CN109310687A - 含有阿托品的水性组合物 - Google Patents

含有阿托品的水性组合物 Download PDF

Info

Publication number
CN109310687A
CN109310687A CN201780031738.6A CN201780031738A CN109310687A CN 109310687 A CN109310687 A CN 109310687A CN 201780031738 A CN201780031738 A CN 201780031738A CN 109310687 A CN109310687 A CN 109310687A
Authority
CN
China
Prior art keywords
water
based composition
buffer
composition
agent
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201780031738.6A
Other languages
English (en)
Other versions
CN109310687B (zh
Inventor
D·谭
R·波尔曼
浅田博之
高桥恭平
阪中浩二
森本隆司
藤泽丰实
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Santen Pharmaceutical Co Ltd
Singapore Health Services Group
Nanyang Technological University
Original Assignee
Santen Pharmaceutical Co Ltd
Singapore Health Services Group
Nanyang Technological University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=60411416&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CN109310687(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Santen Pharmaceutical Co Ltd, Singapore Health Services Group, Nanyang Technological University filed Critical Santen Pharmaceutical Co Ltd
Priority to CN202311240197.1A priority Critical patent/CN117205210A/zh
Priority to CN202311238651.XA priority patent/CN117205209A/zh
Publication of CN109310687A publication Critical patent/CN109310687A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN109310687B publication Critical patent/CN109310687B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/46—8-Azabicyclo [3.2.1] octane; Derivatives thereof, e.g. atropine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A61K47/186—Quaternary ammonium compounds, e.g. benzalkonium chloride or cetrimide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/08—Mydriatics or cycloplegics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/10—Ophthalmic agents for accommodation disorders, e.g. myopia

Abstract

本文中公开了水性组合物，其包含0.001～0.1％(w/v)的阿托品或其盐、水溶性聚合物和缓冲剂(I)，所述水性组合物的pH在6或低于6的范围内，其中，所述缓冲剂(I)为选自由磷酸盐缓冲剂、氨基羧酸盐缓冲剂、碳酸盐缓冲剂、乙酸盐缓冲剂、酒石酸盐缓冲剂、硼酸盐缓冲剂和氨丁三醇组成的组中的至少一种。

Description

含有阿托品的水性组合物
技术领域
本发明主要涉及包含阿托品或其盐(后文也简称为“阿托品”)的水性组合物。
背景技术
作为屈光不正的一种，近视是指眼睛的下述状态：从一定距离射入眼中的光聚焦于视网膜前方而非视网膜上，从而导致物体的图像看起来模糊。已知近视是由于眼轴长度(从角膜到视网膜的长度)长于正常水平(轴性近视)、或者角膜或晶状体的过高的屈光力(屈光性近视)而导致的。
阿托品具有防止眼轴长度伸长的特性是已知的。例如，专利文献1公开了包含少于0.025％的阿托品的组合物可抑制或预防近视发展。
另一方面，阿托品眼用溶液被用作扩瞳药，并且可减少调节(accommodation)。阿托品眼用溶液在滴入眼中时会使虹膜的瞳孔括约肌松弛，由此引起可导致眩光的扩瞳，这会在阿托品眼用溶液维持作用期间持续，也会减少晶状体的调节从而导致较差的近距离灵敏度。这可能会对进行日常活动造成阻碍。因此，高度期望用于抑制或预防近视发展的药物应当引起更低程度的扩瞳和更少的调节丧失，从而提高生活质量(QOL)。
引用列表
专利文献
专利文献1：WO 2012/161655
发明内容
技术课题
本发明的目的之一是寻找包含阿托品的水性组合物，其在抑制眼轴长度伸长、改善屈光不正方面具有强效作用。本发明的重要目标在于寻找引起更低程度的扩瞳和更少的调节丧失的含有阿托品的水性组合物。并且，本发明的另一目的是寻找包含阿托品的水性组合物，其粘度不会伴随时间而降低，并且其中的阿托品或其盐是稳定的。
课题的解决手段
本申请发明人为了解决上述课题而进行了深入研究，结果发现，下述水性组合物在不加剧阿托品的扩瞳作用的情况下令人意外地具有抑制眼轴长度伸长、改善屈光不正的强效作用，所述水性组合物包含0.001～0.1％(w/v)的阿托品或其盐、水溶性聚合物和缓冲剂(I)，所述水性组合物的pH在6或低于6的范围内，其中，所述缓冲剂(I)为选自由磷酸盐缓冲剂、氨基羧酸盐缓冲剂、碳酸盐缓冲剂、乙酸盐缓冲剂、酒石酸盐缓冲剂、硼酸盐缓冲剂和氨丁三醇组成的组中的至少一种。此外，本申请发明人还发现，不含苯扎氯铵或包含有限量的苯扎氯铵的上述水性组合物具有更低的扩瞳作用。此外，本申请发明人还发现，在包含阿托品或其盐和水溶性聚合物的、pH在6或低于6的范围内的水性组合物中，添加非离子型张度剂能够抑制由水溶性聚合物造成的粘度的经时性降低，并且维持阿托品或其盐的稳定性。本发明的水性组合物被期待抑制或预防近视发展，并且引起更低程度的扩瞳和更少的调节丧失，从而在生活质量方面考虑是最理想的。
即，本发明涉及以下内容。
(项1)
水性组合物，其包含0.001～0.1％(w/v)的阿托品或其盐、水溶性聚合物和缓冲剂(I)，所述水性组合物的pH在6或低于6的范围内，其中，所述缓冲剂(I)为选自由磷酸盐缓冲剂、氨基羧酸盐缓冲剂、碳酸盐缓冲剂、乙酸盐缓冲剂、酒石酸盐缓冲剂、硼酸盐缓冲剂和氨丁三醇组成的组中的至少一种。
(项2)
根据项1的水性组合物，其中，所述缓冲剂(I)为选自由磷酸盐缓冲剂、氨基羧酸盐缓冲剂、碳酸盐缓冲剂和乙酸盐缓冲剂组成的组中的至少一种。
(项3)
根据项1或2的水性组合物，其中，所述缓冲剂(I)为磷酸盐缓冲剂。
(项4)
根据项1或2的水性组合物，其中，所述氨基羧酸盐缓冲剂为选自由ε-氨基己酸、谷氨酸盐缓冲剂和天冬氨酸盐缓冲剂组成的组中的至少一种。
(项5)
根据项1至4中任一项的水性组合物，其中，
所述磷酸盐缓冲剂来自选自由磷酸氢二钠水合物、磷酸二氢钠、磷酸二氢钠一水合物、磷酸二氢钠二水合物、磷酸二氢钾、磷酸一氢钠七水合物、磷酸三钠和磷酸二钾组成的组中的至少一种，
所述碳酸盐缓冲剂来自选自由碳酸、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸铵、碳酸钾、碳酸钙、碳酸氢钾和碳酸镁组成的组中的至少一种，
所述乙酸盐缓冲剂来自选自由乙酸、乙酸铵、乙酸钾、乙酸钙和乙酸钠组成的组中的至少一种，
所述酒石酸盐缓冲剂来自选自由酒石酸钠和酒石酸钾组成的组中的至少一种，
所述硼酸盐缓冲剂来自选自由硼酸、硼酸钠、硼酸钾、四硼酸钾、偏硼酸钾、硼酸铵和硼砂组成的组中的至少一种，
所述谷氨酸盐缓冲剂来自选自由谷氨酸、谷氨酸钠和谷氨酸钾组成的组中的至少一种，及/或
所述天冬氨酸盐缓冲剂来自选自由天冬氨酸、天冬氨酸钠和天冬氨酸镁组成的组中的至少一种。
(项6)
根据项1至5中任一项的水性组合物，其还包含柠檬酸盐缓冲剂作为缓冲剂(II)。
(项7)
根据项6的水性组合物，其中，所述柠檬酸盐缓冲剂来自选自由柠檬酸水合物、柠檬酸钠、柠檬酸钠水合物、柠檬酸钾、柠檬酸钙、柠檬酸二氢钠和柠檬酸二钠组成的组中的至少一种。
(项8)
根据项1至7中任一项的水性组合物，其中，所述水溶性聚合物为选自由纤维素衍生物、羧基乙烯基聚合物和海藻酸钠组成的组中的至少一种。
(项9)
根据项8的水性组合物，其中，所述纤维素衍生物为选自由羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、乙酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯、羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯、羧甲基乙基纤维素和乙酸纤维素邻苯二甲酸酯组成的组中的至少一种。
(项10)
根据项8或9的水性组合物，其中，所述纤维素衍生物为选自由羟乙基纤维素和羟丙基甲基纤维素组成的组中的至少一种。
(项11)
根据项8至10中任一项的水性组合物，其中，所述纤维素衍生物为羟乙基纤维素。
(项12)
水性组合物，其包含：0.001～0.1％(w/v)的阿托品或其盐；羟乙基纤维素；和缓冲剂(I)，所述水性组合物的pH在6或低于6的范围内，其中，所述缓冲剂(I)为磷酸盐缓冲剂。
(项13)
根据项12的水性组合物，其还包含柠檬酸盐缓冲剂作为缓冲剂(II)。
(项14)
根据项1至13中任一项的水性组合物，其包含少于50ppm的苯扎氯铵。
(项15)
根据项1至14中任一项的水性组合物，其实质上不含苯扎氯铵。
(项16)
根据项1至15中任一项的水性组合物，其还包含非离子型张度剂。
(项17)
根据项16的水性组合物，其中，所述非离子型张度剂为选自由甘油、甘露醇、丙二醇、聚乙二醇、葡萄糖、山梨糖醇、木糖醇和海藻糖组成的组中的至少一种。
(项18)
根据项16或17的水性组合物，其中，所述非离子型张度剂为选自由甘油和甘露醇组成的组中的至少一种化合物。
(项19)
根据项16至18中任一项的水性组合物，其中，所述非离子型张度剂为甘油。
(项20)
根据项1至19中任一项的水性组合物，其中，所述缓冲剂的浓度为0.001～10％(w/v)。
(项21)
根据项6至11、13至20中任一项的水性组合物，其中，柠檬酸盐缓冲剂的浓度为0.001～1.0％(w/v)。
(项22)
根据项21的水性组合物，其中，柠檬酸盐缓冲剂的浓度为0.01～0.05％(w/v)。
(项23)
根据项1至22中任一项的水性组合物，其中，所述水溶性聚合物的浓度为0.01～5％(w/v)。
(项24)
根据项16至23中任一项的水性组合物，其中，所述非离子型张度剂的浓度为0.01～10％(w/v)。
(项25)
水性组合物，其包含：0.001～0.1％(w/v)的阿托品或其盐、水溶性聚合物和缓冲剂，所述水性组合物的pH在低于5的范围内。
(项26)
根据项25的水性组合物，其中，所述缓冲剂为选自由磷酸盐缓冲剂、柠檬酸盐缓冲剂、氨基羧酸盐缓冲剂、碳酸盐缓冲剂、乙酸盐缓冲剂、酒石酸盐缓冲剂、硼酸盐缓冲剂和氨丁三醇组成的组中的至少一种。
(项27)
根据项25或26的水性组合物，其中，所述缓冲剂为柠檬酸盐缓冲剂。
(项28)
水性组合物，其包含：0.001～0.1％(w/v)的阿托品或其盐；和磷酸盐缓冲剂，所述水性组合物的pH在6或低于6的范围内。
(项29)
根据项28的水性组合物，其还包含水溶性聚合物。
(项30)
根据项29的水性组合物，其中，所述水溶性聚合物为选自由羟乙基纤维素、羧基乙烯基聚合物、羟丙基甲基纤维素和海藻酸钠组成的组中的至少一种。
(项31)
根据项29或30的水性组合物，其中，所述水溶性聚合物为羟乙基纤维素。
(项32)
根据项1至24和28至31中任一项的水性组合物，其pH为4～6的范围。
(项33)
根据项1至32中任一项的水性组合物，其中，磷酸盐缓冲剂的浓度为0.01～1.0％(w/v)。
(项34)
根据项1至33中任一项的水性组合物，其中，阿托品或其盐的浓度为0.001～0.025％(w/v)。
(项35)
根据项1至34中任一项的水性组合物，其中，阿托品或其盐的浓度为0.001～0.01％(w/v)。
(项36)
根据项1至35中任一项的水性组合物，其中，阿托品或其盐为阿托品硫酸盐或其水合物。
(项37)
根据项1至36中任一项的水性组合物，其被装入单元剂量容器中。
(项38)
根据项1至37中任一项的水性组合物，其中，所述水性组合物为滴眼剂。
(项39)
根据项1至38中任一项的水性组合物，其用于抑制及/或防止近视发展。
(项40)
根据项1至38中任一项的水性组合物在制备用于抑制及/或防止近视发展的药物中的应用。
(项41)
用于抑制及/或防止近视发展的方法，其包括向受试者施予根据项1至38中任一项的组合物。
(项42)
根据项1至38中任一项的水性组合物，其用于抑制及/或防止近视发展。
(项43)
通过向水性组合物中添加非离子型张度剂来抑制其粘性降低的方法，所述水性组合物包含0.001～0.1％(w/v)的阿托品或其盐和水溶性聚合物，所述水性组合物的pH在6或低于6的范围内。
(项44)
通过向水性组合物中添加非离子型张度剂来使所述水性组合物中的阿托品或其盐稳定化的方法，所述水性组合物包含0.001～0.1％(w/v)的阿托品或其盐和水溶性聚合物，所述水性组合物的pH在6或低于6的范围内。
发明的有益效果
由后文中记载的试验结果可见，已表明下述水性组合物在不加剧阿托品的扩瞳作用的情况下具有抑制眼轴长度伸长、改善屈光不正的强效作用：所述水性组合物包含0.001～0.1％(w/v)的阿托品或其盐、水溶性聚合物和缓冲剂(I)，所述水性组合物的pH在6或低于6的范围内，其中，所述缓冲剂(I)为选自由磷酸盐缓冲剂、氨基羧酸盐缓冲剂、碳酸盐缓冲剂、乙酸盐缓冲剂、酒石酸盐缓冲剂、硼酸盐缓冲剂和氨丁三醇组成的组中的至少一种。此外，还表明不含苯扎氯铵或包含有限量的苯扎氯铵的上述水性组合物具有更低的扩瞳作用。此外，还表明在包含阿托品或其盐和水溶性聚合物的、pH在6或低于6的范围内的水性组合物中，添加非离子型张度剂能够抑制由水溶性聚合物造成的粘度的经时性降低，并且维持阿托品或其盐的稳定性。本发明的水性组合物因此被期待抑制或预防近视发展，并且导致更低程度的扩瞳和更少的调节丧失，从而在生活质量方面是最理想的。与本发明的组合物(例如还包含张度剂的组合物)相关的另一优点是，该组合物能够在较长的时间内保持其初始粘度(或初始粘度的极大比例)。
附图说明
图1示出了试验5中粘度测定试验的结果。
图2示出了试验5中稳定性试验的结果。
图3示出了试验6中实施例23至25的粘度测定试验结果。
图4示出了试验6中实施例26至28的粘度测定试验结果。
具体实施方式
本发明的水性组合物包含“阿托品或其盐”，其起到活性成分的作用。
本发明中，术语“阿托品或其盐”还包括(i)阿托品或其盐的水合物、(ii)阿托品或其盐的有机溶剂合物和(iii)水合物和有机溶剂合物的组合。
阿托品的盐包括阿托品硫酸盐或其水合物，优选为阿托品硫酸盐水合物。
阿托品硫酸盐水合物是由以下结构式表示的化合物：
在阿托品或其盐包括多晶型及多晶型组(多晶型体系)的情况下，这些多晶型体及多晶型组(多晶型体系)也包含在本发明的范围内。此处，多晶型组(多晶型体系)不仅指晶体根据晶体的制造、结晶、保存等中的条件和状态而转化为各种形态的各阶段中获得的各种单一晶型，也指在两个或更多阶段获得的晶型的混合物。
阿托品或其盐可按照有机合成化学领域中通常采用的方法制造，或者也可以是市售品。例如，阿托品硫酸盐水合物可以是来自Tokyo Chemical Industry Co.，Ltd.的市售品(制品编号：A0550)。
本发明中，阿托品或其盐的浓度优选为0.001至0.1％(w/v)，更优选为0.001至0.05％(w/v)，进一步优选为0.001至0.025％(w/v)，特别优选为0.001至0.01％(w/v)。更具体而言，该浓度优选为0.0010％(w/v)、0.0015％(w/v)、0.0020％(w/v)、0.0025％(w/v)、0.0030％(w/v)、0.0035％(w/v)、0.0040％(w/v)、0.0045％(w/v)、0.0050％(w/v)、0.0055％(w/v)、0.0060％(w/v)、0.0065％(w/v)、0.0070％(w/v)、0.0075％(w/v)、0.0080％(w/v)、0.0085％(w/v)、0.0090％(w/v)、0.0095％(w/v)、或0.010％(w/v)。
本发明中，术语“水性组合物”表示含有水作为溶剂的组合物。
本发明中，“水溶性聚合物”可以是任意的可溶于水的药学上可接受的聚合物。这样的聚合物的非限制性实例包括纤维素及其衍生物(例如，甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、乙酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、羧甲基乙基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素、乙酸纤维素邻苯二甲酸酯、乙基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基甲基纤维素、乙酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯和羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯)；合成聚合物(例如，聚乙二醇、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇缩乙醛二乙氨基乙酸酯(polyvinylacetal diethylamino acetate)、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物RS、甲基丙烯酸共聚物L、甲基丙烯酸共聚物LD、甲基丙烯酸共聚物S和羧基乙烯基聚合物)；以及天然存在的聚合物和糖类(例如，阿拉伯胶、海藻酸钠、海藻酸丙二醇酯、琼脂、明胶、黄芪胶(tragacanth)和黄原胶)。其中，本发明中优选使用纤维素及其衍生物、羧基乙烯基聚合物和海藻酸钠作为水溶性聚合物。其中，本发明中更优选使用羟乙基纤维素、羧基乙烯基聚合物和羟丙基甲基纤维素作为水溶性聚合物。
本发明的水性组合物可包含一种或多种水溶性聚合物。
本发明中，通过适当调节水溶性聚合物的含量而将本发明的水性组合物中的水溶性聚合物浓度设置为一定的值，以反映水溶性聚合物对于药用物质(活性成分)、其他添加剂、pH、渗透压、及/或粘度的影响。但是，本发明的水性组合物中的水溶性聚合物浓度优选为0.01至5％(w/v)，更优选为0.1至2％(w/v)。
本发明中，在水溶性聚合物为纤维素及其衍生物的情况下，纤维素及其衍生物的浓度优选为0.01至5％(w/v)，更优选为0.1至2％(w/v)，进一步优选为0.1至1％(w/v)，特别优选为0.1至0.6％。
本发明中，在水溶性聚合物为羟乙基纤维素的情况下，羟乙基纤维素的浓度优选为0.1至1.0％(w/v)，更优选为0.1至0.6％(w/v)。
本发明中，在水溶性聚合物为羧基乙烯基聚合物的情况下，羧基乙烯基聚合物的浓度优选为0.04至0.4％(w/v)，更优选为0.08至0.4％(w/v)。
本发明中，在水溶性聚合物为羟丙基甲基纤维素的情况下，羟丙基甲基纤维素的浓度优选为0.1至1.0％(w/v)，更优选为0.1至0.6％(w/v)。
本发明中，在水溶性聚合物为海藻酸钠的情况下，海藻酸钠的浓度优选为0.1至2％(w/v)，更优选为0.5至2％(w/v)。
本发明中，术语“缓冲剂”只要是药学上可接受的缓冲剂则不应受到限制，其包括例如磷酸盐缓冲剂、柠檬酸盐缓冲剂、硼酸盐缓冲剂、碳酸盐缓冲剂、乙酸盐缓冲剂、酒石酸盐缓冲剂、氨基羧酸盐缓冲剂和氨丁三醇。氨基羧酸盐缓冲剂包括例如天冬氨酸盐缓冲剂、谷氨酸盐缓冲剂和ε-氨基己酸。这些缓冲剂可以以单一成分的形式，也可以以任意两种或多种成分的组合形式使用。这些缓冲剂中，优选磷酸盐缓冲剂、柠檬酸盐缓冲剂、碳酸盐缓冲剂、乙酸盐缓冲剂和氨基羧酸盐缓冲剂；更优选磷酸盐缓冲剂、柠檬酸盐缓冲剂、乙酸盐缓冲剂和氨基羧酸盐缓冲剂；进一步优选磷酸盐缓冲剂及/或柠檬酸盐缓冲剂；特别优选磷酸盐缓冲剂和柠檬酸盐缓冲剂。
本发明中，通过适当调节缓冲剂的含量而将本发明的水性组合物中的缓冲剂浓度设置为一定的值，以反映缓冲剂对于药用物质(活性成分)、其他添加剂、pH、渗透压、及/或粘度的影响。但是，本发明的水性组合物中的缓冲剂浓度优选为0.001至10％(w/v)，更优选为0.01至5％(w/v)，进一步优选为0.01至3％(w/v)，进一步更优选为0.01至1％(w/v)，特别优选为0.01至0.5％(w/v)，特别更优选为0.01至0.1％(w/v)，其中，缓冲剂的重量是作为其原料的缓冲试剂的重量。
本发明中，磷酸盐缓冲剂可以来自任意的药学上可接受的磷酸盐缓冲试剂。这样的磷酸盐缓冲试剂的非限制性实例包括：磷酸；磷酸盐(例如碱金属磷酸盐和碱土金属磷酸盐)；和它们的水合物。更具体而言，磷酸盐缓冲试剂包括磷酸氢二钠水合物(称为“二盐基性磷酸钠”或“磷酸钠盐”)、磷酸二氢钠(称为“磷酸一钠”)、磷酸二氢钠一水合物(称为“磷酸一钠”)、磷酸二氢钠二水合物(称为“磷酸一钠”)、磷酸二氢钾(称为“磷酸一钾”)、磷酸一氢钠七水合物、磷酸三钠、磷酸二钾等等。
本发明中，通过适当调节磷酸盐缓冲剂的含量而将本发明的水性组合物中的磷酸盐缓冲剂浓度设置为一定的值，以反映磷酸盐缓冲剂对于药用物质(活性成分)、其他添加剂、pH、渗透压、及/或粘度的影响。但是，本发明的水性组合物中的磷酸盐缓冲剂浓度优选为0.01至1.0％(w/v)，更优选为0.05至1.0％(w/v)，且进一步优选为0.05至0.5％(w/v)，其中，磷酸盐缓冲剂重量是作为其原料的磷酸盐缓冲试剂的重量。
本发明中，“柠檬酸盐缓冲剂”可以来自柠檬酸盐缓冲试剂，其只要是药学上可接受的柠檬酸盐缓冲试剂则不应受到限制，包括例如柠檬酸；柠檬酸盐(例如碱金属柠檬酸盐和碱土金属柠檬酸盐)；和它们的水合物。更具体而言，柠檬酸盐缓冲剂包括柠檬酸水合物、柠檬酸钠、柠檬酸钠水合物、柠檬酸钾、柠檬酸钙、柠檬酸二氢钠和柠檬酸二钠。
本发明中，通过适当调节柠檬酸盐缓冲剂的含量而将本发明的水性组合物中的柠檬酸盐缓冲剂浓度设置为一定的值，以反映柠檬酸盐缓冲剂对于药用物质(活性成分)、其他添加剂、pH、渗透压、及/或粘度的影响。但是，本发明的水性组合物中的柠檬酸盐缓冲剂浓度优选为0.001至1.0％(w/v)，更优选为0.005至0.5％(w/v)，进一步优选为0.01至0.1％(w/v)，进一步更优选为0.01至0.05％(w/v)，特别优选为0.02至0.04％(w/v)，其中，柠檬酸盐缓冲剂的重量是作为其原料的柠檬酸盐缓冲试剂的重量。
本发明中，“硼酸盐缓冲剂”可以来自硼酸盐缓冲试剂，其包括例如硼酸或其盐和硼砂。更具体而言，硼酸盐缓冲试剂包括硼酸、硼酸钠、硼酸钾、四硼酸钾、偏硼酸钾、硼酸铵和硼砂。“碳酸盐缓冲剂”可以来自碳酸盐缓冲试剂，其包括例如碳酸或其盐。更具体而言，碳酸盐缓冲试剂包括碳酸、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸铵、碳酸钾、碳酸钙、碳酸氢钾和碳酸镁。“乙酸盐缓冲剂”可以来自乙酸盐缓冲试剂，其包括例如乙酸或其盐。更具体而言，乙酸盐缓冲试剂包括乙酸、乙酸铵、乙酸钾、乙酸钙和乙酸钠。“酒石酸盐缓冲剂”可以来自酒石酸盐缓冲试剂，其包括例如酒石酸或其盐。更具体而言，酒石酸盐缓冲试剂包括酒石酸钠和酒石酸钾。“天冬氨酸盐缓冲剂”可以来自天冬氨酸盐缓冲试剂，其包括例如天冬氨酸或其盐。更具体而言，天冬氨酸盐缓冲试剂包括天冬氨酸钠和天冬氨酸镁。“谷氨酸盐缓冲剂”可以来自谷氨酸盐缓冲试剂，其包括例如谷氨酸或其盐。更具体而言，谷氨酸盐缓冲试剂包括谷氨酸钠和谷氨酸钾。
本发明的水性组合物可包含缓冲剂(I)作为仅有的缓冲剂，或包含缓冲剂(I)和缓冲剂(II)作为仅有的缓冲剂。并且，除了缓冲剂(I)和缓冲剂(II)以外，本发明的水性组合物可还包含不同的缓冲剂。
本发明中，术语“缓冲剂(I)”为选自由磷酸盐缓冲剂、氨基羧酸盐缓冲剂、碳酸盐缓冲剂、乙酸盐缓冲剂、酒石酸盐缓冲剂、硼酸盐缓冲剂和氨丁三醇组成的组中的至少一种。各种缓冲剂的定义和各自的优选浓度范围与前文“缓冲剂”部分中所说明的相同。
本发明中，术语“缓冲剂(II)”为柠檬酸盐缓冲剂。柠檬酸盐缓冲剂的定义和优选浓度范围与前文“缓冲剂”部分中所说明的相同。
本发明的水性组合物的粘度被调节为落入优选3至500mPa·s的范围，更优选6至70mPa·s的范围，所述粘度是通过E型粘度计测得的(25℃；剪切速率为50s-1)。
本发明的水性组合物可还包含张度剂。本发明中使用的张度剂可以是任意的药学上可接受的张度剂。这样的张度剂的非限制性实例包括非离子型张度剂，例如甘油、甘露醇、丙二醇、聚乙二醇、葡萄糖、山梨糖醇、木糖醇和海藻糖。本发明中，非离子型张度剂作为张度剂是优选的。作为非离子型张度剂，优选为甘油、甘露醇、丙二醇、聚乙二醇、葡萄糖、山梨糖醇、木糖醇和海藻糖，更优选为甘油和甘露醇，特别优选为甘油。
作为本发明中使用的张度剂，上述列举的张度剂可以单独使用，也可以将两种以上组合使用。
本发明中，通过适当调节张度剂的含量而将本发明的水性组合物中的张度剂浓度设置为一定的值，以反映张度剂对于药用物质(活性成分)、其他添加剂、pH、渗透压、及/或粘度的影响。但是，本发明的水性组合物中的张度剂浓度优选为0.01至10％(w/v)，更优选为0.05至5％(w/v)，进一步优选为0.1至5％(w/v)，进一步更优选为0.5至5％(w/v)，特别优选为1至5％(w/v)。
本发明中，在张度剂为甘油的情况下，甘油的浓度优选为0.1至5.0％(w/v)，更优选为0.1至3.0％(w/v)，进一步优选为0.5至3.0％(w/v)，特别优选为1.0至3.0％(w/v)。
本发明的水性组合物可根据需要而包含药学上可接受的添加剂。该添加剂可以通过广泛采用的技术而与本发明的水性组合物的其他成分混合。该添加剂根据需要可选自例如聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯、聚乙二醇(40)硬脂酸酯和聚氧乙烯氢化蓖麻油等表面活性剂；乙二胺四乙酸二钠等稳定剂；苯扎氯铵和硼酸等防腐剂；盐酸和氢氧化钠等pH调节剂；等等。
一般而言，苯扎氯铵被用作防腐剂。本发明中，如后文所述，已表明不含苯扎氯铵的阿托品的水性组合物与包含苯扎氯铵的阿托品的另一种水性组合物相比具有具有更低的扩瞳作用。因此，优选的是，本发明的水性组合物不含苯扎氯铵或包含有限量的苯扎氯铵。本文中使用的“有限量”表示在本发明的阿托品的水性组合物中使用的不会加剧扩瞳作用的苯扎氯铵的量。具体而言，苯扎氯铵的浓度优选小于100ppm，更优选小于50ppm，进一步优选本发明的水性组合物实质上不含苯扎氯铵。
本文中使用的术语“单元剂量容器”表示盖与瓶嘴通过熔接而紧密接合的滴眼剂容器，在使用时通过破坏盖与瓶嘴之间的熔接部分而将其打开。单元剂量容器可以容纳用于一次滴眼的仅单个剂量的水性组合物，或供一天内使用数次的多个剂量的水性组合物。
本文中使用的术语“多剂量容器”表示具有瓶主体和能够安装于该瓶主体的盖的滴眼剂容器，所述盖能够自由地打开和闭合。该多剂量容器通常容纳供在一段时间内使用的多个剂量的滴眼液。
本发明的水性组合物可以容纳于单元剂量容器或多剂量容器中。除非本发明的水性组合物实质地包含苯扎氯铵等防腐剂，否则单元剂量容器是优选的。
本发明的水性组合物的pH只要落入医学上可接受的范围内则不限于特定的值。但是，本发明的水性组合物的pH优选在6或低于6的范围内，更优选为4至6的范围内，进一步优选为4至5的范围内，特别优选为4或5附近。更具体而言，优选为例如pH 3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4.0、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9、5.0、5.1、5.2、5.3、5.4、5.5、5.6、5.7、5.8、5.9和6.0，更优选为pH 3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4.0、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9、5.0、5.1、5.2、5.3和5.4。
此外，本发明中的水性组合物的渗透压只要在生物体可接受的范围内则不限于特定的值。本发明中的水性组合物的渗透压为例如100至1000mOsm，优选为200至500mOsm，更优选为250至350mOsm。一般而言，水性组合物的渗透压受到水性组合物中药用物质和添加剂的量的影响较大。本发明中，通过适当调节能够影响渗透压的物质的量，可以将渗透压调节至上述范围内。需要注意的是，本发明中的水性组合物的渗透压可通过常规方法进行测量。例如，本发明中的水性组合物的渗透压可以按照第15次修订版日本药典“Osmometry(Osmolarity Determination)”部分中记载的方法进行测量。
本发明的水性组合物的剂型的实例包括滴眼剂或眼用水溶液。
本发明中所施予的水性组合物的剂量和施予只要可充分提供所期望的效果则不受限定，可以以滴眼剂的形式施予，优选以每天1～5次的频率、每次1～3滴的量施予，更优选以每天2～4次的频率、每次1～2滴的量施予，最优选每天在就寝前以1滴的量施予1次。
本发明的水性组合物优选用于抑制或预防近视发展、预防近视、及/或治疗近视，更优选为用于抑制或预防儿童近视的发展。
本文中使用的术语“抑制或预防近视发展”可指显示出减缓近视发展。本文中使用的术语“预防近视”可表示预防或推迟近视的发生。
实施例
以下，示出试验结果和制备例以更好地理解本发明，但本发明的范围不应限于这些。
缩写的含义如下。
BAK：苯扎氯铵
CVP：羧基乙烯基聚合物
HEC：羟乙基纤维素
HPMC：羟丙基甲基纤维素
试验1
针对一些水性组合物对它们的扩瞳作用进行了评价。
(试样制备方法)
(实施例1)
按照表1中所示的配方制备实施例1中的水性组合物。具体而言，将0.01g阿托品硫酸盐水合物、0.32g羟乙基纤维素、0.1g磷酸二氢钠和2.4g浓甘油溶解于纯化水中。向由此得到的溶液中添加适量盐酸和氢氧化钠，从而将溶液调节为pH 5，并将总体积定容为100ml。
(实施例2、3、及比较例1～3)
按照表1中所示的配方，与实施例1同样地制备实施例2、3、及比较例1～3中的水性组合物。
(试验方法)
将各种水性组合物的单剂量(体积为50μl)滴入兔子的一只眼(针对各种水性组合物为来自4只兔的4只眼、或来自6只兔的6只眼)。通过光学相干断层扫描(OCT)获取在滴入前和滴入后1小时的兔瞳孔的图像，然后利用图像分析软件进行分析，计算兔子的瞳孔面积和扩瞳率。扩瞳率利用下式算出：
扩瞳率(％)＝((b-a)/a)×100，
其中，a为比较例1～3和实施例1～3各自中的滴入前的瞳孔面积的平均值(mm2)，a为16.8(mm2)，b为滴入后1小时的瞳孔面积的值。
(试验结果)
实施例1～3和比较例1～3中的结果示于表2。表2中，各值为来自4例或6例的数据的平均值。
各种水性组合物的扩瞳作用基于以下标准进行评价。
A：在滴入后1小时瞳孔面积小于30.0mm2的情况。
B：在滴入后1小时瞳孔面积为30.0mm2以上且小于35.0mm2的情况。
C：在滴入后1小时瞳孔面积为35.0mm2以上且小于40.0mm2的情况。
D：在滴入后1小时瞳孔面积为40.0mm2以上的情况。
(讨论)
由表2可见，表明较之不含磷酸盐缓冲剂的组合物而言，(i)包含阿托品或其盐、(ii)具有在6或低于6的范围内的pH、且(iii)还包含磷酸盐缓冲剂的水性组合物引起更低程度的扩瞳。
试验2
针对一些水性组合物对它们的扩瞳作用进行了评价。
(试样制备方法)
(实施例4～11)
按照表3中所示的配方制备实施例4～11中的水性组合物。
(试验方法)
将各种水性组合物的单剂量(体积为50μl)滴入兔子的一只眼(针对各种水性组合物为来自4只兔的4只眼、或来自6只兔的6只眼)。通过光学相干断层扫描(OCT)获取滴入后1小时的兔瞳孔的图像，然后利用图像分析软件进行分析，计算兔子的瞳孔面积。
(试验结果)
实施例4～11中的结果示于表3。表3中，各值为来自4例或6例的数据的平均值。
各种水性组合物的扩瞳作用基于以下标准进行评价。
A：在滴入后1小时瞳孔面积小于30.0mm2的情况。
B：在滴入后1小时瞳孔面积为30.0mm2以上且小于35.0mm2的情况。
C：在滴入后1小时瞳孔面积为35.0mm2以上且小于40.0mm2的情况。
D：在滴入后1小时瞳孔面积为40.0mm2以上的情况。
(讨论)
水性组合物包含磷酸盐缓冲剂作为缓冲剂(I)时，扩瞳作用较低(实施例4)。进而，水性组合物除了磷酸盐缓冲剂以外还包含柠檬酸盐缓冲剂作为缓冲剂(II)时，扩瞳作用更低(实施例6～8)。
试验3
针对本发明的一些水性组合物对它们的扩瞳作用进行了评价。
(试样制备方法)
(实施例12～14)
按照表4中所示的配方，与实施例1同样地制备实施例12～14的水性组合物。
(试验方法)
将各种水性组合物的单剂量(体积为50μl)滴入兔子的一只眼(针对各种水性组合物为来自4只兔的4只眼)。通过光学相干断层扫描(OCT)获取滴入后1小时的兔瞳孔的图像，然后利用图像分析软件进行分析，计算兔子的瞳孔面积。
(试验结果)
实施例12～14中的结果示于表4。表4中，各值为来自4例的数据的平均值。
各种水性组合物的扩瞳作用基于以下标准进行评价。
A：滴眼后1小时的瞳孔面积小于30.0mm2的情况。
B：滴眼后1小时的瞳孔面积为30.0mm2以上且小于35.0mm2的情况。
C：滴眼后1小时的瞳孔面积为35.0mm2以上且小于40.0mm2的情况。
D：滴眼后1小时的瞳孔面积为40.0mm2以上的情况。
(讨论)
即使水性组合物包含0.005％(w/v)的阿托品，在水性组合物包含磷酸盐缓冲剂作为缓冲剂(I)(实施例12)时，其扩瞳作用仍然较低。进而，水性组合物除了磷酸盐缓冲剂以外还包含柠檬酸盐缓冲剂作为缓冲剂(II)时，扩瞳作用更低(实施例13和14)。
试验4
针对苯扎氯铵(通常被用作防腐剂)对于本发明的水性组合物的扩瞳作用的效果进行了研究。
(试样制备方法)
(实施例15～17)
按照表5中所示的配方，与实施例1同样地制备实施例15～17中的水性组合物。
(试验方法)
将各种水性组合物的单剂量(体积为50μl)滴入兔子的一只眼(针对各种水性组合物为来自4只兔的4只眼)。通过光学相干断层扫描(OCT)获取滴入后1小时的兔瞳孔的图像，然后利用图像分析软件进行分析，计算兔子的瞳孔面积。
(试验结果)
实施例15～17中的结果示于表5。表5中，各值为来自4例的数据的平均值。
各种水性组合物的扩瞳作用基于以下标准进行评价。
A：在滴入后1小时瞳孔面积小于30.0mm2的情况。
B：在滴入后1小时瞳孔面积为30.0mm2以上且小于35.0mm2的情况。
C：在滴入后1小时瞳孔面积为35.0mm2以上且小于40.0mm2的情况。
D：在滴入后1小时瞳孔面积为40.0mm2以上且小于45.0mm2的情况。
E：在滴入后1小时瞳孔面积为45.0mm2以上的情况。
(讨论)
由表5可见，较之包含苯扎氯铵的水性组合物(实施例16和17)而言，不含苯扎氯铵(实施例15)的水性组合物显示出更低的扩瞳作用。
试验5
(粘度测定试验1及稳定性试验1)
针对张度剂对于包含阿托品和水溶性聚合物的水性组合物的粘度、以及水性组合物中的阿托品的稳定性的效果进行了研究。
(试样制备方法)
(实施例18～22)
按照表6中所示的配方，与实施例1同样地制备实施例18～22中的水性组合物。将各制备的试样(5mL)装入聚乙烯滴眼剂容器中，将内塞安装于瓶嘴，然后用盖封住容器。将该容器在黑暗中于60℃保存4周。
(试验方法)
(1)粘度测定试验1
按照日本药典第16版中的“方法II，利用旋转粘度计测量粘度(Method II，Viscositymeasurement by rotational viscometer)”，利用锥板式旋转粘度计，对刚刚制备的水性组合物和在制备后保存1、2及4周的水性组合物的各自的粘度进行测量。测量条件如下所示。
-装置：旋转流变仪(Kinexus pro+)
-旋转速度(S-1)：50/秒
-测量温度：25℃
(2)稳定性试验1
阿托品分解过程中可产生托品酸。本试验中为了评价阿托品的稳定性，利用高效液相色谱对刚刚制备的水性组合物和在制备后保存1、2及4周的水性组合物中的托品酸含量进行测定。
(试验结果)
粘度测定试验1的结果示于图1。稳定性试验1的结果示于图2。
(讨论)
(1)粘度测定试验1
如图1中所示，包含阿托品和羟乙基纤维素、但不含张度剂的水性组合物(实施例18，对应图1中的“无”)、还包含氯化钠作为张度剂的水性组合物(实施例19，对应图1中的“NaCl”)和还包含硼酸作为张度剂的水性组合物(实施例20，对应图1中的“硼酸”)的各自的粘度随时间降低。另一方面，包含阿托品和羟乙基纤维素、且还包含甘油作为张度剂的水性组合物(实施例21，对应图1中的“甘油”)和还包含甘露醇作为张度剂的水性组合物(实施例22，对应图1中的“甘露醇”)的粘度得以维持，即，粘度的经时性降低得到了抑制。
(2)稳定性试验1
如图2中所示，较之其他水性组合物而言，包含阿托品和羟乙基纤维素、且还包含甘露醇或硼酸作为张度剂的水性组合物产生了更多的托品酸。该结果表明，从阿托品的稳定性的观点考虑，向包含阿托品和羟乙基纤维素的水性组合物中添加甘露醇或硼酸作为张度剂是不优选的。
此外，粘度测定试验1和稳定性试验1的上述结果表明，为了抑制粘度随时间降低、维持阿托品的稳定性，优选向包含阿托品和羟乙基纤维素的水性组合物中添加甘油作为张度剂。
试验6
(粘度测定试验2)
针对张度剂对于包含阿托品和水溶性聚合物的水性组合物的粘度的效果进行了研究。
(试样制备方法)
(实施例23～28)
按照表7中所示的配方，与实施例1同样地制备实施例23～28中的水性组合物。将制备的各试样(5mL)装入聚乙烯滴眼剂容器中，将内塞安装于瓶嘴，然后用盖封住容器。将该容器在黑暗中于60℃保存4周。
(试验方法)
(粘度测定试验2)
按照日本药典第16版中的“方法II，利用旋转粘度计测量粘度”，利用锥板式旋转粘度计，对刚刚制备的水性组合物和在制备后保存1、2及4周的水性组合物的各自的粘度进行测量。测量条件如下所示。
-装置：旋转流变仪(Kinexus pro+)
-旋转速度(S-1)：50/秒
-测量温度：25℃
(试验结果)
粘度测定试验中实施例23～25的结果示于图3。粘度测定试验中实施例26～28的结果示于图4。
(讨论)
(粘度测定试验2)
如图3中所示，包含阿托品和羟丙基甲基纤维素、但不含张度剂的水性组合物(实施例23，对应图3中的“无”)的粘度随时间降低。另一方面，还包含甘油或甘露醇作为张度剂的水性组合物(实施例24或25，对应图3中的“甘油”或“甘露醇”)的粘度得以维持，即，粘度的经时性降低得到了抑制。
此外，如图4中所示，包含阿托品和羧基乙烯基聚合物、但不含张度剂的水性组合物(实施例26，对应图4中的“无”)的粘度随时间降低。另一方面，还包含甘油或甘露醇作为张度剂的水性组合物(实施例27或28，对应图4中的“甘油”或“甘露醇”)的粘度得以维持，即，粘度的经时性降低得到了抑制。
试验7
利用近视小鼠模型，针对水溶性聚合物对于抑制眼轴长度伸长和改善屈光不正的作用的效果进行了研究。
(试样制备方法)
(实施例A～D)
按照表8中所示的配方，与实施例1同样地制备实施例A～D中的水性组合物。
(试验方法)
实验性近视的鼠模型：通过将-10D透镜置于出生后24天的小鼠(C57BL/6J)右眼(其作为实验眼)上方，建立眼镜诱发的近视模型。简而言之，将-10D透镜(淡蓝色PMMA眼镜片，外曲率半径为8.5mm，内曲率半径为8mm，透镜厚度为0.5mm)粘贴于Velcro的环面(基本曲线(base curve)为8mm)上。然后，使该匹配件附着于已利用氰基丙烯酸酯粘贴于右侧实验眼周围毛发的Velcro上。通过该设置，确保了在透镜后部与角膜的前表面之间存在1.5mm的空气间隙。
眼部生物学测量方法为：分别使用体内的光学低相干干涉仪(OLCI-AcMaster)和自动偏心摄影验光仪进行轴长度和屈光不正测量等眼部生物学测量。在出生后第38天和第66天测量轴长度，在第52天和第66天对动物眼部进行验光(refracted)。
药物治疗：眼睛诱发的近视模型中，在出生后第39天至第66天为止，每天施予1次有羟乙基纤维素和无羟乙基纤维素的阿托品硫酸盐(浓度为0.01％)。每天在红色暗光下向右眼局部施予药剂(每种为7μL)。
(试验结果)
(1)对于抑制眼轴长度伸长的作用
实施例B～D中的结果示于表9。
各实施例的抑制眼轴长度伸长的比率通过下式算出：
眼轴长度差(mm)＝[第66天的眼轴长度]-[第38天的眼轴长度]
(2)改善屈光不正的作用
实施例A～D中的结果示于表10。
屈光不正(屈光度)的变化＝[第66天的屈光程度(屈光度)]-[第52天的屈光程度(屈光度)]
(讨论)
包含水溶性聚合物、但不含阿托品的水性组合物(实施例B)不具有抑制眼轴长度伸长的作用。另一方面，发现较之包含阿托品、但不含水溶性聚合物的水性组合物(实施例C)而言，包含阿托品、且还包含水溶性聚合物的水性组合物(实施例D)具有更强效的抑制眼轴长度伸长的作用。
此外，在具有抑制眼轴长度伸长的作用的情况下，发现较之包含阿托品、但不含水溶性聚合物的水性组合物(实施例C)而言，包含阿托品、且还包含水溶性聚合物的水性组合物(实施例D)具有更强效的改善屈光不正的作用。
由表1、2中实施例1、3的结果可见，已表明添加水溶性聚合物不会对阿托品的扩瞳作用造成不利影响。因此，包含阿托品和水溶性聚合物的水性组合物有望成为具有更低扩瞳作用的、用于抑制近视发展的制剂。
制备例
通过制备例对本发明的药物进行更具体的说明，但需要注意的是，本发明不限于这些制备例。
配方例1：滴眼剂(0.01％(w/v))
100ml中
阿托品硫酸盐水合物 0.01g
羟乙基纤维素 0.32g
磷酸二氢钠 0.1g
浓甘油 2.4g
pH调节剂 适量
无菌纯化水 适量
向无菌纯化水中添加阿托品硫酸盐水合物和上文中列出的其他成分。将这些成分充分混合，制备上述的滴眼剂。
配方例2：滴眼剂(0.004％(w/v))
100ml中
阿托品硫酸盐水合物 0.004g
羟乙基纤维素 0.32g
磷酸二氢钠 0.1g
浓甘油 2.4g
pH调节剂 适量
无菌纯化水 适量
向无菌纯化水中添加阿托品硫酸盐水合物和上文中列出的其他成分。将这些成分充分混合，制备上述的滴眼剂。
产业上的可利用性
已表明下述水性组合物在不加剧阿托品的扩瞳作用的情况下具有抑制眼轴长度伸长、改善屈光不正的强效作用：所述水性组合物包含0.001～0.1％(w/v)的阿托品或其盐、水溶性聚合物和缓冲剂(I)，所述水性组合物的pH在6或低于6的范围内，其中，所述缓冲剂(I)为选自由磷酸盐缓冲剂、氨基羧酸盐缓冲剂、碳酸盐缓冲剂、乙酸盐缓冲剂、酒石酸盐缓冲剂、硼酸盐缓冲剂和氨丁三醇组成的组中的至少一种。此外，还表明不含苯扎氯铵或包含有限量的苯扎氯铵的上述水性组合物具有更低的扩瞳作用。此外，还表明在包含阿托品或其盐和水溶性聚合物的、pH在6或低于6的范围内的水性组合物中，添加非离子型张度剂能够抑制由水溶性聚合物造成的粘度的经时性降低，并且维持阿托品或其盐的稳定性。本发明的水性组合物被期待抑制或预防近视发展，并且导致更低程度的扩瞳和更少的调节丧失，从而在生活质量方面是最理想的。

Claims (44)

1.水性组合物，其包含0.001～0.1％(w/v)的阿托品或其盐、水溶性聚合物和缓冲剂(I)，所述水性组合物的pH在6或低于6的范围内，其中，所述缓冲剂(I)为选自由磷酸盐缓冲剂、氨基羧酸盐缓冲剂、碳酸盐缓冲剂、乙酸盐缓冲剂、酒石酸盐缓冲剂、硼酸盐缓冲剂和氨丁三醇组成的组中的至少一种。
2.根据权利要求1的水性组合物，其中，所述缓冲剂(I)为选自由磷酸盐缓冲剂、氨基羧酸盐缓冲剂、碳酸盐缓冲剂和乙酸盐缓冲剂组成的组中的至少一种。
3.根据权利要求1或2的水性组合物，其中，所述缓冲剂(I)为磷酸盐缓冲剂。
4.根据权利要求1或2的水性组合物，其中，所述氨基羧酸盐缓冲剂为选自由ε-氨基己酸、谷氨酸盐缓冲剂和天冬氨酸盐缓冲剂组成的组中的至少一种。
5.根据权利要求1至4中任一项的水性组合物，其中，
所述磷酸盐缓冲剂来自选自由磷酸氢二钠水合物、磷酸二氢钠、磷酸二氢钠一水合物、磷酸二氢钠二水合物、磷酸二氢钾、磷酸一氢钠七水合物、磷酸三钠和磷酸二钾组成的组中的至少一种，
所述碳酸盐缓冲剂来自选自由碳酸、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸铵、碳酸钾、碳酸钙、碳酸氢钾和碳酸镁组成的组中的至少一种，
所述乙酸盐缓冲剂来自选自由乙酸、乙酸铵、乙酸钾、乙酸钙和乙酸钠组成的组中的至少一种，
所述酒石酸盐缓冲剂来自选自由酒石酸钠和酒石酸钾组成的组中的至少一种，
所述硼酸盐缓冲剂来自选自由硼酸、硼酸钠、硼酸钾、四硼酸钾、偏硼酸钾、硼酸铵和硼砂组成的组中的至少一种，
所述谷氨酸盐缓冲剂来自选自由谷氨酸、谷氨酸钠和谷氨酸钾组成的组中的至少一种，及/或
所述天冬氨酸盐缓冲剂来自选自由天冬氨酸、天冬氨酸钠和天冬氨酸镁组成的组中的至少一种。
6.根据权利要求1至5中任一项的水性组合物，其还包含柠檬酸盐缓冲剂作为缓冲剂(II)。
7.根据权利要求6的水性组合物，其中，所述柠檬酸盐缓冲剂来自选自由柠檬酸水合物、柠檬酸钠、柠檬酸钠水合物、柠檬酸钾、柠檬酸钙、柠檬酸二氢钠和柠檬酸二钠组成的组中的至少一种。
8.根据权利要求1至7中任一项的水性组合物，其中，所述水溶性聚合物为选自由纤维素衍生物、羧基乙烯基聚合物和海藻酸钠组成的组中的至少一种。
9.根据权利要求8的水性组合物，其中，所述纤维素衍生物为选自由羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、乙酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯、羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯、羧甲基乙基纤维素和乙酸纤维素邻苯二甲酸酯组成的组中的至少一种。
10.根据权利要求8或9的水性组合物，其中，所述纤维素衍生物为选自由羟乙基纤维素和羟丙基甲基纤维素组成的组中的至少一种。
11.根据权利要求8至10中任一项的水性组合物，其中，所述纤维素衍生物为羟乙基纤维素。
12.水性组合物，其包含：0.001～0.1％(w/v)的阿托品或其盐；羟乙基纤维素；和缓冲剂(I)，所述水性组合物的pH在6或低于6的范围内，其中，所述缓冲剂(I)为磷酸盐缓冲剂。
13.根据权利要求12的水性组合物，其还包含柠檬酸盐缓冲剂作为缓冲剂(II)。
14.根据权利要求1至13中任一项的水性组合物，其包含少于50ppm的苯扎氯铵。
15.根据权利要求1至14中任一项的水性组合物，其实质上不含苯扎氯铵。
16.根据权利要求1至15中任一项的水性组合物，其还包含非离子型张度剂。
17.根据权利要求16的水性组合物，其中，所述非离子型张度剂为选自由甘油、甘露醇、丙二醇、聚乙二醇、葡萄糖、山梨糖醇、木糖醇和海藻糖组成的组中的至少一种。
18.根据权利要求16或17的水性组合物，其中，所述非离子型张度剂为选自由甘油和甘露醇组成的组中的至少一种化合物。
19.根据权利要求16至18中任一项的水性组合物，其中，所述非离子型张度剂为甘油。
20.根据权利要求1至19中任一项的水性组合物，其中，所述缓冲剂的浓度为0.001～10％(w/v)。
21.根据权利要求6至11、13至20中任一项的水性组合物，其中，柠檬酸盐缓冲剂的浓度为0.001～1.0％(w/v)。
22.根据权利要求21的水性组合物，其中，柠檬酸盐缓冲剂的浓度为0.01～0.05％(w/v)。
23.根据权利要求1至22中任一项的水性组合物，其中，所述水溶性聚合物的浓度为0.01～5％(w/v)。
24.根据权利要求16至23中任一项的水性组合物，其中，所述非离子型张度剂的浓度为0.01～10％(w/v)。
25.水性组合物，其包含：0.001～0.1％(w/v)的阿托品或其盐、水溶性聚合物和缓冲剂，所述水性组合物的pH在低于5的范围内。
26.根据权利要求25的水性组合物，其中，所述缓冲剂为选自由磷酸盐缓冲剂、柠檬酸盐缓冲剂、氨基羧酸盐缓冲剂、碳酸盐缓冲剂、乙酸盐缓冲剂、酒石酸盐缓冲剂、硼酸盐缓冲剂和氨丁三醇组成的组中的至少一种。
27.根据权利要求25或26的水性组合物，其中，所述缓冲剂为柠檬酸盐缓冲剂。
28.水性组合物，其包含：0.001～0.1％(w/v)的阿托品或其盐；和磷酸盐缓冲剂，所述水性组合物的pH在6或低于6的范围内。
29.根据权利要求28的水性组合物，其还包含水溶性聚合物。
30.根据权利要求29的水性组合物，其中，所述水溶性聚合物为选自由羟乙基纤维素、羧基乙烯基聚合物、羟丙基甲基纤维素和海藻酸钠组成的组中的至少一种。
31.根据权利要求29或30的水性组合物，其中，所述水溶性聚合物为羟乙基纤维素。
32.根据权利要求1至24和28至31中任一项的水性组合物，其pH为4～6的范围。
33.根据权利要求1至32中任一项的水性组合物，其中，磷酸盐缓冲剂的浓度为0.01～1.0％(w/v)。
34.根据权利要求1至33中任一项的水性组合物，其中，阿托品或其盐的浓度为0.001～0.025％(w/v)。
35.根据权利要求1至34中任一项的水性组合物，其中，阿托品或其盐的浓度为0.001～0.01％(w/v)。
36.根据权利要求1至35中任一项的水性组合物，其中，阿托品或其盐为阿托品硫酸盐或其水合物。
37.根据权利要求1至36中任一项的水性组合物，其被装入单元剂量容器中。
38.根据权利要求1至37中任一项的水性组合物，其中，所述水性组合物为滴眼剂。
39.根据权利要求1至38中任一项的水性组合物，其用于抑制及/或防止近视发展。
40.根据权利要求1至38中任一项的水性组合物在制备用于抑制及/或防止近视发展的药物中的应用。
41.用于抑制及/或防止近视发展的方法，其包括向受试者施予根据权利要求1至38中任一项的组合物。
42.根据权利要求1至38中任一项的水性组合物，其用于抑制及/或防止近视发展。
43.通过向水性组合物中添加非离子型张度剂来抑制其粘性降低的方法，所述水性组合物包含0.001～0.1％(w/v)的阿托品或其盐和水溶性聚合物，所述水性组合物的pH在6或低于6的范围内。
44.通过向水性组合物中添加非离子型张度剂来使所述水性组合物中的阿托品或其盐稳定化的方法，所述水性组合物包含0.001～0.1％(w/v)的阿托品或其盐和水溶性聚合物，所述水性组合物的pH在6或低于6的范围内。
CN201780031738.6A 2016-05-25 2017-05-24 含有阿托品的水性组合物 Active CN109310687B (zh)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202311240197.1A CN117205210A (zh) 2016-05-25 2017-05-24 含有阿托品的水性组合物
CN202311238651.XA CN117205209A (zh) 2016-05-25 2017-05-24 含有阿托品的水性组合物

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SG10201604200P 2016-05-25
SG10201604200P 2016-05-25
PCT/JP2017/019423 WO2017204262A1 (en) 2016-05-25 2017-05-24 Atropine-containing aqueous composition

Related Child Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202311238651.XA Division CN117205209A (zh) 2016-05-25 2017-05-24 含有阿托品的水性组合物
CN202311240197.1A Division CN117205210A (zh) 2016-05-25 2017-05-24 含有阿托品的水性组合物

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN109310687A true CN109310687A (zh) 2019-02-05
CN109310687B CN109310687B (zh) 2023-10-20

Family

ID=60411416

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202311240197.1A Pending CN117205210A (zh) 2016-05-25 2017-05-24 含有阿托品的水性组合物
CN202311238651.XA Pending CN117205209A (zh) 2016-05-25 2017-05-24 含有阿托品的水性组合物
CN201780031738.6A Active CN109310687B (zh) 2016-05-25 2017-05-24 含有阿托品的水性组合物

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202311240197.1A Pending CN117205210A (zh) 2016-05-25 2017-05-24 含有阿托品的水性组合物
CN202311238651.XA Pending CN117205209A (zh) 2016-05-25 2017-05-24 含有阿托品的水性组合物

Country Status (15)

Country Link
US (1) US20210267885A1 (zh)
EP (2) EP4112055A1 (zh)
JP (4) JP6590860B2 (zh)
KR (3) KR102580933B1 (zh)
CN (3) CN117205210A (zh)
AR (1) AR108591A1 (zh)
CA (1) CA3023149A1 (zh)
EA (1) EA201892703A1 (zh)
ES (1) ES2929368T3 (zh)
MY (1) MY189774A (zh)
PH (1) PH12018502421A1 (zh)
SG (1) SG11201809822SA (zh)
TW (3) TW202206070A (zh)
UA (1) UA126195C2 (zh)
WO (1) WO2017204262A1 (zh)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114129511A (zh) * 2021-12-07 2022-03-04 河南润弘制药股份有限公司 一种具有改进稳定性的硫酸阿托品注射液
CN114302726A (zh) * 2020-08-04 2022-04-08 参天制药株式会社 用于治疗近视、预防近视及/或抑制近视发展的药剂

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9421199B2 (en) 2014-06-24 2016-08-23 Sydnexis, Inc. Ophthalmic composition
WO2018154440A1 (en) * 2017-02-21 2018-08-30 Singapore Health Services Pte Ltd Composition and method for preventing or delaying onset of myopia comprising atropine
CA3063228C (en) 2017-05-11 2022-06-28 Nevakar Inc. Atropine pharmaceutical compositions
CN114533652A (zh) 2018-09-25 2022-05-27 沈阳兴齐眼科医院有限公司 药物组合物、其制备方法和用途
PT3701938T (pt) 2019-03-01 2024-01-31 Medivis S R L Formulações oftálmicas à base de atropina
CA3198417A1 (en) * 2020-10-14 2022-04-21 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Stable pharmaceutical composition
US20220133735A1 (en) 2020-11-02 2022-05-05 Trethera Corporation Crystalline forms of a deoxycytidine kinase inhibitor and uses thereof
WO2022130337A1 (en) * 2020-12-17 2022-06-23 Sun Pharmaceutical Industries Limited An aqueous sterile solution of atropine for ophthalmic use
EP4088714A1 (en) 2021-05-10 2022-11-16 Warszawskie Zaklady Farmaceutyczne Polfa S.A. Ophthalmic pharmaceutical composition comprising atropine
EP4088713A1 (en) 2021-05-10 2022-11-16 Warszawskie Zaklady Farmaceutyczne Polfa S.A. Ophthalmic pharmaceutical composition comprising atropine
US20230120997A1 (en) * 2021-10-18 2023-04-20 Ocular Science, Inc. Compositions and methods for myopia control and orthokeratology lenses treatment

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH01203320A (ja) * 1988-02-05 1989-08-16 Eisai Co Ltd 安定なジフェンヒドラミン含有水溶液
WO2015200361A1 (en) * 2014-06-24 2015-12-30 Sydnexis, Inc. Ophthalmic composition

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030096831A1 (en) 2000-01-18 2003-05-22 Stone Richard A. Ocular growth and nicotinic antagonists
RU2297831C2 (ru) * 2001-05-25 2007-04-27 Валлей Форге Фармацевтикалс Инк. Офтальмологический гель пирензепина
US20070254914A1 (en) * 2006-05-01 2007-11-01 Non-Profit Organization Chang Gung Memorial Hospital Low-concentration atropine solution for preventing myopia progression and preparing method thereof
JP2007308398A (ja) * 2006-05-17 2007-11-29 Chang Gung Memorial Hospital 目薬、及びその製造方法
WO2008144065A1 (en) * 2007-05-21 2008-11-27 Neuroptix Corporation Ophthalmic formulations of amyloid- contrast agents and methods of use thereof
WO2012161655A1 (en) 2011-05-23 2012-11-29 Singapore Health Services Pte Ltd Composition and/or method for reducing and/or preventing myopia progression comprising atropine
US20160009705A1 (en) 2014-06-24 2016-01-14 Sydnexis, Inc. Ophthalmic composition
JP2017102939A (ja) * 2016-12-26 2017-06-08 株式会社プロフィールド オーサリング装置、オーサリング方法、およびプログラム
CA3063228C (en) * 2017-05-11 2022-06-28 Nevakar Inc. Atropine pharmaceutical compositions

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH01203320A (ja) * 1988-02-05 1989-08-16 Eisai Co Ltd 安定なジフェンヒドラミン含有水溶液
WO2015200361A1 (en) * 2014-06-24 2015-12-30 Sydnexis, Inc. Ophthalmic composition

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114302726A (zh) * 2020-08-04 2022-04-08 参天制药株式会社 用于治疗近视、预防近视及/或抑制近视发展的药剂
CN114129511A (zh) * 2021-12-07 2022-03-04 河南润弘制药股份有限公司 一种具有改进稳定性的硫酸阿托品注射液

Also Published As

Publication number Publication date
MY189774A (en) 2022-03-04
EP4112055A1 (en) 2023-01-04
US20210267885A1 (en) 2021-09-02
EP3463360B1 (en) 2022-08-31
PH12018502421A1 (en) 2019-09-30
AR108591A1 (es) 2018-09-05
KR20220154842A (ko) 2022-11-22
JP2023058574A (ja) 2023-04-25
SG11201809822SA (en) 2018-12-28
JP6886502B2 (ja) 2021-06-16
KR20230141882A (ko) 2023-10-10
KR102580933B1 (ko) 2023-09-19
EA201892703A1 (ru) 2019-04-30
CN109310687B (zh) 2023-10-20
UA126195C2 (uk) 2022-08-31
TW202206070A (zh) 2022-02-16
TWI791438B (zh) 2023-02-11
EP3463360A1 (en) 2019-04-10
WO2017204262A1 (en) 2017-11-30
TW201808289A (zh) 2018-03-16
KR20190013877A (ko) 2019-02-11
ES2929368T3 (es) 2022-11-28
JP2018021007A (ja) 2018-02-08
CA3023149A1 (en) 2017-11-30
JP2021120404A (ja) 2021-08-19
EP3463360A4 (en) 2020-01-29
JP7224390B2 (ja) 2023-02-17
CN117205210A (zh) 2023-12-12
CN117205209A (zh) 2023-12-12
TW202325296A (zh) 2023-07-01
JP6590860B2 (ja) 2019-10-16
JP2020007356A (ja) 2020-01-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN109310687A (zh) 含有阿托品的水性组合物
AU2009222016B2 (en) Ketorolac tromethamine compositions for treating or preventing ocular pain
CN110934869B (zh) 一种阿托品药物组合物和药盒产品
WO2020219707A1 (en) Compositions and methods for treatment of ocular conditions
KR20120125305A (ko) 장기 지속 안압 강하 효과를 지니는 알파?２ 아드레날린 작용제
EP4003246A1 (en) Compositions and methods for treatment of presbyopia
EA030615B1 (ru) Офтальмологический раствор бримонидина для местного применения
CN111107838B (zh) 用于治疗干眼症的含有瑞巴派特的滴眼剂组合物及其增溶和稳定化方法
CN110638748B (zh) 用于治疗干眼症的可多次使用的含瑞巴派特的水溶性滴眼剂组合物和其增溶化及稳定化方法
CN110833526B (zh) 一种防治青少年近视的眼用制剂及其制备方法
Panchal et al. Development and evaluation ophthalmic in situ gel of betaxolol HCl by temperature dependent method for treatment of glaucoma
TW304879B (zh)
KR102583151B1 (ko) 안구건조증 치료를 위한 레코플라본 함유 점안 조성물 및 이의 제조방법
EA044560B1 (ru) Водная композиция, содержащая атропин
Bishop et al. Ophthalmology cystinosis fórum afternoon sesión
BR112017025726B1 (pt) Composições para a melhora da visão para longe e o tratamento de erros refrativos do olho
TW201929872A (zh) 玻尿酸調配物
ITRM20120361A1 (it) Soluzioni oftalmiche per uso topico contenenti acido ialuronico crosslinkato

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 40003059

Country of ref document: HK

GR01 Patent grant
GR01 Patent grant