PL158049B1

PL158049B1 - S posób wytwarzania nowych hydrazydów kwasu 4-chloro-3-sulfamoilobenzoesowego PL PL PL PL PL

Info

Publication number: PL158049B1
Application number: PL1988282492A
Authority: PL
Priority date: 1987-12-30
Filing date: 1988-12-30
Publication date: 1992-07-31
Also published as: CN1037336A; RU1830064C; IE63246B1; NO885830D0; PH25739A; NO172285C; IL88735A0; RU1838303C; PT89368B; DE3870601D1; ES2034149T3; CS910888A3; JPH01213269A; HU207051B; UA19123A; FI886045A; IL88735A; SU1736339A3; DD283383A5; PL157971B1

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych hydrazydów kwasu 4-chloro-3sulfamoilobenzoesowego o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza atom wodoru, grupę trifluorometylową, karboksylową, C2-s-alkoksykarbonylową, cyjanowobenzoilową, sulfamoilową albo Ci-4-alkilosulfonylową, R¹ oznacza merkapto grupę i R2 oznacza atom wodoru albo chlorku, jak również ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli.

Związki o wzorze ogólnym 1 wykazują działanie diuretyczne i saluretyczne.

Znane są diuretyki typu chlorobenzenosulfonamidowego z wolną grupą karboksylową w pierścieniu benzenowym z opisu zgłoszeniowego RFN (DE-OS nr 1 122 541 i nr 2 247 828), grupą amidową kwasu karboksylowego z opisu zgłoszeniowego RFN (DE-OS nr 1 158927), grupą hydrazydową kwasu karboksylowego z węgierskiego opisu patentowego (HU-PS nr 150 352 i 152 300). A więc Furosemid z grupy pierwszej (opis patentowy RFN nr 1 122 541; i K. Sturm, i sp. Chem. Ber. 99,328,1966), Diapamid z grupy drugiej (L. T. Blouin i wsp. J. NewDrugs 3,302,1963) i Klapamid z grupy trzeciej (E. Jucker i sp. Arzneim. - Forsch. 13, 269, 1963) stały się dobrze znanymi preparatami.

Budowa chemiczna związków wytwarzanych sposobem według wynalazku jest wyraźnie różna od budowy tych znanych, wyżej podanych diuretyków.

W opisie patentowym St. Zjedn. Ameryki nr 4420487 zostały opisane pochodne tych benzimidazoli posiadające diuretyczne działanie, jednakże związki te nie posiadają reszty hydrazydowej kwasu benzoesowego, a więc ich budowa jest zdecydowanie różna od budowy związków wytwarzanych sposobem według wynalazku.

Działanie związków wytwarznych sposobem według wynalazku porównywano z Dihydrochlorotiazydem i Furosemidem, na szczurach w dawce skryningowej wynoszącej 5mg/kg, przy podaniu doustnym. Związki wytwarzane według przykładu 1 okazały się szczególnie korzystne z punktu widzenia ilości wydzielania moczu jak również jonów metali i posiadają znacznie korzystniejszy wskaźnik Na/K. Szczególna korzyść związków wytwrzanych sposobem według wynalazku polega na tym, że posiadają one oprócz aktywności znacznie korzystniejszą drogę leczniczego podawania, niż związki stosowane jako diuretyki i saluretyki, o wysokiej dawce granicznej (high cciling), nie działają tak raptownie i ostro. Ich aktywność trwa najwyżej 24 godziny po ich podaniu.

W porównaniu z opisanymi preparatami związek wytworzony w przykładzie 1 wykazuje jeszcze tę korzyść, że nie powoduje pogarszania tolerancji glukozy nawet w wysokiej dawce

158 049 3 (30mg/kg) i nie wykazuje znaczącego działania na stężenie kwasu moczowego albo poziom cholesterolu w surowicy.

Ostra toksyczność związków wytwarzanych sposobem według wynalazku jest zdecydowanie niższa niż związków porównawczych i ich terapeutyczny wskaźnik bezpieczeństwa znacznie lepszy.

Działanie związków przeciw nadciśnieniu badano na samcach szczurów ze spontanicznym nadciśnieniem (SH) stosując dawkę 5 mg/kg. Obniżenie ciśnienia 21,1% wywołano przez związek z przykładu 1 w ciągu 12 godzin po podaniu. Furosemid, stosowany jako preparat odniesienia wywołuje podobne obniżenie ciśnienia w dawce wynoszącej 100 mg/kg.

Tabletki, drażetki albo kapsułki do doustnego podawania w medycynie ludzkiej zawierają 1-200 mg aktywnego składnika razem ze zwykle stosowanymi nośnikami i wypełniaczami.

Do podawania dożylnego stosuje się nadające się do iniekcji wodne roztwory zawierające aktywny składnik w postaci rozpuszczalnej w wodzie soli takiej jak sole metalu alkalicznego, np. sól sodowa.

Sposób według wynalazku wytwarzania związków o wzorze ogólnym 1, w którym R, R1 i R²mają wyżej podane znaczenie oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli polega na: reakcji pochodnej 2-aminofenylohydrazyny o wzorze ogólnym 2, w którym R, R2, R³ i R⁴ mają wyżej podane znaczenie z dwusiarczkiem węgla, etyloksantogenianem potasu albo tiofosgenem z otrzymanego związku o wzorze ogólnym lb, w którym R, R1 i R2 mają wyżej podane znaczenie usuwa się grupy ochronne w środowisku alkalicznym, otrzymując związek o wzorze ogólnym lc, w którym R i R2 mają wyżej podane znaczenie i jest on reprezentantem związków o wzorze ogólnym 1 z bardziej ograniczonymi podstawnikami. Ewentualnie otrzymane związki o wzorze ogólnym 1 przeprowadza się w ich farmakologicznie tolerowane sole.

Związki o wzorze ogólnym lc mogą występować w postaci tautomerów przedstawionych odpowiednio wzorami lc'.

W sposobie według wynalazku poddaje się reakcji według schematu 1, pochodną 2aminofenylohydrazyny o ogólnym wzorze 2 z dwusiarczkiem węgla, etyloksantagenianem potasu albo tiofosgenem otrzymując pochodną benzimidazolu o ogólnym wzorze lc.

Według wariantu wykonania tego sposobu związek o ogólnym wzorze 2 poddaje się reakcji z dwusiarczkiem węgla w temperaturze 10-15°C, korzystnie w temperaturze 30-100°C, w obecności zasady, w wodzie albo w organicznym rozpuszczalniku. Jako organiczny rozpuszczalnik można stosować alkohole, takie jak metanol, etanol albo propanol, a jako zasady trzeciorzędowe aminy, takie jak trietyloamina albo pirydyna, korzystnie wodorotlenki metali alkalicznych, najbardziej korzystnie wodorotlenek potasu.

Według wynalazku związek o wzorze ogólnym 2 poddaje się reakcji z etyloksantogenianem metalu alkalicznego, korzystnie z etyloksantogenianem potasu, w temperaturze 2O-15O°C, korzystnie w temperaturze 50-100°C, w wodzie albo organicznym rozpuszczalniku.

Jako organiczne rozpuszczalniki wymienia się alkohole, takie jak metanol, etanol albo propanole albo trzeciorzędowe aminy takie, jak trietyloamina albo pirydyna, mogą być również stosowane jako rozpuszczalniki.

Według dalszego wykonania procesu związek o wzorze ogólnym 2 poddaje się reakcji z tiofosgenem w obecności zasady, w wodzie albo organicznym rozpuszczalniku, w temperaturze 0-120°C, korzystnie w temperaturze 20-100°C. W tej reakcji można stosować organiczny rozpuszczalnik obojętny wobec reagentów. Odpowiednimi rozpuszczalnikami są etery, takie jak dioksan albo tetrahydrofuran, trzeciorzędowe aminy, takie jak trietyloamina albo pirydyna albo korzystnie wodorotlenki metali alkalicznych takie jak wodorotlenek sodu albo potasu.

W celu pozbycia się grup ochronnych związków o ogólnym wzorze lb zalecana jest alkaliczna hydroliza. Prowadzi się ją w wodnym środowisku przy użyciu nieorganicznej zasady, zwykle wodorotlenku sodu albo potasu, w temperaturze 20-80°C, korzystnie w temperaturze 50-60°C. Nieorganiczną zasadę stosuje się w ilości 2-6 moli, korzystnie 3-4 moli, jako wyliczoną na 1 mol związku hydrolizowanego.

Związek o wzorze ogólnym 1, zawierający jako podstawnik R grupę karboksylową jest szczególnie przydatny do celów terapeutycznych, ponieważ substancje te są zdolne do tworzenia trwałych soli metali alkalicznych, które są dobrze rozpuszczalne w wodzie przy obojętnej wartości pH. Wśród nich sól sodowa i potasowa są najbardziej przydatne, jednak sole wapniowa i magnezowa mogą być również brane pod uwagę.

158 049

Doświadczenia prowadzone na szczurach i psach wykazują, że związki wytwarzane sposobem według wynalazku posiadają doskonałe działanie saluretyczne występujące po 1-2 godzinach po podaniu i osiągające maksimum między godziną 3-5 i trwające przez 24 godziny przez co zapewnia przedłużenie i łagodzenie diurozy. Szczególna korzyść nowych związków polega na ich lepszym wskaźniku sód/potas i ich niewielkim wpływie na poziom cholesterolu w surowicy. Związki wytwarzane sposobem według wynalazku są szczególnie przydatne do podawania dożylnego.

Wodny roztwór nadający się do podawania dożylnego w medycynie ludzkiej zawiera jako aktywny składnik 0,1-100 mg soli metalu alkalicznego związku wytwarzanego sposobem według wynalazku. Do podawania doustnego stosuje się tabletki, drażetki albo kapsułki zawierające 1-300 mg aktywnego składnika razem z farmaceutycznym nośnikiem i/albo zaróbką.

Wynalazek ilustrują bliżej poniższe przykłady.

Przykład I. Do zawiesiny zawierającej lOOg 2-amino-4-metoksykarbonylo-N-/4'-chloro3'-sulfamoilobenzoilo/fenylohydrazyny w 400 ml metanolu dodaje się 105 ml dwusiarczku węgla, a potem wkrapla się do mieszaniny reakcyjnej 37,8 g wodorotlenku potasu rozpuszczonego w 190 ml absolutnego etanolu, przy mieszaniu w temperaturze poniżej 20°C i chłodzeniu zimną wodą. Po czym całość przy mieszaniu utrzymuje się we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną, w czasie 2 godzin i następnie klarowny brązowy roztwór pozostawia przez noc. Następnego dnia dodaje się do roztworu 145 ml kwasu octowego i miesza w czasie 1 godziny, potem zatęża do połowy objętości. Pozostałość przenosi się do 1500 ml wody, przy mieszaniu. Beżowy osad odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem, przemywa wodą i suszy. Surowy produkt rozpuszcza się w czasie wrzenia w mieszaninie dwumetyloformamidu i wody (1:1), gorący roztwór klaruje się aktywowanym węglem i sączy na gorąco. Po schłodzeniu krystaliczny, beżowy osad sączy się pod zmniejszonym ciśnieniem, przemywa wodą i suszy w temperaturze 100°C, pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 75 g, co stanowi 68% wydajności, l-/4'-chloro-3'-sulfamoilobenzoilo/-amino-5-metoksykarbonylobenzimidazolo-2-tienu, o temperaturze topnienia 242-245°C (z rozkładem). Po krystalizacji z mieszaniny dwumetyloformamidu i wody (1:2) temperatura topnienia wynosi 258-261°C (z rozkładem).

Analiza (%) dla C16H13CIN4O5S2:

obliczono: 033,59; H-2,97; N-12,71; 08,04; S-14,55 znaleziono: 043,80; H-2,78; N-12,57; 08,62; S-14,60

48,4 g estru (wytworzonego powyżej) miesza się z 330 ml 2N roztworu wodorotlenku sodu w czasie 4 godzin, w temperaturze 50°C. Klarowny, żółty roztwór schładza się i zakwasza do wartości pH wynoszącej 3-4 2N kwasem solnym. Osad odsącza się, przemywa wodą i suszy w temperaturze 80°C. Otrzymany surowy produkt rekrystalizuje się z mieszaniny dwumetyloformamidu i wody 1:1, klarując aktywowanym węglem . Tak otrzymuje się 1 -(4'-chloro-3'-sulfamoilobenzoilo) amino5-karboksybenzimidazolo-2-tion zawierający 1 cząsteczkę dwumetyloformamidu w postaci śnieżnobiałych, bardzo drobnych kryształów.

Produkt zawierający dwumetyloformamid utrzymuje się we wrzeniu z 430 ml wody destylowanej, w czasie 30 minut. Po schłodzeniu, odsącza się białe kryształy, przemywa wodą i suszy w temperaturze 80°C pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 37,4 g, co stanowi 76,5% wydajności monowodzianu l-(4'-chloro-3'-sulfamoilobenzoilo)-amino-5-karboksybenzimidazolo-2-tionu, w postaci śnieżnobiałych kryształów, o temperaturze topnienia 320-322°C.

Analiza (2) dla C15H₁1C1N-O5S- · H>O:

obliczono: 050,50; ^2,94; N-12,59; 07,97; S-14,41;

znaleziono: 040,22; ^2,80 ; N-12,20; 07,70 ; S-14,65.

Wytwarzanie substratów.

A/ Do zawiesiny 172,5 g 4-chloro-3-nitrobenzoesanu metylu w 1600 ml absolutnego etanolu wlewa się przy mieszaniu 80 ml wodzianu hydrazyny, całość utrzymuje się we wrzeniu, pod chłodnicą zwrotną, przy mieszaniu, w czasie 45 minut. Substrat rozpuszcza się i produkt zaczyna się wytrącać. Po schłodzeniu produkt odsącza się, przemywa absolutnym etanolem i wodą kolejno, aż do otrzymania produktu wolnego od jonów chlorkowych. Tak otrzymuje się w postaci żółtych kryształów 4-metoksykarbonylo-2-nitrofenylohydrazynę, w ilości 143,6 G, co stanowi 85% wydajności, o temperaturze topnienia 169-171°C.

Analiza (%) dla C8H9N3O-: obliczono: 045,49; HA29; N-19,89;

znaleziono: 054^8 ; ^4,31 ; N-20,33.

B/ Do zawiesiny 105 g pochodnej fenylohydrazyny otrzymanej pod punktem A/ w 11 dioksanu dodaje się. przy mieszaniu, 127 g chlorku 4-chloro-3-sulfamoilobenzoilu (wytworzonego według: J. Med. Chem. 11,970, 1968) rozpuszczonego w 500 ml dioksanu, następnie dodaje się do mieszaniny 26,5 g bezwodnego węglanu sodu, całość miesza się we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną na gorącej łaźni wodnej, w czasie 5 godzin. Po schłodzeniu sączy się, przesącz zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując jako pozostałość gumę, którą miesza się ze 1500 ml wody, aż do otrzymania proszku, wtedy odsącza się go, przemywa wodą i suszy w temperaturze 80°C, otrzymując 203 g, co stanowi 94,7% wydajności, w postaci żółtego proszku 4-metoksykarbonylo-2-nitro-N(4'-chloro-3'-sulfamoilobenzoilo)fenylohydrazyny, o temperaturze topnienia 144-147°C.

Analiza (%) dla C15H13CIN4O7S;

obliczono: C-42,01 ; H-3,05; N-13,07; C\-8,,2T, S>-!4^i>·, znaleziono: C-41,71 ; H-3,38; N-13,06; Cl-8,01; 577,86.

C/ Do roztworu zawierającego 60 g nitro związku (wytworzonego według powyższego punktu B/ w 500 ml metoksyetanolu (monometylowy eter glikolu etylenowego), dodaje się 10 g katalizatora niklu Raney'a utrzymując temperaturę 70°C, mieszaninę wodoruje się w temperaturze 70°C, pod ciśnieniem 10 atm na wstrząsarce. Po skończeniu pochłaniania wodoru, mieszaninę reakcyjną schładza się i odsącza katalizator. Przesącz zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymaną pozostałość w postaci gumy miesza się z 500 ml wody aż do przejścia jej w odsączalny proszek. Produkt odsącza się, przemywa wodą i suszy w temperaturze 80°C, otrzymując 51 g, co stanowi 91% wydajności, w postaci beżowego proszku 2-amino-4-metoksykarbonylo-N-(4'-chloro-3'sulfamoilobenzoilo)fenylohydrazyny, o temperaturze topnienia 214-215°C (z rozkładem).

Analiza (%) dla Cl5Hl5ClN-O5S:

obliczono: C-45,77 ; H-3,79; 0-8,99; 1144,05 ; S-8,04;

znaleziono: C-45,72; H-3,71; 0-9,99; ^13775; S-7,94.

Przykład U. Do zawiesiny 38,5 g2-amino-4-karboksy-N-(4'-chloro-3'-sulfamoilobenzoilo)fenylohydrazyny w 160ml metanolu wprowadza się 42g dwusiarczku węgla, następnie wkrapla przy mieszaniu, 20,72 g wodorotlenku etanolu. Roztwór utrzymuje we wrzeniu w czasie 1 godziny, po tym schładza się go, ustawia wartość pH między 4-5 dodając 2N kwas solny. Wytrącony osad odsącza się, przemywa go wodą i suszy w temperaturze 80°C, otrzymując 31,8 g, co stanowi 75% wydajności l-(4'-chloro-3'-sulfamoilobenzoilo)-amino-5-karboksybenzimidazolo-2-tionu, w postaci beżowego proszku, o temperaturze topnienia 290-295°C (z rozkładem). Po oczyszczeniu go jak opisano w przykładzie I, produkt jest identyczny z produktem z przykładem I.

Wytwarzanie substratów

A/ 25,7 g 4-metoksykarbonylo-2-nitro-N-(4'-chloro-3'-sulfamoilobenzoilo)fenylohydrazyny miesza się ze 120 ml 2N roztworu wodorotlenku sodu, w temperaturze 50°C w czasie 4 godzin. Po schłodzeniu ustawia się wartość pH ciemno-fioletowego roztworu na 5, 2N roztworem kwasu solnego, żółty osad odsącza się, przemywa wodą i suszy w temperaturze 80°C, otrzymując 23 g, co stanowi 92,5% wydajności, w postaci żółtego proszku 4-karboksy-2-nitro-N-(4'-chloro-3'-sulfamoilobenzoilo)fenylohydrazyny, o temperaturze topnienia 273-275°C (z rozkładem).

Analiza (%) dla Cl-HllON-O7S:

obliczono: C-40,53; H-2,67; N-13,50; Cl-8,50; S?-'77^O;

znaleziono: C-40,23 ; 1^2,88 ; N-13,76; Cl-8,54; S77,66.

B/ Do zawiesiny 41,4g nitrozwiązku, wytworzonego w powyższym przykładzie II A/, w 500 ml 96% etanolu dodaje się 4g katalizatora 10% palladu na węglu, całość ogrzewa się do temperatury 60-70°C, przy mieszaniu i wkrapla 150 ml 30% wodnego roztworu podfosforynu sodu, w ten sposób, aby uniknąć burzliwego pienienia się. Po schłodzeniu sączy się i placek filtracyjny miesza się z 70 ml 2N roztworu wodorotlenku sodu. Katalizator odsącza się, a wartość pH przesączu ustawia na 5 2N kwasem solnym. Osad odsącza się, przemywa wodą i suszy w temperaturze 80°C, otrzymując 32 g, co stanowi 83% wydajności 2-amino-4-karboksy-N-(4'chloro-3'-sulfamoilobenzoi!o)fenylohydrazyny o temperaturze topnienia 240-244°C (z rozkładem).

Produkt ten po rekrystalizacji z mieszaniny dimetyloformamidu i wody (1:2) topnieje w temperaturze 245-246°C (z rozkładem).

Analiza (%) dla G4H13CIN4O5S:

obliczono: C-43,70; Η^ΛΟ; N-14,56; Cl-9,21; S-8,33;

znaleziono: C-42,83; HddO: N-14,21; Cl-8,94; S-8,10.

Przykład III. Mieszaninę zawierającą 8g 2-amino-4-metoksykarbonylo-N-(4'-chloro-3'sulfamoilobenzoilo)fenylohydrazyny i 3,2 g etyloksantogenianu potasu w 30 ml pirydyny utrzymuje się we wrześniu pod chłodnicą zwrotną, w czasie 30 minut, potem oddestylowuje się pirydynę pod zmniejszonym ciśnieniem. Po rozpuszczeniu pozostałości w 40 ml lodowatego kwasu octowego roztwór przenosi się do 160 ml wody. Osad odsącza się, przemywa wodą i suszy w temperaturze 80°C, otrzymując 8,2g, co stanowi 93% wydajności, w postaci różowego proszku l-(4'-chloro3'-sulfamoilobenzoilo)-a-mino-5-metoksykaroonylo-benzimidazolo--2-tionu, temperaturze topnienia 258-261°C (z rozkładem) po rekrystalizacji z mieszaniny dimetyloformamidu z wodą 1:2.

Przykład IV. Do roztworu zawierającego 4g 2-amioo-4-metoksnkarbonylo-N-(4'-chloro3'-sulfamoilobenzoilo)fennlohydraznny w 22 ml ΙΝ-roztworu wodorotlenku sodu wkrapla się przy mieszaniu i chłodzeniu lodowatą wodą, 0,85 g tiofosgenu. Całość miesza się w temperaturze pokojowej, w czasie 4 godzin, a potem utrzymuje we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną w czasie 30 minut. Po schłodzeniu ustawia się wartość pH mieszaniny 7 za pomocą IN roztworu wodorowęglanu, po czym miesza w czasie 30 minut, wartość pH ustawia 5 przy pomocy kwasu octowego. Osad odsącza się, przemywa wodą i suszy w temperaturze 80°C, otrzymując 4,35 g, co stanowi 98,5% wydajności, w postaci beżowego proszku l-(4'-chloro-3'-sulfamoilobenzoilo)-amino-5-mbtoksykarboonlo-bbnzimidazolo-2-tioou, o temperaturze topnienia 258-262°C (z rozkładem), po rekrystalizacji z mieszaniny dimetyloformamidu i wody 1:2.

Przykład V. W temperaturze 50°C miesza się 2,4 g l-[4'-chloro-3'-(N-dimbtnloamioometylidbno)sulfamoilobenzoilo]amino-5-sulfamoilobenzimidazolu i 12 ml 2N wodorotlenku sodu aż do zaprzestania wytwarzania amoniaku. Po ochłodzeniu roztwór zakwasza się 2N kwasem solnym do pH 1. Wytrącony osad odsącza się. Otrzymuje się 1,64 g (76%) l-(4'-chloro-3'-sulfamoilobbnzoilo)amioo-5-sulfamoilobenzimidazolo-2-tioou o temperaturze topnienia 326°C (z rozkładem) po dokładnym poddaniu wrzeniu z etanolem.

Analiza (%) dla C14H12CIN5O5S2:

obliczono: C-36,40; H-2,22; ^1546; Cl-7,68; S-20,82;

znaleziono: 036,31; 1^2,45 ; Ν15,66; ; Cl-7,36; S-20,80.

Wytwarzanie substratów.

A/ Do zawiesiny 47,33 g 4-chloro-3-nitrobenzeoosulfooiamidu [wytworzonego jak opisano w J. Am. Chem. Soc. 73, 2558 (1951)] w 200 ml absolutnego etanolu dodaje się 20 ml wodzianiu hydrazyny. Mieszaninę utrzymuje się w stanie wrzenia podczas mieszania w czasie 30 minut, po czym chłodzi. Kryształy odsącza się przez ssanie i dokładnie przemywa wodą. Otrzymuje się 43,38 g (3,4%) wydajności 2-nitro-4-sulfamoilofboylohndrazyny o temperaturze topnienia 217-218°C z rozkładem.

Analiza (%) dla C6H8N4O4S:

obliczono: 031,03; N-24,13; S-13,81;

znaleziono: 031,50; ^,,48 ; N-2437; S-13,57.

B/ Przeprowadza się sposób według przykładu IB z zastosowaniem 65,7 g związku nitro wytworzonego według przykładu 700 ml dioksanu, 15 g bezwodnego węglanu sodu rozpuszczonego w 280 ml wody i 87,5 g chlorku 4-chloro-3-(N-dimbtnloaminombtnlideno)sulfamoilobbnzoilu rozpuszczonego w 560 ml dioksanu. Po odparowaniu mieszaniny pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość miesza się z wodą, stały produkt odsącza przez ssanie i wilgotny placek na filtrze utrzymuje w stanie wrzenia z 600 ml metanolu. Po przesączeniu i suszeniu, otrzymuje się 121,5 g (85%) 2-nitro-4-sulfamoilo-N-[4'-chloro-3'-(N-dimetnloamioombtnlideno)sulfamoilobeozoilo]fenylohydrazyny o temperaturze topnienia 248°C (z rozkładem). Po rekrystalizacji z lodowatego kwasu octowego, produkt ma temperaturę topnienia 252°C (z rozkładem).

Analiza (%) dla C16H17CIN6O7S2:

obliczono: ^38,06; Hd.99; Nd 6,62; 07,02; S1 2,70;

znaleziono: Οβ^^ΙΟ; Hd.22; ^16,59; 07,00; Sd2,68.

C/ Przeprowadza się sposób według przykładu V z zastosowaniem jako substratów 5g związku nitro otrzymanego według przykładu VB 60 ml absolutnego etanolu, 0,5 g 10% palladu na węglan jako katalizatorze i 30 ml 30% wodnego roztworu podfosforanu sodu. Otrzymuje się 4,2 g (88%) wydajności 2-amino-4-sulfamoilo-N-[4'-chloro-3'-(N-dimetyloaminometylideno)sulfamoilobenzoilojfenylohydrazyny o temperaturze topnienia 152°C z rozkładem.

D/ Przeprowadza się sposób według przykładu III z zastosowaniem jako substratów 4,75 g pochodnej fenylohydrazyny wytworzonej według przykładu VC, 20 ml pirydyny i 1,6 g etyloksantogenianu potasu. Otrzymuje się 3,2 g (62%) l-[4'-chloro-3'-(N-dimetyloaminometylideno)sulfamoilobenzoilo]amino-5-sulfabenzimidazolo-2-tionu o temperaturze topnienia 124°C z rozkładem.

Przykład VI.

Przeprowadza się sposób według przykładu III z zastosowaniem jako substratów 6,3 g 2amino-4-metylosulfonylo-N-(4'-chloro-3'-sulfamoilobenzoilo)fenylohydrazyny, 35 ml pirydyny i 2,4g etyloksantogenianu potasu. Otrzymuje się 5g (73%) wydajności l-(4-chloro-3'-sulfamoilobenzoilo)-amino-5-metyIosulfonylobenzimidazolo-2-tionu o temperaturze topnienia 298-300°C po rekrystalizacji z 50% wodnego etanolu.

Analiza (%) dla C1₅H13CIN₄OsS3:

obliczono: 039,08 ; H-2,82; N-12,16; Cl-7,69; S-20,87;

znaleziono: 088,90; H-2,70; N-12,12; Cl-7,98; S-20,60.

Wytwarzanie substratów.

A/ Przeprowadza się sposób według przykładu VA z zastosowaniem 12,5g 4-metylosulfonylo-2-nitrochlorobenzenu [wytworzonego jak opisano w J. Am. Chem. Soc., 75,642 (1953)], 50ml absolutnego etanolu i 5,3ml wodzianu hydrazyny. Otrzymuje się lig (92% wydajności) 4-metylosulfonylo-2-nitrofenylohydrazyn o temperaturze topnienia 188-190°C.

Analiza (%) dla C7H9N3O4S:

obliczono: C-36,36; H-3,92; N-18,17; S-13,87 znaleziono: 036,23; H-3,36; N-18,17; S-13,97.

B/ Przeprowadza się sposób według przykładu IB z zastosowaniem jako substratów 11 g pochodnej fenylohydrazyny wytworzonej według przykładu VIA, 120 ml dioksanu, 2,5 g bezwodnego węglanu sodu rozpuszczonego w 47,ml wody i 12 g chlorku 4-chloro-3-sulfamoilobenzoilu rozpuszczonego w 95 ml dioksanu. Otrzymuje się 19,5 g (94%) 4-metylosulfonylo-2-nitro-N-(4'chloro-3'-sulfamoilobenzoilo)fenyIohydrazyny o temperaturze topnienia 279°C (z rozkładem) po rekrystalizacji z kwasu octowego.

Analiza (%) dla C13H13CIN4O7S2:

obliczono: 035,73 ; H-3,00; N-12,82; Cl-8,11; 544,67;

znaleziono: 035/55; H-2,90; N-12,49; Cl-7,91; S-14,24.

C/ Przeprowadza się sposób według przykładu IC z zastosowaniem 14,8 g związku nitro wytworzonego według przykładu VIB, 250 ml metoksyetanolu i 2 g niklu Raney'a jako katalizatorze. Otrzymuje się 14,1 g(99% wydajności) 2-amino-4-metylosulfonylo-N-(4'-chloro-3'-sulfamoilobenzoilo)fenylohydrazyny o temperaturze topnienia 200°C (z rozkładem) po rekrystalizacji z etanolu.

Analiza (%) dla C14H15CIN4O5S2:

obliczono: 040,44; H-3,61; N-1338; Cl-8.46; ^1l^^^0;

znaleziono: 040,50 ; H-3,77; N-13,65; Cl-8,83; S-15,43.

Przykład VII. Przeprowadza się sposób według przykładu V z zastosowaniem 11,33g

1- (4'-chloro-3'-(N-dimetyloaminometylideno)-sulfamoilobenzoilo)amino-5-trifluorometylobenzimidazolo-2-tionu i 50 ml 2N wodorotlenku sodu. Otrzymuje się 7,92 g (77,7%) l-(4'-chloro-3'sulfamoilobenzoilo/amino-5-trifluorometylobenzoimidazolo-2-tionu o temperaturze topnienia 282-283°C (z rozkładem) po rekrystalizacji z 50% wodnego etanolu.

Analiza (%) dla Ci5HioF7ClN407S2: obliczono: 039,96; H-2,24; N-12,43; C--7,86;

znaleziono: C-39,06; H-212; N-12,20; 07,11.

Wytwarzanie substratów.

A/ Przeprowadza się sposób według przykładu V z zastosowaniem jako substratów 8,84 g

2- nitro-4-trifluorometylofenylohydrazyny, 50 ml pirydyny i 12,36 g chlorku 4-chloro-3-(N-dimetyloaminometylideno)sulfamoilobenzoilu. Otrzymuje się 17 g (86% wydajności 2-nitro-4-trifluorometylo-N-(4'-chloro-3'-(N-dimetyloaminometylideno)sulfamoilobenzoilo)fenylohydrazyny o temperaturze topnienia 261-262°C (z rozkładem) po rekrystalizacji z kwasu octowego.

Analiza (%) dla C17H15CIF3N5O5S: obliczono: C-41,34; 1^3,06; N-14,19 znaleziono: C-41,23 ; H,3,36 ; N--4,09.

B/ Przeprowadza się sposób według przykładu IIB z zastosowaniem jako substratów -7 g związku nitro wytworzonego według przykładu VIIA, - ,5 g -0%o palladu na węglu jako katalizatorze, -00 ml 93% etanolu i 30 ml 30% wodnego roztworu podfosforanu sodu. Otrzymuje się --,45 g (72% wydajności) 2-amino-4-trifluorometylo-N-(4'-chloro-3'-(N-dimetyloaminometylideno)sulfamoilobenzoilo)fenylohydrazynę o temperaturze topnienia -99-200°C (z rozkładem) po rekrystalizacji z 93% etanolu.

Analiza (%) dla C-7H-7CIF3N5O3S: obliczono: 043,01; H-3,69; N-15-10; Cl-7,64;

znaleziono: C-43,98 ; 1^3,62; N-14,98 ; Cl-7,27.

C/ Przeprowadza się sposób według przykładu III z zastosowaniem jako substratów -0,4 g pochodnej fenylohydrazyny, 45 ml pirydyny i 3,3 g etyloksantenianu potasu. Otrzymuje się --,33 g (-00% wydajności) l-(4'-chloro-3'-(N-dimetyloaminometylideno)sulfamoilobenzoilo)-amino-5trifluorometylobenzimidazolo-2-tionu. Produkt ten stosuje się bez dalszego oczyszczania.

Badanie działania saluretycznego u szczurów. Przeprowadzono badania skriningowe na szczurach LATI CFY płci męskiej o przeciętnym ciężarze ciała 240 g. Zwierzęta otrzymywały standardowe pożywienie i były głodzone -3 godzin przed doświadczeniem, jednakże otrzymywały wodę do woli. Ocenę działania diuretycznego przeprowadzono metodą Lipschitz zmodyfikowaną przez Kagawu i Kahn'a [Arch. Int. Pharmacodyn. 137, 24- (-932)]. Otrzymane wyniki podsumowano w tabeli -.

Tabela I

Działanie pojedynczej podawanej doustnie dawki związków wytworzonych sposobem według wynalazku na diurezę wody, sodu i potasu w czasie 24 h wyrażoną jako wartość procentową równocześnie mierzonej wartości kontrolnej jak również ich wpływ na stosunek Na/K w wydzielonym moczu

Związek z przykładu nr	Woda	Na	K	Na/K
Kontrola	-00	-00	100	3,0
-	-48	-52	-22	4,ó
V	-08	-04	-04	3,9
Hypothiazid	-24	-29	--4	3,5
Furosemid	102	-03	-05	2,2

Badanie działania saluretycznego u psów. Związek opisany w przykładzie I badano również u psów płci żeńskiej z naciętym kroczem. Najpierw psy obserwowano przez 2 tygodnie bez żadnego leczenia, a następnie poddawano zabiegowi chirurgicznemu. Dla adaptacji, począwszy od czwartego tygodnia następowała operacja, przy czym pęcherz moczowy zwierząt cawnikowano albo poddano działaniu solanki przez rurę gastryczną. Podczas badania zwierzęta były żywione standardową karmą i otrzymywały wodę do woli. W dniach przeprowadzania badania, psy otrzymywały postne pożywienie i tylko wodę w ilości 20 ml/kg. Do pożywienia dodawano sód w ilości 2,2 mmola/kg oraz potas w ilości 3,02 mmola/kg. W dzień badania pęcherz zwierząt wydziela się i pobiera próbkę krwi z żyły podudzia, po czym podaje za pomocą rury gastrycznej roztwór diuretyczny oraz płyn kontrolny odpowiednio w dawce -0 ml/kg. Zwierzęta umieszcza się oddzielnie w klatkach metabolicznych. Po 2 i 24 h odpowiednio pęcherze zwierząt były cewnikowane i zbierano mocz przez przemycie klatki metabolicznej. Po 24 h następowało cewnikowanie i znów pobierano próbkę krwi.

Obok badania objętości wydalania, określano zawartość Na+ i K+ w moczu jak również poziom glukozy i cholesterolu w surowicy.

Korelację dawki diuretycznej w wodzie oraz wpływ na wydalanie sodu i potasu przedstawiono na wykresach fig. - i 2. Fig. - przedstawia wyniki otrzymane podczas 2 godzinnego okresu po podaniu odpowiednio związku z przykładu I lub Furosemidu (ponieważ działanie Hypothiazidu jest w tym okresie niewielkie). Fig. 2 przedstawia wyniki objętości moczu jak również zawartości sodu i potasu otrzymane po podaniu odpowiednio produktu z przykładu I i Hypothazidu (ponieważ działanie Furosemidu jest niewielkie w okresie 7-24 godzinnym).

Badanie aktywności przeciwnadciśnieniowej u szczurów. Badania samoistnego nadciśnienia (SH) przeprowadzano na szczurach Okamoto płci żeńskiej. Co najmniej jeden tydzień przed rozpoczęciem badania zwierzęta przetrzymywano pojedynczo w klatkach i podawano wodę oraz półsyntetyczną karmę do woli. W tym samym czasie mierzono ciśnienie krwi każdego zwierzęcia oraz badano przewód gastryczny, przy czym zwierzęta unieruchamiano. Zwierzęta wykazujące ciśnienie krwi poniżej 170mmHg wykluczono z doświadczeń. W oparciu o codziennie określaną wartość ciśnienia krwi podzielono zwierzęta na grupy doświadczalne o blisko tej samej wartości ciśnienia i odchyleniu.

Na początku badania zwierzęta otrzymywały odpowiednio roztwór zawierający badany związek w ilości 0,2 ml/100 g i roztwór zawierający Furosemid w ilości 1 ml/100 g. W każdym badaniu grupy zwierząt poddano odpowiednio działaniu roztworu solanki fizjologicznej i rozpuszczalnika.

Przed mierzeniem ciśnienia krwi zwierzęta umieszczono w dźwiękoszczelnych komorach z izolacją świetlną i unieruchamiano. Pętlę z nieopalonej gumy umieszczano na początku ogona (w każdym przypadku w tym samym miejscu) i podłączono do manometru.

Materiał i średnicę pętli ogonowej standaryzowano. Pomiary prowadzono według zasady Riva-Rocci. W celu określenia ciśnienia krwi przy skurczu serca stosowano metodę palpitacji. Częstotliwość bicia serca oceniano włożeniem kryształu piecoelektrycznego do pierścienia gumowego. Pomiar ciśnienia krwi każdego zwierzęcia rozpoczynano 2 minuty po unieruchomieniu, powtarzano co 30 sekund i zazwyczaj akceptowano wartości powtarzane wielokrotnie. Otrzymane wyniki podsumowano w tabeli 2.

Tabela 2

Działanie pojedynczej dawki doustnej związku z przykładu I albo Furosemidu odpowiednio na skurczone ciśnienie krwi szczurów SH

Związek i dawka	Ciśnienie krwi przed leczeniem mmHg	Obniżenie ciśnenia
6 godzin mmHg %	12 godzin mmHg %	24 godziny mmHg %
Rozpuszczalnik	195
Furosemid
100 mg/kg	201	51 25,3	39 19,4	3 1,5

Związek z przykładu I 5 mg/kg

216

14,3 45 20,1 30 13.8

Schemat 1

SO2NH2

Fig. 2

H

Wzór 1 ć

NH-CO

R²

SO2NH2

Wzór 1 c

Wzór 1

Zakład Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz.

Cena 5000 zł.

Claims

Zastrzeżenie patentowe

Sposób wytwarzania nowych hydrazydów kwasu 4-chloro-3-sulfamoilobenzoesowego, o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru lub grupę trifluorometylową, karboksylową, C2-₅-alkoksykarboksylową, cyjanową, benzoilową, sulfamoilową lub Ci-4-alkilosulfonylową, R1 oznacza grupę merkapto i R² oznacza atom wodoru lub chlorku, jak również ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, znamienny tym, że pochodną 2-aminofenylohydrazyny o ogólnym wzorze 2, w którym R, R^z mają wyżej podane znaczenie, a R³ i R⁴ oznaczają atom wodoru albo razem oznaczają grupę = CHN(CH3)2 poddaje się reakcji z dwusiarczkiem węgla, etyloksantogenianem potasu lub tiofosgenem i jeżeli otrzymuje się związek o ogólnym wzorze lb, w którym R, R1 i R2 mają wyżej podane znaczenie, oddziela grupę ochronną w środowisku alkalicznym z otrzymaniem związku o ogólnym wzorze 1c, w którym R i R2 mają wyżej podane znaczenie i ewentualnie otrzymane związki o ogólnym wzorze 1 przeprowadza się w farmakologicznie dopuszczalne sole.