CN114302726A - 用于治疗近视、预防近视及/或抑制近视发展的药剂 - Google Patents

用于治疗近视、预防近视及/或抑制近视发展的药剂 Download PDF

Info

Publication number
CN114302726A
CN114302726A CN202180002938.5A CN202180002938A CN114302726A CN 114302726 A CN114302726 A CN 114302726A CN 202180002938 A CN202180002938 A CN 202180002938A CN 114302726 A CN114302726 A CN 114302726A
Authority
CN
China
Prior art keywords
group
myopia
benzodiazepine
diethylamino
dihydro
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202180002938.5A
Other languages
English (en)
Inventor
稻叶隆明
加藤雅智
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Boehringer Ingelheim International GmbH
Santen Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Boehringer Ingelheim International GmbH
Santen Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim International GmbH, Santen Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Boehringer Ingelheim International GmbH
Publication of CN114302726A publication Critical patent/CN114302726A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A61K31/5513—1,4-Benzodiazepines, e.g. diazepam or clozapine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/10—Ophthalmic agents for accommodation disorders, e.g. myopia

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

本发明涉及用于治疗近视、预防近视及/或抑制近视发展的药物组合物，所述组合物包含(+)‑11‑[2‑[2‑[(二乙氨基)甲基]‑1‑哌啶基]乙酰基]‑5,11‑二氢‑6H‑吡啶并[2,3‑b][1,4]苯并二氮杂
Figure DDA0003308578390000011
‑6‑酮或其盐作为活性成分，其中所述药物组合物基本不含(‑)‑11‑[2‑[2‑[(二乙氨基)甲基]‑1‑哌啶基]乙酰基]‑5,11‑二氢‑6H‑吡啶并[2,3‑b][1,4]苯并二氮杂

Description

用于治疗近视、预防近视及/或抑制近视发展的药剂
技术领域
本发明涉及用于治疗近视、预防近视及/或抑制近视发展的药剂。更具体而言，本发明涉及用于治疗近视、预防近视及/或抑制近视发展的药物组合物，其包含(+)-11-[2-[2-[(二乙氨基)甲基]-1-哌啶基]乙酰基]-5,11-二氢-6H-吡啶并[2,3-b][1,4]苯并二氮杂
Figure BDA0003308578380000011
-6-酮(以下也称为“AFDX0250”)或其盐作为活性成分。
背景技术
近视是屈光异常的形态之一，其病理如下，从远处进入眼睛的平行光线在视网膜前成像，从而导致视力模糊。近视被认为是由如下原因引起的，即，在角膜或晶状体的屈光过强(屈光性近视)的情况下，当人从一定距离看时，图像没有聚焦于视网膜上，而是聚焦于视网膜前；或者，在眼轴长度(角膜和视网膜之间的长度)被拉长且远远长于正常状态(轴性近视)的情况下，当人从一定距离看时，即使晶状体厚度降低，图像仍未聚焦于视网膜上，而是聚焦于视网膜前。此外，幼龄的近视发病和快速的近视发展可能导致成年人的高度近视，并伴有阻碍视觉的病理性近视。
为了治疗近视，已尝试了诸如手术、使用眼镜或隐形眼镜的视力矫正和药物疗法等各种疗法。目前，已经积极地研究了作为近视疗法之一的药物疗法，并且报道了一些药物，这些药物可被用于治疗近视的药剂。例如，专利文献1公开了阿托品(毒蕈碱拮抗剂)可用于治疗近视，专利文献2公开了用于治疗慢性阻塞性肺病(COPD)的噻托铵(毒蕈碱M2/M3受体拮抗剂)对于预防近视、治疗近视及/或抑制近视发展是有效的。另一方面，在使用毒蕈碱拮抗剂的近视疗法中，显著降低或完全防止由于散瞳作用而造成的副作用成为课题。当人发生散瞳时，瞳孔被扩大并诱发眩光症状。由于瞳孔扩大而造成的眩光症状可能会影响人的日常生活。
因此，人们极其需要研发能够防止由于散瞳作用而造成的副作用的、用于治疗近视的新药剂。
专利文献3公开了11-[2-[2-[(二乙氨基)甲基]-1-哌啶基]乙酰基]-5,11-二氢-6H-吡啶并[2,3-b][1,4]苯并二氮杂
Figure BDA0003308578380000021
-6-酮(以下也称为“AFDX0116”或“奥腾折帕(Otenzepad)”)可用于青光眼及/或高眼压的治疗，并且，眼内压通过前房内注射而降低。其还公开了一个用于降低眼内压的化合物实例，其包括AFDX0116的右旋(+)-对映体AFDX0250。
非专利文献1公开了选择性毒蕈碱M2受体拮抗剂抑制了近视发展。其还公开了一个用于抑制近视发展的药物实例，其包括AFDX0116。
然而，现有技术尚未公开AFDX0250可用于治疗近视、预防近视及/或抑制近视发展。此外，尚未报道过ADFX0250能够防止由于散瞳作用而造成的副作用。
专利文献
专利文献
专利文献1：JP2018-021007
专利文献2：WO2018/174179
专利文献3：WO93/18772
非专利文献
非专利文献1：Dis Model Mech.2013Sep:6(5):1146-1158
发明内容
发明所要解决的课题
本发明的目的是发现可用于治疗近视、预防近视及/或抑制近视发展的新化合物。此外，本发明的目的是发现基本不具有散瞳作用并且在安全性和使用感上优异的、用于治疗近视的药剂。
用于解决课题的手段
本申请的发明人为了实现上述目的进行了深入研究，并关注了(+)-11-[2-[2-[(二乙氨基)甲基]-1-哌啶基]乙酰基]-5,11-二氢-6H-吡啶并[2,3-b][1,4]苯并二氮杂
Figure BDA0003308578380000031
-6-酮(AFDX0250)，该化合物从未被用于使用11-[2-[2-[(二乙氨基)甲基]-1-哌啶基]乙酰基]-5,11-二氢-6H-吡啶并[2,3-b][1,4]苯并二氮杂
Figure BDA0003308578380000032
-6-酮(AFDX0116)(其为选择性毒蕈碱M2受体拮抗剂)的近视疗法的研究中。本申请的发明人已发现在具有近视症状的动物模型中，AFDX0250抑制了眼轴长度伸长和屈光不正，因而可用于治疗近视、预防近视及/或抑制近视发展。此外，本申请的发明人已发现AFDX0250不仅将通过使用毒蕈碱拮抗剂而产生的散瞳作用抑制至不影响日常生活的水平，而且还较之任意其他的毒蕈碱拮抗剂而具有更高的安全范围(margin of safety)。基于上述新发现，本申请的发明人完成了本发明。
具体而言，本发明提供了以下实施方式。
(1)用于治疗近视、预防近视、及/或抑制近视发展的药物组合物，其包含(+)-11-[2-[2-[(二乙氨基)甲基]-1-哌啶基]乙酰基]-5,11-二氢-6H-吡啶并[2,3-b][1,4]苯并二氮杂
Figure BDA0003308578380000033
-6-酮或其盐作为活性成分，其中所述药物组合物基本不含(-)-11-[2-[2-[(二乙氨基)甲基]-1-哌啶基]乙酰基]-5,11-二氢-6H-吡啶并[2,3-b][1,4]苯并二氮杂
Figure BDA0003308578380000034
-6-酮或其盐。
(2)上述(1)所述的药物组合物，其不含(-)-11-[2-[2-[(二乙氨基)甲基]-1-哌啶基]乙酰基]-5,11-二氢-6H-吡啶并[2,3-b][1,4]苯并二氮杂
Figure BDA0003308578380000035
-6-酮或其盐。
(3)上述(1)或(2)所述的药物组合物，其基本不具有散瞳作用。
(4)上述(1)至(3)中任一项所述的药物组合物，其中，所述近视是轴性近视、屈光性近视、假性近视、病理性近视、单纯性近视、超高度近视、重度近视、高度近视、中度近视、低度近视、近视合并青光眼、有青光眼发病风险的近视、或伴有高眼内压的近视。
(5)上述(1)至(4)中任一项所述的药物组合物，其用于眼局部施予。
(6)上述(5)所述的药物组合物，其中，所述眼局部施予是眼部施予(ophthalmicadministration)、通过眼用软膏施予、结膜囊施予、玻璃体内施予、结膜下施予、眼球筋膜下施予、结膜囊注射、或眼睑涂布。
(7)上述(1)至(6)中任一项所述的药物组合物，其为滴眼剂、眼用凝胶、眼用软膏、或注射剂的形式。
(8)上述(1)至(7)中任一项所述的药物组合物，其中，(+)-11-[2-[2-[(二乙氨基)甲基]-1-哌啶基]乙酰基]-5,11-二氢-6H-吡啶并[2,3-b][1,4]苯并二氮杂
Figure BDA0003308578380000041
-6-酮或其盐的浓度是0.0001～5％(w/v)。
(9)上述(1)至(7)中任一项所述的药物组合物，其中，(+)-11-[2-[2-[(二乙氨基)甲基]-1-哌啶基]乙酰基]-5,11-二氢-6H-吡啶并[2,3-b][1,4]苯并二氮杂
Figure BDA0003308578380000042
-6-酮或其盐的浓度是0.001～1％(w/v)。
(10)上述(1)至(7)中任一项所述的药物组合物，其中，(+)-11-[2-[2-[(二乙氨基)甲基]-1-哌啶基]乙酰基]-5,11-二氢-6H-吡啶并[2,3-b][1,4]苯并二氮杂
Figure BDA0003308578380000043
-6-酮或其盐的浓度是0.001％(w/v)以上且小于1％(w/v)。
(11)上述(1)至(7)中任一项所述的药物组合物，其中，(+)-11-[2-[2-[(二乙氨基)甲基]-1-哌啶基]乙酰基]-5,11-二氢-6H-吡啶并[2,3-b][1,4]苯并二氮杂
Figure BDA0003308578380000044
-6-酮或其盐的浓度是0.002～0.5％(w/v)。
(12)上述(1)至(7)中任一项所述的药物组合物，其中，(+)-11-[2-[2-[(二乙氨基)甲基]-1-哌啶基]乙酰基]-5,11-二氢-6H-吡啶并[2,3-b][1,4]苯并二氮杂
Figure BDA0003308578380000045
-6-酮或其盐的浓度是0.002～0.01％(w/v).
(13)上述(1)和(3)至(12)中任一项所述的药物组合物，其中(-)-11-[2-[2-[(二乙氨基)甲基]-1-哌啶基]乙酰基]-5,11-二氢-6H-吡啶并[2,3-b][1,4]苯并二氮杂
Figure BDA0003308578380000046
-6-酮或其盐的浓度小于0.1％(w/v)。
(14)(13)上述(1)和(3)至(13)中任一项所述的药物组合物，其中，相对于每重量份的(+)-11-[2-[2-[(二乙氨基)甲基]-1-哌啶基]乙酰基]-5,11-二氢-6H-吡啶并[2,3-b][1,4]苯并二氮杂
Figure BDA0003308578380000047
-6-酮或其盐而言，(-)-11-[2-[2-[(二乙氨基)甲基]-1-哌啶基]乙酰基]-5,11-二氢-6H-吡啶并[2,3-b][1,4]苯并二氮杂
Figure BDA0003308578380000051
-6-酮或其盐的浓度是0.05重量份以下。
(15)用于抑制眼轴长度伸长的药物组合物，其包含(+)-11-[2-[2-[(二乙氨基)甲基]-1-哌啶基]乙酰基]-5,11-二氢-6H-吡啶并[2,3-b][1,4]苯并二氮杂
Figure BDA0003308578380000052
-6-酮或其盐作为活性成分，其中所述药物组合物基本不含(-)-11-[2-[2-[(二乙氨基)甲基]-1-哌啶基]乙酰基]-5,11-二氢-6H-吡啶并[2,3-b][1,4]苯并二氮杂
Figure BDA0003308578380000053
-6-酮或其盐。
(16)用于抑制屈光不正的药物组合物，其包含(+)-11-[2-[2-[(二乙氨基)甲基]-1-哌啶基]乙酰基]-5,11-二氢-6H-吡啶并[2,3-b][1,4]苯并二氮杂
Figure BDA0003308578380000054
-6-酮或其盐作为活性成分，其中所述药物组合物基本不含(-)-11-[2-[2-[(二乙氨基)甲基]-1-哌啶基]乙酰基]-5,11-二氢-6H-吡啶并[2,3-b][1,4]苯并二氮杂
Figure BDA0003308578380000055
-6-酮或其盐。
(17)(+)-11-[2-[2-[(二乙氨基)甲基]-1-哌啶基]乙酰基]-5,11-二氢-6H-吡啶并[2,3-b][1,4]苯并二氮杂
Figure BDA0003308578380000056
-6-酮或其盐在制造用于治疗及/或预防近视的药剂中的用途。
(18)上述(17)所述的用途，其中，所述药剂基本不含(-)-11-[2-[2-[(二乙氨基)甲基]-1-哌啶基]乙酰基]-5,11-二氢-6H-吡啶并[2,3-b][1,4]苯并二氮杂
Figure BDA0003308578380000057
-6-酮或其盐。
(19)(+)-11-[2-[2-[(二乙氨基)甲基]-1-哌啶基]乙酰基]-5,11-二氢-6H-吡啶并[2,3-b][1,4]苯并二氮杂
Figure BDA0003308578380000058
-6-酮或其盐在制造用于抑制近视发展的药剂中的用途。
(20)上述(19)所述的用途，其中，所述药剂基本不含(-)-11-[2-[2-[(二乙氨基)甲基]-1-哌啶基]乙酰基]-5,11-二氢-6H-吡啶并[2,3-b][1,4]苯并二氮杂
Figure BDA0003308578380000059
-6-酮或其盐。
(21)治疗及/或预防近视的方法，所述方法包括向患者施予治疗有效量的(+)-11-[2-[2-[(二乙氨基)甲基]-1-哌啶基]乙酰基]-5,11-二氢-6H-吡啶并[2,3-b][1,4]苯并二氮杂
Figure BDA00033085783800000510
-6-酮或其盐。
(22)治疗及/或预防近视的方法，所述方法包括施予包含治疗有效量的(+)-11-[2-[2-[(二乙氨基)甲基]-1-哌啶基]乙酰基]-5,11-二氢-6H-吡啶并[2,3-b][1,4]苯并二氮杂
Figure BDA0003308578380000061
-6-酮或其盐的药剂，所述药剂基本不含(-)-11-[2-[2-[(二乙氨基)甲基]-1-哌啶基]乙酰基]-5,11-二氢-6H-吡啶并[2,3-b][1,4]苯并二氮杂
Figure BDA0003308578380000062
-6-酮或其盐。
(23)抑制近视发展的方法，所述方法包括向患者施予治疗有效量的(+)-11-[2-[2-[(二乙氨基)甲基]-1-哌啶基]乙酰基]-5,11-二氢-6H-吡啶并[2,3-b][1,4]苯并二氮杂
Figure BDA0003308578380000063
-6-酮或其盐。
(24)抑制近视发展的方法，所述方法包括施予包含治疗有效量的(+)-11-[2-[2-[(二乙氨基)甲基]-1-哌啶基]乙酰基]-5,11-二氢-6H-吡啶并[2,3-b][1,4]苯并二氮杂
Figure BDA0003308578380000064
-6-酮或其盐的药剂，所述药剂基本不含(-)-11-[2-[2-[(二乙氨基)甲基]-1-哌啶基]乙酰基]-5,11-二氢-6H-吡啶并[2,3-b][1,4]苯并二氮杂
Figure BDA0003308578380000065
-6-酮或其盐。
(25)抑制眼轴长度伸长的方法，所述方法包括向患者施予治疗有效量的(+)-11-[2-[2-[(二乙氨基)甲基]-1-哌啶基]乙酰基]-5,11-二氢-6H-吡啶并[2,3-b][1,4]苯并二氮杂
Figure BDA0003308578380000066
-6-酮或其盐。
(26)抑制眼轴长度伸长的方法，所述方法包括施予包含治疗有效量的(+)-11-[2-[2-[(二乙氨基)甲基]-1-哌啶基]乙酰基]-5,11-二氢-6H-吡啶并[2,3-b][1,4]苯并二氮杂
Figure BDA0003308578380000067
-6-酮或其盐的药剂，所述药剂基本不含(-)-11-[2-[2-[(二乙氨基)甲基]-1-哌啶基]乙酰基]-5,11-二氢-6H-吡啶并[2,3-b][1,4]苯并二氮杂
Figure BDA0003308578380000068
-6-酮或其盐。
(27)抑制屈光不正的方法，所述方法包括向患者施予治疗有效量的(+)-11-[2-[2-[(二乙氨基)甲基]-1-哌啶基]乙酰基]-5,11-二氢-6H-吡啶并[2,3-b][1,4]苯并二氮杂
Figure BDA0003308578380000069
-6-酮或其盐。
(28)抑制屈光不正的方法，所述方法包括施予包含治疗有效量的(+)-11-[2-[2-[(二乙氨基)甲基]-1-哌啶基]乙酰基]-5,11-二氢-6H-吡啶并[2,3-b][1,4]苯并二氮杂
Figure BDA00033085783800000610
-6-酮或其盐的药剂，所述药剂基本不含(-)-11-[2-[2-[(二乙氨基)甲基]-1-哌啶基]乙酰基]-5,11-二氢-6H-吡啶并[2,3-b][1,4]苯并二氮杂
Figure BDA00033085783800000611
-6-酮或其盐。
(29)(+)-11-[2-[2-[(二乙氨基)甲基]-1-哌啶基]乙酰基]-5,11-二氢-6H-吡啶并[2,3-b][1,4]苯并二氮杂
Figure BDA0003308578380000071
-6-酮或其盐，其用于治疗及/或预防近视。
(30)(+)-11-[2-[2-[(二乙氨基)甲基]-1-哌啶基]乙酰基]-5,11-二氢-6H-吡啶并[2,3-b][1,4]苯并二氮杂
Figure BDA0003308578380000072
-6-酮或其盐，其用于抑制近视发展。
可以任意地选择上述(1)至(30)中的各个特征，并且对2个或多个进行组合。
发明效果
根据本发明，提供了包含(+)-11-[2-[2-[(二乙氨基)甲基]-1-哌啶基]乙酰基]-5,11-二氢-6H-吡啶并[2,3-b][1,4]苯并二氮杂
Figure BDA0003308578380000073
-6-酮或其盐作为活性成分的药物组合物，所述药物组合物不仅产生了用于治疗近视、预防近视及/或抑制近视发展的效果，还抑制了通过使用毒蕈碱拮抗剂而产生的散瞳作用，使其至不影响日常生活的水平。此外，(+)-11-[2-[2-[(二乙氨基)甲基]-1-哌啶基]乙酰基]-5,11-二氢-6H-吡啶并[2,3-b][1,4]苯并二氮杂
Figure BDA0003308578380000074
-6-酮基本不具有散瞳作用，并且具有高的安全范围，因此，预期本发明的药物组合物是在安全性和使用感上优异的、用于治疗近视的药剂。
具体实施方式
下面，对本发明详细地进行阐述。
如本文中所使用的，“(+)-11-[2-[2-[(二乙氨基)甲基]-1-哌啶基]乙酰基]-5,11-二氢-6H-吡啶并[2,3-b][1,4]苯并二氮杂
Figure BDA0003308578380000075
-6-酮”或“AFDX0250”是具有下述化学式的化合物(CAS登录号121029-35-4)：
[化学式1]
Figure BDA0003308578380000081
在本发明中，(+)-11-[2-[2-[(二乙氨基)甲基]-1-哌啶基]乙酰基]-5,11-二氢-6H-吡啶并[2,3-b][1,4]苯并二氮杂
Figure BDA0003308578380000082
-6-酮可以是盐形态，其没有特别限定，只要是药学上可接受的盐即可。其实例包括与无机酸形成的盐，如与盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、硫酸和磷酸形成的盐；与有机酸形成的盐，如与乙酸、草酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、苹果酸、柠檬酸、酒石酸、己二酸、葡萄糖酸、葡庚糖酸、葡萄糖醛酸、对苯二甲酸、甲磺酸、丙氨酸、乳酸、马尿酸(hippuric acid)、1,2-乙二磺酸、羟乙磺酸(isethionic acid)、乳糖酸、油酸、没食子酸、帕莫酸、聚半乳糖醛酸、硬脂酸、鞣酸、三氟甲基磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、月桂基硫酸(lauryl sulfate)、甲基硫酸、萘磺酸和磺基水杨酸形成的盐；与金属形成的盐，如与钠、钾、钙和镁形成的盐；与无机化合物形成的盐，如与氨形成的盐；以及与有机胺形成的盐，如与三乙胺和胍形成的盐。
在本发明的药物组合物中，(+)-11-[2-[2-[(二乙氨基)甲基]-1-哌啶基]乙酰基]-5,11-二氢-6H-吡啶并[2,3-b][1,4]苯并二氮杂
Figure BDA0003308578380000083
-6-酮或其盐可以是水合物或溶剂合物的形式。
在本发明中，(+)-11-[2-[2-[(二乙氨基)甲基]-1-哌啶基]乙酰基]-5,11-二氢-6H-吡啶并[2,3-b][1,4]苯并二氮杂
Figure BDA0003308578380000084
-6-酮或其盐可以根据有机化学领域普遍已知的的方法进行制备，或者还可以作为可市售的产品而被获得。例如，可以根据J.Med.Chem.,32(8),1718-24,1989中描述的步骤来制备(+)-11-[2-[2-[(二乙氨基)甲基]-1-哌啶基]乙酰基]-5,11-二氢-6H-吡啶并[2,3-b][1,4]苯并二氮杂
Figure BDA0003308578380000091
-6-酮。
本发明的药物组合物中的(+)-11-[2-[2-[(二乙氨基)甲基]-1-哌啶基]乙酰基]-5,11-二氢-6H-吡啶并[2,3-b][1,4]苯并二氮杂
Figure BDA0003308578380000092
-6-酮或其盐的浓度没有特别限定，但优选为当局部施予至患者眼部时，抑制了眼轴长度伸长及/或屈光不正的浓度。浓度的下限优选为0.0001％(w/v)，更优选为0.0003％(w/v)，进一步优选为0.0005％(w/v)，甚至更优选为0.001％(w/v)，尤其是0.0013％(w/v)，尤其更优选为0.0015％(w/v)，尤其进一步优选为0.0017％(w/v)，最优选为0.002％(w/v)。此外，浓度优选为当局部施予至患者眼部时不引起散瞳作用的浓度。因此，其浓度的上限优选为5％(w/v)，更优选为3％(w/v)，进一步优选为2％(w/v)，甚至更优选为1％(w/v)，尤其优选为0.5％(w/v)，尤其更优选为0.1％(w/v)，尤其进一步优选为0.02％(w/v)，尤其甚至更优选为0.01％(w/v)，最优选为0.004％(w/v)。此外，其浓度的上限优选为与当局部施予至患者眼部时不引起散瞳作用的最小浓度相同的浓度，更优选为最小浓度的1/2，进一步优选为最小浓度的1/5，甚至更优选为最小浓度的1/10，尤其优选是最小浓度的1/50，最优选是最小浓度的1/100。当局部施予至患者眼部时，抑制了眼轴长度伸长及/或屈光不正的浓度范围，以及当局部施予至患者眼部时，不引起散瞳作用的浓度范围优选为0.001～1％(w/v)或0.001％(w/v)以上且小于1％(w/v)，更优选为0.002～0.5％(w/v)，进一步优选为0.002～0.1％(w/v)，甚至更优选为0.002～0.02％(w/v)，尤其优选为0.002～0.01％(w/v)，尤其更优选为0.0015～0.02％(w/v)，尤其进一步优选为0.0017～0.01％(w/v)，最优选为0.002～0.004％(w/v)。对于滴眼剂中化合物的浓度而言，其例如优选为0.0001～5％(w/v)，更优选为0.0003～2％(w/v)，进一步优选为0.0005～1％(w/v)，甚至更优选为0.001～0.5％(w/v)，尤其优选为0.0013～0.1％(w/v)，尤其更优选为0.0015～0.02％(w/v)，尤其进一步优选为0.0017～0.01％(w/v)，最优选为0.002～0.004％(w/v)。对于眼用软膏中化合物的浓度而言，其例如优选为0.0001～5％(w/w)，更优选为0.001～3％(w/w)。
如本文中所使用的，术语“％(w/v)”意指100mL的本发明的药物组合物中的目的成分的质量(g)，术语“％(w/w)”意指100g的本发明的药物组合物中的目的成分的质量(g)。当本发明的药物组合物包含(+)-11-[2-[2-[(二乙氨基)甲基]-1-哌啶基]乙酰基]-5,11-二氢-6H-吡啶并[2,3-b][1,4]苯并二氮杂
Figure BDA0003308578380000101
-6-酮的盐时，所述数值可意指(+)-11-[2-[2-[(二乙氨基)甲基]-1-哌啶基]乙酰基]-5,11-二氢-6H-吡啶并[2,3-b][1,4]苯并二氮杂
Figure BDA0003308578380000102
-6-酮的盐的浓度或(+)-11-[2-[2-[(二乙氨基)甲基]-1-哌啶基]乙酰基]-5,11-二氢-6H-吡啶并[2,3-b][1,4]苯并二氮杂
Figure BDA0003308578380000103
-6-酮的浓度。此外，当本发明的药物组合物包含形式为水合物或溶剂合物的(+)-11-[2-[2-[(二乙氨基)甲基]-1-哌啶基]乙酰基]-5,11-二氢-6H-吡啶并[2,3-b][1,4]苯并二氮杂
Figure BDA0003308578380000104
-6-酮或其盐时，所述数值可意指形式为水合物或溶剂合物的(+)-11-[2-[2-[(二乙氨基)甲基]-1-哌啶基]乙酰基]-5,11-二氢-6H-吡啶并[2,3-b][1,4]苯并二氮杂
Figure BDA0003308578380000105
-6-酮或其盐的浓度，或者(+)-11-[2-[2-[(二乙氨基)甲基]-1-哌啶基]乙酰基]-5,11-二氢-6H-吡啶并[2,3-b][1,4]苯并二氮杂
Figure BDA0003308578380000106
-6-酮或其盐的浓度。下文中，除非另有说明，否则同样适用于下列情况。
如本文中所使用的，术语“基本不含(-)-11-[2-[2-[(二乙氨基)甲基]-1-哌啶基]乙酰基]-5,11-二氢-6H-吡啶并[2,3-b][1,4]苯并二氮杂
Figure BDA0003308578380000107
-6-酮或其盐”意指所述药物组合物不含任何(-)-11-[2-[2-[(二乙氨基)甲基]-1-哌啶基]乙酰基]-5,11-二氢-6H-吡啶并[2,3-b][1,4]苯并二氮杂
Figure BDA0003308578380000108
-6-酮或其盐；或者通过药学分析中通常使用的方法，例如介由手性柱的液相柱层析(检测仪：UV吸收光度计)，未检测到(-)-11-[2-[2-[(二乙氨基)甲基]-1-哌啶基]乙酰基]-5,11-二氢-6H-吡啶并[2,3-b][1,4]苯并二氮杂
Figure BDA0003308578380000109
-6-酮或其盐；或者所述药物组合物以其本身不产生效果且无副作用的浓度包含(-)-11-[2-[2-[(二乙氨基)甲基]-1-哌啶基]乙酰基]-5,11-二氢-6H-吡啶并[2,3-b][1,4]苯并二氮杂
Figure BDA0003308578380000111
-6-酮或其盐；或者所述药物组合物以在制造中不可避免地作为杂质被混入的浓度包含(-)-11-[2-[2-[(二乙氨基)甲基]-1-哌啶基]乙酰基]-5,11-二氢-6H-吡啶并[2,3-b][1,4]苯并二氮杂
Figure BDA0003308578380000112
-6-酮。例如，药物组合物中的(-)-11-[2-[2-[(二乙氨基)甲基]-1-哌啶基]乙酰基]-5,11-二氢-6H-吡啶并[2,3-b][1,4]苯并二氮杂
Figure BDA0003308578380000113
-6-酮或其盐的浓度小于0.1％(w/v)，优选为0.05％(w/v)以下，更优选为0.001％(w/v)以下，进一步优选为0.0005％(w/v)以下，甚至更优选为0.0001％(w/v)以下，尤其优选为0.00005％(w/v)以下，最优选为0.00001％(w/v)以下。此外，相对于每重量份的(+)-11-[2-[2-[(二乙氨基)甲基]-1-哌啶基]乙酰基]-5,11-二氢-6H-吡啶并[2,3-b][1,4]苯并二氮杂
Figure BDA0003308578380000114
-6-酮或其盐而言，药物组合物中(-)-11-[2-[2-[(二乙氨基)甲基]-1-哌啶基]乙酰基]-5,11-二氢-6H-吡啶并[2,3-b][1,4]苯并二氮杂
Figure BDA0003308578380000115
-6-酮或其盐的浓度优选为0.05重量份以下，更优选为0.03重量份以下，进一步优选为0.02重量份以下，甚至更优选为0.01重量份，尤其优选为0.005重量份，最优选为0.001重量份。虽然所述化合物可能以在任意制造方法的制造中作为杂质不可避免地被混入，但是从效果的角度来看，药物组合物中的(-)-11-[2-[2-[(二乙氨基)甲基]-1-哌啶基]乙酰基]-5,11-二氢-6H-吡啶并[2,3-b][1,4]苯并二氮杂
Figure BDA0003308578380000116
-6-酮或其盐的浓度优选尽可能低。鉴于上述情况，发现药物组合物中的(-)-11-[2-[2-[(二乙氨基)甲基]-1-哌啶基]乙酰基]-5,11-二氢-6H-吡啶并[2,3-b][1,4]苯并二氮杂
Figure BDA0003308578380000117
-6-酮或其盐的浓度的下限是基于药物组合物总量的0.000005％(w/v)，优选为0.000001％(w/v)，或者，相对于药物组合物中的每重量份的(+)-11-[2-[2-[(二乙氨基)甲基]-1-哌啶基]乙酰基]-5,11-二氢-6H-吡啶并[2,3-b][1,4]苯并二氮杂
Figure BDA0003308578380000118
-6-酮或其盐而言，其为0.0005重量份，优选为0.0001重量份。
如本文中所使用的，术语“近视”被定义为未经矫正的眼的屈光状态，其中，平行的光线在视网膜之前相聚于眼。本文中所使用的“近视”包括对近视的所有的和每一种已知的分类和定义，包括例如轴性近视、屈光性近视、假性近视、病理性近视、单纯性近视、超高度近视(extreme myopia)、重度近视、高度近视、中度近视、低度近视、近视合并青光眼(尤其是青少年型青光眼)、有青光眼发病风险的近视、及伴有高眼内压的近视，优选为轴性近视、超高度近视、重度近视、高度近视、以及近视合并青光眼(尤其是青少年型青光眼)，更优选为轴性近视。
如本文中所使用的，术语“疗法(治疗)”意指近视或相关症状的每一种疗法，例如，治疗或改善近视、尤其是轴性近视及/或屈光性近视，以及减轻或抑制与近视相关的症状。疗法还涵盖了抑制近视复发。
如本文中所使用的，术语“预防(防止)”意指预防近视发病、延迟近视发病、或降低近视发病的风险。
如本文中所使用的，术语“近视发展的抑制(抑制近视发展)”意指延迟近视发展(近视发展的延迟)或降低近视发展(近视发展的降低)。
此外，本文中所使用的术语“治疗近视、预防近视及/或抑制近视发展”包括抑制眼轴长度伸长及/或抑制屈光不正。
如本文中所使用的，术语“基本不具有散瞳作用”意指药物组合物不具有影响日常生活的水平的散瞳作用。术语包括药物组合物不具有散瞳作用。此外，即使以任意测量方式发现了散瞳作用，但在受治疗的患者未经历影响日常生活的眩光的副作用以及瞳孔散大的情况下，也其被解释为“基本不具有散瞳作用”。
本发明的药物组合物具有高的安全范围，并且，较之包含其他毒蕈碱受体拮抗剂的近视治疗用药剂，可具有更高的安全性。如本文中所使用的，术语“安全范围”意指在在产生近视治疗效果条件下的最小有效浓度与在无散瞳作用且产生治疗效果条件下的最大有效浓度之间的范围。本发明的安全范围是根据最大有效浓度/最小有效浓度来计算的，其例如为10以上，优选为100以上，更优选为150以上，进一步优选为200以上，甚至更优选为250以上。
本发明的药物组合物能够不考虑患者的年龄而广为使用。此外，药物组合物可用于在学龄儿童或近视发展中的青少年、成年人中预防近视，及/或在学龄儿童或近视发展中的青少年、成年人中抑制近视发展。
如本文中所使用的，术语“患者”意指人和动物，例如狗、猫和马。其中，患者优选为人。
如本文中所使用的，术语“治疗有效量”意指较之未治疗的对象，用于产生对近视及相关症状的治疗效果的浓度，或者用于延迟近视的发病或发展的浓度。
除非另外指明，本发明的药物组合物可包含除(+)-11-[2-[2-[(二乙氨基)甲基]-1-哌啶基]乙酰基]-5,11-二氢-6H-吡啶并[2,3-b][1,4]苯并二氮杂
Figure BDA0003308578380000131
-6-酮或其盐以外的药学上可接受的活性成分。
本发明的药物组合物可以口服施予或胃肠外施予。施予途径的实例包括口服施予、静脉内施予、透皮施予和眼局部施予(例如，眼部施予、通过眼用软膏施予、结膜囊施予、玻璃体内施予、结膜下施予、眼球筋膜下施予、结膜囊注射、眼睑涂布)。
本发明的药物组合物可以根据本领域常用的方法用活性成分和一种或多种药学上可接受的添加剂以所期望的剂型进行制备，例如口服剂，如片剂、胶囊剂、颗粒剂、粉剂、含片、糖浆剂、乳液和悬浮液，或者胃肠外试剂，如滴眼剂、眼用凝胶、眼用软膏、注射剂、栓剂和鼻用剂。本发明的药物组合物的优选剂型包括滴眼剂、眼用凝胶、眼用软膏和注射剂。
当本发明的药物组合物被制备成滴眼剂时，所述滴眼剂可以通过将活性成分加入基质(如纯化水和缓冲液)并搅拌，然后用pH调节剂调节混合物的pH来制备。
此外，可以根据需要将常用的添加剂添加至滴眼剂中。其实例包括张度剂、缓冲剂、表面活性剂、稳定剂、防腐剂、助溶剂等。
当本发明的药物组合物被制备为滴眼剂时，滴眼剂的pH不受限制，只要该pH在对于眼用制剂可接受的范围内即可。
当本发明的药物组合物被制备为眼用软膏时，可于其中使用常用的基材。基材的实例包括白凡士林、液体石蜡等。
口服剂如片剂、胶囊剂、颗粒剂和粉剂可以根据需要使用添加剂(如增量剂、润滑剂、粘结剂、崩解剂、包衣剂和薄膜包衣剂)来制备。增量剂的实例包括乳糖、结晶纤维素、淀粉和植物油，润滑剂的实例包括硬脂酸镁和滑石，粘结剂的实例包括羟丙基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮，崩解剂的实例包括羧甲基纤维素钙和低取代羟丙基纤维素，包衣剂的实例包括羟丙基甲基纤维素、macrogol(聚乙二醇)和硅树脂，薄膜包衣剂的实例包括明胶薄膜。
本发明的药物组合物的剂量和施予可以根据不同条件(如剂型、症状、患者的年龄和体重、近视的发病年龄、医生的自由裁量)来适当地改变。例如，当本发明的药物组合物作为滴眼剂用于眼局部施予时，其剂量和施予没有特别限定，只要足以呈现所期望的功效即可。滴眼剂可以以每次施予1滴至几滴的量、每天施予1次至几次(例如，1至4次、1至6次、或1至8次)的剂量施予。佩戴隐形眼镜时也可使用所述滴眼剂。
实施例
下面，为了使本发明易于理解，以实施例对本发明进行说明。但是，并非旨在通过任何方式将本发明限制于此。
实施例1：豚鼠近视模型中抑制近视发展(眼轴长度伸长和屈光不正)的试验(1)
根据以下方法，评估了AFDX0250对近视发展(眼轴长度伸长和屈光不正)的抑制效果。
(样品的制备)
将AFDX0250与缓冲剂和张度剂一起溶解于纯化水中，以制备0.5％AFDX0250溶液。将1mol/L氢氧化钠试剂溶液或稀盐酸加入溶液以调节其pH至中性。此外，将缓冲剂和张度剂溶解于纯化水以制备中性介质(vehicle)。将9.8mL介质与0.2mL的0.5％AFDX0250溶液混合，搅拌以制备0.01％AFDX0250溶液。将3mL、4mL和4.5mL介质分别与2mL、1mL和0.5mL的0.01％AFDX0250溶液混合，搅拌以制备0.004％、0.002％和0.001％的AFDX0250溶液。
(豚鼠近视模型的制备)
将直径为18mm的试管在距离底部10mm处切断，将切断的底部用粘着剂粘在中心具有合适直径的孔的Velcro胶带(约20mm见方)的一侧，以制备透镜(护目镜)。获得3周龄豚鼠(Slc:Hartley)(n＝30)，用粘着剂将制备的护目镜盖住每只豚鼠的右眼以诱导豚鼠近视。将其不戴护目镜的左眼用作对照。
(样品的施予)
将所制备的豚鼠近视模型随机分为0.001％AFDX0250溶液施予组、0.002％AFDX0250溶液施予组、0.004％AFDX0250溶液施予组、0.01％AFDX0250溶液施予组和介质施予组(对照组)(每组n＝6)。在AFDX0250溶液施予组中，从右眼用护目镜盖住的那一天(第0天)至第13天的14天里，将10μL各个浓度的AFDX0250溶液每天一次局部施予至每只豚鼠的右眼。在对照组中，从右眼用护目镜盖住的那一天(第0天)至第13天的14天里，将10μL的介质每天一次局部施予至每只豚鼠的右眼。在所有组中，从第0天至第13天的14天里，每天将10μL的介质以与各组的施予频率相同的施予频率局部施予至左眼。豚鼠在正常的饲养条件下饲养。
[表1]
Figure BDA0003308578380000161
(评估方法)
在近视诱导的第14天，用超声眼轴长度测量装置ECHOSCAN US-500(A-scan)(NIDEK CO.,LTD.)测量右眼球和左眼球的眼轴长度，用自动屈光仪AR-1a(NIDEK CO.,LTD.)测量屈光。根据下述公式计算眼轴长度的差异和眼轴长度伸长的抑制率、以及屈光的差异和屈光不正的抑制率。在Microsoft Excel中实施计算。
(公式)
眼轴长度的差异(mm)＝右眼的眼轴长度(mm)-左眼的眼轴长度(mm)
眼轴长度伸长的抑制率(％)＝(1-AFDX0250溶液施予组中的眼轴长度的差异/对照组中的眼轴长度的差异)×100
(公式)
屈光(D)的差异＝右眼的屈光(D)-左眼的屈光(D)
屈光不正的抑制率(％)＝(1-AFDX0250溶液施予组中的屈光的差异/对照组中的屈光的差异)×100
(试验结果)
对照组中和各AFDX0250溶液施予组中的眼轴长度的差异和屈光的差异的平均值示于表2中。
[表2]
Figure BDA0003308578380000171
各AFDX0250溶液施予组中的眼轴长度伸长的抑制率和屈光不正的抑制率示于表3中。分别使用了四舍五入为表2中的数值之前的数值来计算抑制率。
[表3]
Figure BDA0003308578380000172
实施例2：豚鼠近视模型中抑制近视发展(眼轴长度伸长和屈光不正)的试验(2)
根据以下步骤，评估AFDX0250对近视发展(眼轴长度伸长和屈光不正)的抑制。
(样品的制备)
将AFDX0250与缓冲剂和张度剂一起溶解于纯化水中，以制备0.5％AFDX0250溶液。将1mol/L氢氧化钠试剂溶液或稀盐酸加入溶液以调节其pH至中性。此外，将缓冲剂和张度剂溶解于纯化水以制备中性介质。将4mL和4.8mL的介质分别与1mL和0.2mL的0.5％AFDX0250溶液混合，搅拌以制备0.1％和0.02％的AFDX0250溶液。此外，将4mL介质与1mL的0.02％AFDX0250溶液混合，搅拌以制备0.004％AFDX0250溶液。
(豚鼠近视模型的制备)
根据与实施例1的方法(豚鼠近视模型的制备)相同的方法制备豚鼠近视模型(n＝30)。
(样品的施予)
将所制备的豚鼠近视模型随机分为0.004％AFDX0250溶液施予组、0.02％AFDX0250溶液施予组、0.1％AFDX0250溶液施予组、0.5％AFDX0250溶液施予组和介质施予组(对照组)(每组n＝6)。在AFDX0250溶液施予组中，从右眼用护目镜盖住的那一天(第0天)至第13天的14天里，将10μL各个浓度的AFDX0250溶液每天1次局部施予至每只豚鼠的右眼。在对照组中，从第0天至第13天的14天里，将10μL的介质每天1次局部施予至每只豚鼠的右眼。在所有组中，从第0天至第13天的14天里，每天将10μL的介质以与各组的施予频率相同的施予频率局部施予至左眼。豚鼠在正常的饲养条件下饲养。
[表4]
Figure BDA0003308578380000191
(评估方法)
根据与实施例1的方法(评估方法)相同的方法，测量右眼和左眼的眼轴长度和屈光，根据实施例1所示的公式，计算眼轴长度的差异和眼轴长度伸长的抑制率、以及屈光的差异和屈光不正的抑制率。在Microsoft Excel中实施计算。
(试验结果)
对照组中和各AFDX0250溶液施予组中的眼轴长度的差异和屈光的差异的平均值示于表5中。
[表5]
Figure BDA0003308578380000201
各AFDX0250溶液施予组中的眼轴长度伸长的抑制率和屈光不正的抑制率示于表6中。分别使用了四舍五入为表5中的数值之前的数值来计算抑制率。
[表6]
Figure BDA0003308578380000202
如实施例1和2的结果中所明确呈现的，AFDX0250显著地抑制了眼轴长度伸长和屈光不正。结果显示，AFDX0250对于治疗近视、预防近视及/或抑制近视发展是有效的。
比较例1：豚鼠近视模型中抑制近视发展(眼轴长度伸长和屈光不正)的试验(1)
根据以下方法，评估了AFDX0116对近视发展(眼轴长度伸长和屈光不正)的抑制效果。
(样品的制备)
将AFDX0116与缓冲剂和张度剂一起溶解于纯化水中，以制备0.5％AFDX0116溶液。将1mol/L氢氧化钠试剂溶液或稀盐酸加入溶液以调节其pH至中性。此外，将缓冲剂和张度剂溶解于纯化水以制备中性介质。将4mL和4.8mL的介质分别与1mL和0.2mL的0.5％AFDX0116溶液混合，搅拌以制备0.1％和0.02％的AFDX0116溶液。此外，将4mL介质与1mL的0.02％AFDX0116溶液混合，搅拌以制备0.004％AFDX0116溶液。
(豚鼠近视模型的制备)
根据与实施例1的方法(豚鼠近视模型的制备)相同的方法制备豚鼠近视模型(n＝30)。
(样品的施予)
将所制备的豚鼠近视模型随机分为0.004％AFDX0116溶液施予组、0.02％AFDX0116溶液施予组、0.1％AFDX0116溶液施予组、0.5％AFDX0116溶液施予组和介质施予组(对照组)(每组n＝6)。在AFDX0116溶液施予组中，从右眼用护目镜盖住的那一天(第0天)至第13天的14天里，将10μL各个浓度的AFDX0116溶液每天1次局部施予至每只豚鼠的右眼。在对照组中，从第0天至第13天的14天里，将10μL的介质每天1次局部施予至每只豚鼠的右眼。在所有组中，从第0天至第13天的14天里，每天将10μL的介质以与各组的施予频率相同的施予频率局部施予至左眼。豚鼠在正常的饲养条件下饲养。
[表7]
Figure BDA0003308578380000221
(评估方法)
根据与实施例1的方法(评估方法)相同的方法，测量右眼和左眼的眼轴长度和屈光，根据实施例1所示的公式，计算眼轴长度的差异和眼轴长度伸长的抑制率、以及屈光的差异和屈光不正的抑制率。在Microsoft Excel中实施计算。
(试验结果)
对照组中和各AFDX0116溶液施予组中的眼轴长度的差异和屈光的差异的平均值示于表8中。
[表8]
眼轴长度的差异(mm) 屈光的差异(D)
介质施予组 0.24 -8.70
0.004％AFDX0116溶液施予组 0.19 -4.74
0.02％AFDX0116溶液施予组 0.09 -2.17
0.1％AFDX0116溶液施予组 0.09 -1.90
0.5％AFDX0116溶液施予组 0.03 -2.10
各AFDX0116溶液施予组中的眼轴长度伸长的抑制率和屈光不正的抑制率示于表9中。分别使用了四舍五入为表8中的数值之前的数值来计算抑制率。
[表9]
Figure BDA0003308578380000231
比较例2：豚鼠近视模型中抑制近视发展(眼轴长度伸长和屈光不正)的试验(2)
根据以下方法，评估了AFDX0116对近视发展(眼轴长度伸长和屈光不正)的抑制效果。
(样品的制备)
将AFDX0116与缓冲剂和张度剂一起溶解于纯化水中，以制备0.5％AFDX0116溶液。将1mol/L氢氧化钠试剂溶液或稀盐酸加入溶液以调节其pH至中性。此外，将缓冲剂和张度剂溶解于纯化水以制备中性介质。将4mL和4.8mL的介质分别与1mL和0.2mL的0.5％AFDX0116溶液混合，搅拌以制备0.1％和0.02％的AFDX0116溶液。此外，将2.5mL和4mL的介质分别与2.5mL和1mL的0.02％AFDX0116溶液混合，搅拌以制备0.01％和0.004％AFDX0116溶液。
(豚鼠近视模型的制备)
根据与实施例1的方法(豚鼠近视模型的制备)相同的方法制备豚鼠近视模型(n＝30)。
(样品的施予)
将所制备的豚鼠近视模型随机分为0.004％AFDX0116溶液施予组、0.01％AFDX0116溶液施予组、0.02％AFDX0116溶液施予组、0.1％AFDX0116溶液施予组和介质施予组(对照组)(每组n＝6)。在AFDX0116溶液施予组中，从右眼用护目镜盖住的那一天(第0天)至第13天的14天里，将10μL各个浓度的AFDX0116溶液每天1次局部施予至每只豚鼠的右眼。在对照组中，从第0天至第13天的14天里，将10μL的介质每天1次局部施予至每只豚鼠的右眼。在所有组中，从第0天至第13天的14天里，每天将10μL的介质以与各组的施予频率相同的施予频率局部施予至左眼。豚鼠在正常的饲养条件下饲养。
[表10]
Figure BDA0003308578380000251
(评估方法)
根据与实施例1的方法(评估方法)相同的方法，测量右眼和左眼的眼轴长度和屈光，根据实施例1所示的公式，计算眼轴长度的差异和眼轴长度伸长的抑制率、以及屈光的差异和屈光不正的抑制率。在Microsoft Excel中实施计算。
(试验结果)
对照组中和各AFDX0116溶液施予组中的眼轴长度的差异和屈光的差异的平均值示于表11中。
[表11]
眼轴长度的差异(mm) 屈光的差异(D)
介质施予组 0.15 -7.32
0.004％AFDX0116溶液施予组 0.12 -6.59
0.01％AFDX0116溶液施予组 0.12 -3.61
0.02％AFDX0116溶液施予组 0.05 -2.52
0.1％AFDX0116溶液施予组 0.05 -2.42
各AFDX0116溶液施予组中的眼轴长度伸长的抑制率和屈光不正的抑制率示于表12中。分别使用了四舍五入为表11中的数值之前的数值来计算抑制率。
[表12]
Figure BDA0003308578380000261
如比较例1和2的结果中所明确呈现的，AFDX0116抑制了眼轴长度伸长和屈光不正。结果显示，表现出抗近视效果的AFDX0116的浓度较之AFDX0250的相应浓度更高。
实施例3：AFDX0116和AFDX0250溶液中的散瞳作用的评估
分别将AFDX0116和AFDX0250溶液重复地局部施予至豚鼠的一只眼，以评估各溶液对瞳孔散大的效果。
(样品的制备)
1、AFDX0116溶液的制备
将AFDX0116与缓冲剂和张度剂一起溶解于纯化水中，以制备2％AFDX0116溶液。将1mol/L氢氧化钠试剂溶液或稀盐酸加入溶液以调节其pH至中性。此外，将缓冲剂和张度剂溶解于纯化水以制备中性介质。将2.5mL和3mL的介质分别与2.5mL和1mL的2％AFDX0116溶液混合，搅拌以制备1％和0.5％的AFDX0116溶液。
2、AFDX0250溶液的制备
将AFDX0250与缓冲剂和张度剂一起溶解于纯化水中，以制备2％AFDX0250溶液。将1mol/L氢氧化钠试剂溶液或稀盐酸加入溶液以调节其pH至中性。此外，将缓冲剂和张度剂溶解于纯化水以制备中性介质。将2.5mL和3mL的介质分别与2.5mL和1mL的2％AFDX0250溶液混合，搅拌以制备1％和0.5％of AFDX0116溶液。
(评估方法)
将所制得的各个溶液以10μL的体积每天1次局部施予至各豚鼠的左眼(针对每种溶液为3只豚鼠的左眼)，并且施予5天。在第5天的施予前以及施予后的第1、2和4小时，测量各豚鼠的瞳孔直径以观察瞳孔对光反射。将各测量时间时的每只豚鼠所测得的瞳孔直径进行平均以获得数值。所获得的数值被定义为平均瞳孔直径。在各测量时间时的各个平均瞳孔直径中，最长的直径被定义为最大瞳孔直径。
(试验结果)
结果示于表13中。
[表13]
Figure BDA0003308578380000271
如表13所呈现的，发现了在2％溶液施予组中，AFDX0116增加了瞳孔直径并减弱了瞳孔对光反射，而在1％溶液施予组中，AFDX0250增加了瞳孔直径并减弱了瞳孔对光反射。
比较例3：阿托品溶液中的散瞳作用的评估
将阿托品溶液重复地局部施予至豚鼠的一只眼，以评估溶液对瞳孔散大的效果。
(样品的制备)
将阿托品硫酸水合物和甘油溶解于注射用水中并且不调节pH，以制备0.001％、0.0003％和0.0001％的阿托品溶液。
(评估方法)
将所制得的各个溶液以10μL的体积每天1次局部施予至豚鼠的左眼(针对每种溶液为3只豚鼠的左眼)，并且施予5天。在第5天的施予前以及施予后的第1、2和4小时，测量各豚鼠的瞳孔直径以观察瞳孔对光反射。将各测量时间时的每只豚鼠所测得的瞳孔直径进行平均以获得数值。所获得的数值被定义为平均瞳孔直径。在各测量时间时的各个平均瞳孔直径中，最长的直径被定义为最大瞳孔直径。
(试验结果)
结果示于表14中。
[表14]
Figure BDA0003308578380000281
如表14所呈现的，在0.001％和0.0003％阿托品溶液施予组中发现了增加的瞳孔直径和减弱的瞳孔对光反射。
产业上的实用性
本发明的药物组合物对于治疗近视、预防近视及/或抑制近视发展有效，因为(+)-11-[2-[2-[(二乙氨基)甲基]-1-哌啶基]乙酰基]-5,11-二氢-6H-吡啶并[2,3-b][1,4]苯并二氮杂
Figure BDA0003308578380000282
-6-酮或其盐抑制了眼轴长度伸长和屈光不正。此外，(+)-11-[2-[2-[(二乙氨基)甲基]-1-哌啶基]乙酰基]-5,11-二氢-6H-吡啶并[2,3-b][1,4]苯并二氮杂
Figure BDA0003308578380000283
-6-酮基本不具有散瞳作用，并且具有更高的安全范围，因此，预期本发明的药物组合物是在安全性和使用感上优异的、用于治疗近视的药剂。

Claims (20)

1.用于治疗近视、预防近视及/或抑制近视发展的药物组合物，其包含(+)-11-[2-[2-[(二乙氨基)甲基]-1-哌啶基]乙酰基]-5,11-二氢-6H-吡啶并[2,3-b][1,4]苯并二氮杂
Figure FDA0003308578370000011
-6-酮或其盐作为活性成分，其中所述药物组合物基本不含(-)-11-[2-[2-[(二乙氨基)甲基]-1-哌啶基]乙酰基]-5,11-二氢-6H-吡啶[2,3-b][1,4]苯并二氮杂
Figure FDA0003308578370000012
-6-酮或其盐。
2.如权利要求1所述的药物组合物，其不含(-)-11-[2-[2-[(二乙氨基)甲基]-1-哌啶基]乙酰基]-5,11-二氢-6H-吡啶并[2,3-b][1,4]苯并二氮杂
Figure FDA0003308578370000013
-6-酮或其盐。
3.如权利要求1或2所述的药物组合物，其基本不具有散瞳作用。
4.如权利要求1至3中任一项所述的药物组合物，其中，所述近视是轴性近视、屈光性近视、假性近视、病理性近视、单纯性近视、超高度近视、重度近视、高度近视、中度近视、低度近视、近视合并青光眼、有青光眼发病风险的近视、或伴有高眼内压的近视。
5.如权利要求1至4中任一项所述的药物组合物，其用于眼局部施予。
6.如权利要求5所述的药物组合物，其中，所述眼局部施予是眼部施予、通过眼用软膏施予、结膜囊施予、玻璃体内施予、结膜下施予、眼球筋膜下施予、结膜囊注射、或眼睑涂布。
7.如权利要求1至6中任一项所述的药物组合物，其为滴眼剂、眼用凝胶、眼用软膏、或注射剂的形式。
8.如权利要求1至7中任一项所述的药物组合物，其中，(+)-11-[2-[2-[(二乙氨基)甲基]-1-哌啶基]乙酰基]-5,11-二氢-6H-吡啶并[2,3-b][1,4]苯并二氮杂
Figure FDA0003308578370000014
-6-酮或其盐的浓度是0.0001～5％(w/v)。
9.如权利要求1至7中任一项所述的药物组合物，其中，(+)-11-[2-[2-[(二乙氨基)甲基]-1-哌啶基]乙酰基]-5,11-二氢-6H-吡啶并[2,3-b][1,4]苯并二氮杂
Figure FDA0003308578370000015
-6-酮或其盐的浓度是0.001～1％(w/v)。
10.如权利要求1至7中任一项所述的药物组合物，其中，(+)-11-[2-[2-[(二乙氨基)甲基]-1-哌啶基]乙酰基]-5,11-二氢-6H-吡啶并[2,3-b][1,4]苯并二氮杂
Figure FDA0003308578370000021
-6-酮或其盐的浓度是0.001％(w/v)以上且小于1％(w/v)。
11.如权利要求1至7中任一项所述的药物组合物，其中，(+)-11-[2-[2-[(二乙氨基)甲基]-1-哌啶基]乙酰基]-5,11-二氢-6H-吡啶并[2,3-b][1,4]苯并二氮杂
Figure FDA0003308578370000022
-6-酮或其盐的浓度是0.002～0.5％(w/v)。
12.如权利要求1至7中任一项所述的药物组合物，其中，(+)-11-[2-[2-[(二乙氨基)甲基]-1-哌啶基]乙酰基]-5,11-二氢-6H-吡啶并[2,3-b][1,4]苯并二氮杂
Figure FDA0003308578370000023
-6-酮或其盐的浓度是0.002～0.01％(w/v)。
13.如权利要求1和3至12中任一项所述的药物组合物，其中，(-)-11-[2-[2-[(二乙氨基)甲基]-1-哌啶基]乙酰基]-5,11-二氢-6H-吡啶并[2,3-b][1,4]苯并二氮杂
Figure FDA0003308578370000024
-6-酮或其盐的浓度小于0.1％(w/v)。
14.如权利要求1和3至13中任一项所述的药物组合物，其中，相对于每重量份的(+)-11-[2-[2-[(二乙氨基)甲基]-1-哌啶基]乙酰基]-5,11-二氢-6H-吡啶并[2,3-b][1,4]苯并二氮杂
Figure FDA0003308578370000025
-6-酮或其盐而言，(-)-11-[2-[2-[(二乙氨基)甲基]-1-哌啶基]乙酰基]-5,11-二氢-6H-吡啶并[2,3-b][1,4]苯并二氮杂
Figure FDA0003308578370000026
-6-酮或其盐的浓度是0.05重量份以下。
15.用于抑制眼轴长度伸长的药物组合物，其包含(+)-11-[2-[2-[(二乙氨基)甲基]-1-哌啶基]乙酰基]-5,11-二氢-6H-吡啶并[2,3-b][1,4]苯并二氮杂
Figure FDA0003308578370000027
-6-酮或其盐作为活性成分，其中所述药物组合物基本不含(-)-11-[2-[2-[(二乙氨基)甲基]-1-哌啶基]乙酰基]-5,11-二氢-6H-吡啶并[2,3-b][1,4]苯并二氮杂
Figure FDA0003308578370000028
-6-酮或其盐。
16.用于抑制屈光不正的药物组合物，其包含(+)-11-[2-[2-[(二乙氨基)甲基]-1-哌啶基]乙酰基]-5,11-二氢-6H-吡啶并[2,3-b][1,4]苯并二氮杂
Figure FDA0003308578370000029
-6-酮或其盐作为活性成分，其中所述药物组合物基本不含(-)-11-[2-[2-[(二乙氨基)甲基]-1-哌啶基]乙酰基]-5,11-二氢-6H-吡啶并[2,3-b][1,4]苯并二氮杂
Figure FDA00033085783700000210
-6-酮或其盐。
17.(+)-11-[2-[2-[(二乙氨基)甲基]-1-哌啶基]乙酰基]-5,11-二氢-6H-吡啶并[2,3-b][1,4]苯并二氮杂
Figure FDA0003308578370000031
-6-酮或其盐在制造用于治疗及/或预防近视的药剂中的用途。
18.如权利要求17所述的用途，其中，所述药剂基本不含(-)-11-[2-[2-[(二乙氨基)甲基]-1-哌啶基]乙酰基]-5,11-二氢-6H-吡啶并[2,3-b][1,4]苯并二氮杂
Figure FDA0003308578370000032
-6-酮或其盐。
19.(+)-11-[2-[2-[(二乙氨基)甲基]-1-哌啶基]乙酰基]-5,11-二氢-6H-吡啶并[2,3-b][1,4]苯并二氮杂
Figure FDA0003308578370000033
-6-酮或其盐在制造用于抑制近视发展的药剂中的用途。
20.如权利要求19所述的用途，其中，所述药剂基本不含(-)-11-[2-[2-[(二乙氨基)甲基]-1-哌啶基]乙酰基]-5,11-二氢-6H-吡啶并[2,3-b][1,4]苯并二氮杂
Figure FDA0003308578370000034
-6-酮或其盐。
CN202180002938.5A 2020-08-04 2021-08-03 用于治疗近视、预防近视及/或抑制近视发展的药剂 Pending CN114302726A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2020132626 2020-08-04
JP2020-132626 2020-08-04
PCT/JP2021/028770 WO2022030489A1 (en) 2020-08-04 2021-08-03 Agent for treating myopia, preventing myopia and/or suppressing myopia progression

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN114302726A true CN114302726A (zh) 2022-04-08

Family

ID=80118062

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202180002938.5A Pending CN114302726A (zh) 2020-08-04 2021-08-03 用于治疗近视、预防近视及/或抑制近视发展的药剂

Country Status (11)

Country Link
US (1) US20230190766A1 (zh)
EP (1) EP4192471A1 (zh)
JP (3) JP2022539639A (zh)
KR (1) KR20230048067A (zh)
CN (1) CN114302726A (zh)
AU (1) AU2021320350A1 (zh)
BR (1) BR112023001720A2 (zh)
CA (1) CA3189821A1 (zh)
MX (1) MX2023001457A (zh)
TW (1) TW202220664A (zh)
WO (1) WO2022030489A1 (zh)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2023190663A1 (ja) * 2022-03-30 2023-10-05 参天製薬株式会社 高純度化合物の製造方法および精製方法
WO2023190653A1 (ja) * 2022-03-30 2023-10-05 参天製薬株式会社 医薬製剤の滅菌法と包装体

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1993018772A1 (en) * 1992-03-18 1993-09-30 Allergan, Inc. Method for reducing intraocular pressure in the mammalian eye by administration of muscarinic antagonists
CN109310687A (zh) * 2016-05-25 2019-02-05 新加坡保健服务集团 含有阿托品的水性组合物

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE202004014307U1 (de) * 2004-09-15 2004-11-25 Werner, Gotthard Tragetasche
US20110308716A1 (en) * 2008-11-20 2011-12-22 Peterson David W Temporary fastener
JP6206888B1 (ja) * 2016-04-28 2017-10-04 澄子 堀内 手荷物バッグの留め具
JP7037199B2 (ja) 2017-03-23 2022-03-16 兵庫県公立大学法人 光変調器

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1993018772A1 (en) * 1992-03-18 1993-09-30 Allergan, Inc. Method for reducing intraocular pressure in the mammalian eye by administration of muscarinic antagonists
US5716952A (en) * 1992-03-18 1998-02-10 Allergan Method for reducing intraocular pressure in the mammalian eye by administration of muscarinic antagonists
CN109310687A (zh) * 2016-05-25 2019-02-05 新加坡保健服务集团 含有阿托品的水性组合物

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BARATHI, V. A.，ET AL.: ""Muscarinic cholinergic receptor (M2) plays a crucial role in the development of myopia in mice"", 《DISEASE MODELS & MECHANISMS》, vol. 6, no. 5, pages 1146, XP055545977, DOI: 10.1242/dmm.010967 *
ENGEL, W. W. ET AL.: ""Tricyclic compounds as selective muscarinic receptor antagonists. 3. Structure-selectivity relationships in a series of cardioselective(M2) antimuscarinics"", 《J. MED. CHEM.》, vol. 32, no. 8, pages 1718 - 1724 *
WOLFHARD W. ENGEL.ET AL.: "Tricyclic Compounds as Selective Muscarinic Receptor Antagonists. 3.Structure-Selectivity Relationships in a Series of Cardioselective (M, )Antimuscarinics"", 《J. MED. CHEM》, vol. 32, no. 8, pages 1718 - 1724, XP002166482, DOI: 10.1021/jm00128a008 *

Also Published As

Publication number Publication date
JP2022539639A (ja) 2022-09-13
JP2023012531A (ja) 2023-01-25
CA3189821A1 (en) 2022-02-10
AU2021320350A1 (en) 2023-02-09
JP7174175B2 (ja) 2022-11-17
MX2023001457A (es) 2023-04-26
TW202220664A (zh) 2022-06-01
KR20230048067A (ko) 2023-04-10
JP2022129363A (ja) 2022-09-05
US20230190766A1 (en) 2023-06-22
BR112023001720A2 (pt) 2023-03-28
EP4192471A1 (en) 2023-06-14
WO2022030489A1 (en) 2022-02-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7174175B2 (ja) 近視の治療、近視の予防および／または近視の進行抑制のための医薬
US10335367B2 (en) Use of selected anticholinergic zwitterions
CN107823202B (zh) 睑板腺功能障碍的治疗剂
KR20180014825A (ko) 눈의 굴절 이상 치료 및 원거리 시력 개선용 조성물 및 방법
KR0147838B1 (ko) 안구 발육의 치료 및 조절
JP3165436B2 (ja) 眼の発達の治療及び制御
KR102633606B1 (ko) 활성 성분으로서 티오트로피움을 포함하는, 근시 예방, 근시 치료, 및/또는 근시 진행 예방을 위한 제제
WO2022228546A1 (zh) 用于治疗近视的方法和药物组合物
WO2021145356A1 (ja) 近視の治療、近視の予防および／または近視の進行抑制のための医薬組成物
US5153205A (en) Method to reduce introacular pressure without causing miosis
AU2019405587A1 (en) Agent containing 4-phenylbutyrate, for preventing or treating presbyopia
AU2022314016B2 (en) Method for treating myopia with vinpocetine
WO2021145355A1 (ja) 近視の治療、近視の予防および／または近視の進行抑制のための医薬組成物
KR20000013487A (ko) 글리코피롤레이트를 유효성분으로 하는 근시예방 및 치료용 조성물
CN116459251A (zh) 一种含西维美林的眼用制剂及其制备方法和应用
KR19990080875A (ko) 갈라민을 유효성분으로 하는 근시예방 및 치료용 조성물

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 40072845

Country of ref document: HK

SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination