～４週、２～３週、２～４週、３～４週、１～３ヶ月、１～６ヶ月、１～９ヶ月、１～１２ヶ月、１～１５ヶ月、１～１８ヶ月、１～２１ヶ月、１～２４ヶ月、１～２７ヶ月、１～３０ヶ月、１～３３ヶ月、１～３６ヶ月、３～６ヶ月、３～９ヶ月、３～１２ヶ月、３～１５ヶ月、３～１８ヶ月、３～２１ヶ月、３～２４ヶ月、３～２７ヶ月、３～３０ヶ月、３～３３ヶ月、３～３６ヶ月、６～９ヶ月、６～１２ヶ月、６～１５ヶ月、６～１８ヶ月、６～２１ヶ月、６～２４ヶ月、６～２７ヶ月、６～３０ヶ月、６～３３ヶ月、６～３６ヶ月、９～１２ヶ月、９～１５ヶ月、９～１８ヶ月、９～２１ヶ月、９～２４ヶ月、９～２７ヶ月、９～３０ヶ月、９～３３ヶ月、９～３６ヶ月、１２～１５ヶ月、１２～１８ヶ月、１２～２１ヶ月、１２～２４ヶ月、１２～２７ヶ月、１２～３０ヶ月、１２～３３ヶ月、１２～３６ヶ月、１５～１８ヶ月、１５～２１ヶ月、１５～２４ヶ月、１５～２７ヶ月、１５～３０ヶ月、１５～３３ヶ月、１５～３６ヶ月、１８～２１ヶ月、１８～２４ヶ月、１８～２７ヶ月、１８～３０ヶ月、１８～３３ヶ月、１８～３６ヶ月、２１～２４ヶ月、２１～２７ヶ月、２１～３０ヶ月、２１～３３ヶ月、２１～３６ヶ月、２４～２７ヶ月、２４～３０ヶ月、２４～３３ヶ月、２４～３６ヶ月、２７～３０ヶ月、２７～３３ヶ月、２７～３６ヶ月、３０～３３ヶ月、３０～３６ヶ月、または３３～３６ヶ月の期間保存することができる。いくつかの実施形態では、多形形態ＩＩは、約２～８℃で、少なくとも１日、１週、１ヶ月、３ヶ月、６ヶ月、９ヶ月、１２ヶ月、１５ヶ月、１８ヶ月、２１ヶ月、２４ヶ月、２７ヶ月、３０ヶ月、３３ヶ月、または３６ヶ月の期間保存することができる。
いくつかの実施形態では、多形形態ＩＩは、室温および相対湿度で安定している。いくつかの実施形態では、多形形態ＩＩは、顕著な化学劣化、または結晶形態における変化なしに、約２５℃で、および約６０％ＲＨで長期間保存することができる。いくつかの実施形態では、多形形態ＩＩは、約２５℃で、および約６０％ＲＨで、少なくとも約１日、１週、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、または６ヶ月の期間保存することができる。いくつかの実施形態では、多形形態ＩＩは、約２５℃で、および約６０％ＲＨで、約６ヶ月以上の期間保存することができる。いくつかの実施形態では、多形形態ＩＩは、約２５℃で、および約６０％ＲＨで、１～２日、１～３日、１～４日、１～５日、１～６日、１～７日、２～３日、２～４日、２～５日、２～６日、２～７日、３～４日、３～５日、３～６日、３～７日、４～５日、４～６日、４～７日、５～６日、５～７日、６～７日、１～２週、１～３週、１～４週、２～３週、２～４週、３～４週、１～２ヶ月、１～３ヶ月、１～４ヶ月、１～５ヶ月、１～６ヶ月、２～３ヶ月、２～４ヶ月、２～５ヶ月、２～６ヶ月、３～４ヶ月、３～５ヶ月、３～６ヶ月、４～５ヶ月、４～６ヶ月、または５～６ヶ月の期間保存することができる。いくつかの実施形態では、多形形態ＩＩは、約２５℃で、および約６０％ＲＨで、少なくとも１日、１週、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、または６ヶ月の期間保存することができる。
いくつかの実施形態では、多形形態ＩＩは、室温より高い温度および／または高い相対湿度（ＲＨ）で安定である。いくつかの例では、多形形態ＩＩは、結晶形態の著しい化学的分解または変化なしに、約４０℃および約７５％ＲＨで長期間保存することができる。いくつかの例では、多形形態ＩＩは、少なくとも約１日、２日、３日、または７日の期間、約４０℃および約７５％ＲＨで保存することができる。いくつかの例では、多形形態ＩＩは、約４０℃および約７５％ＲＨで約７日を超える期間保存することができる。いくつかの例では、多形形態ＩＩは、約４０℃および約７５％ＲＨで１～２日、１～３日、１～４日、１～５日、１～６日、１～７日、２～３日、２～４日、２～５日、２～６日保存することができる。２～７日、３～４日、３～５日、３～６日、３～７日、４～５日、４～６日、４～７日、５～６日、５～７日、または６～７日。いくつかの例では、多形形態ＩＩは、約４０℃および約７５％ＲＨで、１日、２日、３日、または７日の期間保存することができる。
いくつかの実施形態では、多形形態ＩＩは、室温より高い温度および／または高い相対湿度（ＲＨ）で安定である。いくつかの例では、多形形態ＩＩは、結晶形態の著しい化学的分解または変化なしに、約６０℃で長期間保存することができる。いくつかの例では、多形形態ＩＩは、少なくとも約１日、２日、３日、または７日の期間、約６０℃で保存することができる。いくつかの例では、多形形態ＩＩは、約７日を超える期間、約６０℃で保存することができる。いくつかの例では、多形形態ＩＩは、６０℃で１～２日、１～３日、１～４日、１～５日、１～６日、１～７日、２～３日、２～４日、２～５日、２～６日、２～７日、３～４日保存することができる。３～５日、３～６日、３～７日、４～５日、４～６日、４～７日、５～６日、５～７日、または６～７日。いくつかの例では、多形形態ＩＩは、約６０℃で、少なくとも１日、２日、３日、または７日の期間保存することができる。
式Ｉの化合物およびその多形体の製造方法
本明細書に記載される反応において使用される化合物は、市販の化学物質および／または化学文献に記載される化合物から出発して、有機合成技術に従って作製される。「市販の化学物質」は、Ａｃｒｏｓ Ｏｒｇａｎｉｃｓ（Ｇｅｅｌ，Ｂｅｌｇｉｕｍ）、アルドリッチケミカル（ウィスコンシン州ミルウォーキー、ＳｉｇｍａおよびＦｌｕｋａを含む）、Ａｐｉｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ Ｌｔｄ．（Ｍｉｌｔｏｎ Ｐａｒｋ，ＵＫ）、Ａｒｋ Ｐｈａｒｍ，Ｉｎｃ．（Ｌｉｂｅｒｔｙｖｉｌｌｅ，ＩＬ）、Ａｖｏｃａｄｏ Ｒｅｓｅａｒｃｈ（Ｌａｎｃａｓｈｉｒｅ，Ｕ．Ｋ．）、ＢＤＨ Ｉｎｃ．（加トロント）、Ｂｉｏｎｅｔ（Ｃｏｒｎｗａｌｌ，Ｕ．Ｋ．）、Ｃｈｅｍｓｅｒｖｉｃｅ Ｉｎｃ．（Ｗｅｓｔ Ｃｈｅｓｔｅｒ，ＰＡ）、Ｃｏｍｂｉ－ｂｌｏｃｋｓ（カリフォルニア州サンディエゴ）、Ｃｒｅｓｃｅｎｔ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．（Ｈａｕｐｐａｕｇｅ，ＮＹ）、ｅＭｏｌｅｃｕｌｅｓ（カリフォルニア州サンディエゴ）、Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｃｏ．（ペンシルベニア州ピッツバーグ）、Ｆｉｓｏｎｓ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（Ｌｅｉｃｅｓｔｅｒｓｈｉｒｅ，ＵＫ）、Ｆｒｏｎｔｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｌｏｇａｎ，ＵＴ）、ＩＣＮ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．（カリフォルニア州コスタメサ）、Ｋｅｙ Ｏｒｇａｎｉｃｓ（Ｃｏｒｎｗａｌｌ，Ｕ．Ｋ．）、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｗｉｎｄｈａｍ，ＮＨ），Ｍａｔｒｉｘ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，（サウスカロライナ州コロンビア），Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．Ｌｔｄ．（Ｃｏｒｎｗａｌｌ，Ｕ．Ｋ．），Ｐａｒｉｓｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．（Ｏｒｅｍ，ＵＴ），Ｐｆａｌｔｚ ＆ Ｂａｕｅｒ，Ｉｎｃ．（Ｗａｔｅｒｂｕｒｙ，ＣＮ），Ｐｏｌｙｏｒｇａｎｉｘ（テキサス州ヒューストン），Ｐｉｅｒｃｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ（イリノイ州ロックフォード），Ｒｉｅｄｅｌ ｄｅ Ｈａｅｎ ＡＧ（Ｈａｎｏｖｅｒ，Ｇｅｒｍａｎｙ），Ｒｙａｎ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｉｎｃ．（Ｍｏｕｎｔ Ｐｌｅａｓａｎｔ，ＳＣ）、Ｓｐｅｃｔｒｕｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（Ｇａｒｄｅｎａ，ＣＡ）、Ｓｕｎｄｉａ Ｍｅｄｉｔｅｃｈ，（中国上海）、ＴＣＩ Ａｍｅｒｉｃａ（オレゴン州ポートランド）、Ｔｒａｎｓ Ｗｏｒｌｄ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．（メリーランド州ロックビル）、およびＷｕＸｉ（中国上海）を含む標準的な商業的供給源から得られる。
本明細書に記載の化合物の調製に役立つ反応物の合成を詳述する、または調製について記載した記事を参照する適切な参考文献や論文は、例えば、”Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ；Ｓ．Ｒ．Ｓａｎｄｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，”Ｏｒｇａｎｉｃ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ，”２ｎｄ Ｅｄ．，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８３；Ｈ．Ｏ．Ｈｏｕｓｅ，”Ｍｏｄｅｒｎ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ”，２ｎｄ Ｅｄ．，Ｗ．Ａ．Ｂｅｎｊａｍｉｎ，Ｉｎｃ．Ｍｅｎｌｏ Ｐａｒｋ，Ｃａｌｉｆ．１９７２；Ｔ．Ｌ．Ｇｉｌｃｈｒｉｓｔ，”Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，２ｎｄ Ｅｄ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９２；Ｊ．Ｍａｒｃｈ，”Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ”，４ｔｈ Ｅｄ．，Ｗｉｌｅｙ－Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９２などが挙げられる。本明細書に記載される化合物の調製に有用な反応物の合成を詳述する、または調製について記載する記事を参照する、追加の適切な参考文献および論文は、例えば、Ｆｕｈｒｈｏｐ，Ｊ．ａｎｄ Ｐｅｎｚｌｉｎ Ｇ．”Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ：Ｃｏｎｃｅｐｔｓ，Ｍｅｔｈｏｄｓ，Ｓｔａｒｔｉｎｇ Ｍａｔｅｒｉａｌｓ”，Ｓｅｃｏｎｄ，Ｒｅｖｉｓｅｄ ａｎｄ Ｅｎｌａｒｇｅｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ（１９９４）Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ ＩＳＢＮ：３－５２７－２９０７４－５；Ｈｏｆｆｍａｎ，Ｒ．Ｖ．”Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ａｎ Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ Ｔｅｘｔ”（１９９６）Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ，ＩＳＢＮ ０－１９－５０９６１８－５；Ｌａｒｏｃｋ，Ｒ．Ｃ．”Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ：Ａ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ” ２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ（１９９９）Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ，ＩＳＢＮ：０－４７１－１９０３１－４；Ｍａｒｃｈ，Ｊ．”Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ” ４ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ（１９９２）Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，ＩＳＢＮ：０－４７１－６０１８０－２；Ｏｔｅｒａ，Ｊ．（ｅｄｉｔｏｒ） ”Ｍｏｄｅｒｎ Ｃａｒｂｏｎｙｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”（２０００）Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ，ＩＳＢＮ：３－５２７－２９８７１－１；Ｐａｔａｉ，Ｓ．”Ｐａｔａｉ’ｓ １９９２ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐｓ”（１９９２）Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ ＩＳＢＮ：０－４７１－９３０２２－９；Ｓｏｌｏｍｏｎｓ，Ｔ．Ｗ．Ｇ．”Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”７ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ（２０００）Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，ＩＳＢＮ：０－４７１－１９０９５－０；Ｓｔｏｗｅｌｌ，Ｊ．Ｃ．，”Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ” ２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ （１９９３） Ｗｉｌｅｙ－Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，ＩＳＢＮ：０－４７１－５７４５６－２；”Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ：Ｓｔａｒｔｉｎｇ Ｍａｔｅｒｉａｌｓ ａｎｄ Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅｓ：Ａｎ Ｕｌｌｍａｎｎ’ｓ Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ”（１９９９）Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，ＩＳＢＮ：３－５２７－２９６４５－Ｘ，ｉｎ ８ ｖｏｌｕｍｅｓ；”Ｏｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ”（１９４２－２０００）Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，ｉｎ ｏｖｅｒ ５５ ｖｏｌｕｍｅｓ；および”Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐｓ”Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，ｉｎ ７３ ｖｏｌｕｍｅｓなどが挙げられる。
特異的および類似の反応物はまた、ほとんどの公共および大学のライブラリーにおいて入手可能である、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ ＳｏｃｉｅｔｙのＣｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔ Ｓｅｒｖｉｃｅによって調製された既知の化学物質の指標によって、ならびにオンラインデータベース（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ、ワシントンＤ．Ｃ．ワシントン）によって同定される。既知であるがカタログで市販されていない化学物質は、カスタム化学合成ハウスによって調製され、標準的な化学物質供給ハウスの多く（例えば、上に列挙したもの）がカスタム合成サービスを提供する。本明細書に記載されるピラゾール化合物の薬学的な塩の調製と選択のための参考文献は、Ｐ．Ｈ．Ｓｔａｈｌ ＆ Ｃ．Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ”Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ”，Ｖｅｒｌａｇ Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ Ｃｈｉｍｉｃａ Ａｃｔａ，Ｚｕｒｉｃｈ，２００２である。
異性体
さらに、いくつかの実施形態では、本明細書に記載された化合物は、幾何異性体として存在する。他の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、１またはそれ以上の二重結合を持つ。本発明で提示される化合物は、すべてのシス、トランス、シン、アンチ、エントゲーゲン（ｅｎｔｇｅｇｅｎ）（Ｅ）、および、ツザーメン（ｚｕｓａｍｍｅｎ）（Ｚ）の異性体と、それらの対応する混合物を含む。いくつかの状況では、化合物は互変異性体として存在する。本明細書に記載される化合物は、本明細書に記載される式中で可能なあらゆる互変異性体を含んでいる。状況によっては、本明細書に記載された化合物は１つ以上のキラル中心を有し、それぞれの中心はＲ配置またはＳ配置で存在する。本明細書に記載される化合物は、ジアステレオマー、エナンチオマー、および、エピマーのすべての形状と、それらに対応する混合物を含む。本明細書で提供される化合物および方法のさらなる実施形態において、単一の調製用の段階、組み合わせ、または、相互変換に由来するエナンチオマーおよび／またはジアステレオイソマーの混合物は、本明細書に記載される用途に有用である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、一対のジアステレオイソマー化合物を形成するために化合物のラセミ混合物を光学的に活性な分割剤と反応させて、ジアステレオマーを分離して、光学的に純粋なエナンチオマーを回復させることによって、個々の立体異性体として調製される。いくつかの実施形態では、解離可能な複合体（ｄｉｓｓｏｃｉａｂｌｅ ｃｏｍｐｌｅｘｅｓ）が好ましい（例えば、結晶性ジアステレオマー塩）。いくつかの実施形態では、ジアステレオマーは、特徴的な物理的特性（例えば、融点、沸点、溶解度、反応性など）を備えており、これらの相違点を利用することによって分けられる。いくつかの実施形態では、ジアステレオマーは、キラルクロマトグラフィによって、または、好ましくは、溶解度の相違に基づいて分離／分割技術によって分離される。いくつかの実施形態では、光学的に純粋なエナンチオマーは、ラセミ化をもたらさない任意の実用的な手段によって、分割剤とともに回収される。
標識化合物
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、同位体で標識された形態で存在する。いくつかの実施形態では、本明細書に開示された方法は、そのような同位体で標識された化合物の投与によって疾患を処置する方法を含んでいる。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される方法は、医薬組成物として前記同位体的に標識化した化合物を投与することによる疾患の処置方法を含む。したがって、いくつかの実施形態では、本明細書で開示される化合物は、１またはそれ以上の原子が通常自然で見られる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を備えた原子によって置き換えられるという事実を別にすれば、本明細書で列挙されるものと同一である、同位体で標識された化合物を含む。本発明の化合物に組み込まれる同位体の例は、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、および３６Ｃｌなどの、それぞれ、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、および塩化物の同位体を含む。上記の同位体および／または他の原子の他の同位体を含有する本明細書に記載の化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物または誘導体は、本発明の範囲内である。特定の同位体で標識された化合物、例えば、３Ｈや１４Ｃなどの放射性同位体が取り込まれる同位体で標識された化合物は、薬物および／または基質組織分布アッセイで有用である。トリチウム標識した（即ち、３Ｈ）および炭素－１４（即ち、１４Ｃ）の同位体は、それらの調製および検出性の容易さのために特に好ましい。さらに、ジュウテリウム、すなわち、２Ｈのような重同位体による置換は、代謝の一層の安定に由来する特定の治療上の利点、例えば、インビボでの半減期の増加または必要投与量の減少をもたらす。いくつかの実施形態では、同位体標識された化合物、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物または誘導体は、任意の好適な方法によって調製される。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、限定されないが、発色団または蛍光部分、生物発光標識、または化学発光標識を含む他の手段によって標識化される。
薬学的に許容可能な塩
いくつかの実施形態では、本明細書に記載された化合物はその薬学的に許容可能な塩として存在する。いくつかの実施形態では、本明細書に開示された方法は、そのような薬学的に許容可能な塩を投与することによって疾患を処置する方法を含んでいる。いくつかの実施形態では、本明細書に開示された方法は、そのような薬学的に許容可能な塩を医薬組成物として投与することによって疾患を処置する方法を含んでいる。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載された化合物は酸性基または塩基性基を有しており、したがって、多くの無機塩基または有機塩基、ならびに無機酸および有機酸のいずれかと反応することで、薬学的に許容可能な塩を形成する。いくつかの実施形態では、これらの塩は、本発明の化合物の最終的な分離および精製中に、または、塩基形態の精製された化合物を適切な酸または塩基で別々に反応させて、このように形成された塩を分離することによって、インサイツで調製される。
溶媒和物
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の化合物は溶媒和物として存在する。本発明は、そのような溶媒和物を投与することによって疾患を処置する方法を提供する。本発明は、そのような溶媒和物を医薬組成物として投与することによって疾患を処置する方法をさらに提供する。
溶媒和物は、化学量論量または非化学量論量の溶媒を含み、実施形態によっては、例えば、水、エタノールなどの薬学的に許容可能な溶媒を用いた結晶化工程中に形成される。水和物は溶媒が水である場合に形成され、アルコラートは溶媒がアルコールの際に形成される。本明細書に記載される化合物の溶媒和物は、本明細書に記載されるプロセスの間に、好適に調製または形成される。ほんの一例として、本明細書に記載される化合物の水和物は、限定されないが、ジオキサン、テトラヒドロフランまたはＭｅＯＨを含む有機溶媒を使用して、水性／有機の溶媒混合物からの再結晶によって好適に調製される。さらに、本明細書に提供される化合物は、溶媒和形態の他に、非溶媒和形態でも存在する。一般的に、溶媒和形態は、本明細書で提供される化合物および方法の目的のため、非溶媒和形態と同等であるとみなされる。
本明細書には、一態様において、式Ｉの化合物の１つまたは複数の多形体を作製する方法が提供される。
式Ｉの化合物は、ＵＳ９，５９８，４０４、ＵＳ９，９８１，９６１、ＵＳ９，６８８，６７３、ＷＯ２０１６／１３０５８１、ＵＳ１０，５７０，１２４、およびＷＯ２０１６／１３０５６２において先に記載したように調製することができる。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、本明細書の実施例に従って調製される。
本明細書で提供される多形体は、式Ｉの化合物を生成するために使用される出発物質によって限定されない。
本明細書には、一態様において、式Ｉの化合物を作製する方法、またはその薬学的に許容可能な塩および／もしくは溶媒和物の多形体が提供され、これらは、式Ｉの化合物を合成した後に、第１の固体形態として所望の多形体を単離することによるか、あるいは、式Ｉの化合物の事前の固体形態からの遷移として所望の多形体を単離することによるものである。ある形態から別の形態への遷移は、それらが医薬製剤の生成のための所望の形態を得るための製造方法の代わりとなり得るため、本開示の範囲内である。
本明細書に提供される方法による式Ｉの化合物の多形は、多形形態Ｉ、多形形態ＩＩ、およびそれらの混合物から選択することができる。
本明細書に記載される化学的実体および中間体の単離および精製は、所望される場合、任意の好適な分離または精製手順、例えば、濾過、抽出、結晶化、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィーもしくは厚層クロマトグラフィー、またはこれらの手順の組み合わせによって行われ得る。適切な分離および単離手順の具体的な例証は、以下の実施例を参照することによって得ることができる。しかしながら、他の同等の分離または単離手順も使用することができる。結晶化の前に、式Ｉの化合物は、約５０％の化学純度、５５％の化学純度、６０％の化学純度、６５％の化学純度、７０％の化学純度、７５％の化学純度、８０％の化学純度、９０％の化学純度、９１％の化学純度、９２％の純度、９３％の化学純度、９４％の化学純度、９５％の化学純度、９６％化学純度、９７％化学純度、９８％化学純度、９９％化学純度、約９８％化学純度、または約１００％化学純度で単離され得る。
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される結晶形態は、約９８％未満、約９７％未満、約９６％未満、約９５％未満、約９４％未満、約９３％未満、約９２％未満、約９１％未満、約９０％未満、約８９％未満、約８８％未満、約８７％未満、約８６％未満、約８５％未満、約８４％未満、約８３％未満、約８２％未満、約８１％未満、約８０％未満、約７８％未満、約７６％未満、約７４％未満、約７２％未満、または約７０％未満の化学純度で式Ｉの化合物を結晶化することによって得られる。いくつかの実施形態では、結晶形態は、約７０％～約９９％、８０％～約９６％、約８５％～約９６％、約９０％～約９６％、約８０％～９８％、約８５％～約９８％、約９０％～約９８％、約９２％～約９８％、約９４％～９８％、または約９６％～約９８％の範囲の化学純度で式Ｉの化合物を結晶化することによって得られる。
多形形態Ｉの調製
一実施形態では、所望の多形は、式Ｉの化合物のマレイン酸塩の多形形態Ｉであり、単離工程は、単溶媒系からの粗反応生成物の再結晶を含む。いくつかの実施形態では、所望の多形体は、式Ｉの化合物のマレイン酸塩の多形体形態Ｉであり、単離工程は、集合的に多溶媒系として理解される、二元系、三次系、またはそれ以上の溶媒系からの粗生成物の再結晶を含む。いくつかの実施形態では、所望の多形は、式Ｉの化合物のマレイン酸塩の多形形態Ｉであり、単離工程は、単溶媒系または多溶媒系からの結晶化を含み、結晶化は、周囲温度より高い温度で、単溶媒系または多溶媒系中に式Ｉの化合物およびマレイン酸を溶解することを含む。いくつかの例では、単溶媒系または多溶媒系における式Ｉの化合物およびマレイン酸の溶解は、約４０～９０℃、４５～９０℃、５０～９０℃、５５～９０℃、６０～９０℃、６５～９０℃、７０～９０℃、７５～９０℃、４０～８５℃、４５～８５℃、５０～８５℃、５５～８５℃、６０～８５℃、６５～８５℃、７０～８５℃、７５～８５℃、８０～８５℃、４０～８０℃、４５～８０℃、５０～８０℃、５５～８０℃、６０～８０℃、６５～８０℃、７０～８０℃、７５～８０℃、４０～７５℃、４５～７５℃、５０～７５℃、５５～７５℃、６０～７５℃、６５～７５℃、７０～７５℃、４０～７０℃、４５～７０℃。５０～７０℃、５５～７０℃、６０～７０℃、６５～７０℃、４０～６５℃、４５～６５℃、５０～６５℃、５５～６５℃、６０～６５℃、４０～６０℃、４５～６０℃、５０～６０℃、５５～６０℃、４０～５５℃、４５～５５℃、５０～５５℃、４０～５０℃、または４５～５０℃の温度で実施される。いくつかの例では、再結晶溶媒はエタノール／酢酸エチルを含み、溶媒への式Ｉの化合物及びマレイン酸の溶解は、約６０℃の温度で行われる。式Ｉの化合物およびマレイン酸を溶解するために、任意の適切な量の溶媒を使用することができる。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物およびマレイン酸を溶解するために使用される溶媒（例えば、１：１ エタノール／酢酸エチル）の量は、式Ｉの化合物１グラム当たり約１～１０ｍＬである。例えば、いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物を溶解するために使用される溶媒の量は、式Ｉの化合物１グラム当たり７．３ｍＬである。いくつかの例では、再結晶溶媒はエタノール／酢酸エチルを含み、溶媒系における式Ｉの化合物およびマレイン酸の溶解は、約６０℃の温度で行われ、溶解に使用される溶媒の量は、約７．３ｍＬ／ｇの式Ｉの化合物である。
いくつかの実施形態では、結晶化は、式Ｉの化合物の溶解マレイン酸塩を含有する加熱溶液を、例えば、約０～４０℃、０～３０℃、０～２０℃、０～１０℃、１０～４０℃、１０～３０℃、１０～２０℃、２０～４０℃、２０～３０℃、２０～１０℃、または３０℃－４０℃の温度まで能動的に冷却することをさらに含む。いくつかの実施形態では、結晶化は、式Ｉの化合物の溶解マレイン酸塩を含有する加熱溶液を約２５℃の温度まで能動的に冷却することをさらに含む。いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物の溶解したマレイン酸塩を含有する溶液は、このより低い温度で、ある期間、例えば、約３０分、約１時間、約２時間、約３時間、約４時間、約５時間、約６時間、約７時間、約８時間、約９時間、約１０時間、約１１時間、約１２時間、約１３時間、約１４時間、約１５時間、約１６時間、約１７時間、約１８時間、約１９時間、約２０時間、約２１時間、約２２時間、約２３時間、約２４時間以上さらに維持される。
いくつかの実施形態では、結晶化は、式Ｉの化合物の溶解マレイン酸塩を含有する加熱溶液を、例えば、約０～４０℃、０～３０℃、０～２０℃、０～１０℃、１０～４０℃、１０～３０℃、１０～２０℃、２０～４０℃、２０～３０℃、２０～１０℃、または３０℃－４０℃の温度まで能動的に冷却することをさらに含む。いくつかの実施形態では、結晶化は、式Ｉの化合物の溶解マレイン酸塩を含有する加熱溶液を約０℃の温度まで能動的に冷却することをさらに含む。いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物の溶解したマレイン酸塩を含有する溶液は、このより低い温度で、ある期間、例えば、約３０分、約１時間、約２時間、約３時間、約４時間、約５時間、約６時間、約７時間、約８時間、約９時間、約１０時間、約１１時間、約１２時間、約１３時間、約１４時間、約１５時間、約１６時間、約１７時間、約１８時間、約１９時間、約２０時間、約２１時間、約２２時間、約２３時間、約２４時間以上さらに維持される。
いくつかの実施形態では、結晶化は、式Ｉの化合物のマレイン酸塩の得られた結晶を含有する溶液を濾過することをさらに含む。いくつかの実施形態では、結晶化は、場合により、得られた結晶を溶媒によって、例えば再結晶溶媒によって１回以上洗浄することを含む。いくつかの実施形態では、結晶化は、任意選択で、例えば約５５℃の温度で真空下で、得られた結晶を乾燥させることを含む。
いくつかの実施態様では、多形形態Ｉの化学純度は、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、または９９％より高い。いくつかの実施態様では、多形形態Ｉの化学純度は、約９０％より高い。いくつかの実施態様では、多形形態Ｉの化学純度は、約９５％より高い。いくつかの実施態様では、多形形態Ｉの化学純度は、約９９％より高い。多形形態Ｉの化学純度は、任意の利用可能な分析技術によって、例えばＨＰＬＣ分析によって測定することができる。
多形形態ＩＩの調製
一実施形態では、所望の多形体は、式Ｉの化合物のマレイン酸塩の多形形態ＩＩであり、単離工程は、単溶媒系からの粗反応生成物の再結晶を含む。いくつかの実施形態では、所望の多形体は、式Ｉの化合物のマレイン酸塩の多形体形態ＩＩであり、単離工程は、集合的に多溶媒系として理解される、二元系、三次系、またはそれ以上の溶媒系からの粗生成物の再結晶を含む。いくつかの実施形態では、所望の多形体は、式Ｉの化合物のマレイン酸塩の多形形態ＩＩであり、単離工程は、単溶媒系または多溶媒系からの結晶化を含み、結晶化は、周囲温度より高い温度で、単溶媒系または多溶媒系に式Ｉの化合物のマレイン酸塩を溶解することを含む。いくつかの例では、式Ｉの化合物のマレイン酸塩の単溶媒系または多溶媒系への溶解は、約４０～９０℃、４５～９０℃、５０～９０℃、５５～９０℃、６０～９０℃、６５～９０℃、７０～９０℃、７５～９０℃、４０～８５℃、４５～８５℃、５０～８５℃、５５～８５℃、６０～８５℃、６５～８５℃、７０～８５℃、７５～８５℃、８０～８５℃、４０～８０℃、４５～８０℃、５０～８０℃、５５～８０℃、６０～８０℃、６５～８０℃、７０～８０℃、７５～８０℃、４０～７５℃、４５～７５℃、５０～７５℃、５５～７５℃、６０～７５℃、６５～７５℃、７０～７５℃、４０～７０℃、４５～７０℃。５０～７０℃、５５～７０℃、６０～７０℃、６５～７０℃、４０～６５℃、４５～６５℃、５０～６５℃、５５～６５℃、６０～６５℃、４０～６０℃、４５～６０℃、５０～６０℃、５５～６０℃、４０～５５℃、４５～５５℃、５０～５５℃、４０～５０℃、または４５～５０℃の温度で実施される。いくつかの例では、再結晶溶媒は、１：１のＤＣＭ／メタノールを含み、式Ｉの化合物のマレイン酸塩の溶媒への溶解は、約４５℃の温度で行われる。式Ｉの化合物のマレイン酸塩を溶解するために、任意の適切な量の溶媒を使用することができる。いくつかの実施形態では、化合物のマレイン酸塩を溶解するために使用される溶媒の量（例えば、１：１のＤＣＭ／メタノール）は、式Ｉの化合物のマレイン酸塩１グラム当たり約１～２０ｍＬである。例えば、いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物のマレイン酸塩を溶解するために使用される溶媒の量は、式Ｉの化合物のマレイン酸塩１グラム当たり７．４ｍＬである。いくつかの例では、再結晶溶媒は、１：１のＤＣＭ／メタノールを含み、溶媒系における式Ｉの化合物のマレイン酸塩の溶解は、約４５℃の温度で行われ、溶解に使用される溶媒の量は、約７．４ｍＬ／ｇの式Ｉの化合物のマレイン酸塩である。
いくつかの実施形態では、結晶化は、式Ｉの化合物の溶解マレイン酸塩を含有する加熱溶液を、例えば、約０～４０℃、０～３０℃、０～２０℃、０～１０℃、１０～４０℃、１０～３０℃、１０～２０℃、２０～４０℃、２０～３０℃、２０～１０℃、または３０℃～４０℃の温度まで能動的に冷却することをさらに含む。いくつかの実施形態では、結晶化は、式Ｉの化合物の溶解マレイン酸塩を含有する加熱溶液を約５℃の温度まで能動的に冷却することをさらに含む。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物の溶解したマレイン酸塩を含有する溶液は、このより低い温度で、ある期間、例えば、約３０分、約１時間、約２時間、約３時間、約４時間、約５時間、約６時間、約７時間、約８時間、約９時間、約１０時間、約１１時間、約１２時間、約１３時間、約１４時間、約１５時間、約１６時間、約１７時間、約１８時間、約１９時間、約２０時間、約２１時間、約２２時間、約２３時間、約２４時間以上さらに維持される。
いくつかの実施形態では、結晶化は、式Ｉの化合物のマレイン酸塩の得られた結晶を含有する溶液を濾過することをさらに含む。いくつかの実施形態では、結晶化は、任意選択で、得られた結晶を溶媒によって、例えば再結晶溶媒によって１回以上洗浄することを含む。いくつかの実施形態では、結晶化は、任意選択で、例えば、約７０℃の温度で真空下で、得られた結晶を乾燥させることを含む。
いくつかの実施態様では、多形形態ＩＩの化学純度は、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、または９９％より高い。いくつかの実施形態では、多形形態ＩＩの化学純度は、約９０％より高い。いくつかの実施態様では、多形形態ＩＩの化学純度は、約９５％より高い。いくつかの実施形態では、多形形態ＩＩの化学純度は、約９９％より高い。多形形態ＩＩの化学純度は、任意の利用可能な分析技術によって、例えばＨＰＬＣ分析によって測定することができる。
いくつかの実施形態において、多形形態ＩＩは乾燥している。いくつかの実施形態において、多形形態ＩＩは溶媒和されていない。いくつかの実施形態において、多形形態ＩＩは非水和である。いくつかの実施形態において、多形形態ＩＩは無水である。いくつかの実施形態において、多形形態ＩＩは溶媒和される。いくつかの実施形態において、多形形態ＩＩは水和される。
医薬組成物
本開示は、本発明の１つ以上の結晶形態を含む、医薬組成物を含む組成物を提供する。
いくつかの実施形態では、組成物中の多形体Ｉなどの所望の結晶形態と全ての他の結晶形態との比は、約１：１、２：１、３：１、４：１、５：１、６：１、７：１、８：１、９：１、またはこれらより高いｗ／ｗである。他の実施態様において、多形形態ＩＩと全ての他の多形体との比は、約１：１、２：１、３：１、４：１、５：１、６：１、７：１、８：１、９：１、またはこれらより高いｗ／ｗである。
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物の１つ以上の多形体は、医薬組成物に製剤化される。特定の実施形態では、医薬組成物は、薬学的に使用され得る製剤への活性化合物の処理を促進する、賦形剤及び助剤を含む１つ以上の生理学的に許容可能な担体を使用する従来の方法で製剤される。適切な製剤は、選択される投与の経路に依存する。薬学的に許容可能なあらゆる技術、担体、および、賦形剤は、本明細書に記載の医薬組成物を処方するのに適したものとして使用される。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，Ｎｉｎｅｔｅｅｎｔｈ Ｅｄ（Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．：Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９５）；Ｈｏｏｖｅｒ，Ｊｏｈｎ Ｅ．，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ １９７５；Ｌｉｂｅｒｍａｎ，Ｈ．Ａ．ａｎｄ Ｌａｃｈｍａｎ，Ｌ．，Ｅｄｓ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｃｋｅｒ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，１９８０；およびＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｓｅｖｅｎｔｈ Ｅｄ．（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ１９９９）（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ１９９９）で見られる。
本明細書には、式Ｉの化合物の１つ以上の多形体、および薬学的に許容される希釈剤、賦形剤、もしくは担体を含む医薬組成物が提供される。特定の実施形態では、式Ｉの化合物の１つ以上の多形体は、併用療法におけるように、１つ以上の多形体が他の活性成分と混合されている医薬組成物として投与される。本明細書に含まれるものは、下の区分およびこの開示の至る所にある併用療法で説明される、活性分子（ａｃｔｉｖｅｓ）の全ての組み合わせである。具体的な実施態様では、医薬組成物は、式Ｉの化合物の１つ以上の多形体を含む。
医薬組成物は、本明細書で使用する場合、式Ｉの化合物の１つ以上の多形体と、担体、安定剤、希釈剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤、および／または賦形剤などの他の化学成分との混合物を指す。特定の実施形態では、医薬組成物は、生物への多形体の投与を容易にする。いくつかの実施態様では、本明細書に提供される治療または使用の方法の実施において、治療有効量の式Ｉの化合物の１つ以上の多形体は、治療される疾患または状態を有する哺乳動物に医薬組成物で投与される。具体的な実施形態では、哺乳動物はヒトである。特定の実施形態では、治療有効量は、疾患の重症度、対象の年齢および相対的健康状態ならびに他の因子に応じて変化する。本明細書に記載される式Ｉの化合物の１つ以上の多形体は、混合物の成分として、単独で、または１つ以上の治療剤と組み合わせて使用される。
一実施形態では、式Ｉの化合物の１つ以上の多形体は、水溶液中で製剤化される。特定の実施形態において、その水溶液は、ほんの一例であるが、ハンクス溶液、リンガー溶液、または、生理的食塩水などといった生理的に適合する緩衝液から選択される。他の実施形態では、式Ｉの化合物の１つ以上の多形体は、経粘膜投与用に製剤化される。特定の実施形態において、経粘膜製剤は、浸透すべきバリアにとって適切な浸透剤を含む。本明細書に記載される１つ以上の多形体が他の非経口注射用に製剤化されるさらに他の実施形態では、適切な製剤は、水溶液または非水溶液を含む。特定の実施形態において、そのような溶液は、生理学的に適合する緩衝液および／または賦形剤を含む。
別の実施形態では、本明細書に記載の多形体は、経口投与用に製剤化される。式Ｉの化合物の多形体は、多形体を、例えば、薬学的に許容される担体または賦形剤と組み合わせることによって製剤化される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の多形体は、単なる例として、錠剤、散剤、丸剤、糖衣錠、カプセル剤、液剤、ゲル剤、シロップ剤、エリキシル剤、スラリー剤、懸濁剤などを含む経口剤形に製剤化される。
特定の実施形態では、経口使用のための医薬調製物は、１つ以上の固体賦形剤を本明細書に記載の１つ以上の多形体と混合し、任意選択で、得られた混合物を粉砕し、所望により適切な助剤を添加した後、顆粒の混合物を加工して錠剤または糖衣錠コアを得ることによって得られる。適切な賦形剤は、特に、ラクトーゼ、ショ糖、マンニトール、または、ソルビトールを含む砂糖などの充填剤；次のもののようなセルロース製剤：例えば、トウモロコシデンプン、小麦デンプン、米デンプン、じゃがいもデンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、微結晶性セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムなどの、セルロース調剤；または、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ又はポビドン）或いはリン酸カルシウムなどの他のものを含む。具体的な実施形態において、崩壊剤は任意に加えられる。崩壊剤は、ほんの一例として、架橋クロスカルメロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸、あるいはアルギン酸ナトリウムなどのそれらの塩を含む。
糖衣錠コアや錠剤などの剤形は、１以上の適切なコーティングと共に提供される。具体的な実施形態において、濃縮した糖液は、剤形をコーティングするために用いられる。糖液は、ほんの一例ではあるが、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル、ポリエチレングリコール、および／または、二酸化チタン、ラッカー溶液、および、適切な有機溶媒、または、混合溶媒などのさらなる成分を任意に含む。染料および／または色素は同様に、同定目的のため、コーティングに任意に加えられる。さらに、染料及び／又は色素は、随意に、活性化合物の投与量の異なる組み合わせを特徴づけるために利用される。
特定の実施態様では、本明細書に記載の多形体の少なくとも１つの治療有効量は、他の経口剤形に製剤化される。経口剤形は、ゼラチンで作られた押し込み型カプセルの他に、ゼラチンで作られた柔軟な密閉カプセル、およびグリセリンまたはソルビトールなどの可塑剤を含む。具体的な実施形態では、押し込み型カプセルは、１つ以上の注入剤と組み合わせた有効成分を含有している。注入剤は、ほんの一例として、ラクトース、デンプンなどの結合剤、及び／又はタルクまたはステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、および随意に安定剤を含む。他の実施形態では、軟カプセルは、適切な液体中に溶解または懸濁される１つ以上の活性化合物を含有している。適切な液体は、ほんの一例ではあるが、１以上の脂肪油、流動パラフィン、または、液体ポリエチレングリコールを含む。加えて、安定剤が任意に加えられる。
他の実施形態では、本明細書に記載の多形体の少なくとも１つの治療有効量は、頬側または舌下投与用に製剤化される。口腔投与または舌下投与に適した製剤は、ほんの一例ではあるが、錠剤、ロゼンジ剤、または、ゲル剤を含む。さらに他の実施形態では、本明細書に記載の多形体は、ボーラス注射または連続注入に適した製剤を含む、非経口注射用に製剤化される。具体的な実施形態では、注射のための製剤は、単位剤形（例えば、アンプル）または多回投与用容器で提供される。保存剤は任意に注入製剤に加えられる。さらに他の実施形態では、式Ｉの化合物の多形の医薬組成物は、油性または水性ビヒクル中の滅菌懸濁液、溶液またはエマルジョンとして、非経口注射に適した形態で製剤化される。非経口注入製剤は、懸濁剤、安定剤、および／または、分散剤などの処方剤（ｆｏｒｍｕｌａｔｏｒｙ ａｇｅｎｔ）を任意に含む。特定の実施形態では、非経口投与用の医薬製剤は、水溶性形態の活性多形体の水溶液を含む。さらなる実施形態において、活性多形体の懸濁液は、適切な油性注射懸濁液として調製される。本明細書に記載される医薬組成物における使用のための適切な親油性の溶媒またはビヒクルは、ほんの一例として、胡麻油などの脂肪油、オレイン酸エチルまたはトリグリセリドなどの合成脂肪酸エステル、あるいはリポソームを含む。特定の具体的な実施形態では、水性注射懸濁液は、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、またはデキストランなどの、懸濁液の粘度を増大させる物質を含有している。任意選択で、懸濁液は、多形体の溶解度を増加させて高濃度溶液の調製を可能にする適切な安定剤または薬剤を含有する。あるいは、他の実施形態において、活性成分は、使用前に、適切なビヒクル、例えば、発熱物質を含まない滅菌水で構築するための粉末形態である。
さらに他の実施形態では、式Ｉの化合物の１つ以上の多形体は、局所的に投与される。本明細書に記載される１つ以上の多形体は、溶液、懸濁液、ローション、ゲル、ペースト、薬用スティック、バーム、クリームまたは軟膏などの様々な局所投与可能な組成物に製剤化される。そのような医薬組成物は、可溶化剤、安定剤、等張増強剤、緩衝剤、および、保存剤を任意に含む。
さらに他の実施形態では、式Ｉの化合物の１つ以上の多形体は、経皮投与用に製剤化される。具体的な実施形態では、経皮製剤は、経皮送達装置および経皮送達パッチを利用し、ポリマーまたは粘着剤の中で溶解および／または分散した親油性エマルションまたは緩衝水溶液であってもよい。いくつかの実施形態では、このようなパッチは、治療剤の連続送達、パルス送達、またはオンデマンド送達のために構築される。さらなる実施形態では、式Ｉの化合物の１つ以上の多形体の経皮送達は、イオン導入パッチなどの手段によって達成される。特定の実施形態では、経皮パッチは、式Ｉの化合物の１つ以上の多形の制御送達を提供する。具体的な実施形態では、吸収速度は、律速膜を使用することによって、またはポリマーマトリックスまたはゲル内に化合物を捕捉することによって遅らされる。代替実施形態では、吸収促進剤は、吸収を増加させるために使用される。吸収促進剤または担体は、皮膚を介する通過を補助する、薬学的に許容可能な吸収性溶媒を含む。例えば、１つの実施形態では、経皮デバイスは、裏当て部材、任意に担体を有する化合物を含むリザーバー、任意に長期間にわたって制御され、および予め定められた速度で化合物を宿主の皮膚に送達するための速度制御膜、およびデバイスを皮膚に固定する手段を含む包帯の形態をとっている。
他の実施形態では、式Ｉの化合物の１つ以上の多形体は、吸入による投与のために製剤化される。吸入による投与に適した様々な形態は、エアロゾル、ミスト、または粉末を含むが、これら限定されない。式Ｉの化合物の多形体の医薬組成物は、好都合に、適切な噴射剤（例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の適切なガスである）を使用して、加圧パックまたはネブライザーからのエアロゾルスプレー提示の形態で送達される。具体的な実施形態では、加圧されたエアロゾルの用量単位は、計量された量を送達するために、バルブを提供することによって決定される。特定の実施形態では、吸入器または注入器で使用するための、ほんの一例ではあるが、ゼラチンなどから成るカプセル剤および薬包は、化合物の粉末混合、およびラクトースまたはでん粉などの適切な粉末基剤を含み処方される。
さらに他の実施形態では、式Ｉの化合物の１つ以上の多形体は、カカオバターまたは他のグリセリドなどの従来の坐剤基剤、ならびにポリビニルピロリドン、ＰＥＧなどの合成ポリマーを含有する、浣腸剤、直腸ゲル剤、直腸泡剤、直腸エアロゾル剤、坐剤、ゼリー坐剤、または停留浣腸剤などの直腸用組成物に製剤化される。組成物の坐薬形態において、限定されないが、脂肪酸グリセリドの混合物などの低融点ワックスは、随意にココアバターと組み合わされて最初に融解する。
ある種の実施形態では、医薬組成物は、医薬的に使用され得る調製物への活性多形体の処理を容易にする賦形剤及び助剤を含む１つ以上の生理学的に許容される担体を使用して、任意の従来の様式で製剤化される。適切な製剤は、選択される投与の経路に依存する。任意の薬学的に許容される技術、担体、および賦形剤が、必要に応じて任意選択で使用される。式Ｉの化合物の１つ以上の多形体を含む医薬組成物は、単なる例として、従来の混合、溶解、顆粒化、糖衣錠作製、粉末化、乳化、カプセル化、封入または圧縮プロセスによってなど、従来の方法で製造される。
医薬組成物は、活性成分として、少なくとも１つの薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤および本明細書に記載の式Ｉの化合物の少なくとも１つの多形体を含む。活性成分は、遊離酸形態もしくは遊離塩基形態、または薬学的に許容可能な塩の形態である。本明細書に記載される化合物の互変異性体のすべてが、本明細書に示される化合物の範囲内に含まれる。更に、本明細書中に記載される化合物は、水やエタノールなどの薬学的に許容可能な溶媒を有する溶媒和形態のみでなく、非溶媒和形態も含む。本明細書に提示の化合物の溶媒和形態は、同様に本明細書で開示されるものとみなされる。さらに、医薬組成物は、随意に、他の薬剤または医薬品、担体、保存剤、安定化剤、湿潤剤、または乳化剤などのアジュバント、溶液プロモーター、浸透圧を制御するための塩、緩衝液、および／または他の治療上有益な物質を含む。
本明細書に記載される式Ｉの化合物の１つ以上の多形体を含む組成物の調製方法は、固体、半固体または液体を形成するために、１つ以上の不活性な薬学的に許容される賦形剤または担体を用いて多形体を製剤化する工程を含む。固形組成物は、粉剤、錠剤、分散性顆粒、カプセル剤、カシェ剤、および坐薬を含むが、これらに限定されない。液体の組成物は、化合物を溶かした溶液、化合物を含む乳剤、または本明細書で開示されている化合物を含むリポソーム、ミセル、またはナノ粒子を含有する溶液を含む。半固形組成物は、ゲル剤、懸濁剤、およびクリームを含むが、これらに限定されない。本明細書中に記載されている医薬組成物の形態は、液体溶液または懸濁液、使用前で液体に溶解もしくは懸濁することに適した固形形態、またはエマルジョンを含む。これらの組成物はまた、湿潤剤または乳化剤、ｐＨ緩衝剤などの微量の非毒性補助物質を任意に含む。
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物の少なくとも１つの多形体を含む医薬組成物は、例示的には、薬剤が溶液中、懸濁液中、またはその両方で存在する液体の形態をとる。一般的に組成物が溶液または懸濁液として投与されると、薬剤の第一の部分は溶液中に存在し、薬剤の第二の部分は液体マトリックス中の懸濁液中に粒子形態で存在する。いくつかの実施形態では、液体組成物はゲル製剤を含む。他の実施形態では、液体組成物は水性である。
特定の実施形態では、有用な水性懸濁液は、懸濁剤として１つ以上のポリマーを含有する。有用なポリマーは、セルロース酸ポリマー（例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース）などの水溶性ポリマーと、架橋したカルボキシル含有ポリマーなどの不水溶性のポリマーを含む。本明細書に記載される特定の医薬組成物は、例えば、カルボキシメチルセルロース、カルボマー（アクリル酸ポリマー）、ポリ（メタクリル酸メチル）、ポリアクリルアミド、ポリカルボフィル、アクリル酸／アクリル酸ブチルコポリマー、アルギン酸ナトリウムおよびデキストランから選択される、粘膜付着性ポリマーを含む。
有用な医薬組成物はまた、任意選択で、式Ｉの化合物の多形体の溶解度を助長するための可溶化剤を含む。「可溶化剤」という用語は、一般的に、薬剤のミセル溶液または真性溶液をもたらす薬剤を含む。特定の許容可能な非イオン性界面活性剤、例えばポリソルベート８０は可溶化剤として役立ち、眼科用として許容可能なグリコール、ポリグリコール、例えばポリエチレングリコール４００、およびグリコールエーテルも役立つ。
さらに、有用な医薬組成物は、酢酸、ホウ酸、クエン酸、乳酸、リン酸、および塩酸などの酸を含む１つ以上のｐＨ調整剤または緩衝化剤；水酸化ナトリウム、リン酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、およびトリスヒドロキシメチルアミノメタンなどの塩基；ならびに、クエン酸塩／デキストロース、重炭酸ナトリウム、および塩化アンモニウムなどの緩衝剤、を含む１つ以上のｐＨ調節剤または緩衝剤を任意選択で含む。このような酸、塩基、および緩衝液は、組成物のｐＨを許容可能な範囲で維持することに必要とされる量で含まれる。
さらに、有用な組成物はまた、任意選択で、組成物の重量オスモル濃度を許容可能な範囲にするのに必要な量の１つ以上の塩を含む。こうした塩は、ナトリウム、カリウム、またはアンモニウムのカチオン、ならびに塩化物、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、ホウ酸塩、リン酸塩、炭酸水素塩、硫酸塩、チオ硫酸塩、または重亜硫酸塩のアニオンを含み、適切な塩は、塩化ナトリウム、塩化カリウム、チオ硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、および、硫酸アンモニウムを含む。
他の有用な医薬組成物は、微生物活性を阻害するために１つ以上の保存剤を任意選択で含む。適切な保存剤は、メルフェン（ｍｅｒｆｅｎ）とチオメルサールのような水銀を含有する物質；安定した２酸化塩素；ならびに、塩化ベンザルコニウム、臭化セチルトリメチルアンモニウム、および塩化セチルピリジウムのような第四アンモニウム化合物を含む。
さらに他の有用な組成物は、物理的安定性を高めるために、または他の目的のために、１つ以上の界面活性剤を含む。適切な非イオン性界面活性剤は、ポリオキシエチレン脂肪酸グリセリドおよび植物油、例えばポリオキシエチレン（６０）水素化ヒマシ油；ならびに、ポリオキシエチレンアルキルエーテルとアルキルフェニルエーテル、例えば、オクトキシノール１０、オクトキシノール４０などが挙げられる。
さらに他の有用な組成物は、必要とされる場合、化学的安定性を高めるために１つ以上の抗酸化剤を含む。適切な抗酸化剤は、ほんの一例ではあるが、アスコルビン酸および二亜硫酸ナトリウムを含む。
特定の実施形態では、水性懸濁液組成物は、単回用量の再閉鎖不可能な容器に包装される。代替的に、複数回投与の再密閉可能な容器が使用され、その場合、典型的に、組成物に防腐剤が含まれる。
代替の実施形態では、疎水性医薬化合物のための他の送達系を利用する。リポソームおよびエマルジョンは、本明細書に有用な送達ビヒクルまたは担体の例である。特定の実施形態では、Ｎ－メチルピロリドンなどの有機溶媒も利用される。さらなる実施形態では、本明細書に記載の多形体は、治療剤を含有する固体疎水性ポリマーの半透性マトリックスなどの徐放系を用いて送達される。様々な徐放性材料が本明細書において有用である。いくつかの実施形態では、徐放性カプセルは、数週から１００日以上にわたって多形体を放出する。治療試薬の化学的性質および生物学的安定性に依存して、タンパク質の安定化のための追加の方策が利用される。
特定の実施形態では、本明細書中に記載される製剤は、１つ以上の抗酸化剤、金属キレート剤、チオール含有化合物、及び／又は他の一般的な安定剤を含む。そのような安定化剤の例としては、限定されないが、以下が挙げられる：（ａ）約０．５％から約２％ｗ／ｖのグリセロール、（ｂ）約０．１％から約１％ｗ／ｖのメチオニン、（ｃ）約０．１％から約２％ｗ／ｖのモノチオグリセロール、（ｄ）約１ｍＭから約１０ｍＭのＥＤＴＡ、（ｅ）約０．０１％から約２％ｗ／ｖのアスコルビン酸、（ｆ）０．００３％から約０．０２％ｗ／ｖのポリソルベート８０、（ｇ）０．００１％から約０．０５％ｗ／ｖのポリソルベート２０、（ｈ）アルギニン、（ｉ）ヘパリン、（ｊ）硫酸デキストラン、（ｋ）シクロデキストリン、（ｌ）ペントサンポリサルフェート及び他のヘパリノイド、（ｍ）マグネシウム及び亜鉛などの２価カチオン；または（ｎ）これらの組み合わせ。
治療方法
本明細書に開示されるのは、インビトロ（例えば、酵素または細胞ベースのアッセイ設定において）またはインビボ（例えば、動物モデルまたは治療を必要とする個々の対象において）のいずれかで、本明細書に詳述される化合物または多形体をデオキシシチジンキナーゼと接触させることを含む、デオキシシチジンキナーゼ（ｄＣＫ）活性を阻害する方法である。本明細書において提供される化合物および多形体は、デオキシシチジンキナーゼポリペプチドに結合し、その活性を阻害する。したがって、別の態様では、ｄＣＫ活性を阻害し、ｄＣＫ活性が関与する疾患および障害を治療するための方法が提供される。
いくつかの実施形態では、個体における癌を処置するための方法であって、有効量の本明細書に詳述される化合物もしくは多形体、またはその薬学的に許容される塩を個体に投与することを含む方法が提供される。
本明細書で使用される場合、「癌」という用語は、白血病、癌腫および肉腫を含む、哺乳動物において見出される全ての種類の癌、新生物、または悪性もしくは良性腫瘍を指す。いくつかの実施形態では、癌は固形腫瘍癌である。いくつかの実施形態では、癌は転移性である。いくつかの実施形態では、癌は液性腫瘍癌である。いくつかの実施形態では、液性腫瘍癌は血液癌である。いくつかの実施形態では、癌は難治性である。例示的な癌としては、急性骨髄性白血病（「ＡＭＬ」）、慢性骨髄性白血病（「ＣＭＬ」）、ならびに脳、乳房、膵臓、結腸、肝臓、腎臓、肺、非小細胞肺、黒色腫、卵巣、肉腫、および前立腺の癌が挙げられる。さらなる例には、子宮頸癌、胃癌、頭頸部癌、子宮癌、中皮腫、転移性骨癌、髄芽腫、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、神経芽細胞腫、卵巣癌、横紋筋肉腫、原発性血栓症、原発性マクログロブリン血症、原発性脳腫瘍、癌、悪性膵臓インスラノーマ、悪性カルチノイド、膀胱癌、前悪性皮膚病変、精巣癌、リンパ腫が含まれる。甲状腺癌、神経芽細胞腫、食道癌、尿生殖路癌、悪性高カルシウム血症、子宮内膜癌、副腎皮質癌、ならびに内分泌および膵外分泌の新生物が挙げられる。
用語「白血病」は、広くは、血液形成器官の進行性の悪性疾患を指し、概して、血液および骨髄における白血球およびそれらの前駆体の歪んだ増殖および発達を特徴とする。白血病は通常、（１）急性又は慢性疾患の持続時間及び特徴；（２）関与する細胞のタイプ：骨髄性（骨髄性）、リンパ性（リンパ性）、または単球性；ならびに（３）血液中の異常細胞数の増加または非増加：白血病または白血病（白血病下）である。マウス白血病モデルは、インビボ抗白血病活性を予測するものとして広く受け入れられている。Ｐ３８８細胞アッセイにおいて陽性である化合物は、概して、治療される白血病の種類にかかわらず、いくらかのレベルの抗白血病活性を示すと考えられる。したがって、本発明は、急性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、急性顆粒球性白血病、慢性顆粒球性白血病、急性前骨髄球性白血病、成人Ｔ細胞白血病、白血病、白血病性白血病、好塩基球性白血病、芽球性白血病、ウシ白血病、慢性骨髄性白血病、白血病、白血病、白血病、造血性白血病、造血性白血病、組織球性白血病、幹細胞白血病、急性単球性白血病、白血球性白血病、リンパ性白血病、リンパ肉腫細胞白血病、肥満細胞白血病、単球性白血病、巨核球性白血病、微小骨髄球性白血病。前骨髄球性白血病、ライダー細胞白血病、シリング白血病、幹細胞白血病、亜白血病性白血病、および未分化細胞白血病を治療することを含む、白血病を治療する方法を含む。
用語「肉腫」は、概して、胚性結合組織のような物質から構成され、概して、原線維性または均質な物質中に埋め込まれた密集した細胞から構成される腫瘍を指す。抗悪性腫瘍性チオール結合ミトコンドリア酸化剤と抗癌剤との組み合わせで治療することができる肉腫には、軟骨肉腫、線維肉腫、リンパ肉腫、メラノ肉腫、粘液肉腫、骨肉腫、アベメチー肉腫、脂肪肉腫、脂肪肉腫、肺胞軟部肉腫、異形成肉腫、ボツリオス肉腫、クロロマ肉腫、脈絡膜癌、胚性肉腫、ユーイング肉腫、ウィルムス腫瘍肉腫、子宮内膜肉腫、間質肉腫、筋肉腫、線維芽細胞性肉腫、巨細胞性肉腫、顆粒球性肉腫、ホジキン肉腫、特発性多発性色素性出血性肉腫、Ｂ細胞の免疫芽細胞性肉腫、リンパ腫、Ｔ細胞の免疫芽細胞性肉腫、ジェンセン肉腫、カポジ肉腫、クッパー細胞肉腫、血管肉腫、白血肉腫、悪性間葉肉腫、滑膜性肉腫、網状細胞性肉腫、ラウス肉腫が含まれる。
用語「黒色腫」は、皮膚および他の器官のメラノサイト系から生じる腫瘍を意味すると解釈される。抗悪性腫瘍性チオール結合ミトコンドリア酸化剤と抗癌剤との組み合わせで処置することができる黒色腫としては、例えば、角化性黒色腫、アメーバ性黒色腫、良性若年性黒色腫、クロードマン黒色腫、Ｓ９１黒色腫、ハーディング・パッキー黒色腫、若年性黒色腫、黒子悪性黒色腫、悪性黒色腫、結節性黒色腫、爪下黒色腫、および表在性広がり黒色腫が挙げられる。
用語「癌腫」は、周囲組織に浸潤し、転移を引き起こす傾向がある上皮細胞で構成される悪性の新たな増殖を指す。抗腫瘍性チオール結合ミトコンドリア酸化剤と抗癌剤との組み合わせで治療することができる例示的な癌腫としては、例えば、腺癌、腺癌、腺嚢胞癌、腺様嚢胞癌、腺腫癌、副腎皮質の癌腫、肺胞癌、肺胞細胞癌、基底細胞癌、気管支扁平上皮癌、気管支肺胞癌、気管支癌腫、胆管細胞癌腫、絨毛癌腫、コロイド癌腫、コメド癌腫、コーパス癌腫、篩状癌腫、キューラス癌腫、皮膚癌腫、円柱癌腫、円柱細胞癌腫、腺管癌腫、硬膜癌腫、胚性癌腫、脳様癌腫、類表皮癌腫、癌腫上皮アデノイド、外寄生性癌腫、外陰部癌腫、線維腫、ゼラチン状腺癌腫、ゼラチン性癌腫、巨細胞癌腫、癌腫。顆粒膜細胞癌腫、毛幹癌腫、肝細胞癌腫、肝細胞癌腫、ハースル細胞癌腫、硝子体癌腫、ハイペメフロイド癌腫、乳児胚性癌腫、上皮内癌腫、上皮内癌腫、上皮内癌腫、クロンペッチャー癌腫、クルチツキー細胞癌腫、大細胞癌腫、レンチキュラー癌腫、癌腫レンチキュラー、脂肪腫性癌腫、リンパ上皮癌腫、髄様癌腫、髄様癌腫。粘液性癌腫、粘液帯癌腫、粘膜細胞腫、粘膜表皮癌腫、粘液性癌腫、粘液性癌腫、粘液性癌腫、鼻咽頭癌腫、オート細胞癌腫、オシフィカン癌腫、オステオイド癌腫、乳頭癌腫、門脈周囲癌腫、前浸潤性癌腫、鎌状赤血球癌腫、肺癌腫、腎細胞癌腫、腎臓の癌腫、リザーバー細胞癌腫、癌腫、リンパ管癌腫、強膜細胞癌腫、癌腫、仮性細胞癌腫。単純癌腫、小細胞癌腫、ソラノイド癌腫、スフェロイド細胞癌腫、紡錘細胞癌腫、海綿状癌腫、扁平上皮癌腫、扁平上皮癌腫、糸状癌腫、毛細血管拡張性癌腫、毛細血管拡張性癌腫、移行上皮癌腫、結節性癌腫、結節性癌腫、海綿状癌腫、および絨毛性癌腫が挙げられる。
いくつかの実施形態では、癌は液性腫瘍である。いくつかの実施形態では、癌は白血病である。いくつかの実施形態では、癌は急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）である。いくつかの実施形態では、癌はリンパ腫である。いくつかの実施形態では、癌は固形腫瘍である。いくつかの実施形態では、固形腫瘍は、γＨ２Ａ．Ｘ発現を測定することによって決定される高レベルの複製ストレスを特徴とする。いくつかの実施形態では、癌は、卵巣癌、膵臓癌、肺癌、膠芽細胞腫、肝細胞癌、乳癌、前立腺癌、または頭頸部癌である。いくつかの実施形態では、癌は膵臓癌である。いくつかの実施形態では、癌は卵巣癌である。いくつかの実施形態では、癌は肺癌である。いくつかの実施形態では、癌は神経膠芽細胞腫である。いくつかの実施形態では、癌は肝細胞癌である。いくつかの実施形態では、癌は前立腺癌である。ある態様では、癌は頭頸部癌である。
このセクションのいくつかの実施形態では、個体に、有効量の本明細書に詳述される化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、それを必要とする個体において免疫障害を処置するための方法が提供される。いくつかの実施形態では、免疫障害は、自己免疫障害または移植拒絶である。いくつかの実施形態では、自己免疫障害は、Ｔ細胞媒介性自己免疫障害である。いくつかの実施形態では、自己免疫障害は、多発性硬化症、狼瘡（全身性エリテマトーデスを含む）、炎症性腸疾患、関節リウマチおよび１型糖尿病からなる群から選択される。
本明細書には、別の態様では、それを必要とする被験体の急性播種性脳脊髄炎（ＡＤＥＭ）を処置する方法が提供され、該方法は、治療上有効な量の式Ｉの化合物：
または、その薬学的に許容可能な塩を投与する工程を含む。
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、１日１回投与される。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、毎日２回投与される。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物の投与は、１２時間離れて行われる。
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、単位剤形で投与される。いくつかの実施形態では、単位剤形は、約０．５～約３５０ｍｇ／ｋｇの式Ｉの化合物を含む。いくつかの実施形態では、単位剤形は、約２５ｍｇ／ｋｇの式Ｉの化合物を含む。いくつかの実施形態では、単位剤形は、約５０ｍｇ／ｋｇの式Ｉの化合物を含む。いくつかの実施形態では、単位剤形は、約７５ｍｇ／ｋｇの式Ｉの化合物を含む。いくつかの実施形態では、単位剤形は、約１００ｍｇ／ｋｇの式Ｉの化合物を含む。いくつかの実施形態では、単位剤形は、約１２５ｍｇ／ｋｇの式Ｉの化合物を含む。いくつかの実施形態では、単位剤形は、約１５０ｍｇ／ｋｇの式Ｉの化合物を含む。いくつかの実施形態では、単位剤形は、約１７５ｍｇ／ｋｇの式Ｉの化合物を含む。いくつかの実施形態では、単位剤形は、約２００ｍｇ／ｋｇの式Ｉの化合物を含む。いくつかの実施形態では、単位剤形は、約２２５ｍｇ／ｋｇの式Ｉの化合物を含む。いくつかの実施形態では、単位剤形は、約２５０ｍｇ／ｋｇの式Ｉの化合物を含む。いくつかの実施形態では、単位剤形は、約２７５ｍｇ／ｋｇの式Ｉの化合物を含む。いくつかの実施形態では、単位剤形は、約３００ｍｇ／ｋｇの式Ｉの化合物を含む。いくつかの実施形態では、単位剤形は、約３２０ｍｇ／ｋｇの式Ｉの化合物を含む。いくつかの実施形態では、単位剤形は、約３２５ｍｇ／ｋｇの式Ｉの化合物を含む。いくつかの実施形態では、単位剤形は、約３５０ｍｇ／ｋｇの式Ｉの化合物を含む。いくつかの実施形態では、単位剤形は、約０．５～約３５０ｍｇ／被験体の式Ｉの化合物を含む。いくつかの実施形態では、単位剤形は、約２５ｍｇ／被験体の式Ｉの化合物を含む。いくつかの実施形態では、単位剤形は、約５０ｍｇ／被験体の式Ｉの化合物を含む。いくつかの実施形態では、単位剤形は、約７５ｍｇ／被験体の式Ｉの化合物を含む。いくつかの実施形態では、単位剤形は、約１００ｍｇ／被験体の式Ｉの化合物を含む。いくつかの実施形態では、単位剤形は、約１２５ｍｇ／被験体の式Ｉの化合物を含む。いくつかの実施形態では、単位剤形は、約１５０ｍｇ／被験体の式Ｉの化合物を含む。いくつかの実施形態では、単位剤形は、約１７５ｍｇ／被験体の式Ｉの化合物を含む。いくつかの実施形態では、単位剤形は、約２００ｍｇ／被験体の式Ｉの化合物を含む。いくつかの実施形態では、単位剤形は、約２２５ｍｇ／被験体の式Ｉの化合物を含む。いくつかの実施形態では、単位剤形は、約２５０ｍｇ／被験体の式Ｉの化合物を含む。いくつかの実施形態では、単位剤形は、約２７５ｍｇ／被験体の式Ｉの化合物を含む。いくつかの実施形態では、単位剤形は、約３００ｍｇ／被験体の式Ｉの化合物を含む。いくつかの実施形態では、単位剤形は、約３２０ｍｇ／被験体の式Ｉの化合物を含む。いくつかの実施形態では、単位剤形は、約３２５ｍｇ／被験体の式Ｉの化合物を含む。いくつかの実施形態では、単位剤形は、約３５０ｍｇ／被験体の式Ｉの化合物を含む。
いくつかの実施形態では、１日に投与される式Ｉの化合物の総量は、約０．５～約３５０ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、１日に投与される式Ｉの化合物の総量は、約２５ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、１日に投与される式Ｉの化合物の総量は、約５０ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、１日に投与される式Ｉの化合物の総量は、約７５ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、１日に投与される式Ｉの化合物の総量は、約１００ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、１日に投与される式Ｉの化合物の総量は、約１２５ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、１日に投与される式Ｉの化合物の総量は、約１５０ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、１日に投与される式Ｉの化合物の総量は、約１７５ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、１日に投与される式Ｉの化合物の総量は、約２００ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、１日に投与される式Ｉの化合物の総量は、約２２５ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、１日に投与される式Ｉの化合物の総量は、約２５０ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、１日に投与される式Ｉの化合物の総量は、約２７５ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、１日に投与される式Ｉの化合物の総量は、約３００ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、１日に投与される式Ｉの化合物の総量は、約３２０ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、１日に投与される式Ｉの化合物の総量は、約３２５ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、１日に投与される式Ｉの化合物の総量は、約３５０ｍｇ／ｋｇである。
いくつかの実施形態では、１日に投与される式Ｉの化合物の総量は、約０．５～約３５０ｍｇ／対象である。いくつかの実施形態では、１日に投与される式Ｉの化合物の総量は、約２５ｍｇ／対象である。いくつかの実施形態では、１日に投与される式Ｉの化合物の総量は、約５０ｍｇ／対象である。いくつかの実施形態では、１日に投与される式Ｉの化合物の総量は、約７５ｍｇ／対象である。いくつかの実施形態では、１日に投与される式Ｉの化合物の総量は、約１００ｍｇ／対象である。いくつかの実施形態では、１日に投与される式Ｉの化合物の総量は、約１２５ｍｇ／対象である。いくつかの実施形態では、１日に投与される式Ｉの化合物の総量は、約１５０ｍｇ／対象である。いくつかの実施形態では、１日に投与される式Ｉの化合物の総量は、約１７５ｍｇ／対象である。いくつかの実施形態では、１日に投与される式Ｉの化合物の総量は、約２００ｍｇ／対象である。いくつかの実施形態では、１日に投与される式Ｉの化合物の総量は、約２２５ｍｇ／対象である。いくつかの実施形態では、１日に投与される式Ｉの化合物の総量は、約２５０ｍｇ／対象である。いくつかの実施形態では、１日に投与される式Ｉの化合物の総量は、約２７５ｍｇ／対象である。いくつかの実施形態では、１日に投与される式Ｉの化合物の総量は、約３００ｍｇ／対象である。いくつかの実施形態では、１日に投与される式Ｉの化合物の総量は、約３２０ｍｇ／対象である。いくつかの実施形態では、１日に投与される式Ｉの化合物の総量は、約３２５ｍｇ／対象である。いくつかの実施形態では、１日に投与される式Ｉの化合物の総量は、約３５０ｍｇ／対象である。
いくつかの実施形態では、１日に投与される式Ｉの化合物の総量は、約５～約３５０ｍｇである。いくつかの実施形態では、１日に投与される式Ｉの化合物の総量は約２５ｍｇである。いくつかの実施形態では、１日に投与される式Ｉの化合物の総量は約５０ｍｇである。いくつかの実施形態では、１日に投与される式Ｉの化合物の総量は約７５ｍｇである。いくつかの実施形態では、１日に投与される式Ｉの化合物の総量は、約１００ｍｇである。いくつかの実施形態では、１日あたり投与される式Ｉの化合物の総量は、約１２５ｍｇである。いくつかの実施形態では、１日に投与される式Ｉの化合物の総量は約１５０ｍｇである。いくつかの実施形態では、１日に投与される式Ｉの化合物の総量は約１７５ｍｇである。いくつかの実施形態では、１日に投与される式Ｉの化合物の総量は、約２００ｍｇである。いくつかの実施形態では、１日あたり投与される式Ｉの化合物の総量は、約２２５ｍｇである。いくつかの実施形態では、１日に投与される式Ｉの化合物の総量は、約２５０ｍｇである。いくつかの実施形態では、１日に投与される式Ｉの化合物の総量は、約２７５ｍｇである。いくつかの実施形態では、１日に投与される式Ｉの化合物の総量は、約３００ｍｇである。いくつかの実施形態では、１日に投与される式Ｉの化合物の総量は、約３２０ｍｇである。いくつかの実施形態では、１日に投与される式Ｉの化合物の総量は、約３２５ｍｇである。いくつかの実施形態では、１日に投与される式Ｉの化合物の総量は、約３５０ｍｇである。
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は経口投与のために製剤化される。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、錠剤、丸剤、カプセル、粉末、液体、懸濁液、溶液、坐薬、またはエアロゾルとして製剤化される。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は錠剤として製剤化される。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は丸剤として製剤化される。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物はカプセルとして製剤化される。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は粉末として製剤化される。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は液体として製剤化される。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は懸濁液として製剤化される。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は坐薬として製剤化される。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物はエアロゾルとして製剤化される。
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は溶液として製剤化される。いくつかの実施形態では、溶液は、約１から約５０ｍｇ／ｍＬの式Ｉの化合物含む。いくつかの実施形態では、溶液は約５ｍｇ／ｍＬの式Ｉの化合物を含む。いくつかの実施形態では、溶液は約１０ｍｇ／ｍＬの式Ｉの化合物を含む。いくつかの実施形態では、溶液は約１５ｍｇ／ｍＬの式Ｉの化合物を含む。いくつかの実施形態では、溶液は約２０ｍｇ／ｍＬの式Ｉの化合物を含む。いくつかの実施形態では、溶液は約２５ｍｇ／ｍＬの式Ｉの化合物を含む。いくつかの実施形態では、溶液は約３０ｍｇ／ｍＬの式Ｉの化合物を含む。いくつかの実施形態では、溶液は約３５ｍｇ／ｍＬの式Ｉの化合物を含む。いくつかの実施形態では、溶液は約４０ｍｇ／ｍＬの式Ｉの化合物を含む。いくつかの実施形態では、溶液は約４５ｍｇ／ｍＬの式Ｉの化合物を含む。いくつかの実施形態では、溶液は約５０ｍｇ／ｍＬの式Ｉの化合物を含む。
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物の投与は、対象におけるインターフェロンγ（ＩＦＮγ）レベルの低下をもたらす。
本明細書には、別の態様において、必要とする対象の自己免疫疾患または障害を処置する方法が提供され、該方法は、式Ｉ
の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の治療上有効な量を投与する工程を含み、ここで式（Ｉ）の化合物は１日当たり１回投与される。
いくつかの実施形態では、疾患または障害は多発性硬化症である。いくつかの実施形態では、疾患または障害は視神経炎である。いくつかの実施形態では、疾患または障害は急性播種性脳脊髄炎（ＡＤＥＭ）である。
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は単位剤形で投与される。いくつかの実施形態では、単位剤形は、約０．５から３５０ｍｇ／ｋｇの式Ｉの化合物含む。いくつかの実施形態では、単位剤形は約２５ｍｇ／ｋｇの式Ｉの化合物を含む。いくつかの実施形態では、単位剤形は約５０ｍｇ／ｋｇの式Ｉの化合物を含む。いくつかの実施形態では、単位剤形は約７５ｍｇ／ｋｇの式Ｉの化合物を含む。いくつかの実施形態では、単位剤形は約１００ｍｇ／ｋｇの式Ｉの化合物を含む。いくつかの実施形態では、単位剤形は約１２５ｍｇ／ｋｇの式Ｉの化合物を含む。いくつかの実施形態では、単位剤形は約１５０ｍｇ／ｋｇの式Ｉの化合物を含む。いくつかの実施形態では、単位剤形は約１７５ｍｇ／ｋｇの式Ｉの化合物を含む。いくつかの実施形態では、単位剤形は約２００ｍｇ／ｋｇの式Ｉの化合物を含む。いくつかの実施形態では、単位剤形は約２２５ｍｇ／ｋｇの式Ｉの化合物を含む。いくつかの実施形態では、単位剤形は約２５０ｍｇ／ｋｇの式Ｉの化合物を含む。いくつかの実施形態では、単位剤形は約２７５ｍｇ／ｋｇの式Ｉの化合物を含む。いくつかの実施形態では、単位剤形は約３００ｍｇ／ｋｇの式Ｉの化合物を含む。いくつかの実施形態では、単位剤形は約３２０ｍｇ／ｋｇの式Ｉの化合物を含む。いくつかの実施形態では、単位剤形は約３２５ｍｇ／ｋｇの式Ｉの化合物を含む。いくつかの実施形態では、単位剤形は約３５０ｍｇ／ｋｇの式Ｉの化合物を含む。いくつかの実施形態では、単位剤形は、約０．５から約３５０ｍｇ／対象の式Ｉの化合物含む。いくつかの実施形態では、単位剤形は約２５ｍｇ／対象の式Ｉの化合物を含む。いくつかの実施形態では、単位剤形は約５０ｍｇ／対象の式Ｉの化合物を含む。いくつかの実施形態では、単位剤形は約７５ｍｇ／対象の式Ｉの化合物を含む。いくつかの実施形態では、単位剤形は約１００ｍｇ／対象の式Ｉの化合物を含む。いくつかの実施形態では、単位剤形は約１２５ｍｇ／対象の式Ｉの化合物を含む。いくつかの実施形態では、単位剤形は約１５０ｍｇ／対象の式Ｉの化合物を含む。いくつかの実施形態では、単位剤形は約１７５ｍｇ／対象の式Ｉの化合物を含む。いくつかの実施形態では、単位剤形は約２００ｍｇ／対象の式Ｉの化合物を含む。いくつかの実施形態では、単位剤形は約２２５ｍｇ／対象の式Ｉの化合物を含む。いくつかの実施形態では、単位剤形は約２５０ｍｇ／対象の式Ｉの化合物を含む。いくつかの実施形態では、単位剤形は約２７５ｍｇ／対象の式Ｉの化合物を含む。いくつかの実施形態では、単位剤形は約３００ｍｇ／対象の式Ｉの化合物を含む。いくつかの実施形態では、単位剤形は約３２０ｍｇ／対象の式Ｉの化合物を含む。いくつかの実施形態では、単位剤形は約３２５ｍｇ／対象の式Ｉの化合物を含む。いくつかの実施形態では、単位剤形は約３５０ｍｇ／対象の式Ｉの化合物を含む。
いくつかの実施形態では、１日につき投与される式Ｉの化合物の総量は、約０．５～約３５０ｍｇ／ｋｇまである。いくつかの実施形態では、１日につき投与される式Ｉの化合物の総量は、約２５ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、１日につき投与される式Ｉの化合物の総量は、約５０ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、１日につき投与される式Ｉの化合物の総量は、約７５ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、１日につき投与される式Ｉの化合物の総量は、約１００ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、１日につき投与される式Ｉの化合物の総量は、約１２５ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、１日につき投与される式Ｉの化合物の総量は、約１５０ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、１日につき投与される式Ｉの化合物の総量は、約１７５ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、１日につき投与される式Ｉの化合物の総量は、約２００ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、１日につき投与される式Ｉの化合物の総量は、約２２５ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、１日につき投与される式Ｉの化合物の総量は、約２５０ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、１日につき投与される式Ｉの化合物の総量は、約２７５ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、１日につき投与される式Ｉの化合物の総量は、約３００ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、１日につき投与される式Ｉの化合物の総量は、約３２０ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、１日につき投与される式Ｉの化合物の総量は、約３２５ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、１日につき投与される式Ｉの化合物の総量は、約３５０ｍｇ／ｋｇである。
いくつかの実施形態では、１日につき投与される式Ｉの化合物の総量は、約０．５から約３５０ｍｇ／対象まである。いくつかの実施形態では、１日につき投与される式Ｉの化合物の総量は、約２５ｍｇ／対象である。いくつかの実施形態では、１日につき投与される式Ｉの化合物の総量は、約５０ｍｇ／対象である。いくつかの実施形態では、１日につき投与される式Ｉの化合物の総量は、約７５ｍｇ／対象である。いくつかの実施形態では、１日につき投与される式Ｉの化合物の総量は、約１００ｍｇ／対象である。いくつかの実施形態では、１日につき投与される式Ｉの化合物の総量は、約１２５ｍｇ／対象である。いくつかの実施形態では、１日につき投与される式Ｉの化合物の総量は、約１５０ｍｇ／対象である。いくつかの実施形態では、１日につき投与される式Ｉの化合物の総量は、約１７５ｍｇ／対象である。いくつかの実施形態では、１日につき投与される式Ｉの化合物の総量は、約２００ｍｇ／対象である。いくつかの実施形態では、１日につき投与される式Ｉの化合物の総量は、約２２５ｍｇ／対象である。いくつかの実施形態では、１日につき投与される式Ｉの化合物の総量は、約２５０ｍｇ／対象である。いくつかの実施形態では、１日につき投与される式Ｉの化合物の総量は、約２７５ｍｇ／対象である。いくつかの実施形態では、１日につき投与される式Ｉの化合物の総量は、約３００ｍｇ／対象である。いくつかの実施形態では、１日につき投与される式Ｉの化合物の総量は、約３２０ｍｇ／対象である。いくつかの実施形態では、１日につき投与される式Ｉの化合物の総量は、約３２５ｍｇ／対象である。いくつかの実施形態では、１日につき投与される式Ｉの化合物の総量は、約３５０ｍｇ／対象である。
いくつかの実施形態では、１日につき投与される式Ｉの化合物の総量は、約５から約３５０ｍｇまである。いくつかの実施形態では、１日につき投与される式Ｉの化合物の総量は、約２５ｍｇである。いくつかの実施形態では、１日につき投与される式Ｉの化合物の総量は、約５０ｍｇである。いくつかの実施形態では、１日につき投与される式Ｉの化合物の総量は、約７５ｍｇである。いくつかの実施形態では、１日につき投与される式Ｉの化合物の総量は、約１００ｍｇである。いくつかの実施形態では、１日につき投与される式Ｉの化合物の総量は、約１２５ｍｇである。いくつかの実施形態では、１日につき投与される式Ｉの化合物の総量は、約１５０ｍｇである。いくつかの実施形態では、１日につき投与される式Ｉの化合物の総量は、約１７５ｍｇである。いくつかの実施形態では、１日につき投与される式Ｉの化合物の総量は、約２００ｍｇである。いくつかの実施形態では、１日につき投与される式Ｉの化合物の総量は、約２２５ｍｇである。いくつかの実施形態では、１日につき投与される式Ｉの化合物の総量は、約２５０ｍｇである。いくつかの実施形態では、１日につき投与される式Ｉの化合物の総量は、約２７５ｍｇである。いくつかの実施形態では、１日につき投与される式Ｉの化合物の総量は、約３００ｍｇである。いくつかの実施形態では、１日につき投与される式Ｉの化合物の総量は、約３２０ｍｇである。いくつかの実施形態では、１日につき投与される式Ｉの化合物の総量は、約３２５ｍｇである。いくつかの実施形態では、１日につき投与される式Ｉの化合物の総量は、約３５０ｍｇである。
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、経口投与用に製剤化される。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、液剤、懸濁剤、液剤、坐剤、またはエアロゾルとして製剤化される。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、錠剤として製剤化される。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は丸薬として製剤化される。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、カプセルとして製剤化される。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は粉末として製剤化される。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は液体として製剤化される。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は懸濁液として製剤化される。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は坐剤として製剤化される。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物はエアロゾルとして製剤化される。
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は溶液として製剤化される。いくつかの実施形態では、溶液は、約１から約５０ｍｇ／ｍＬの式Ｉの化合物を含む。いくつかの実施形態では、溶液は約５ｍｇ／ｍＬの式Ｉの化合物を含む。いくつかの実施形態では、溶液は約１０ｍｇ／ｍＬの式Ｉの化合物を含む。いくつかの実施形態では、溶液は約１５ｍｇ／ｍＬの式Ｉの化合物を含む。いくつかの実施形態では、溶液は約２０ｍｇ／ｍＬの式Ｉの化合物を含む。いくつかの実施形態では、溶液は約２５ｍｇ／ｍＬの式Ｉの化合物を含む。いくつかの実施形態では、溶液は約３０ｍｇ／ｍＬの式Ｉの化合物を含む。いくつかの実施形態では、溶液は約３５ｍｇ／ｍＬの式Ｉの化合物を含む。いくつかの実施形態では、溶液は約４０ｍｇ／ｍＬの式Ｉの化合物を含む。いくつかの実施形態では、溶液は約４５ｍｇ／ｍＬの式Ｉの化合物を含む。いくつかの実施形態では、溶液は約５０ｍｇ／ｍＬの式Ｉの化合物を含む。
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物の投与は、対象におけるインターフェロンγ（ＩＦＮγ）レベルの低下をもたらす。
併用療法
いくつかの実施形態では、個体における癌を治療するための方法であり、有効量の本明細書に詳述される化合物もしくは多形体、またはその薬学的に許容される塩、およびチミジンを個体に投与することを含む方法が提供される。いくつかの実施形態では、化合物または多形体は、チミジンと同時投与される。いくつかの実施形態では、化合物または多形体は、チミジンの投与前、投与中または投与後に投与される。治療される癌の例としては、白血病、リンパ腫、乳癌、卵巣癌、肺癌、膵臓癌、肝細胞癌、黒色腫、肉腫、頭頸部癌、神経膠腫、神経膠芽腫、およびゲノム不安定性および／またはＤＮＡ損傷応答の活性化を特徴とする起源の組織とは無関係の癌が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書に詳述される化合物もしくは多形体、またはその薬学的に許容される塩によるｄＣＫの阻害は、チミジンと相乗作用して、腫瘍における細胞周期停止を誘導する。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物および多形体は、互いに、疾患の治療に有用であることが知られている他の活性薬物（例えば、抗癌剤）と、または単独では有効ではない可能性があるが、活性剤の有効性に寄与する可能性がある補助剤と組み合わせて使用される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物および多形体は、互いに、または疾患の治療に有用であることが知られている他の活性薬物と同時投与される。
「抗癌剤」は、その平易かつ通常の意味に従って使用され、抗腫瘍特性または細胞の成長もしくは増殖を阻害する能力を有する組成物（例えば、化合物、薬物、アンタゴニスト、阻害剤、モジュレータ）を指す。いくつかの実施形態では、抗癌剤は化学療法剤である。いくつかの実施形態では、抗癌剤は、癌を治療するための、ＦＤＡまたは米国以外の国の同様の規制当局によって承認された薬剤である。
抗癌剤の例としては、ＭＥＫ（例えば、ＭＥＫ１、ＭＥＫ２、またはＭＥＫ１およびＭＥＫ２）阻害剤（例えば、ＸＬ５１８、ＣＩ－１０４０、ＰＤ０３５９０１、セルメチニブ／ＡＺＤ６２４４、ＧＳＫ１１２０２１２／トラメチニブ、ＧＤＣ－０９７３、ＡＲＲＹ－１６２、ＡＲＲＹ－３００、ＡＺＤ８３３０、ＰＤ０３２５９０１、Ｕ０１２６、ＰＤ９８０５９、ＴＡＫ－７３３、ＰＤ３１８０８８、ＡＳ７０３０２６、ＢＡＹ８６９７６６）、アルキル化剤（例えば、シクロホスファミド、イホスファミド、クロラムブシル、ブスルファン、メルファラン、メクロレタミン、ウラムスチン、チオテパ、ニトロソウレア、ナイトロジェンマスタード（例えば、メクロレタミン、シクロホスファミド、クロラムブシル、メリファラン）、エチレンイミンおよびメチルメラミン（例えば、ヘキサメチルメラミン、チオテパ）、アルキルスルホネート（例えば、ブスルファン）、ニトロソウレア（例えば、カルムスチン、ロムスチン、セムスチン、ストレプトゾシン）、トリアゼン（デカルバジン））、代謝拮抗剤（例えば、５－アザチオプリン、ロイコボリン、カペシタビン、フルダラビン、ゲムシタビン、ペメトレキセド、ラルチトレキセド、葉酸類似体（例えば、メトトレキセート）、またはピリミジン類似体（例えば、フルオロウラシル、フロキソウリジン、シタラビン）、プリン類似体（例えば、メルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチン）など）、植物アルカロイド（例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビン、ビンデシン、ポドフィロトキシン、パクリタキセル、ドセタキセルなど）、トポイソメラーゼ阻害剤（例えば、イリノテカン、トポテカン、アムサクリン、エトポシド（ＶＰ１６）、リン酸エトポシド、テニポシドなど）、抗腫瘍抗生物質（例えば、ドキソルビシン、アドリアマイシン、ダウノルビシン、エピルビシン、アクチノマイシン、ブレオマイシン、マイトマイシン、ミトキサントロン、プリカマイシンなど）、白金系化合物（例えば、シスプラチン、オキサロプラチン、カルボプラチン）、アントラセンジオン（例えば、ミトキサントロン）、置換尿素（例えば、ヒドロキシ尿素）、メチルヒドラジン誘導体（例えば、プロカルバジン）、副腎皮質抑制剤（例えば、ミトタン、アミノグルテチミド）、エピポドフィロトキシン（例えば、エトポシド）、抗生物質（例えば、ダウノルビシン、ドキソルビシン、ブレオマイシン）、酵素（例えば、Ｌ－アスパラギナーゼ）、マイトジェン活性化プロテインキナーゼシグナル伝達の阻害剤（例えば、Ｕ０１２６、ＰＤ９８０５９、ＰＤ１８４３５２、ＰＤ０３２５９０１、ＡＲＲＹ－１４２８８６、ＳＢ２３９０６３、ＳＰ６００１２５、ＢＡＹ４３－９００６、ウォルトマンニン、またはＬＹ２９４００２）、Ｓｙｋ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、抗体（例えば、リツキサン）、ゴシフェール、ゲナーゼ、ポリフェノールＥ、クロロフシン、オールトランスレチノイン酸（ＡＴＲＡ）、ブリオスタチン、腫瘍壊死因子関連アポトーシス誘導リガンド（ＴＲＡＩＬ）、５－アザ－２’－デオキシシチジン、全トランス型レチノイン酸、ドキソルビシン、ビンクリスチン、エトポシド、ゲムシタビン、イマチニブ（Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標））、ゲルダナマイシン、１７－Ｎ－アリルアミノ－１７－デメトキシゲルダナマイシン（１７－ＡＡＧ）、フラボピリドール、ＬＹ２９４００２、ボルテゾミブ、トラスツズマブ、ＢＡＹ１１－７０８２、ＰＫＣ４１２、ＰＤ１８４３５２、２０－エピ－１、２５ジヒドロキシビタミンＤ３；５－エチニルウラシル；アビラテロン；アクラルビシン；アキルフルベン；アデシペノール；アドゼレシン；アルデスロイキン；ＡＬＬ－ＴＫアンタゴニスト；アルトレタミン；アムバマスティン；アミドックス；アミホスチン；アミノレブリン酸；アムルビシン；アムサクリン；アナグレリド；アナストロゾール；アンドログラフォライド；血管形成阻害剤；アンタゴニストＤ；アンタゴニストＧ；アンタレリックス；抗背方化形態形成タンパク質－１（ａｎｔｉ－ｄｏｒｓａｌｉｚｉｎｇ ｍｏｒｐｈｏｇｅｎｅｔｉｃ ｐｒｏｔｅｉｎ－１）；抗アンドロゲン、前立腺癌；抗エストロゲン；アンチネオプラストン；アンチセンスオリゴヌクレオチド；アフィジコリングリシナート；アポトーシス遺伝子モジュレータ；細胞死レギュレーター；アプリン酸；コンゴウインコＣＤＰ－ＤＬ－ＰＴＢＡ；アルギニンデアミナーゼ；アスラクリン；アタメスタン；アトリマスティン；アクシナスタティン１；アクシナスタティン２；アクシナスタティン３；アザセトロン；アザトキシン；アザチロシン；バッカチンＩＩＩ誘導体；バラノール；バチマスタット；ＢＣＲ／ＡＢＬアンタゴニスト；ベンゾチロリン；ベンゾイルスタウロスポリン；ベータラクタム誘導体；ベータ－アレチン；ベタクラマイシンＢ；ベツリン酸；ｂＦＧＦ阻害剤；ビカルタミド；ビサントレン；ビサジリジンイルスペルミン；ビアンサフィド；ビストラテンＡ；ビセレシン；ブレフレート；ブロピリミン；ブドチタン；ブチオニンスルホキシミン；カルシポトリオール；カルホスチンＣ；カンプトテシン誘導体；カナリポックスＩＬ－２；カペシタビン；カルボキサミド－アミノ－トリアゾール；カルボキシアミドトリアゾール；ＣａＲｅｓｔ Ｍ３；ＣＡＲＮ ７００；軟骨由来の阻害剤；カルゼルシン；カゼインキナーゼインヒビター（ＩＣＯＳ）；カスタノスペルミン；セクロピンＢ；セトロレリックス；クロリン；クロロキノキサリンスルホンアミド；シカプロスト；ｃｉｓ‐ポルフィリン；クラドリビン；クロミフェンアナログ；クロトリマゾール；コリスマイシンＡ；コリスマイシンＢ；コンブレタスタチンＡ４；コンブレタスタチンアナログ；コナゲニン；クラムベシジン（ｃｒａｍｂｅｓｃｉｄｉｎ）８１６；クリスナトール；クリプトファイシン８；クリプトファイシンＡ誘導体；クラシンＡ；シクロペンタンチラキノーズ；シクロプラタム；シペマイシン；シタラビンオクホスファート；細胞傷害性因子；シトスタティン；ダクリズマブ；デシタビン；デヒドロジデミンＢ；デスロレリン；デキサメタゾン；デキフォスダミド；デクスラゾキサン；デクスベラパミル；ジアジコン；ジデミンＢ；ジドックス；ジエチルノルスペルミン；ジヒドロ－５－アザシチジン；９－ｄｉｏｘａｍｙｃｉｎ；ジフェニルスピロマスティン；ドコサノール；ドラセトロン；ドキシフルリジン；ドロロキシフェン；ドロナビノール；ズオカルマイシンＳＡ；エブセレン；エコムスティン；エデルフォスティン；エドレコロマブ；エフロルニチン；エレメン；エミテフール；エピルビシン；エプリステリド；エストラムスチンアナログ；エストロゲンアゴニスト；エストロゲンアンタゴニスト；エタニダゾール；リン酸エトポシド；エキセメスタン；ファドロゾール；ファザラビン；フェンレチニド；フィルグラスチム；フィナステリド；フラボピリドール；フレツッエラスティン；フラステロン（ｆｌｕａｓｔｅｒｏｎｅ）；フルダラビン；塩酸フルオロダウノルニシン；フォルフェニメックス；ホルメスタン；フォストリエシン；ホテムスチン；ガドリニウムテクサピリン；硝酸ガリウム；ガロシタビン；ガニレリックス；ゼラチナーゼ阻害剤；ゲムシタビン；グルタチオン阻害剤；ハプスルファム；ヘレグリン；ヘキサメチレンビスアセトアミド；ヒペリシン；イバンドロニック酸；イダルビシン；イドキシフェン；イドラマントーネ；イルモフォシン；イルモスタット；イミダゾアクリドーネ；イミキモド；免疫賦活剤ペプチド；インスリン様増殖因子－１受容体阻害剤；インターフェロンアゴニスト；インターフェロン；インターロイキン；イオベングアン；ヨードドキソルビシン；イポメアノール、４－；イロプラクト；イルソグラジン；イソベンガゾール；イソホモハリコンドリンＢ；イタセトロン；ジャスプラキノリド；カハラライドＦ；ラメラリン－Ｎトリアセテート；ランレオチド；レイナマイシン；レノグラスチム；硫酸レンチナン；レプトルスタチン；レトロゾール；白血病阻害因子；白血球アルファインターフェロン；ロイプロリド＋エストロゲン＋プロゲステロン；リュープロレリン；レバミソール；リアロゾール；直鎖のポリアミンアナログ；親油性二糖類ペプチド；親油性白金化合物；リッソクリナミド（ｌｉｓｓｏｃｌｉｎａｍｉｄｅ）７；ロバプラチン；ロンブリシン；ロメテレキソール；ロニダミン；ロソキサントロン；ロバスタチン；ロクソリビン；ラルトテカン；ルテチウムテクサピリン；リソフィリン；細胞溶解ペプチド；マイタンシン；マンノスタチンＡ；マリマスタット；マソプロコール；マスピン；マトリリシン阻害剤；マトリクスメタロプロテイナーゼ阻害剤；メノガリル；メルバロン；メタレリン；メチオニナーゼ；メトクロプラミド；ＭＩＦ阻害剤；ミフェプリストン；ミルテホシン；ミリモスチム；不適正な二重鎖ＲＮＡ；ミトグアゾン；ミトラクトール；マイトマイシンアナログ；ミトナファイド；マイトトキシン繊維芽細胞増殖因子－サポリン；ミトキサントロン；モファロテン；モルグラモスチム；モノクローナル抗体（ヒト胎盤性性腺刺激ホルモン）；モノホスホリル脂質Ａ＋ミオバクテリア細胞壁ｓｋ；モピダモール；多剤耐性遺伝子阻害剤；外発性腫瘍抑圧遺伝子は療法を１－基づかせた；マスタード抗癌剤；ミカペロキサイドＢ；ミコバクテリウムの細胞壁抽出物；ミラポロン；ｎ－アセチルジナリン；Ｎ－置換ベンズアミド；ナファレリン；ナグレスティップ；ナロキソン＋ペンタゾシン；ナパビン；ナフターピン；ナルトグラスチム；ネダプラチン；ネモルビシン；ニーリドロニック酸；中性エンドペプチターゼ；ニルタミド；ニサマイシン；一酸化窒素モジュレータ；ニトロキシド抗酸化剤；ニトルリン；Ｏ６－ベンジルグアミン；オクトレオチド；オキセノン；オリゴヌクレオチド；オナプリストン；オンダンセトロン；オンダンセトロン；オラシン；経口サイトカイニンインデューサ；オルマプラチン；オサテロン；オキサリプラチン；オグサウノマイシン；パラウアミン；パルミトイルリゾキシン；パミドロニック酸；パナキシトリオール；パノミフェン；パラバクチン；パゼリプティン；ペガスパルガーゼ；ペルデシン；ペントサンポリサルフェートナトリウム；ペントスタチン；ペントロゾール；ペルフルブロン；ペルフォスファミド；ペリルアルコール；フェナジノマイシン；酢酸フェニル；ホスファターゼ阻害剤；ピシバニール；塩酸ピロカルピン；ピラルビシン；ピリトレキシム；ウィザフェリンＡ；プラセティンＢ；プラスミノゲンアクチベータインヒビター；白金複合体；白金化合物；白金トリアミン複合体；ポルフィマーナトリウム；ポルフィロマイシン；プレドニゾン；プロピルビス－アクリドン；プロスタグランジンＪ２；プロテアソーム阻害剤；プロテインＡベースの免疫モジュレータ；プロテインキナーゼＣ阻害剤；プロテインキナーゼＣ阻害剤、微細藻類；チロシンホスファターゼタンパク質阻害剤；プリンヌクレオシドホスホリラーゼ阻害剤；プルプリン；ピラゾロアクリジン；ピリドキシル化ヘモグロビンポロキシエチルエリエ接合体；ｒａｆアンタゴニスト；ラルチトレキセド；ラモセトロン；ｒａｓファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤；ｒａｓ阻害剤；ｒａｓ－ＧＡＰ阻害剤；脱メチル化レティプティン；レニウムＲｅ １８６ エチドロネート；リゾキシン；リボザイム；ＲＩＩレチンアミド；ログレチミド；ロヒツキン；ロムルチド；ロキニメックス；ラビジノンＢ１；ラボキシル；サフィンガル；セイントピン；ＳａｒＣＮＵ；サルコフィトールＡ；サルグラモスチム；Ｓｄｉ １ミメティック；セムスチン；セネスセンス由来の阻害剤１；センスオリゴヌクレオチド；シグナル伝達阻害剤；シグナル伝達モジュレータ；単鎖抗原結合タンパク質；ｓｉｚｏｆｕｒａｎ；ソブゾキサン；ナトリウムボロカプテート；フェニル酢酸ナトリウム；サルバロル；ソマトメジン結合タンパク質；ソナーミン；スパルフォシック酸；スピカマイシンＤ；スピロマスティン；スプレノペンティン；スポンジスタチン１；スクワラミン；幹細胞阻害剤；幹細胞分割阻害剤；スティピアミド；ストロメリシン阻害剤；サルフィノジン；
超活性な血管作用性小腸ペプチドアンタゴニスト；サラディスタ；スラミン；スウェインソニン；合成グリコサミノグリカン；タリムスティン；タモキシフェンメチオジド；タウロマスティン；タザロテン；テコガランナトリウム；テガフール；テルラピリウム；テロメラーゼ阻害剤；テモポルフィン；テモゾロミド；テニポシド；テトラクロロデカオキシド；テトラゾミン；サリブラスティン；チオコラリン；トロンボポイエチン；トロンボポイエチンミメティック；チマルファジン；チモポイエチン受容体アゴニスト；チモトリナン；甲状腺刺激ホルモン；スズエチルエチオプロプリン；チラパザミン；チタノセン二塩化物；トプセンティン；トレミフェン；全能性幹細胞因子；翻訳阻害剤；トレチノイン；トリアセチルウリジン；トリシビリン；トリメトレキサート；トリプトレリン；トロピセトロン；テュロステリド；チロシンキナーゼ阻害剤；チルホスチン；ＵＢＣ阻害剤；ウベニメクス；尿生殖洞由来の成長阻害因子；ウロキナーゼ受容体アンタゴニスト；バプレオチド；バリオリンＢ；ベクターシステム、赤血球遺伝子治療；ベラレゾール；ベラミン；アメリカツリスガラ；ベルテポルフィン；ビノレルビン；ビンザルティン；ビタキシン；ボロゾール；ザノテロン；ゼニプラティン；ジラスコルブ；ジノスタチンスチマラマー、アドリアマイシン、ダクチノマイシン、ブレオマイシン、ビンブラスチン、シスプラチン、アシビシン；アクラルビシン；アコダゾール塩酸塩；アクロニン；アドゼレシン；アルデスロイキン；アルトレタミン；アムボマイシン；アメタントロンアセタート；アミノグルテチミド；アムサクリン；アナストロゾール；アントラマイシン；アスパラギナーゼ；アスペルリン；アザシチジン；アゼテーパ；アズトマイシン；バチマスタット；ベンゾデパ；ビカルタミド；ビサントレン（ｂｉｓａｎｔｒｅｎｅ）塩酸塩；ビアンサフィド（ｂｉｓｎａｆｉｄｅ）ジメシレート；ビセレシン；硫酸ブレオマイシン；ブレキナーナトリウム；ブロピリミン；ブスルファン；カクチノマイシン；カルステロン；カラセミド；カルベティマー；カルボプラチン；カルムスチン；カルビシン塩酸塩；カルゼルシン；セデフィンガル；クロラムブシル；シロレマイシン；クラドリビン；クリスナトールメシレート；シクロホスファミド；シタラビン；ダカルバジン；ダウノルビシン塩酸塩；デシタビン；デクソロマプラティン；デザグアミン；デザグアミンメシレート；ジアジコン；ドキソルビシン；ドキソルビシン塩酸塩；ドロロキシフェン；ドロロキシフェンクエン酸塩；プロピオン酸ドロモスタノロン；ドゥアゾマイシン；エダトレキセート；エフロルニチン塩酸塩；エルサミトルシン；エンロプラティン；エンプロメイト；エピプロピジン；エピルビシン塩酸塩；エルブロゾール；エソルビシン塩酸塩；エストラムスチン；リン酸エストラムスチンナトリウム；エタニダゾール；エトポシド；リン酸エトポシド；エトプリン；ファドロゾール塩酸塩；ファザラビン；フェンレチニド；フロクスウリジン；リン酸フルダラビン；フルオロウラシル；フルオロシタビン；フォスクィダン；フォストリエシンナトリウム；ゲムシタビン；ゲムシタビン塩酸塩；ヒドロキシ尿素；イダルビシン塩酸塩；イホスファミド；イイモフォスティン；インターロイキンＩ１（組み換えインターロイキンＩＩ、またはｒｌＬ．ｓｕｂ．２を含む）、インターフェロンアルファ－２ａ；インターフェロンアルファ－２ｂ；インターフェロンアルファ－ｎ１；インターフェロンアルファ－ｎ３；インターフェロン・ベータ－１ａ；インターフェロンガンマ－１ｂ；イプロプラティン；イリノテカン塩酸塩；ランレオチドアセタート；レトロゾール；レウプロリドアセタート；リアロゾール塩酸塩；ロメトレキソールナトリウム；ロムスチン；ロソキサントロン塩酸塩；マソプロコール；メイタンシン；メクロレタミン塩酸塩；メゲストロールアセテート；メレンゲスロロールアセテート；メルファラン；メノガリル；メルカプトプリン；メトトレキサート；メトトレキサートナトリウム；メトプリン；メツレデパ；ミチンドミド；ミトカルシン；ミトクロミン；マイトジリン；ミトマルシン；マイトマイシン；ミトスペル；ミトタン；ミトザントロン塩酸塩；ミコフェノール酸；ノコダゾイ；ノガラマイシン；オルマプラチン；オクシスラン；ペガスパルガーゼ；ペリオマイシン；ペンタマスティン；硫酸ペプロマイシン；ペルフォスファミド；ピポブロマン；ピポスルファン；ピロクサントロン塩酸塩；プリカマイシン；プロメスタン；ポルフィマーナトリウム；ポルフィロマイシン；プレドニマスチン；プロカルバジン塩酸塩；プロマイシン；ピューロマイシン塩酸塩；ピラゾフリン；リボプリン；ログレチミド；サフィンガル；サフィンガル塩酸塩；セムスチン；シムトラゼーネ；スパルフォスエートナトリウム；スパルソマイシン；塩酸スピロゲルマニウム；スピロマスティン；スピロプラティン；ストレプトニグリン；ストレプトゾシン；スロフェナール；タリソマイシン；テコガランナトリウム；テガフール；塩酸トレクサトロン；テモポルフィン；テニポシド；テロキシロン；テストラクトン；チアミプリン；チオグアニン；チオテパ；チアゾフリン；チラパザミン；クエン酸トレミフェン；酢酸トレストロン；リン酸トリシビリン；トリメトレキサート；トリメトレキサートグルクロン酸塩；トリプトレリン；塩酸ツブロゾール；ウラシルマスタード；ウレデパ；バプレオチド；ベルテポルフィン；硫酸ビンブラスチン；硫酸ビンクリスチン；ビンデシン；硫酸ビンデシン；硫酸ビネピジン；硫酸ビングリシネート；硫酸ビンレウロジン；酒石酸ビノレルビン；硫酸ビンロシジン；硫酸ビンゾキジン；ボロゾール；ゼニプラティン；ジノスタチン；Ｇ２－Ｍ期の細胞を停止させ、かつ／または微小管の形成もしくは安定性を調節する薬剤である塩酸ゾルビシン（例えば、タキソール（Ｔａｘｏｌ）（商標）（すなわち、パクリタキセル）、タキソテール（Ｔａｘｏｔｅｒｅ）（商標）、タキサン骨格を含む化合物、エルブロゾール（すなわち、Ｒ－５５１０４）、ドラスタチン１０（すなわち、ＤＬＳ－１０およびＮＳＣ－３７６１２８））、イセチオン酸ミボブリン（すなわち、ＣＩ－９８０として）、ビンクリスチン、ＮＳＣ－６３９８２９、ディスコデルモリド（すなわち、ＮＶＰ－ＸＸ－Ａ－２９６として）、ＡＢＴ－７５１（Ａｂｂｏｔｔ、すなわち、Ｅ－７０１０）、アルトルヒスチン（例えば、アルトルヒスチンＡおよびアルトルヒスチンＣ）、スポンジスタチン（例えば、スポンジスタチン１、スポンジスタチン２、スポンジスタチン３、スポンジスタチン４、スポンジスタチン５、スポンジスタチン６、スポンジスタチン７、スポンジスタチン８、およびスポンジスタチン９）、塩酸セマドチン（すなわち、ＬＵ－１０３７９３およびＮＳＣ－Ｄ－６６９３５６）、エポチロン（例えば、エポチロンＡ、エポチロンＢ、エポチロンＣ（すなわち、デスオキシエポチロンＡまたはｄＥｐｏＡ）、エポチロンＤ（すなわち、ＫＯＳ－８６２、ｄＥｐｏＢ、およびデスオキシエポチロンＢ）、エポチロンＥ、エポチロンＦ、エポチロンＢ Ｎ－オキシド、エポチロンＡ Ｎ－オキシド、１６－アザ－エポチロンＢ、２１－アミノエポチロンＢ（すなわち、ＢＭＳ－３１０７０５）、２１－ヒドロキシエポチロンＤ（すなわち、デスオキシエポチロンＦおよびｄＥｐｏＦ）、２６－フルオロエポチロン、オーリスタチンＰＥ（すなわち、ＮＳＣ－６５４６６３）、ソブリドチン（すなわち、ＴＺＴ－１０２７）、ＬＳ－４５５９－Ｐ（Ｐｈａｒｍａｃｉａ、すなわち、ＬＳ－４５７７）、ＬＳ－４５７８（Ｐｈａｒｍａｃｉａ、すなわち、ＬＳ－４７７－Ｐ）、ＬＳ－４４７７（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）、ＬＳ－４５５９（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）、ＲＰＲ－１１２３７８（Ａｖｅｎｔｉｓ）、硫酸ビンクリスチン、ＤＺ－３３５８（Ｄａｉｉｃｈｉ）、ＦＲ－１８２８７７（Ｆｕｊｉｓａｗａ、すなわち、ＷＳ－９８８５Ｂ）、ＧＳ－１６４（Ｔａｋｅｄａ）、ＧＳ－１９８（Ｔａｋｅｄａ）、ＫＡＲ－２（Ｈｕｎｇａｒｉａｎ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＢＳＦ－２２３６５１（ＢＡＳＦ、すなわち、ＩＬＸ－６５１およびＬＵ－２２３６５１）、ＳＡＨ－４９９６０（Ｌｉｌｌｙ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＳＤＺ－２６８９７０（Ｌｉｌｌｙ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＡＭ－９７（Ａｒｍａｄ／Ｋｙｏｗａ Ｈａｋｋｏ）、ＡＭ－１３２（Ａｒｍａｄ）、ＡＭ－１３８（Ａｒｍａｄ／Ｋｙｏｗａ Ｈａｋｋｏ）、ＩＤＮ－５００５（Ｉｎｄｅｎａ）、クリプトフィシン５２（すなわち、ＬＹ－３５５７０３）、ＡＣ－７７３９（味の素、すなわち、ＡＶＥ－８０６３ＡおよびＣＳ－３９．ＨＣｌ）、ＡＣ－７７００（味の素、すなわち、ＡＶＥ－８０６２、ＡＶＥ－８０６２Ａ、ＣＳ－３９－Ｌ－Ｓｅｒ．ＨＣｌおよびＲＰＲ－２５８０６２Ａ）、ビチルブアミド、ツブリシンＡ、カナデンソール、センタウリジン（すなわち、ＮＳＣ－１０６９６９）、Ｔ－１３８０６７（Ｔｕｌａｒｉｋ、すなわち、Ｔ－６７、ＴＬ－１３８０６７およびＴＩ－１３８０６７）、ＣＯＢＲＡ－１（Ｐａｒｋｅｒ Ｈｕｇｈｅｓ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ、すなわち、ＤＤＥ－２６１およびＷＨＩ－２６１）、Ｈ１０（Ｋａｎｓａｓ Ｓｔａｔｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、Ｈ１６（Ｋａｎｓａｓ Ｓｔａｔｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、オンコシジンＡ１（すなわち、ＢＴＯ－９５６およびＤＩＭＥ）、ＤＤＥ－３１３（Ｐａｒｋｅｒ Ｈｕｇｈｅｓ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）、Ｆｉｊｉａｎｏｌｉｄｅ Ｂ、Ｌａｕｌｉｍａｌｉｄｅ、ＳＰＡ－２（Ｐａｒｋｅｒ Ｈｕｇｈｅｓ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）、ＳＰＡ－１（Ｐａｒｋｅｒ Ｈｕｇｈｅｓ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ、すなわち、ＳＰＩＫＥＴ－Ｐ）、３－ＩＡＡＢＵ（Ｃｙｔｏｓｋｅｌｅｔｏｎ／Ｍｔ．Ｓｉｎａｉ Ｓｃｈｏｏｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、すなわち、ＭＦ－５６９）、ナルコシン（ＮＳＣ－５３６６としても知られる）、ナスカピン、Ｄ－２４８５１（Ａｓｔａ Ｍｅｄｉｃａ）、Ａ－１０５９７２（Ａｂｂｏｔｔ）、ヘミアステリン、３－ＢＡＡＢＵ（Ｃｙｔｏｓｋｅｌｅｔｏｎ／Ｍｔ．Ｓｉｎａｉ Ｓｃｈｏｏｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、すなわち、ＭＦ－１９１）、ＴＭＰＮ（Ａｒｉｚｏｎａ Ｓｔａｔｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、バナドセンアセチルアセトネート、Ｔ－１３８０２６（Ｔｕｌａｒｉｋ）、Ｍｏｎｓａｔｒｏｌ、ｌｎａｎｏｃｉｎｅ（すなわち、ＮＳＣ－６９８６６６）、３－ＩＡＡＢＥ（Ｃｙｔｏｓｋｅｌｅｔｏｎ／Ｍｔ．Ｓｉｎａｉ Ｓｃｈｏｏｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）、Ａ－２０４１９７（Ａｂｂｏｔｔ）、Ｔ－６０７（Ｔｕｉａｒｉｋ、すなわち、Ｔ－９００６０７）、ＲＰＲ－１１５７８１（Ａｖｅｎｔｉｓ）、Ｅｌｅｕｔｈｅｒｏｂｉｎｓ（例えば、Ｄｅｓｍｅｔｈｙｌｅｌｅｕｔｈｅｒｏｂｉｎ、Ｄｅｓａｅｔｙｌｅｕｔｈｅｒｏｂｉｎ、ｌｓｏｅｕｔｈｅｒｏｂｉｎ Ａ、およびＺ－Ｅｌｅｕｔｈｅｒｏｂｉｎ）、Ｃａｒｉｂａｅｏｓｉｄｅ、Ｃａｒｉｂａｅｏｌｉｎ、Ｈａｌｉｃｈｏｎｄｒｉｎ Ｂ、Ｄ－６４１３１（Ａｓｔａ Ｍｅｄｉｃａ）、Ｄ－６８１４４（Ａｓｔａ Ｍｅｄｉｃａ）、Ｄｉａｚｏｎａｍｉｄｅ Ａ、Ａ－２９３６２０（Ａｂｂｏｔｔ）、ＮＰＩ－２３５０（Ｎｅｒｅｕｓ）、Ｔａｃｃａｌｏｎｏｌｉｄｅ Ａ、ＴＵＢ－２４５（Ａｖｅｎｔｉｓ）、Ａ－２５９７５４（Ａｂｂｏｔｔ）、Ｄｉｏｚｏｓｔａｔｉｎ、（－）－フェニルアヒスチン（すなわち、ＮＳＣＬ－９６Ｆ０３７）、Ｄ－６８８３８（Ａｓｔａ Ｍｅｄｉｃａ）、Ｄ－６８８３６（Ａｓｔａ Ｍｅｄｉｃａ）、ミオセレリンＢ、Ｄ－４３４１１（Ｚｅｎｔａｒｉｓ、すなわち、Ｄ－８１８６２）、Ａ－２８９０９９（Ａｂｂｏｔｔ）、Ａ－３１８３１５（Ａｂｂｏｔｔ）、ＨＴＩ－２８６（すなわち、ＳＰＡ－１１０、トリフルオロ酢酸塩）（Ｗｙｅｔｈ）、Ｄ－８２３１７（Ｚｅｎｔａｒｉｓ）、Ｄ－８２３１８（Ｚｅｎｔａｒｉｓ）、ＳＣ－１２９８３（ＮＣＩ）、レスベラスタチンリン酸ナトリウム、ＢＰＲ－ＯＹ－００７（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｈｅａｌｔｈ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ）、および
ＳＳＲ－２５０４１１（Ｓａｎｏｆｉ）、ステロイド（例えば、デキサメタゾン）、フィナステリド、アロマターゼ阻害剤、ゴセレリンまたはロイプロリドなどのゴナドトロピン放出ホルモンアゴニスト（ＧｎＲＨ）、副腎皮質ステロイド（例えば、プレドニゾン）、プロゲスチン（例えば、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、酢酸メドロキシプロゲステロン）、エストロゲン（例えば、ジエトリスチルベストロール、エチニルエストラジオール）、抗エストロゲン（例えば、タモキシフェン）、アンドロゲン（例えば、テストステロンプロピオネート、フルオキシメステロン）、抗アンドロゲン（例えば、フルタミド）、免疫刺激剤（例えば、カルメット－グエリン桿菌（ＢＣＧ）、レバミソール）、インターロイキン－２、α－インターフェロンなど）、モノクローナル抗体（例えば、抗ＣＤ２０、抗ＨＥＲ２、抗ＣＤ５２、抗ＨＬＡ－ＤＲ、および抗ＶＥＧＦモノクローナル抗体）、免疫毒素（例えば、抗ＣＤ３３モノクローナル抗体－カリケアマイシンコンジュゲート、抗ＣＤ２２モノクローナル抗体－シュードモナス外毒素コンジュゲートなど）、放射免疫療法（例えば、１１１Ｉｎ、９０Ｙ、または１３１Ｉなどにコンジュゲートした抗ＣＤ２０モノクローナル抗体）、トリプトリド、ホモハリングトニン、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、トポテカン、イトラコナゾール、ビンデシン、セリバスタチン、ビンクリスチン、デオキシアデノシン、セルトラリン、ピタバスタチン、イリノテカン、クロファジミン、５－ノニルオキシトリプタミン、ベムラフェニブ、ダブラフェニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ＥＧＦＲ阻害剤、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）標的療法または治療法（例えば、ゲフィチニブ（Ｉｒｅｓｓａ（商標））、エルロチニブ（Ｔａｒｃｅｖａ（商標））、セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（商標））、ラパチニブ（Ｔｙｋｅｒｂ（商標））、パニツムマブ（Ｖｅｃｔｉｂｉｘ（商標））、バンデタニブ（Ｃａｐｒｅｌｓａ（商標））、アファチニブ／ＢＩＢＷ２９９２、ＣＩ－１０３３／カネルチニブ、ネラチニブ／ＨＫＩ－２７２、ＣＰ－７２４７１４、ＴＡＫ－２８５、ＡＳＴ－１３０６、ＡＲＲＹ３３４５４３、ＡＲＲＹ－３８０、ＡＧ－１４７８、ダコミチニブ／ＰＦ２９９８０４、ＯＳＩ－４２０／デスメチルエルロチニブ、ＡＺＤ８９３１、ＡＥＥ７８８、ペリチニブ／ＥＫＢ－５６９、ＣＵＤＣ－１０１、ＷＺ８０４０、ＷＺ４００２、ＷＺ３１４６、ＡＧ－４９０、ＸＬ６４７、ＰＤ１５３０３５、ＢＭＳ－５９９６２６）、ソラフェニブ、イマチニブ、スニチニブ、ダサチニブなどが挙げられるが、これらに限定されない。
式Ｉの化合物の多形体がヒト対象に投与されるとき、日用量は、一般に、個々の対象の年齢、体重、および応答、ならびに対象の症状の重症度に従って変動する用量で、通常、処方する医師によって決定される。
１つの例示的な適用において、式Ｉの化合物の少なくとも１つの多形体の適切な量は、癌、例えば、乳癌の処置を受けている哺乳動物に投与される。投与は、典型的には、約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重／日～約１００ｍｇ／ｋｇ体重／日（単回または分割用量で投与される）、例えば、少なくとも約０．１ｍｇ／ｋｇ体重／日の量で行われる。特定の治療投与量は、例えば、約１ｍｇ～約１０００ｍｇを含むような、例えば、約０．０１ｍｇ～約１０００ｍｇの式Ｉの化合物の多形を含むことができる。調製物の単位用量中の式Ｉの化合物の少なくとも１つの多形体の量は、特定の適用に従って、約０．１ｍｇから１０００ｍｇであり、例えば、約１ｍｇから３００ｍｇ、例えば、１０ｍｇから２００ｍｇで、変動または調整され得る。投与される量は、使用される式Ｉの化合物の少なくとも１つの多形体の特定のＩＣ５０値に依存して、ならびに健康状態、体重、および年齢などの因子を考慮に入れた担当臨床医の判断に依存して、変動することになる。本明細書に記載される式Ｉの化合物の少なくとも１つの多形体が唯一の活性成分ではない組合せ適用において、より少ない量の式Ｉの化合物の少なくとも１つの多形体を投与し、且つ依然として治療または予防効果を有することが可能な場合がある。
いくつかの実施形態では、医薬製剤は単位剤形である。そのような形態では、調製物は、適切な量、例えば、所望の目的を達成するのに有効な量の式Ｉの化合物の多形を含有する単位用量に細分される。
使用される実際の投与量は、被験体の要件および処置される状態の重症度に応じて変動し得る。特定の状況に対する適切な投与量の決定は、当技術分野の技術の範囲内である。一般に、処置は、式Ｉの化合物の少なくとも１つの多形体の最適用量よりも少ない、少なめの投与量で開始される。その後、状況下で最適な効果に達するまで、投与量を少量ずつ増加させる。利便性のために、１日の総投与量を分割し、所望の場合、１日にわたって複数部分で投与することができる。
式Ｉの化合物の少なくとも１つの多形体の、ならびに適用可能な場合は他の化学療法剤および／または放射線療法の投与の量および頻度は、対象の年齢、状態、およびサイズ、ならびに処置される疾患の重症度などの因子を考慮して、担当臨床医（医師）の判断に従って調節されることになる。
化学療法剤および／または放射線療法は、当技術分野で周知の治療プロトコルに従って投与することができる。化学療法剤および／または放射線療法の投与は、治療される疾患ならびにその疾患に対する化学療法剤および／または放射線療法の既知の効果に応じて変動し得ることが当業者には明らかであろう。また、熟練した臨床医の知識に従って、治療プロトコル（例えば、投与量および投与時間）は、対象に対する投与された治療剤（すなわち、抗腫瘍剤または放射線）の観察された効果を考慮して、および投与された治療剤に対する疾患の観察された応答を考慮して変更することができる。
また、一般に、式Ｉの化合物の少なくとも１つの多形体は、化学療法剤と同じ医薬組成物で投与される必要はなく、異なる物理的および化学的特性のために、異なる経路によって投与されてもよい。例えば、多形体／組成物は、その良好な血中レベルをもたらしおよび維持するために、経口投与され得るが、化学療法剤は静脈内投与され得る。同じ医薬組成物における投与様式および投与の適否の決定は、可能な場合、熟練した臨床医の知識の範囲内である。最初の投与は、当技術分野で公知の確立されたプロトコルに従って行うことができ、次いで、観察された効果に基づいて、投与量、投与様式、および投与時間を、熟練した臨床医によって変更することができる。
多形体（および適切な場合、化学療法剤および／または放射線）の特定の選択は、主治医の診断ならびに対象の状態の判断および適切な処置プロトコルに依存する。
式Ｉの化合物の１つ以上の多形体（および適切な場合、化学療法剤および／または放射線）は、増殖性疾患の性質、対象の状態、および当該１つ以上の多形体／組成物と併せて（すなわち、単一の治療プロトコル内で）投与される化学療法剤および／または放射線の実際の選択に応じて、同時に（例えば、同時に、本質的に同時に、または同じ処置プロトコル内で）または連続して投与され得る。
組み合わせの適用および使用において、１つ以上の多形体／組成物と化学療法剤および／または放射線とは、同時にまたは本質的に同時に投与される必要はなく、１つ以上の多形体／組成物および化学療法剤および／または放射線の投与の最初の順序は重要ではない場合がある。したがって、式Ｉの化合物の少なくとも１つの多形体を最初に投与し、続いて化学療法剤および／または放射線を投与することができ、あるいは、化学療法剤および／または放射線を最初に投与し、続いて式Ｉの化合物の少なくとも１つの多形体を投与する場合がある。この交互の投与は、単一の処置プロトコル中に繰り返され得る。投与の順序、および治療プロトコル中の各治療剤の投与の反復回数の決定は、治療される疾患および対象の状態を評価した後、熟練した医師の知識の十分な範囲内で行なわれる。例えば、化学療法剤および／または放射線を最初に投与し、次いで、式Ｉの化合物の少なくとも１つの多形体を投与し、次いで、有利であると判定された場合、化学療法剤および／または放射線を投与する、というように、治療プロトコルが完了するまで処置が継続されてもよい。
したがって、経験および知識に従って、実施する医師は、処置が進行するにつれて、個々の対象の必要性に従って、処置のための式Ｉの化合物／組成物の多形体の投与のための各プロトコルを修正することができる。
担当臨床医は、投与される投与量で処置が有効であるかどうかを判断する際に、対象の全般的な健康状態、ならびに疾患関連症状の軽減、腫瘍増殖の阻害、腫瘍の実際の収縮、または転移の阻害などの、より明確な徴候を考慮することになる。腫瘍のサイズは、放射線学的調査、例えば、ＣＡＴまたはＭＲＩスキャンなどの標準的な方法によって測定することができ、および腫瘍の増殖が遅延またはさらには逆転したかどうかを判断するために連続的な測定が使用され得る。疼痛などの疾患関連の症状の軽減、および全体的な疾病の改善も、処置の有効性を判断するのに役立てるために使用することができる。
投与経路
適切な投与経路には、経口、静脈内、直腸、エアロゾル、非経口、眼、肺、経粘膜、経皮、膣、耳、鼻、および局所投与が含まれるが、これらに限定されない。さらに、非経口送達には、単に例として、筋肉内、皮下、静脈内、髄内注射、ならびに髄腔内、直接脳室内、腹腔内、リンパ内、および鼻腔内注射が含まれる。
ある実施形態では、式Ｉの化合物の多形体は、全身よりもむしろ局所的に、例えば、しばしばデポー調製物または持続放出製剤中で、多形体を臓器に直接注射することによって投与される。特定の実施形態では、長時間作用型製剤は、植え込み（例えば、皮下または筋肉内）または筋肉内注射によって投与される。さらに、他の実施形態では、薬物は、標的化薬物送達システムにおいて、例えば、臓器特異的抗体でコーティングされたリポソームにおいて送達される。このような実施形態では、リポソームは、臓器を標的とし、臓器によって選択的に取り込まれる。さらに他の実施形態では、式Ｉの化合物の多形体は、急速放出製剤の形態で、持続放出製剤の形態で、または中期的放出製剤の形態で提供される。さらに他の実施形態では、式Ｉの化合物の多形体は局所的に投与される。
キットおよび製品
本明細書に記載される治療用途における使用のために、キットおよび製品も提供される。いくつかの実施形態では、このようなキットは、バイアル、管などの１つまたは複数の容器を受け入れるように区画化された搬器、パッケージ、または容器を含み、容器の各々は、本明細書に記載の方法で使用される別個の要素の１つを含む。適切な容器には、例えば、ボトル、バイアル、シリンジ、および試験管が含まれる。容器は、ガラスまたはプラスチックなどの様々な材料から形成される。
本明細書で提供される製造品は、包装材料を含む。医薬品の包装に使用するための包装材料としては、例えば、米国特許第５，３２３，９０７号、第５，０５２，５５８号、および第５，０３３，２５２号に見られるものが挙げられる。医薬包装材料の例としては、ブリスターパック、ボトル、チューブ、吸入器、ポンプ、バッグ、バイアル、容器、シリンジ、ボトル、ならびに選択された製剤ならびに意図される投与および処置の様式に適した任意の包装材料が挙げられるが、これらに限定されない。例えば、容器は、任意に組成物中に、または本明細書に開示される別の薬剤と組み合わせて、本明細書に記載される１つ以上の多形を含む。容器は、任意選択で無菌アクセスポート（例えば、容器は、静脈内溶液バッグまたは皮下注射針によって貫通可能なストッパーを有するバイアルである）を有する。そのようなキットは、任意選択で、本明細書に記載される方法におけるその使用に関する同定の記載、ラベル、または説明書とともに、化合物を含む。
例えば、キットは、典型的には、１つまたは複数の追加の容器を含み、各々は、本明細書に記載される化合物の使用のために、商業的および使用者の観点から望ましい種々の材料（任意選択で濃縮形態の、試薬、および／またはデバイスなど）の１つ以上を含む。このような材料の非限定的な例としては、緩衝剤、希釈剤、フィルター、針、シリンジ、搬器、パッケージ、容器、バイアル、および／またはチューブ、は、内容物を列挙するラベルおよび／または使用説明書、ならびに使用説明書を伴うパッケージ挿入物が挙げられるが、これらに限定されない。説明書のセットも典型的には含まれる。ラベルは、任意選択で容器上にあるか、または容器に付随している。例えば、ラベルを形成する文字、数字、または他の文字が、容器自体に貼り付け、成形、またはエッチングされるとき、ラベルは容器上にあり、容器を保持するレセプタクルまたは搬器内に、例えば、添付文書として存在するとき、容器に付随している。さらに、ラベルは、内容物が特定の治療用途に使用されることを示すために使用される。加えて、ラベルは、本明細書に記載の方法におけるような、内容物の使用のための指示を示す。ある実施形態では、医薬組成物は、本明細書に提供される化合物を含有する１つ以上の単位剤形を包含するパックまたはディスペンサーデバイスで提供される。パックは、例えば、ブリスターパックなどの金属またはプラスチック箔を含む。あるいは、パックまたはディスペンサーデバイスは、投与のための説明書を伴う。あるいは、パックまたはディスペンサーは、医薬品の製造、使用、または販売を規制する政府機関によって規定された形態で容器に付随して通知を伴い、この通知は、ヒトまたは獣医学的投与のための薬物の形態の機関による承認を反映する。そのような通知は、例えば、米国食品医薬品局によって処方薬について承認されたラベル、または承認された製品挿入物である。いくつかの実施形態では、適合性の医薬担体中に製剤化された式Ｉの化合物の多形体を含有する組成物が調製され、適切な容器に入れられ、指示された疾病の処置に関するラベルが貼られる。
実施例１ ２－（１－（２－（４－メトキシ－３－（２－モルホリノエトキシ）フェニル）－５－メチルチアゾール－４－イル）エチルチオ）ピリミジン－４，６－ジアミン（６）の調製
ステップ１ ４－メトキシ－３－（２－モルホリノエトキシ）ベンゾニトリル（１）の合成。
炭酸カリウム（４．５２ｇ、３２．７ｍｍｏｌ）、３－ヒドロキシ－４－メトキシベンゾニトリル（２．４４ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）、および４－（２－クロロエチル）モルホリン（２．４５ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）の混合物を、ＤＭＦ（４０ｍＬ）とアセトン（２５ｍＬ）の溶媒混合物中で１００℃まで８時間加熱した。室温（ｒｔ）まで冷却した後、反応混合物をＨＣｌ水溶液（０．１Ｍ、１５０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で除去し、溶離液としてＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（４０：１）を使用して、粗残渣をシリカゲルで精製した。所望の生成物１を黄色油状物として８５％の収率で得た。ＨＲＭＳ Ｃ１４Ｈ１８Ｎ２Ｏ３の計算値２６３．１３９０、実測値２６３．１３８６。
ステップ２ ４－メトキシ－３－（２－モルホリノエトキシ）ベンゾチオアミド（２）の合成。
化合物１（２．４６ｇ、９．４ｍｍｏｌ）をピリジン（５ｍＬ、６１．８ｍｍｏｌ）中に溶解し、Ｅｔ３Ｎ（１．４４ｍＬ、１０．３ｍｍｏｌ）を添加し、続いて硫化アンモニウム水溶液（２０％、１２ｍＬ、３５．２ｍｍｏｌ）を添加した。一晩、反応混合物を撹拌し、および６０℃まで加熱した。ｒｔまで冷却した後、溶媒を減圧下で除去し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）およびＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（２００ｍＬ）と混合した。混合物をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機溶媒を減圧下で除去し、残渣を乾燥させて、所望の生成物２を黄色固体として収率７９％で得た。ＨＲＭＳ Ｃ１４Ｈ２０Ｎ２Ｏ３Ｓの計算値２９７．１２６７、実測値２９７．１２６６。
ステップ３ １－（２－（４－メトキシ－３－（２－モルホリノエトキシ）フェニル）－５－メチルチアゾール－４－イル）エタン－１－オン（３）の合成。
ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中の化合物２（１．４０ｇ、４．７ｍｍｏｌ）の溶液に、４－ブロモペンタン－２，３－ジオン（０．８４ｇ、４．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３時間、８０℃まで加熱した。ｒｔまで冷却した後、溶媒を減圧下で除去し、そして残渣をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）および水（１００ｍＬ）と混合した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機溶媒を減圧下で除去した。生成物３を、さらなる精製なしに褐色固体として収率７６％で得た。ＨＲＭ Ｃ１９Ｈ２４Ｎ２Ｏ４Ｓの計算値３７７．１５３０、実測値３７７．１５２６。
ステップ４ １－（２－（４－メトキシ－３－（２－モルホリノエトキシ）フェニル）－５－メチルチアゾール－４－イル）エタン－１－オール（４）の合成。
ＣＨ２Ｃｌ２中の３（１．３５ｇ、３．６ｍｍｏｌ）の溶液（４０ｍＬ）を－７８℃まで冷却し、ＤＩＢＡＬ－Ｈ（ＣＨ２Ｃｌ２中の１Ｍ、１４．３ｍＬ、１４．３ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。反応混合物をｒｔまで温まらせ、および３０分間撹拌した。溶液を０℃まで冷却し、酒石酸カリウムナトリウム飽和水溶液（１０ｍＬ）を添加し、そして混合物を１時間撹拌した。溶液をＣＨ２Ｃｌ２（３×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機溶媒を減圧下で除去した。ＣＨ２Ｃｌ２中の５～１０％ＭｅＯＨを使用して、粗残渣をシリカゲルで精製した。純粋な生成物４を４０％の収率で黄色油状物として得た。ＨＲＭ Ｃ１９Ｈ２６Ｎ２Ｏ４Ｓの計算値３７９．１６８６、実測値３７９．１６８４。
ステップ５ １－（２－（４－メトキシ－３－（２－モルホリノエトキシ）フェニル）－５－メチルチアゾール－４－イル）エチル ２，２，２－トリフルオロアセテート（５）の合成。
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の化合物４（４７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液を０℃まで冷却し、トリフルオロ酢酸無水物（７０μＬ、０．５ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物をｒｔまで温まらせ、１時間撹拌した。混合物を０℃まで冷却し、氷冷水（２０ｍＬ）を加えた。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２×５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を減圧下で除去して、所望の化合物５を定量的収率で得た。
ステップ６ ２－（（１－（２－（４－メトキシ－３－（２－モルホリノエトキシ）フェニル）－５－メチルチアゾール－４－イル）エチル）チオ）ピリミジン－４，６－ジアミン（６）の合成。
ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の４，６－ジアミノピリミジン－２－チオール（４５ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（８７ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、続いて５（７５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を一晩撹拌し、および８０℃まで加熱した。ｒｔまで冷却した後、反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、溶媒を減圧下で除去した。ＣＨ２Ｃｌ２中の５～１０％ＭｅＯＨを使用して、粗残渣をシリカゲル上で精製して、所望の最終化合物６を２５％の収率で得た。ＨＲＭＳ Ｃ２３Ｈ３０Ｎ６Ｏ３Ｓ２の計算値５０３．１８９４、実測値５０３．１８７６。
実施例２ （Ｒ）－２－（（１－（２－（４－メトキシ－３－（２－モルホリノエトキシ）フェニル）－５－メチルチアゾール－４－イル）エチル）チオ）ピリミジン－４，６－ジアミン（式Ｉの化合物）の調製
ステップ１ （Ｓ）－１－（２－（４－メトキシ－３－（２－モルホリノエトキシ）フェニル）－５－メチルチアゾール－４－イル）エタノール（７）の合成。
Ａｒ下で－７８℃にあるＴＨＦ中の（Ｒ）－（＋）－２－メチル－ＣＢＳ－オキサザボロリジン（トルエン中１．０Ｍ）の撹拌溶液に、ボラン－テトラヒドロフラン錯体（ＴＨＦ中１．０Ｍ溶液）を添加し、続いてＴＨＦ中の３の溶液を添加した。３溶液をシリンジポンプで添加し終えた後６時間、反応混合物を－７８℃でさらに２０分間撹拌した。Ｈ２ＯおよびＭｅＯＨを加え、混合物を室温まで温めた。濃縮して残留溶媒を除去した後、得られた残渣をブラインで洗浄し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で３回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、粗残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、アルコール７を白色固体として得た。ＨＲＭ Ｃ１９Ｈ２６Ｎ２Ｏ４Ｓの計算値３７９．１６８６、実測値３７９．１６８４。
ステップ２ （Ｓ）－１－（２－（４－メトキシ－３－（２－モルホリノエトキシ）フェニル）－５－メチルチアゾール－４－イル）エチル ２，２，２－トリフルオロアセテートの合成（８）。
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の化合物７（４７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液を０℃まで冷却し、トリフルオロ酢酸無水物（７０μＬ、０．５ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温に加温し、１時間撹拌した。混合物を０℃まで冷却し、氷冷水（２０ｍＬ）を加えた。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２×５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を減圧下で除去して、所望の化合物８を定量的収率で得た。
ステップ３ （Ｒ）－２－（１－（２－（４－メトキシ－３－（２－モルホリノエトキシ）フェニル）－５－メチルチアゾール－４－イル）エチルチオ）ピリミジン－４，６－ジアミン（９Ｒ）および（Ｓ）－２－（１－（２－（４－メトキシ－３－（２－モルホリノエトキシ）フェニル）－５－メチルチアゾール－４－イル）エチルチオ）ピリミジン－４，６－ジアミン（９Ｓ）の合成。
ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の４，６－ジアミノピリミジン－２－チオール（４５ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（８７ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、続いて８（７５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を一晩撹拌し、および８０℃まで加熱した。ｒｔまで冷却した後、反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、溶媒を減圧下で除去した。粗残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２中の５～１０％ＭｅＯＨを使用してシリカゲルで精製して、エナンチオマー９Ｒおよび９Ｓの対を白色固体として得た。ＭｅＯＨ／アセトン溶媒系を用いたエナンチオマーの再結晶により、９３％ｅｅの９Ｒを得た。ＨＲＭＳ Ｃ２３Ｈ３０Ｎ６Ｏ３Ｓ２の計算値５０３．１８９４、実測値５０３．１８７６。
実施例３ 式Ｉの化合物の多形形態Ｉの調製
マレイン酸（６６．０５ｇ、１．０当量）を撹拌しながら４０℃でエタノール（３００ｍＬ）中に溶解した。別の容器中で、（Ｒ）－２－（１－（２－（４－メトキシ－３－（２－モルホリノエトキシ）フェニル）－５－メチルチアゾール－４－イル）エチルチオ）ピリミジン－４，６－ジアミン（３１４．９５ｇ、１．０当量）を撹拌しながらエタノール（８５０ｍＬ）および酢酸エチル（１．１５Ｌ）に溶解し、６０℃で１時間撹拌した。マレイン酸溶液をゆっくりと添加し、得られた反応混合物を６０℃で２０時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル（５．８Ｌ）で希釈し、室温で３０分間撹拌した。反応混合物を０℃まで冷却し、０℃で３時間撹拌し、濾過した。濾過ケーキを５５℃で６４時間乾燥させて、式Ｉの化合物の多形形態Ｉ（３１７．９４ｇ、収率８２．０％、純度９７．６％）を得た。
実施例４ 式Ｉの化合物の多形形態ＩＩの調製
式Ｉの化合物の多形形態Ｉ（３２３．１５ｇ）を撹拌しながら４５℃で１：１のＤＣＭ／メタノール（２．４Ｌ）中に溶解した。反応混合物を１時間かけて５℃まで冷却し、５℃で１６時間撹拌した。反応混合物をメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（２．４Ｌ）で２時間かけて希釈し、５℃で２時間撹拌し、濾過した。濾過ケーキをメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（７００ｍＬ）で洗浄し、７０℃で４７時間乾燥して、式Ｉの化合物の多形形態Ｉ（２９５．４１ｇ、純度９８．４％）を得た。
実施例５ Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）
Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンは、Ｒｉｇａｋｕ Ｍｉｎｉｆｌｅｘで得た。４０ｋＶおよび１５ｍＡで最小限に作動するＣｕＫソース（＝１．５４０５６オングストローム）は、各サンプルを３～４５度の２－θで走査する。ステップサイズは０．０２度２θであり、走査速度は２．５度／分である。
式Ｉの化合物の多形形態Ｉについて得られたＸＲＰＤパターンを、表１および図２に要約する。
式Ｉの化合物の多形形態ＩＩについて得られたＸＲＰＤパターンを、表２および図５に要約する。
実施例６ 熱重量分析（ＴＧＡ）
ＴＡインスツルメント Ｑ５０００熱重量分析器で熱重量分析を行った。６０ｍＬ／分の窒素パージとともに、周囲温度から２５０℃まで１５℃／分、アルミニウムパン中で試料を加熱した。式Ｉの化合物の多形形態Ｉについて得られたＴＧＡサーモグラムを図３に要約する。式Ｉの化合物の多形形態ＩＩについて得られたＴＧＡサーモグラムを、図６に要約する。
実施例７ 示差走査熱量測定（ＤＳＣ）
示差走査熱量測定分析をＴＡインスツルメント Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ熱重量分析器で行った。サンプルを密閉アルミニウムパン中で周囲温度から２５０℃まで１０℃／分で加熱した。式Ｉの化合物の多形形態Ｉについて得られたＤＳＣサーモグラムを、図１に要約する。式Ｉの化合物の多形形態ＩＩについて得られたＤＳＣサーモグラムを、図４に要約する。
実施例８ 高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）
以下の装置および／または条件を用いて高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を行った。
実施例９ 多形形態ＩＩの安定性試験
加速安定性試験における多形形態ＩＩの結果を表３に示す。
実施例１０ ミエリンオリゴデンドロサイト糖タンパク質（ＭＯＧ）誘導性実験的自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）のマウスモデルにおける化合物１の有効性
成体雌Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウスを実験群に無作為に割り当て、研究を開始する前に１週間順化させた。０日目および７日目に、ＭＯＧ３５－５５のエマルジョン（２００μＬ／マウス）および完全フロイントアジュバント（ＣＦＡ）を動物に投与した。ＭＯＧ３５－－５５（３００μｇ／マウス）を粉末として購入し、３ｍｇ／ｍＬの初期濃度のＮａＣｌ（０．９％）で再構成した。再構成後、初期濃度５ｍｇ／ｍＬのＭＯＧ３５－５５溶液を不完全フロイントアジュバント中でマイコバクテリウム・ツベルクローシスＨ３７Ｒａを再構成することによって調製された等体積のＣＦＡと混合して２．５ｍｇ／ｍＬの最終濃度を得た。０日目の背中の２つの下象限（各側腹部１００μＬ）および７日目の背中の２つの上象限（各側腹部１００μＬ）にガス（イソフルラン）麻酔下で注射を行った。０日目（ＭＯＧ注射直後）および２日目に、動物に、腹腔内注射によりリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ、１００μＬ／マウス）中で調製したパーツシス毒素（ＰＴｘ、５００ｎｇ／マウス）を投与した。
表４に示す投与スケジュールに従って処置を施した。
処置は、群１、２および４については１日目に予防的に開始し、群３については８日目に治療的に開始して、毎日２回（ＢＩＤ）行った。全ての実験群はｎ＝１２であった。投与間隔は１２時間であり、投与量は５ｍＬ／ｋｇであった。
体重減少は、第１の症状の出現に対応して起こるＥＡＥの重要な特徴であることが知られているため、動物を免疫の日（０日目）から実験終了まで毎日秤量した。異なる実験群について実験の過程にわたって観察された体重の変化を、平均±ＳＥＭとして提示し、図７に要約する。予想通り、有意な体重減少が、ビヒクル処置動物において時間依存的に観察された（ｐ＜０．００１）。最初のＭＯＧ３５－５５投与直後に顕著な体重減少が観察され、その後、体重は徐々に正常に戻った。体重における同様の効果が、化合物１処置群およびデキサメタゾン処置群において観察された。２つの変数を互いに依存するものとして分析すること（時間×処置効果）は、全ての実験群の間で同様に体重が経時的に増加することを示唆しながら、有意な全般的効果（ｐ＝０．００２）を明らかにした。
次に、薬理学的処置の全体的な効果を評価するために、曲線下面積（ＡＵＣ）の分析を行った。異なる実験群についてのベースラインと比較した体重変化のパーセンテージの曲線下面積値を、平均±ＳＥＭとして提示し、図８に要約する。ＡＵＣ分析は、体重減少データを裏付け、化合物１で処置した群とビヒクルで処置した群との間に有意差を示さなかった。化合物１による予防的処置は、ビヒクルと比較してこの群においてより大きな体重減少を示すＡＵＣ値の低下に向かう小さな傾向を示した。しかし、有意性閾値に達しなかった（ｐ＝０．７２）。
０日目から実験終了まで、尾および肢に影響を及ぼす麻痺および麻痺を含むＥＡＥの臨床徴候について、動物を毎日スコアづけした。以下のスケールを使用した
（０）異常なし、動物は動いて正常に挙動する。
（１）肢尾、マウスを尾の基部に保持したときに尾が肢に垂れ下がる。
（２）部分的後肢麻痺、痙性麻痺または麻痺は、１つの後肢に影響を及ぼす。
（３）全後肢麻痺、痙性麻痺または麻痺は、両方の後肢に影響を及ぼす。
（４）前肢および後肢麻痺、痙性麻痺または麻痺は、前肢の一方または両方に影響を及ぼす。
（５）瀕死。
異なる実験群について実験の過程にわたって観察されたＥＡＥスコアの変化を、平均±ＳＥＭとして提示し、図９に要約する。臨床ＥＡＥプロファイルの分析により、第１の臨床症状が、ほとんど全ての実験群において免疫化後７日目に現れることが明らかになった。８日目に、化合物１による処置を、その日までビヒクルを投与した群３について開始した。ビヒクル処置群は、経時的に絶えず増加する疾患プロファイルを示した（ｐ＜０．０００１）。同様の疾患経過が、化合物１で予防的に処置された群について観察された。対照的に、治療的アプローチ後の化合物１の投与および陽性対照としてのデキサメタゾンの予防的投与の両方は、疾患プロファイルを有意に改善した（ｐ＜０．０００１）。
次に、薬理学的処置の全体的な効果を評価するために、ＡＵＣの分析を行った。異なる実験群についてのＥＡＥ臨床スコアの曲線下面積値を、平均±ＳＥＭとして示し、図１０に要約する。ＡＵＣ分析は、経時的に観察された疾患プロファイルにおける変化を裏付けた。化合物１による治療的処置は、症状の改善を示して計算されたＡＵＣを減少させた。しかし、明らかな傾向を示したにもかかわらず、有意な閾値には達しなかった。ＡＵＣ値の低下の傾向は、化合物１の予防群においても観察された。デキサメタゾンでの処置は、曲線を有意に低下させ、したがって、症状の改善を示す計算されたＡＵＣを減少させた（ビヒクル対デキサメタゾン：ｐ＜０．０００１）。
処置の全体的な効果は、各実験群における各動物について、第１の症状が現れた日から第２５日まで疾患スコアを合計し、この値を動物が臨床スコアを示した日数で除算し、得られた平均累積スコアを計算することによって分析した。異なる実験群についての累積疾患スコアは、平均±平均の標準誤差（ＳＥＭ）として示され、図１１に要約される。クラスカル・ウォリス検定（クラスカル・ウォリス統計値：２４．７４）は、処置の全体的な有意な効果を明らかにしたが、ダンの多重比較検定は、デキサメタゾン処置群の有意差のみを確認した（ｐ＜０．０００１対ビヒクル）。
ＥＡＥ分析のために考慮されるさらなるパラメータは、「拡張データ」のプロットおよび分析である。図９に示すグラフは、予定終了の前に終了した動物の疾患スコアをそれぞれの終了日（例えば、動物が２０日目に終了した場合、グラフの次の時点は、より少ない動物を含有する）まで含むが、図１２に示すグラフは、２５日目まで（例えば、早期に終了した動物は、２５日目まで終了日に有したスコアを維持する）疾患スコアを示す全ての動物から生じる疾患プロファイル経過を示す。これは、群効果を評価するために使用することができるＥＡＥ疾患プロファイルを表すための普通の方法である。
図９について上述したシナリオと同様のシナリオにおいて、ビヒクル処置群は、経時的に絶えず増加する疾患プロファイルを示した（ｐ＜０．０００１）。同様の疾患経過が、化合物１で予防的に処置された群について観察された。対照的に、治療的アプローチ後の化合物１の投与および陽性対照としてのデキサメタゾンの予防的投与の両方は、疾患プロファイルを有意に改善した（ｐ＜０．０００１）。
次に、薬理学的処置の全体的な効果を評価するために、ＡＵＣの分析を長期疾患スコアに対して行った。異なる実験群についての延長された疾患スコアの曲線下面積値を、平均±ＳＥＭとして示し、図１３に要約する。ＡＵＣ分析は、経時的に観察された疾患プロファイルの変化を裏付けた。化合物１による治療的処置は、症状の改善を示して計算されたＡＵＣを減少させた。しかし、明らかな傾向を示したにもかかわらず、有意な閾値に達しなかった。デキサメタゾンでの処置は、曲線を有意に低下させ、したがって、症状の改善を示す計算されたＡＵＣを減少させた（ビヒクル対デキサメタゾン：ｐ＜０．０００１）。
ビヒクル処置群および化合物１で治療的および予防的に処置した群における発生率の分析では、分析した時点のいずれかにおける無症状動物の割合とみなしたが、化合物１を治療的に投与された群では、それぞれのビヒクル処置群と比較して、分析されたどの時点においても、より高いパーセンテージの動物が疾患症状を示さなかったことを明らかにした（図１４、上パネル）。さらに、治療処置群は、１００％の発生率（１９日目に約９２％）に決して到達しなかったが、ビヒクル処置群は、１３日目に１００％の発生率に到達した。化合物１で治療的に処置された動物は、２０日目の後の症状の改善によって反映される有意な寛解を示すだけでなく（図９および１２）、動物の約２７％は症状を全く示さず、２０日目の後のこれらの動物において完全寛解を示唆した（図１４、上パネル）。化合物１で予防的に処置した群（図１４、下パネル）では、たとえ群に残された動物がビヒクル処置群と比較して症状の改善を示したとしても（図９および１２）、無症状動物の割合に差は観察されなかった。
終了時に脾臓を取り出し、秤量した。異なる実験群について観察された脾臓重量を、平均±ＳＥＭとして示し、図１５に要約する。ビヒクル処置群および化合物１で処置した両方の群について記録された脾臓サイズの間に差は観察されなかった。デキサメタゾンで処置した動物は、ビヒクル処置群と比較して有意に低い脾臓重量を示す。
Ｌｕｍｉｎｅｘを用いた血漿サイトカインレベルの分析は、測定された全てのサイトカイン（ＩＦＮ－γ、ＩＬ－６、ＩＬ－１０、ＩＬ－１７ａ、およびＴＮＦ－α）が低レベルであったことを示し、ほとんどの試料は、各サイトカインアッセイについて、機能的定量下限（ＬＬＯＱ）に近いか、またはそれ未満の値を報告した（図１６～図２０）。
異なる実験群について観察されたＩＦＮ－γレベルを、平均±ＳＥＭとして提示し、図１６に要約する。全体として、ＩＦＮ－γについて統計的に有意な変化は観察されなかった（ｐ＝０．０９６）が、ビヒクルからデキサメタゾンへの減少傾向があり、したがってインビボ臨床スコアデータを反映した。ＩＦＮ－γの減少は、予防的および治療的化合物１処置の両方について観察され、治療的処置は、デキサメタゾン群のものとほぼ一致する。
異なる実験群について観察されたインターロイキン６（ＩＬ－６）レベルを、平均±ＳＥＭとして提示し、図１７に要約する。ＩＬ－６は、全ての試料由来の血漿中に低レベルまたは検出限界未満のレベルで存在し、群間で有意差は観察されなかった。
異なる実験群について観察されたインターロイキン１０（ＩＬ－１０）レベルを、平均±ＳＥＭとして提示し、図１８に要約する。ＩＬ－１０については有意な変化は観察されなかった。
異なる実験群について観察されたインターロイキン１７ａ（ＩＬ－１７ａ）レベルを、平均±ＳＥＭとして提示し、図１９に要約する。ＩＬ－１７ａはＩＦＮ－γと同様の傾向を示し、両方の処置群においてデキサメタゾン群の減少およびわずかな減少を伴った。しかし、全体として、これらの変化はいずれも有意に達しなかった。
異なる実験群について観察された腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ－α）レベルを、平均±ＳＥＭとして提示し、図２０に要約する。予防的化合物１およびデキサメタゾンは、ＴＮＦ－αの非常にわずかな減少を誘導した。しかし、変化のいずれも統計的に有意ではなかった。
本研究において、全ての動物は、ＭＯＧ３５－５５での免疫化による疾患誘導の７日後にＥＡＥの徴候を発症した。化合物１の有効性を、予防的アプローチ（群２、１日目に処置を開始）および治療的アプローチ（群３、８日目に処置を開始）を使用することによってモデルにおいて試験した。化合物１による予防的処置は、効果を経時的に分析した場合、または全体的な効果をＡＵＣ分析を使用して調査した場合、臨床ＥＡＥプロファイルを予防または改善しなかった。むしろ逆に、化合物１の治療的投与は、より早期の時点（１３日目および１４日目）および再びより後期の段階（２２日目～２５日目）で疾患プロファイルを統計的に有意に改善し、これは通常、より多くの神経変性のメカニズムに関連する。化合物１の治療的処置はまた、ビヒクルＡＵＣと比較して減少したＡＵＣ値に向かう傾向を示した。予想通り、陽性対照デキサメタゾンによる処置は、ＡＵＣによって評価されるように、ビヒクルと比較して、ＥＡＥスコア（８～２５日目）ならびに臨床プロファイルを統計的に有意に低下させた。このコルチコステロイドを、このモデルについての検証データおよびＥＡＥにおけるデキサメタゾン処置の有効性を示すいくつかの独立した研究に基づいて陽性対照として使用した。特に、治療的に化合物１で処置した動物は、症状の有意な寛解を示し、動物の約２７％がゼロに回復した。血漿サイトカインレベルは、ビヒクル群と処置群との間でいかなる有意差も示さなかったが、ＩＦＮ－γ、ＩＬ－１７ａ、およびＴＮＦ－αなどのいくつかのサイトカインについて処置群においてレベルを減少させる一般的な傾向があった。
実施例１１ ミエリンオリゴデンドロサイト糖タンパク質（ＭＯＧ）誘導性実験的自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）のマウスモデルにおける化合物１の様々な用量の有効性
６０匹の雌Ｃ５７ＢＬ／６マウスを１週間の順化期間にわたって収容した。５３匹のマウスを、１８．３～２２．３ｇの体重で無作為化後に、試験に登録し、試験日マイナス１の群あたりの平均体重１９．７ｇであった。
ＭＯＧ－ＥＡＥの誘導のために、ＭＯＧ３５－５５ペプチドをリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）および完全フロイントアジュバント（ＣＦＡ）中で投与した。ＰＢＳ中のＭＯＧ３５－５５ペプチドを、２．８ｍｍセラミックビーズを予め充填した７ｍＬチューブを用いてＯｍｎｉ ＢｅａｄＲｕｐｔｏｒ Ｅｌｉｔｅ中でホモジナイズすることにより、ＣＦＡとの１：１（ｖ：ｖ）混合物中で乳化した。簡潔には、ＭＯＧ３５－５５ペプチドを冷ＰＢＳ中で１ｍｇ／ｍＬにし、１．７５ｍＬを各ホモジナイゼーションチューブに分注した。次いで、等体積（１．７５ｍＬ）のＣＦＡを、氷上で合計体積３．５ｍＬになるように添加した。３．５ｍ／ｓの速度を用いて、４℃で３０秒の滞留を伴う４５秒の３サイクルの、２ラウンドの均質化を行い、その後、４℃で４５秒および３０秒の滞留を伴う２サイクルを伴う３回目のラウンドを行った。各ラウンドの間に、試料を氷上に約１５分間置いた。チューブを３００ｇで１分間４℃でスピンダウンした。マウスをイソフルラン麻酔下で麻酔した。次いで、１００μＬ（５０μｇのＭＯＧ３５－５５）を各脚の側腹部に皮下注射した（合計２回の注入および１００μｇのＭＯＧ３５－５５）。研究０日目および２日目に、ＰＢＳ中２ｎｇ／μＬの濃度でパーツシス毒素を製剤化し、１００μＬ（２００ｎｇ）を腹腔内注射によって各動物に注射した。
表５に示す投与スケジュールに従って処置を施した。
処置は、群２、３、および４については１日目に開始してＢＩＤを実施し、群５については１日目に開始して１日１回（ＱＤ）実施した。全ての実験群はｎ＝１２であった。投与間隔は１２時間であり、投与量は５ｍＬ／ｋｇであった。
体重測定は、誤って体重が記録されなかった試験５、６、８、９、１１、および２７日目を除き、対照群（ナイーブマウス）において全ての動物について体重の測定値を毎日取得した。異なる実験群について実験の過程にわたって観察された体重の変化を、平均±ＳＤとして提示し、図２１に要約する。異なる実験群について実験の過程にわたって観察されたベースラインに対する体重変化のパーセントを、平均±ＳＤとして提示し、図２２に要約する。群２（ビヒクル）と比較して、群５（化合物１、１００ｍｇ／ｋｇ、ＱＤ）は、試験１９～２０日目に試験の終わりまで、次いで試験２２日目から２８日目の試験終了まで有意に少ない体重減少を示した。群２は、試験２日目および３日目（ｐ＜０．０５）、１７日目（ｐ＜０．０１）、１８日目（ｐ＜０．００１）、および１９～２８日目（ｐ＜０．０００１）に、群１（ナイーブ動物）と比較して有意に低い体重を有した。
全ての動物の身体状態スコアを、試験０日目、７日目、１０日目、次いで隔日にモニターした。身体状態スコアリングは、図２３に示す尺度に従って行った。異なる実験群について実験の過程にわたって観察された平均ボディコンディションスコアは、平均±ＳＤとして示され、図２４に要約される。群５は、２２日目（＊＊ｐ＜０．０１）、２４日目（＊＊＊＊ｐ＜０．０００１）、２６日目および２８日目（＊＊＊ｐ＜０．００１）に、群２からの動物と比較して統計的に有意な改善を示した。群４は、２４日目および２６日目（＊ｐ＜０．０５）、ならびに２８日目（＊＊ｐ＜０．０１）に、群２に対して統計的に有意な効果を示した。群３のみが、試験２８日目に身体状態スコアの統計的に有意な減少を示した（＊＊ｐ＜０．０１）。群２は、２２日目（＊＊＊ｐ＜０．００１）および２４～２８日目（＊＊＊＊ｐ＜０．０００１）に、群１よりも有意に低い身体状態スコアを有した。
疾患重症度は、全ての群について、０日目、７日目、および１０日目以降から開始して２日毎にスコア化した。以下のスケールを使用した
（０）正常
（１）尾の緊張の喪失
（２）尾の緊張の喪失および後肢の衰弱
（３）両肢／片肢の重度の衰弱、麻痺
（４）２つ以上の肢の麻痺
（５）死。
異なる実験群について実験の過程にわたって観察された平均疾患スコアは、平均±ＳＤとして示され、図２５に要約される。各群における個々の疾患スコアを平均することによって、群あたりの平均疾患スコアを計算した。１４～１８日目から開始して、疾患の重症度は全ての群で増加した。疾患重症度は、試験１８日目から２８日目まで、ビヒクル群と比較して、１００ｍｇ／ｋｇの化合物１を投与された群５において統計的に有意に低かった。
疾患発生率を、０日目から開始して研究２８日目に終了するまでの群あたりの総動物のパーセンテージとして計算した。異なる実験群について実験の過程にわたって観察された無病マウスのパーセンテージを図２６に要約する。群５は、より低い発生率およびより遅い疾患発症を示した。ビヒクルＢＩＤ、化合物１７５ｍｇ／ｋｇ ＢＩＤ、化合物１２５ｍｇ／ｋｇ ＢＩＤ、および化合物１１００ｍｇ／ｋｇ ＱＤを比較するログランク（Ｍａｎｔｅｌ－Ｃｏｘ）検定は、それぞれ１８日、１９日、１８日、および２０日の疾患までの時間中央値で０．０３９のｐ値を与える。
すべてのマウスおよびすべての群の脾臓重量を、剖検中の研究２８日目に判定した。異なる実験群について観察された脾臓重量を、平均±ＳＥＭとして示し、図２７に要約する。群５は、群２と比較して有意に高い脾臓重量を示した。
本発明の好ましい実施形態が本明細書に示され、説明されてきたが、そのような実施形態は例としてのみ提供されることが当業者には明らかであろう。多数の変形、変更、および置換が、本発明から逸脱することなく、当業者に思い浮かぶであろう。本明細書に記載される本発明の実施形態の様々な代替形態が、本発明を実施する際に採用され得ることを理解されたい。以下の特許請求の範囲が本発明の範囲を定義し、これらの特許請求の範囲内の方法および構造ならびにそれらの均等物がそれによって包含されることが意図される。

Claims (121)

  1. 式Ｉ：


    の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の結晶形態を含む組成物。
  2. 前記結晶形態は、式Ｉの化合物のマレイン酸塩の多形形態Ｉである、請求項１に記載の組成物。
  3. 前記多形形態Ｉは、約１３５～約１６０℃の範囲の吸熱を含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを特徴とする、請求項２に記載の組成物。
  4. 前記多形形態Ｉの融点は、約１３９°Ｃである、請求項２または３に記載の組成物。
  5. 前記多形形態Ｉの融点は、約１４８°Ｃである、請求項２または３に記載の組成物。
  6. 前記多形形態Ｉは、実質的に図１に示されているような示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを特徴とする、請求項２～５のいずれか１つに記載の組成物。
  7. 前記多形形態Ｉは、乾燥、非溶媒和、および／または非水和である、請求項２～６のいずれか１つに記載の組成物。
  8. 前記多形形態Ｉは、１．５４０６ÅのＸ線波長を使用するＸ線粉末回折によって測定されたとき、８．２±０．２°２－θ、１２．７±０．２°２－θ、および１６．４±０．２°２－θでのピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする、請求項２～７のいずれか１つに記載の組成物。
  9. 前記Ｘ線粉末回折パターンはさらに、１．５４０６ÅのＸ線波長を使用するＸ線粉末回折によって測定されたとき、１６．９±０．２°２－θ、１７．６±０．２°２－θ、および２２．９±０．２°２－θから選択される少なくとも１つのピークを含む、請求項８に記載の組成物。
  10. 前記Ｘ線粉末回折パターンはさらに、１．５４０６ÅのＸ線波長を使用するＸ線粉末回折によって測定されたとき、２０．６±０．２°２－θ、２４．９±０．２°２－θ、および１９．９±０．２°２－θから選択される少なくとも１つのピークを含む、請求項８または９に記載の組成物。
  11. 前記Ｘ線粉末回折パターンは、１．５４０６ÅのＸ線波長を使用するＸ線粉末回折によって測定されたとき、８．２±０．２°２－θ、１２．７±０．２°２－θ、１６．４±０．２°２－θ、１６．９±０．２°２－θ、１７．６±０．２°２－θ、２２．９±０．２°２－θ、２０．６±０．２°２－θ、２４．９±０．２°２－θ、および１９．９±０．２°２－θから選択される少なくとも５つのピークを含む、請求項８～１０のいずれか１つに記載の組成物。
  12. 前記Ｘ線粉末回折パターンは、１．５４０６ÅのＸ線波長を使用するＸ線粉末回折によって測定されたとき、８．２±０．２°２－θ、１２．７±０．２°２－θ、１６．４±０．２°２－θ、１６．９±０．２°２－θ、１７．６±０．２°２－θ、２２．９±０．２°２－θ、２０．６±０．２°２－θ、２４．９±０．２°２－θ、および１９．９±０．２°２－θでのピークを含む、請求項８～１１のいずれか１つに記載の組成物。
  13. 前記多形形態Ｉは、実質的に図２に示されているようなＸ線粉末回折パターンを特徴とする、請求項２～１２のいずれか１つに記載の組成物。
  14. 前記多形形態Ｉは、約２５～約１２５°Ｃの温度範囲にわたって約１％～約５％の質量損失を含む熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムを特徴とする、請求項２～１３のいずれか１つに記載の組成物。
  15. 前記多形形態Ｉは、約２５～約１２５°Ｃの温度範囲にわたって約４％未満の質量損失を含む熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムを特徴とする、請求項２～１４のいずれか１つに記載の組成物。
  16. 前記多形形態Ｉは、約２５～約１２５°Ｃの温度範囲にわたって約２％未満の質量損失を含む熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムを特徴とする、請求項２～１５のいずれか１つに記載の組成物。
  17. 前記多形形態Ｉは、約２５～約１２５°Ｃの温度範囲にわたって約４％の質量損失を含む熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムを特徴とする、請求項２～１４のいずれか１つに記載の組成物。
  18. 前記多形形態Ｉは、約１２５～約２００°Ｃの温度範囲にわたって約５％～約１５％の質量損失を含む熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムを特徴とする、請求項２～１７のいずれか１つに記載の組成物。
  19. 前記多形形態Ｉは、約１２５～約２００°Ｃの温度範囲にわたって約１０．３％の質量損失を含む熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムを特徴とする、請求項２～１８のいずれか１つに記載の組成物。
  20. 前記多形形態Ｉは、実質的に図３に示されているような熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムを特徴とする、請求項２～１９のいずれか１つに記載の組成物。
  21. 前記多形形態Ｉは、５％未満の水を含む、請求項２～２０のいずれか１つに記載の組成物。
  22. 前記多形形態Ｉは、約０．５％の水を含む、請求項２～２１のいずれか１つに記載の組成物。
  23. 前記多形形態Ｉは、約１．５％の水を含む、請求項２～２１のいずれか１つに記載の組成物。
  24. 前記多形形態Ｉは、約２．５％の水を含む、請求項２～２１のいずれか１つに記載の組成物。
  25. 前記結晶形態は、式Ｉの化合物のマレイン酸塩の多形形態ＩＩである、請求項１に記載の組成物。
  26. 前記多形形態ＩＩは、約１５０～約１７０℃の範囲の吸熱を含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを特徴とする、請求項２５に記載の組成物。
  27. 前記示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムは、約２５～約６０°Ｃの範囲の吸熱をさらに含む、請求項２５または２６に記載の組成物。
  28. 前記多形形態ＩＩの融点は、約１５０～約１５５°Ｃの範囲内である、請求項２５～２７に記載の組成物。
  29. 前期多形形態ＩＩは、実質的に図４に示されているような示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを特徴とする、請求項２５～２８に記載の組成物。
  30. 前記多形形態ＩＩは、小さな針状粒子を含む、請求項２５～２９に記載の組成物。
  31. 針のサイズは、約１μｍ～約５０μｍの範囲である、請求項３０に記載の組成物。
  32. 前記多形形態ＩＩは、溶媒和または水和されている、請求項２５～３１のいずれか１つに記載の組成物。
  33. 前記多形形態ＩＩは、１．５４０６ÅのＸ線波長を使用するＸ線粉末回折によって測定されたとき、７．６±０．２°２－θ、８．７±０．２°２－θ、および１６．０±０．２°２－θでのピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする、請求項２５～３２のいずれか１つに記載の組成物。
  34. 前記Ｘ線粉末回折パターンはさらに、１．５４０６ÅのＸ線波長を使用するＸ線粉末回折によって測定されたとき、１２．２±０．２°２－θ、１７．６±０．２°２－θ、および１９．５±０．２°２－θから選択される少なくとも１つのピークを含む、請求項３３に記載の組成物。
  35. 前記Ｘ線粉末回折パターンはさらに、１．５４０６ÅのＸ線波長を使用するＸ線粉末回折によって測定されたとき、２１．７±０．２°２－θ、１０．８±０．２°２－θ、および１３．４±０．２°２－θから選択される少なくとも１つのピークを含む、請求項３３または３４に記載の組成物。
  36. 前記Ｘ線粉末回折パターンは、１．５４０６ÅのＸ線波長を使用するＸ線粉末回折によって測定されたとき、７．６±０．２°２－θ、８．７±０．２°２－θ、１６．０±０．２°２－θ、１２．２±０．２°２－θ、１７．６±０．２°２－θ、１９．５±０．２°２－θ、２１．７±０．２°２－θ、１０．８±０．２°２－θ、および１３．４±０．２°２－θから選択される少なくとも５つのピークを含む、請求項３３～３５のいずれか１つに記載の組成物。
  37. 前記Ｘ線粉末回折パターンは、１．５４０６ÅのＸ線波長を使用するＸ線粉末回折によって測定されたとき、７．６±０．２°２－θ、８．７±０．２°２－θ、１６．０±０．２°２－θ、１２．２±０．２°２－θ、１７．６±０．２°２－θ、１９．５±０．２°２－θ、２１．７±０．２°２－θ、１０．８±０．２°２－θ、および１３．４±０．２°２－θでのピークを含む、請求項３３～３６のいずれか１つに記載の組成物。
  38. 前記多形形態ＩＩは、実質的に図５に示されているようなＸ線粉末回折パターンを特徴とする、請求項２５～３７のいずれか１つに記載の組成物。
  39. 前記多形形態ＩＩは、約２５～約８０°Ｃの温度範囲にわたって約１％～約５％の質量損失を含む熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムを特徴とする、請求項２５～３８のいずれか１つに記載の組成物。
  40. 前記多形形態ＩＩは、約２５～約８０°Ｃの温度範囲にわたって約２．０％～約２．５％の質量損失を含む熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムを特徴とする、請求項２５～３９のいずれか１つに記載の組成物。
  41. 前記多形形態ＩＩは、約２５～約８０°Ｃの温度範囲にわたって約１．８％の質量損失を含む熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムを特徴とする、請求項２５～４０のいずれか１つに記載の組成物。
  42. 前記多形形態ＩＩは、約２５～約７０°Ｃの温度範囲にわたって約２．９％の質量損失を含む熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムを特徴とする、請求項２５～３９のいずれか１つに記載の組成物。
  43. 前記多形形態ＩＩは、約７０～約１３０°Ｃの温度範囲にわたって約０％～約１％の質量損失を含む熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムを特徴とする、請求項２５～４２のいずれか１つに記載の組成物。
  44. 前記多形形態ＩＩは、約７０～約１３０°Ｃの温度範囲にわたって約０．５％の質量損失を含む熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムを特徴とする、請求項２５～４３のいずれか１つに記載の組成物。
  45. 前記多形形態ＩＩは、約８０～約１３０°Ｃの温度範囲にわたって約０．５％の質量損失を含む熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムを特徴とする、請求項２５～４４のいずれか１つに記載の組成物。
  46. 前記多形形態ＩＩは、５％未満の水を含む、請求項２５～４５のいずれか１つに記載の組成物。
  47. 前記多形形態ＩＩは、約１．５％～約２．５％の水を含む、請求項２５～４６のいずれか１つに記載の組成物。
  48. 前記多形形態ＩＩは、約３．７８％の水を含む、請求項２５～４６のいずれか１つに記載の組成物。
  49. 前記多形形態ＩＩは、約２．６５％の水を含む、請求項２５～４６のいずれか１つに記載の組成物。
  50. 前記多形形態ＩＩは、約０．８％の水を含む、請求項２５～４６のいずれか１つに記載の組成物。
  51. 前記組成物の９０重量％超が、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩の結晶形態である、請求項１～５０に記載の組成物。
  52. 約２重量％未満の不純物を含む、請求項１～５１に記載の組成物。
  53. 請求項１～５２のいずれか１つに記載の組成物と、薬学的に許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物。
  54. 処置を必要とする対象の疾患または障害を処置する方法であって、請求項１～５２に記載の組成物または請求項５３に記載の医薬組成物を治療有効量で前記対象に投与する工程を含む方法。
  55. 疾患または障害は、癌である、請求項５４に記載の方法。
  56. 前記癌は、肺癌、乳癌、大腸癌、前立腺癌、黒色腫、胃癌、膀胱癌、子宮内膜癌、腎癌、白血病、肝臓癌、リンパ腫、膵癌、および甲状腺癌から選択される、請求項５５に記載の方法。
  57. 前記疾患または障害は、自己免疫疾患である、請求項５４に記載の方法。
  58. 前記自己免疫疾患は、線維筋痛症、狼瘡、多発性硬化症、関節リウマチ、乾癬、潰瘍性大腸炎、および１型糖尿病から選択される、請求項５７に記載の方法。
  59. 式Ｉ：
    の化合物のマレイン酸塩の第１の結晶形態を調製する方法であって、
    （ｉ）式Ｉの化合物および酸を第１の溶媒混合物に第１の温度で溶解させる工程と、
    （ｉｉ）第２の温度での第２の溶媒を添加する工程と、
    （ｉｉｉ）得られた溶液を第３の温度に冷却する工程と、
    （ｉｖ）溶液を濾過し、得られた固体を第４の温度で乾燥させる工程と
    を含む、方法。
  60. 前記酸はマレイン酸である、請求項５９に記載の方法。
  61. 前記第１の結晶形態は、多形形態Ｉである、請求項５９または６０に記載の方法。
  62. 前記第１の溶媒混合物はＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃであり、前記第１の温度は約５０～約６０°Ｃである、請求項５９～６１のいずれか１つに記載の方法。
  63. 前記第２の溶媒混合物はＥｔＯＡｃであり、前記第２の温度は約２０～約２５°Ｃである、請求項５９～６２のいずれか１つに記載の方法。
  64. 前記第３の温度は、約－５～約５°Ｃである、請求項５９～６３のいずれか１つに記載の方法。
  65. 前記第４の温度は、約５０～約５５°Ｃである、請求項５９～６４のいずれか１つに記載の方法。
  66. 式Ｉ：
    の化合物のマレイン酸塩の第２の結晶形態を調製する方法であって、式Ｉの化合物のマレイン酸塩の第１の結晶形態を約７０°Ｃの温度で乾燥させる工程を含む方法。
  67. 前記第２の結晶形態は、多形形態ＩＩである、請求項６６に記載の方法。
  68. 前記第１の結晶形態は、多形形態Ｉである、請求項６６または６７に記載の方法。
  69. 式Ｉ：
    の化合物またはその薬学的に許容可能な塩のマレイン酸塩の第２の結晶形態を調製する方法であって、式Ｉの化合物のマレイン酸塩の第１の結晶形態、または式Ｉの化合物のマレイン酸塩の結晶形態の混合物を水中でスラリー化する工程を含む方法。
  70. 前記第２の結晶形態は、多形形態ＩＩである、請求項６９に記載の方法。
  71. 前記第１の結晶形態は、多形形態Ｉである、請求項６９または７０に記載の方法。
  72. 処置を必要とする対象の急性播種性脳脊髄炎（ＡＤＥＭ）を処置する方法であって、式Ｉ：
    の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を治療上有効量で投与する工程を含む方法。
  73. 前記式Ｉの化合物は１日１回投与される、請求項７２に記載の方法。
  74. 前記式Ｉの化合物は１日２回投与される、請求項７２に記載の方法。
  75. 前記式Ｉの化合物の投与は、１２時間間隔で行われる、請求項７４に記載の方法。
  76. 前記式Ｉの化合物は、単位剤形で投与される、請求項７２～７５のいずれか１つに記載の方法。
  77. 前記単位剤形は、約０．５～約３５０ｍｇ／ｋｇの前記式Ｉの化合物を含む、請求項７６に記載の方法。
  78. 前記単位剤形は、約２５ｍｇ／ｋｇの前記式Ｉの化合物を含む、請求項７７に記載の方法。
  79. 前記単位剤形は、約７５ｍｇ／ｋｇの前記式Ｉの化合物を含む、請求項７７に記載の方法。
  80. 前記単位剤形は、約１００ｍｇ／ｋｇの前記式Ｉの化合物を含む、請求項７７に記載の方法。
  81. 前記単位剤形は、約１５０ｍｇ／ｋｇの前記式Ｉの化合物を含む、請求項７７に記載の方法。
  82. 前記単位剤形は、約３２０ｍｇ／ｋｇの前記式Ｉの化合物を含む、請求項７７に記載の方法。
  83. １日に投与される前記式Ｉの化合物の総量は、約０．５～約３５０ｍｇ／ｋｇである、請求項７２～８２のいずれか１つに記載の方法。
  84. １日に投与される前記式Ｉの化合物の総量は、約５０ｍｇ／ｋｇである、請求項８３に記載の方法。
  85. １日に投与される前記式Ｉの化合物の総量は、約１００ｍｇ／ｋｇである、請求項８３に記載の方法。
  86. １日に投与される前記式Ｉの化合物の総量は、約１５０ｍｇ／ｋｇである、請求項８３に記載の方法。
  87. １日に投与される前記式Ｉの化合物の総量は、約３２０ｍｇ／ｋｇである、請求項８３に記載の方法。
  88. １日に投与される前記式Ｉの化合物の総量は、約５～約３５０ｍｇである、請求項７２～８７のいずれか１つに記載の方法。
  89. 前記式Ｉの化合物は、経口投与用に製剤化される、請求項７２～８８のいずれか１つに記載の方法。
  90. 前記式Ｉの化合物は、錠剤、丸剤、カプセル、粉末、液体、懸濁液、溶液、坐剤、またはエアロゾルとして製剤化される、請求項７２～８９のいずれか１つに記載の方法。
  91. 前記式Ｉの化合物は、溶液として製剤化される、請求項７２～９０のいずれか１つに記載の方法。
  92. 前記溶液は、約１～約５０ｍｇ／ｍＬの前記式Ｉの化合物を含む、請求項９１に記載の方法。
  93. 前記溶液は、約５ｍｇ／ｍＬの式Ｉの前記化合物を含む、請求項９２に記載の方法。
  94. 前記溶液は、約１５ｍｇ／ｍＬの式Ｉの前記化合物を含む、請求項９２に記載の方法。
  95. 前記溶液は、約２０ｍｇ／ｍＬの式Ｉの前記化合物を含む、請求項９２に記載の方法。
  96. 前記式Ｉの化合物の投与は、対象におけるインターフェロンγ（ＩＦＮγ）レベルの低下をもたらす、請求項７２～９５のいずれか１つに記載の方法。
  97. 処置を必要とする対象の自己免疫性の疾患または障害を処置する方法であって、式Ｉ：
    の化合物または医薬的に許容可能なその塩を治療上有効量で投与する工程を含み、前記式Ｉの化合物は１日１回投与される、方法。
  98. 前記疾患または障害は、多発性硬化症である、請求項９７に記載の方法。
  99. 前記疾患または障害は、視神経炎である、請求項９７に記載の方法。
  100. 前記疾患または障害は、急性播種性脳脊髄炎（ＡＤＥＭ）である、請求項９７に記載の方法。
  101. 前記式Ｉの化合物は、単位剤形で投与される、請求項９７～１００のいずれか１つに記載の方法。
  102. 前記単位剤形は、約０．５～約３５０ｍｇ／ｋｇの前記式Ｉの化合物を含む、請求項１０１に記載の方法。
  103. 前記単位剤形は、約２５ｍｇ／ｋｇの前記式Ｉの化合物を含む、請求項１０２に記載の方法。
  104. 前記単位剤形は、約７５ｍｇ／ｋｇの前記式Ｉの化合物を含む、請求項１０２に記載の方法。
  105. 前記単位剤形は、約１００ｍｇ／ｋｇの前記式Ｉの化合物を含む、請求項１０２に記載の方法。
  106. 前記単位剤形は、約１５０ｍｇ／ｋｇの前記式Ｉの化合物を含む、請求項１０２に記載の方法。
  107. 前記単位剤形は、約３２０ｍｇ／ｋｇの前記式Ｉの化合物を含む、請求項１０２に記載の方法。
  108. １日に投与される前記式Ｉの化合物の総量は、約０．５～約３５０ｍｇ／ｋｇである、請求項９７～１０６のいずれか１つに記載の方法。
  109. １日に投与される前記式Ｉの化合物の総量は、約５０ｍｇ／ｋｇである、請求項１０８に記載の方法。
  110. １日に投与される前記式Ｉの化合物の総量は、約１００ｍｇ／ｋｇである、請求項１０８に記載の方法。
  111. １日に投与される前記式Ｉの化合物の総量は、約１５０ｍｇ／ｋｇである、請求項１０８に記載の方法。
  112. １日に投与される前記式Ｉの化合物の総量は、約３２０ｍｇ／ｋｇである、請求項１０８に記載の方法。
  113. １日に投与される前記式Ｉの化合物の総量は、約５～約３５０ｍｇである、請求項９７～１１２のいずれか１つに記載の方法。
  114. 前記式Ｉの化合物は、経口投与用に製剤化される、請求項９７～１１３のいずれか１つに記載の方法。
  115. 前記式Ｉの化合物は、錠剤、丸剤、カプセル、粉末、液体、懸濁液、溶液、坐剤、またはエアロゾルとして製剤化される、請求項９７～１１４のいずれか１つに記載の方法。
  116. 前記式Ｉの化合物は、溶液として製剤化される、請求項９７～１１５のいずれか１つに記載の方法。
  117. 前記溶液は、約１～約５０ｍｇ／ｍＬの前記式Ｉの化合物を含む、請求項１１６に記載の方法。
  118. 前記溶液は、約５ｍｇ／ｍＬの前記式Ｉの化合物を含む、請求項１１７に記載の方法。
  119. 前記溶液は、約１５ｍｇ／ｍＬの前記式Ｉの化合物を含む、請求項１１７に記載の方法。
  120. 前記溶液は、約２０ｍｇ／ｍＬの前記式Ｉの化合物を含む、請求項１１７に記載の方法。
  121. 前記式Ｉの化合物の投与は、対象におけるインターフェロンγ（ＩＦＮγ）レベルの低下をもたらす、請求項９７～１２０のいずれか１つに記載の方法。
JP2023527662A 2020-11-02 2021-11-01 デオキシシチジンキナーゼ阻害剤の結晶形態およびその使用 Pending JP2023548605A (ja)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US202063108803P 2020-11-02 2020-11-02
US63/108,803 2020-11-02
US202163190107P 2021-05-18 2021-05-18
US63/190,107 2021-05-18
PCT/US2021/057584 WO2022094409A1 (en) 2020-11-02 2021-11-01 Crystalline forms of a deoxycytidine kinase inhibitor and uses thereof

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2023548605A true JP2023548605A (ja) 2023-11-17
JPWO2022094409A5 JPWO2022094409A5 (ja) 2024-10-29

Family

ID=81380719

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2023527662A Pending JP2023548605A (ja) 2020-11-02 2021-11-01 デオキシシチジンキナーゼ阻害剤の結晶形態およびその使用

Country Status (11)

Country Link
US (2) US20220133735A1 (ja)
EP (1) EP4237421A1 (ja)
JP (1) JP2023548605A (ja)
KR (1) KR20230129384A (ja)
AU (1) AU2021368138A1 (ja)
CA (1) CA3196694A1 (ja)
CL (1) CL2023001230A1 (ja)
MX (1) MX2023005056A (ja)
PE (1) PE20231656A1 (ja)
TW (1) TW202233613A (ja)
WO (1) WO2022094409A1 (ja)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2023548605A (ja) 2020-11-02 2023-11-17 トレセラ コーポレーション デオキシシチジンキナーゼ阻害剤の結晶形態およびその使用

Family Cites Families (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4911920A (en) 1986-07-30 1990-03-27 Alcon Laboratories, Inc. Sustained release, comfort formulation for glaucoma therapy
FR2588189B1 (fr) 1985-10-03 1988-12-02 Merck Sharp & Dohme Composition pharmaceutique de type a transition de phase liquide-gel
US5033252A (en) 1987-12-23 1991-07-23 Entravision, Inc. Method of packaging and sterilizing a pharmaceutical product
US5052558A (en) 1987-12-23 1991-10-01 Entravision, Inc. Packaged pharmaceutical product
ATE141502T1 (de) 1991-01-15 1996-09-15 Alcon Lab Inc Verwendung von karrageenan in topischen ophthalmologischen zusammensetzungen
US5212162A (en) 1991-03-27 1993-05-18 Alcon Laboratories, Inc. Use of combinations gelling polysaccharides and finely divided drug carrier substrates in topical ophthalmic compositions
US5323907A (en) 1992-06-23 1994-06-28 Multi-Comp, Inc. Child resistant package assembly for dispensing pharmaceutical medications
US5605798A (en) 1993-01-07 1997-02-25 Sequenom, Inc. DNA diagnostic based on mass spectrometry
CA2163426C (en) 1993-05-28 2005-11-01 T. William Hutchens Method and apparatus for desorption and ionization of analytes
GB9717926D0 (en) 1997-08-22 1997-10-29 Micromass Ltd Methods and apparatus for tandem mass spectrometry
US6040575A (en) 1998-01-23 2000-03-21 Analytica Of Branford, Inc. Mass spectrometry from surfaces
GB0031103D0 (en) 2000-12-20 2001-01-31 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
EP1480640B1 (en) 2002-02-25 2007-08-15 Eli Lilly And Company Peroxisome proliferator activated receptor modulators
ATE415160T1 (de) 2002-02-25 2008-12-15 Lilly Co Eli Modulatoren von peroxisome proliferator- aktivierten rezeptoren
WO2004063190A1 (en) 2003-01-06 2004-07-29 Eli Lilly And Company Fused heterocyclic derivates as ppar modulators
RU2008113210A (ru) 2005-10-06 2009-10-10 Санофи-Авентис (Fr) 4-окси-n-[1, 3, 4]-тиадиазол-2-илбензолсульфонамиды, способы их получения и их применение в качестве фармацевтических средств
US8552174B2 (en) 2005-10-31 2013-10-08 Agilent Technologies, Inc. Solutions, methods, and processes for deprotection of polynucleotides
DE102006056740A1 (de) 2006-12-01 2008-06-05 Bayer Healthcare Ag Cyclisch substituierte 3,5-Dicyano-2-thiopyridine und ihre Verwendung
US8093246B2 (en) 2006-12-14 2012-01-10 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. O-linked pyrimidin-4-amine-based compounds, compositions comprising them, and methods of their use to treat cancer
US8093245B2 (en) 2006-12-14 2012-01-10 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. 4-amino-1H-pyrimidin-2-one based compounds, compositions comprising them and methods of their use
CN101868254B (zh) 2007-09-19 2013-08-21 加利福尼亚大学董事会 免疫激活和选定癌症成像所用的正电子发射断层照相术探针
US8022216B2 (en) * 2007-10-17 2011-09-20 Wyeth Llc Maleate salts of (E)-N-{4-[3-chloro-4-(2-pyridinylmethoxy)anilino]-3-cyano-7-ethoxy-6-quinolinyl}-4-(dimethylamino)-2-butenamide and crystalline forms thereof
JP2011507910A (ja) 2007-12-21 2011-03-10 ユニバーシティー オブ ロチェスター 真核生物の寿命を変更するための方法
UA107791C2 (en) 2009-05-05 2015-02-25 Dow Agrosciences Llc Pesticidal compositions
US9688673B2 (en) * 2011-03-08 2017-06-27 The Regents Of The University Of California Deoxycytidine kinase binding compounds
MX2014003785A (es) 2011-09-30 2014-07-24 Vertex Phamaceuticals Inc Tratamiento del cancer de pancreas y del cancer de pulmon de celulas no pequeñas con inhibidores de atr.
CA2920738A1 (en) 2013-08-13 2015-02-19 The Regents Of The University Of California Deoxycytidine kinase inhibitors
WO2016130562A2 (en) 2015-02-09 2016-08-18 The Regents Of The University Of California Metabolic analysis of the nucleotide de novo and salvage pathways
EP3256115A4 (en) 2015-02-09 2019-09-18 The Regents of The University of California COMBINATION CANCER THERAPY
CN108779111B (zh) * 2016-01-08 2021-11-12 加利福尼亚大学董事会 结合脱氧胞苷激酶的化合物
ES2929368T3 (es) 2016-05-25 2022-11-28 Singapore Health Serv Pte Ltd Composición acuosa que contiene atropina
EP4331679A3 (en) * 2017-06-21 2024-04-03 Shy Therapeutics LLC Compounds that interact with the ras superfamily for the treatment of cancers, inflammatory diseases, rasopathies, and fibrotic disease
EP3755699A1 (en) * 2018-02-21 2020-12-30 Relay Therapeutics, Inc. Shp2 phosphatase inhibitors and methods of use thereof
JP2023548605A (ja) 2020-11-02 2023-11-17 トレセラ コーポレーション デオキシシチジンキナーゼ阻害剤の結晶形態およびその使用

Also Published As

Publication number Publication date
CL2023001230A1 (es) 2023-11-17
MX2023005056A (es) 2023-07-24
US20220133735A1 (en) 2022-05-05
US11446307B2 (en) 2022-09-20
KR20230129384A (ko) 2023-09-08
US20220135555A1 (en) 2022-05-05
CA3196694A1 (en) 2022-05-05
AU2021368138A1 (en) 2023-06-22
TW202233613A (zh) 2022-09-01
EP4237421A1 (en) 2023-09-06
PE20231656A1 (es) 2023-10-17
WO2022094409A1 (en) 2022-05-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP3452448B1 (en) Modulators of the integrated stress pathway
CN113874350B (zh) 作为缺氧可诱导因子-2(α)抑制剂的四氢-1H-环戊二烯并[CD]茚衍生物
US11964941B2 (en) 5-Bromo-indirubins
US12077506B2 (en) Indane derivatives as hypoxia inducible factor-2(α) inhibitors
US20160022683A1 (en) Combinations of bruton's tyrosine kinase inhibitors and cyp3a4 inhibitors
US20220274914A1 (en) Tricyclic derivatives as hypoxia inducible factor-2(alpha) inhibitors
IL297039A (en) Combinations of menin inhibitors and cyp3a4 inhibitors and methods of using them
US10570124B2 (en) Deoxycytidine kinase binding compounds
US11446307B2 (en) Crystalline forms of a deoxycytidine kinase inhibitor and uses thereof
KR20220101099A (ko) C-c 케모카인 수용체 유형 4 길항제의 결정 형태 및 이의 용도
WO2020232445A1 (en) Modulators of pyrimidine nucleotide biosynthetic pathways
CN116723845A (zh) 脱氧胞苷激酶抑制剂的结晶形式及其用途
KR20240090359A (ko) 3-플루오로-5-(((1S,2aR)-1,3,3,4,4-펜타플루오로-2a-하이드록시-2,2a,3,4-테트라하이드로-1H-사이클로펜타[CD]인덴-7-일)옥시)-벤조니트릴및 이의 다형을 제조하는 프로세스
CN116916900A (zh) 用于治疗膀胱癌的低氧诱导因子-2（α）抑制剂
US20200345693A1 (en) Thioindirubins

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20240110