HU188852B - Process for producing thiazolidine derivatives active against gastric ulcer and intestinal ulcer - Google Patents

Process for producing thiazolidine derivatives active against gastric ulcer and intestinal ulcer Download PDF

Info

Publication number
HU188852B
HU188852B HU83888A HU88883A HU188852B HU 188852 B HU188852 B HU 188852B HU 83888 A HU83888 A HU 83888A HU 88883 A HU88883 A HU 88883A HU 188852 B HU188852 B HU 188852B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
ppm
group
thiazolidine
ulcer
Prior art date
Application number
HU83888A
Other languages
German (de)
English (en)
Inventor
Lelemer Ezer
Kalman Harsanyi
Gyoergy Domany
Laszlo Szporny
Judit Matuz
Bela Hegedues
Katalin Pallagi
Istvan Szabadkai
Peter Tetenyi
Original Assignee
Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Rt,Hu
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Rt,Hu filed Critical Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Rt,Hu
Priority to HU83888A priority Critical patent/HU188852B/hu
Priority to DK143284A priority patent/DK143284A/da
Priority to BE1/10980A priority patent/BE899132A/fr
Priority to CH1211/84A priority patent/CH660592A5/de
Priority to PL1984252129A priority patent/PL142909B1/pl
Priority to LU85248A priority patent/LU85248A1/fr
Priority to FR8403985A priority patent/FR2542740B1/fr
Priority to AT0088284A priority patent/AT383596B/de
Priority to GR74119A priority patent/GR81883B/el
Priority to GB08406790A priority patent/GB2140412B/en
Priority to DD84260939A priority patent/DD216929A5/de
Priority to SE8401463A priority patent/SE455945B/sv
Priority to IE655/84A priority patent/IE57101B1/en
Priority to ZA841938A priority patent/ZA841938B/xx
Priority to NL8400817A priority patent/NL8400817A/nl
Priority to JP59048270A priority patent/JPS59196877A/ja
Priority to PT78260A priority patent/PT78260B/pt
Priority to IT20057/84A priority patent/IT1196048B/it
Priority to CS846479A priority patent/CS241096B2/cs
Priority to IN186/CAL/84A priority patent/IN157738B/en
Priority to CA000449688A priority patent/CA1273933A/en
Priority to NO841002A priority patent/NO162858C/no
Priority to PL1984246683A priority patent/PL142749B1/pl
Priority to IL71249A priority patent/IL71249A/xx
Priority to NZ207516A priority patent/NZ207516A/en
Priority to CS841885A priority patent/CS241074B2/cs
Priority to AU25833/84A priority patent/AU559753B2/en
Priority to ES530738A priority patent/ES530738A0/es
Priority to FI841066A priority patent/FI79843C/fi
Priority to YU00473/84A priority patent/YU47384A/xx
Priority to SU843713458A priority patent/SU1240355A3/ru
Priority to KR1019840001360A priority patent/KR840008001A/ko
Priority to US06/590,486 priority patent/US4616025A/en
Priority to DE3409801A priority patent/DE3409801A1/de
Priority to SU843799805A priority patent/SU1240356A3/ru
Priority to ES544286A priority patent/ES8604179A1/es
Publication of HU188852B publication Critical patent/HU188852B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D277/10—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D277/12—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/18—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical

Description

(54) ELJÁRÁS GYOMOR- ÉS BÉLFEKÉLY ELLEN HATÁSOS TIAZOLIDIN-SZÁRMAZÉKOK ELŐÁLLÍTÁSÁRA (57) KIVONAT
A találmány tárgya eljárás az új, (I) általános képletű tiazolidin-származékok — ahol a képletben Ar adott esetben egy hidroxil- és/vagy egy nitrocsoporttal vagy, egy 1-4 szénatomos alkilvagy 1-4 szénátomos alkoxi-csoporttal, monovagy di-halogénnel, vagy egy (II) általános képletű csoporttal - ahol Y és Z az itt megadott jelentésűek - helyettesített fenilcsoportot, naftil-csoportot vagy egy 1-4 szénatomos alkil- vagy dihalogén-metilcsoporttal helyettesített piridilcsoportot, vagy 2-furilcsoportot, Y nitrogénatomot vagy = CK - csoportot Z Y = =N- esetén eiano- vagy karbamoilcsoportot, ,
Y = =CN- esetén nitrocsoportot képvisel előállítására.
Az új vegyületek jelentős gyomorsav-szekréciót csökkentő és gyomorfekélygátló hatásúak.
ZCH2-Ar
HS-CH£-CH2-NH-CH2-Ar ch3s ch3s
C=N-Z (IV)
CHjSx
CH^S^ c=ch-no2 (V)
-1188 852
NH
Y-Z (VI) Η
Ar — CH2 — (Vll)
(Vili)
A találmány tárgya eljárás gyomor- és bél fekély ellen hatásos új (I) általános képletű tiazolidinzánnazékok - ahol a képletben
Ar adott esetben egy hidroxil- és/vagy egy nitrocsoportta! vagy, egy 1-4 szénatomos alkilvagy 1-4 szénatomos alkoxi-csoporttal, inonovagy di-halogénnel, vagy egy (II) általános képletű csoporttal - ahol Y és Z az itt megadott jelentésűek - helyettesített fenilcsoportot, naftilcsoportot vagy egy 1-4 szénatomos alkil- vagy dihalogén-metilcsoporttal helyettesített piridilcsoportot, vagy 2-furilcsoportot,
Y nitrogénatomot vagy -CH- csoportot Z Y = = N - esetén ciano- vagy karbamoilcsoportot,
Y = =CH- esetén nitrocsoportot képvisel előállítására.
A fenti új vegyületek terápiás jelentősége igen nagy, minthogy a gasztro- és duodenális fekélybetegségtől szenvedők száma mind abszolút, mind relatív mértékben is növekszik. Bár nem csekély az ulcus-terápiában alkalmazott gyógyszerek száma, a 4,5-dihidro-tiazolok körében csak az (I) általános képletű vegyületektől jelentősen eltérő 4 - aril - 4 hidroxi - 4,5 - dihidro - tiazolokról írtak le hasonló hatást (lásd a 4 143 148 sz. Egyesült Államok-beli szabadalmi leírást).
Az ulcns-terápiában használt vegyületek rendkívül különféle módon fejtik ki hatásukat. Egységes csoportot képeznek a nemrég felfedezett hisztaminH2-antagonisták, mint a cimetidin (N - ciano - Ν'
- metil - N” - {2 - [(5 - metil - imidazol - 4 - i!) metiltio] - etil} - guanidin), amelyek szelektíven a hisztamin által kiváltott gyomorsavszekréciót gátolják. A triciklusos 6H-pirido [2,3-b] [l,4]benzodiazepinek körében a pirenzepín — 5,11 - dihidro 11 - [(4 - metil - ! - piperazinil) - acetil] - 6H - pirido
- [2,3 - b] [l,4]benzodiazepin - ó - on — vált ismertté, mint az ulcus-képződést az atropinnal egyező mértékben akadályozó, de egyéb antikolenergikus hatást (bélmozgás gátlása, a szem akkomodációs zavarainak, a nyálkiválasztásnak a gátlása) nem mutató anyag. Különféle antacid anyagok is elterjedtek, melyek nem a gyomorsav fokozott termelésének mérséklését, hanem lekötését célozzák.
A fenti meghatározásnak megfelelő (I) általános képletű vegyületek széles hatásspektrumuk alapján alkalmasaknak mutatkoznak különféle patomechanizmusokból eredő gyomor- és bélfekélyek gyógykezelésére, így többek között gátolják a nem10 szteroid gyulladásgátlók által kiváltott fekélyesedést is. E vegyületcsoport egyes különlegesen hatékony képviselői, mint a 3 - benzil - 2 - ciánimino tiazolidin (a továbbiakban: RGH-5901) vagy a 3 benzil - 2 - (nitro - metilén) - tiazolidin (RGH-5981) 15 még azt a további előnyt is mutatják, hogy — ellentétben egyes ismert hisztamin - H2 - receptor
- antagonistákkal - nem tartalmaznak olyan csoportot, amely a szervezetben rákkeltő voltuk miatt rom kívánatos N-nitrozo-vegyületeket képezhet.
Az (I) általános képletű új vegyületek kémiai elnevezésére többféle mód lehetséges. így a Chemical Abstracts nómenklatúrája szerint egyes ilyen vegyületek szubsztituált szénsav- (például cián25 amid-, karbamid- stb.) származékoknak tekinthetők, amelyekben a heterociklus szubsztituensként szerepel. Más esetekben viszont, mint például 2he lyzetü = CH — NO2 helyettesítés esetén, a heterociklus lenne alapvegyületnek tekinthető, amelyben 30 a fenti oldallánc szubsztituensként szerepel. A nómenklatúra egységessége érdekében az (I) általános képletű vegyületek valamennyi képviselőjét tiazoíidin-származékként nevezzük el, a 2-helyzetü oldallánc telítetlen voltának megfelelő (pl. cián35 imino-, nitro-metilén- stb.) kifejezésével.
A fenti meghatározásnak megfelelő (I) általános képletű vegyületek az alábbi módokon állíthatók elő:
a) valamely (Hl) általános képletű N-szubsztitu40 ált 1 - amino - 2 - liol - származékot — ahol Ar jelentése megegyezik az (1) általános képlet alatt adott meghatározás szerintivel — valamely (ÍV) általános képletű ditioszénsav-dimetilészter-származékkal - ahol Z jelentése cianocsoport - illető45 lég az (V) képletű 1,1 - bisz - (metil - tio) - 2 - nitro
- etilénnel reagáltatunk, vagy
b) valamely (VI) általános képletű 2-szubsztituált tiazolidinszármazékot — ahol Y jelentés nitrogénatom és Z jelentése megegyezik az a) eljárásnál 50 megadott meghatározás szerintivel - savmegkötőszer jelenlétében valamely (Vll) általános képletű vegyülettel — ahol Ar jelentése a fentivel egyező, X pedig halogénatomot vagy reakcióképes észtercsoportot képvisel - N-alkilezünk, vagy
e) az Y helyén nitrogénatomot és Z helyén cianocsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek - ahol Árjelentése a fentivel egyező - előállítása esetén valamely (Vili) általános képletű veθ0 g. iiletet - ahol Ar jelentése megegyezik az (I) általános képlet alatt adott meghatározás szerintivel — bróm-ciánnal reagáltatunk, és kívánt esetben egy a), b) vagy c) eljárással kapott (I) általános képletű vegyületet - ahol Ar 65 jelentése a tárgyi kör szerinti, Z és Y jelentése a c)
-2188 852 eljárásnál megadott — elhidrolizálunk, vagy egy, az Ar-csoporton levő alkoxi-csoportot dezalkilezünk.
A találmány szerinti a) eljárás esetében a reakciót oldószer jelenlétében folytatjuk le; a reakció 5 előrehaladása a gázfejlödés alapján ellenőrizhető. Oldószerként — az alkalmazott reaktánsok oldódási viszonyaitól függően - célszerűen víz, adott esetben vizes rövidszénláncú alkoholok, aceton, éter, acetonitril, szénhidrogének vagy klórozott 10 szénhidrogének alkalmazhatók. A reakcióhőmérséklet - a reaktánsoktól és az alkalmazott oldószertől is függően — széles határok között változhat; megfelelő reakciósebesség biztosítása érdekében általában előnyös 40 —80°C hőmérsékleten'5 dolgozni. Minthogy a reakció melléktermékeként keletkező metil-merkaptán gázalakban távozik a reakcióelegyből, a kívánt termék egyszerű módon, kikristályosodó termék esetében a kristályok leszűrése, egyébként pedig a reakcióelegy bepárlása út- 20 ján nyerhető ki a reakcióelegyből,
A kiindulási anyagként alkalmazott (III) általános képletű szekunder merkaptoalkil - arilmetil aminok például a megfelelő oxovegyület (aldehid 2E vagy keton) és 1 - amino - 2 - tiol - vegyület reakciója útján keletkező tiazolidin-származék komplex fémhidrides redukciójával állíthatók elő [vő.: J. Org. Chem. 27, 4712 (1963)].
A találmány szerinti b) eljárás esetében a reak- 3C ciót általában szerves oldószerben, előnyösen acetonban, valamely éterben, például dioxánban, vagy pedig acetonitrilben folytatjuk le, savmegkötöszerként alkálifém-hidroxidok, -karbonátok vagy aikoholátok, vagy szerves bázisok, például kvaterner35 ammónium-vegyületek alkalmazhatók. A reakciót általában az alkalmazott oldószer forráspontjának megfelelő hőmérsékleten folytathatjuk le; a kivált só kiszűrése után a terméket kikristályosítás vagy a reakcióelegy bepárlása útján különíthetjük el és 4( a szokásos módszerekkel tisztíthatjuk.
A c) eljárás esetében a (VIII) általános képletű kiindulási vegyűletet célszerűen frissen szabadítjuk fel valamely (a szabad bázisnál stabilabb) savaddíciós sójából és a szerves oldószerben oldott bázist 4i kálium-cianid vizes oldatából brómmal frissen előállított bróm-cián oldatával reagáltatjuk.
A találmány szerinti eljárás szerint az (I) általános képletű vegyűletek valamely szubsztituensének utólagos átalakítása például a Z helyén álló cianocsoport karbamoilcsoporttá való hidrolízise lehet, amit vizes savas közegben folytathatunk le. Reagáltathatjuk a Z helyén cianocsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyűletet nem-vizes közegben is savval, például sósavval, amikoris egy elkülöníthető imid-klorid közbenső terméket kapunk, amelyből vizes közegben történő lúgosítással juthatunk a kívánt, Z helyén karbamoilcsoporiot tartalmazó (I) általános képletű vegyülethez. 6
Az (I) általános képletű vegyűletek szubsztítuenseinek más szubszlituensekké való átalakítására további példaként az Ar csoport adott esetben jelenlevő szubsztituenseinek önmagukban ismert módszerekkel történő átalakítását említjük; így az θ
Ar helyén metoxicsoporttal helyettesített fenilcsoportol tartalmazó (I) általános képletű vegyűletek esetében a metoxicsoport a vegyület szerves oldószerben bór-tribromiddal való reagáltatása, majd a reakcióelegy meglúgosítása útján hidroxilcsoporttá alakítható át.
A találmány szerinti eljárással előállítható (I) általános képletű új vegyűletek közül a farmakológiai vizsgálatok szerint különösen jó hatású a 3 benzil - 2 - ciánimino - tiazolidin (az alábbiakban: RGH-5901). A következőkben ismertetjük az e vegyülettel végzett részletes farmakológiai vizsgálatok eredményeit, megjegyezzük azonban, hogy e vizsgálatokban a többi előállított (I) általános képletű vegyület bár az RGH-5901 vegyületnél kisebb mértékben, de szintén szignifikánsan hatásosnak műt itkozott.
Az új vegyűletek farmakológiai vizsgálatára az alább ismertetett módszereket alkalmaztuk: Shay-fekély
A módszert Shay és mtsai 1945-ben írták le (Gastroenlerology 56, 5- 13, 1945). H-Wistar patkányokat (120 — 150 g, nőstény) 24 órán át éheztettünk, rácsos ketrecben, vizet kaptak. Enyhe éternarkózisban az állatok pylorusát lekötöttük. A xizsgálandó fekélyellenes vegyűletet műtéskor kapták az állatok. Négy óra múlva az állatokat éternarkózissal öltük meg. A gyomor kivétele után a gyomortartalom térfogatát és pH-ját lemértük, az esetek egy részében a HCI-termelést titrálással határoztuk meg.
Aszpirin-fekély
Ismeretes, hogy a nemszteroid gyulladásgátlók különböző mértékű gyomor- és bélfekélyeket okoznak (Drugs and Peptic Ulcer, Ed. Pfeifier, CRC Press, New York 1982). Fekéjyellenes vegyűletek tesztelésére jól használható az ún. aszpirin-fekélymo lell. H-Wistar patkányokat (120- 150 g, nőstény) 24 órán át éheztettünk, vizet kaptak. Orálisan 100 mg/kg aszpirin tween 80-as szuszpenziójával gyomorfekélyeket idéztünk elő a gyomor mirigyes részén. A vizsgálandó anyagot aszpirin-adás előtt vagy egyidejűleg adtuk az állatoknak szintén orálisan. Négy óra múlva leöltük az állatokat és a gyomor mirigyes részén található barna-vörös eróziókat megszámoltuk. Értékeléskor az egy gyomorra jutó fekélyek számát illetőleg a fekélymentes állatok számát adtuk meg.
indometacin-bélfekély
A nem-szteroid gyulladásgátlók közül az indomeracin nemcsak gyomorfekélykeltő mellékhatású, hanem rendkívül erős vékonybél-fekélyeket is kivált. A vékonybél-fekélyesedés dózistól függően Fatális lehet, a bél-perforáció következtében fellépő peritonitisz megöli az állatokat.
í.) Indometacinnal kiváltott fatális bélfekélymcdell:
Vizsgálatainkban nem éheztetett, 120- 150 g súlyt nőstény H-Wistar patkányokat használtunk. Az indometacin 15 mg/kg p.o. dózisával (tweenes
188 852 szuszpenzió) váltottuk ki a fatális bélfekélyesedést.
A vizsgálandó anyagokat az indometacin-kezelést követően adtuk az állatoknak, szintén orálisan.
A bélfekélyesedés kialakulásához, eltérően a gyomor fekély kialakulásától, hosszabb idő (48 — 72 5 óra) szükséges.
A bélfekélyesedés értékelésére az általunk kidolgozott [Ezer és Szporny, J. Pharm. Pharmacol 27,
866 (1975)] ún. felfújásos módszert alkalmaztuk.
A módszer lehetővé teszi a fekélyesedés folyamaté- 10 nak kvantitatív követését. A bélfal szakítószilárdsága, amelyet Hgmm-ben adunk meg, a fekélyesedés súlyosbodásával összhangban fokozatosan csökken.
b) índometacinnal kiváltott nemfatálís bélfekély- 15 modell·
Nem éheztetett, 120- 150 g súlyú H-Wistar patkányoknak p.o. 7,5 mg/kg indomelacint adtunk, nemfatális bélfekély indukálása céljából. Az indometacin-kezelés után 4 órával, majd 24 és 48 óra múlva ismét kezeltük az állatokat a vizsgálni kívánt anyaggal orálisan. Az állatokat az utolsó kezelés után 24 órával, illetőleg az índometacinnal történt fekély-indukció után 72 órával öltük meg. A bélfe- 2& kélyesedés értékelésére szintén az ún. felfújásos módszerünket használtuk.
Abszolút alkohollal kiváltott gyomor-nekrózismodell:
Ezt a módszer A. Róbert [Gastroenterology, 77, 30 433 (1979)] vezette be a citoprotekció fogalmával együtt. 120- 150 g-os nőstény H-Wistar patkányokat 24 órán át éheztettünk, vizet kaptak; 0,5 ml/
100 g testsúly abszolút alkohol szondán át történő beadása előtt 30 perccel orálisan adtuk a vizsgálan- 35 dó anyagot. Az alkohol beadása után 2 órával megöltük az állatokat, gyomrukat kivettük, a nagy görbület mentén felvágtuk, enyhén mostuk, majd kifeszítettük. A mirigyes részen található hosszanti neurotikus csíkokat mm-ben mértük [értékelés De- 40 relanko és Long szerint történt: Proc. Soc. Exp. Bioi. and Med 166, 394 (1981)] és az átlagos lézió hosszát adtuk meg egy gyomorra számítva, a gyomcr-citoprotekció mértékét pedig a kontrolihoz viszonyított %-ban fejeztük ki.
A fent ismertetett farmakológiai módszerekkel végzett vizsgálataink során azt találtuk, hogy a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek említett különösen előnyös képviselője, a 3 - benzil - 2 - ciánimino - tiazolidin (RGH-5901) a különböző farmakológiai tesztek mindegyikében igen hatékony fekélyellenes anyagnak bizonyult. Shaypalkányok gyomorsav-szekrécióját alacsony dózisban (ED50 = 5,3 mg/kg i.p.) gátolja. Aszpirinnal kivágott gyomorfekélyeket orális egyidejű adás mellett gátolja (ED5O = 2,1 mg/kg p.o.). Az utóbbi időben Róbert által bevezetett abszolút alkoholnexrózis-tesztben az RGH-5901 ugyancsak hatékony [Róbert és mtsai., Gastroenterology, 77, 43 3-443 (1979)]. Különösen figyelemreméltónak taitjuk, hogy az RGH-5901 az índometacinnal kivá tott vékonybél-fekélyesedést, egyidejű kezelés mellett gátolja. Ugyanis jelenleg az egyik legjobb fekélygátló szernek tekintett cimetidin saját tapasztalataink (Ezer és Szporny: J. Pharm. Pharmacol, 33 250-251 (1981)] és mások vizsgálatai szerint [Dér Soldato és mtsai, Brit. J. Pharmacol 67, 33 -37 (1979); G. L. Kauffman és mtsai., Proc. Soc. Exp. Bioi. 161, 512— 14 (1979)] nem képes kivédeni az indometacin által indukált bélfekélyesedést. Ezt alátámasztja Mitchell és Sturrock klinikai beszámolója [Brit. Med. J. 284, 731 (1982)], melyben leírták, hogy reumás-fekélyes betegeknél perforáció lépett fel, amikor cimetidint és indomelacint egyidejűleg szedtek. A humán terápiában jelenleg alkalmazott antikolinerg-vegyületek (Propanthelin, Gastrixon) sem képesek kivédeni az indometacirnal kiváltott bélfekélyesedést.
A fent ismertetett kísérletek eredményeit az alábbi ! - 7. táblázatban foglaltuk össze. A táblázatok fejrovatában alkalmazott rövidítések:
állatok száma t.s = testsúly
Sz Sz. — szakítószilárdság
1. táblázat
RGH-5901 gyomorsav-szekréciót gátló hatása Shay-patkányokon (pylorus-lekötés. 4 óra)
Kezelés n Dózis mg/kg i.p. Savszekréció gmól HCI; 100 g t.s. Gátlás %-ban Megjegyzés
Kontroll 20 429 -
RGH-5901 5 1,25 436 0
RGH-5901 10 2,5 358 17
RGH-5901 10 5,0 3C1 30 ED5,3
RGH-5901 20 10.0 0 100
RGH-5901 5 25,0 0 100
188 852
RGH-5901 gyomorsav-szekréciőt gátló hatása különböző kezelések mellett (Shay 4 órás patkányok)
2. táblázat
Kezelés módja n Dózis mg/kg Gyomorszekréció
mI/100 g t.s. térf. gátlás PH
Műtét előtt 15 perccel i.p. 5 10 2,5 42 % 3,7
Műtét előtt 15 perccel s.c. 5 10 2,8 35 % 1,5
Műtét előtt 15 perccel p.o. 5 10 2,3 47 % 4,1
Kontroll 5 — 4,3 — 1
3. táblázat
Aszpirinnel kiváltott gyomorfekélyek gátlása egyidejű RGH-5901 kezeléssel
Kezelés n Dózis mg/kg p.o. Fekélyszám/ gyomor Fekélyszám- gátlás %-ban Fekélymentes állatok %-ban
Aszpirin /kontroll . 20 100 15,7 ±3,0 0
Aszpirin + RGH-5901 10 100+ 1,5 9,5** 40 0
Aszpirin + RGH-5901 17 100 + 3,0 6,8* 57 23
Aszpirin + RGH-5901 17 100 + 6,0 4,7* 71 29
Aszpirin ± RGH-5901 14 100+ 12,0 2,2* 86 66
Aszpirin ± RGH-5901 17 100 + 25,0 2,3* 85 41
z **p<0,05 ED5O = 2,1 *P<O,1
4. táblázat
Az RGH-5901 a dózistól függően gátolja az indometacinnal kiváltott bélfekélyesedést, egyidejű kezelés mellett
Kezelés n Dózis mg/kg p.o. Bélfal Sz.Sz. 72 órával a kezelés után Hgmm-ben Bélfal-rezisztencia a normál %-ában Megjegyzés
Kezeletlen 30 — 231 ±5 100 * p<0,01 az
Indometacin 16 15 46 ± 12 20 Indometacin-
Indometacin + RGH-5901 10 15+15 120 ±20 52 csoporthoz
Indometacin + RGH-5901 10 15 + 25 192 ±18 83* viszonyítva
Indometacin + RGH-5901 20 15 + 50 225 ±6 97* ED100 = 50
Indometacin + cimetidin 10 15+150 47 ±25 21
Indometacin + Na-szalicilát 10 15 + 25 132 ±17 57*
Indometacin + Na-szalicilát 10 15 + 50 231 ±5 100* EDl(K)=50
-5188 852
5. táblázd'
Indometacin (7,5 mglkg p.o.) dózisával indukált nemfatális bélfekélyesedés alakulása cimetidin és
RGH-5901 utókezeléssel
Kezelés 4, 24, 48 órával az indometacin-kezelés után n Dózis mg/kg p.o. Vékonybél szakítószilárdsága 72 órával az indometa- . cin kezelés után Hgmm-ben Csop. jt
Kezeletlen állatok értékei 30 231 ±5 Ά
Indometacin 32 7,5 185 ±11 B
Indometacin + Cimetidin 12 7,5 + 3x 50 184 ±7 C
Indometacin + Cimetidin 12 7,5 + 3x 100 197 ± 10 D
Indometacin + RGH-5901 10 7,5 + 3 x 25 176+20 F
Indometacin + RGH-5901 10 7,5 + 3 x 50 249 ±4 G
A-B p<0,05 B-C, D, F N.S. B-G p<0,01
6. táblázat
RGH-5901 citoprotektiv hatása abszolút alkohollal kiváltott gyomornekrózissal szemben
Kezelés n Dózis mg/kg p.o. Átlagos lézióhossz mm/gyomor Citoprotekció %-ban Megjegyzés
Kontroll 112 — 82,4 ±5
RGH-5901 6 1,5 52,5 ± 19 37*
RGH-5901 12 3,0 34,8+10 58* EDW= 2,8
RGH-5901 12 6,0 29,9 ±9 64*
RGH-5901 13 12,0 32,9+5 60* 1
RGH-5901 6 25,0 18,0 ± 8 78*
Cimetidin 5 6,0 46,0 ± 10 44*
Cimetidin 5 12,0 63,0+18 24
Cimetidin 10 25,0 55,0 + 12 33 EDS0 nem -
Cimetidin 15 50,0 34,0 ± 10 59* számolható
Cimetidin 12 100,0 47,0 ± 16 43*
*p<O,OI kontrolihoz viszonyítva
Az 1. táblázatban levő adatok azt mutatják, hogy az RGH-5901 dózisfüggően csökkenti a gyomorsav-szekréciót. Igen lényeges, hogy az RGH-5901 orális adás mellett is hatékony savszekréció-gátló vegyület a Shay-patkányokon, ezt mutatja a 2. táblázat.
Az aszpirinnal kiváltott gyomorfekélyek kialakulását az RGH-5901 egyidejű kezelés esetén dózisfüggően gátolja. Ugyancsak gátolja az indometacin 20 mg/kg p.o. dózisával kiváltott gyomorfekélyeket is. Az aszpirin-fekélygátlásokat a 3. táblázat tünteti fel.
A 4. táblázatban foglaltuk össze az indometacin 15 mg/kg p.o. dózisával kiváltott fatális vékonybélfekély gátlását.
Az RGH-5901 dózisfüggően képes gátolni az indometacinnal (15 mg/kg p.o.) kiváltott vékonybél-fekélyesedést. Ezen a téren igen fontosnak tart6 juk azokat az eredményeket, melyeket az ún. nemfatális bélfekély-modellben kaptunk. Itt ugyanis a kezelés akkor kezdődik, amikor indometacinnal (7,5 mg/kg p.o.), már 4 órával előbb fekélyt indukáltunk az állatban. Ez esetben utókezelésről van szó, mégpedig 4, 24 és 48 órával az indometacinkezelés után. Az 5. táblázat adataiból látható, hogy ebben a kísérleti felállításban a cimetidin hatástalan, az RGH-5901 pedig dózisfüggően képes normalizálni a bél szakítószilárdságát.
Az abszolút alkohollal kiváltott gyomor-nekrózissal szemben az RGH-5901 hatékony. A 6. táblázat adatai szerint a citoprotekció dózisfüggő.
Az RGH-5901-et szélesebb hatásspektrumú vegyületnek tekinthetjük farmakológiai adatok alapján, mint például a cimetidint. Összetett hatásmechanizmusra az utal, hogy három különböző patorrechanizmusú fekély-modellben hatékony, ezek:
-6188 852
1. aszpirinnal kiváltott gyomorfekély-modell
2. indometacinnal kiváltott vékonybél-modell
3. abszolút alkohollal kiváltott gyomornekrózismodell
Az anyag orálisan jól felszívódik, amint ezt az 5
i.p., s.c. és p.o. beadás esetén kapott adatok összehasonlítása mutatja.
Az RGH-5901 előzetes toxikológiai megfigyelés alapján nagy terápiás indexszel rendelkezik. Toxikológiai megfigyelések: 10
Az RGH-5901 vízben nem oldódik, ezért i.p. és orális kezeléshez Tween 80-as szuszpenziót használtunk. Intravénás kezeléskor az anyagot dimetilformamidban oldottuk.
1. I.v. 100 mg/kg-tól az állatok rosszul vannak,15 de elhullás nincs (3 napon belül)
2. I.p. 250 mg/kg dózistól 2 héten belül nincs elhullás, i.p. 1500 mg/kg dózistól 30 percen belül az állatok elpusztultak
3. Orális kezelés esetén 1500 mg/kg dózistól 10' állatból 3 állat 24 órán belül elpusztult, további elhullás egy héten belül nincs, az állatok viselkedése, tápfogyasztása normális.
A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli ,5 módjait közelebbről az alábbi példák szemléltetik.
I. példa !0
3-Benzil-2-ciánimino-tiazolidin (RGH-5901)
a) 1,27 g (10 mmól) 2-ciánimino-tiazolidin (C.A.
név 2-tiazolidinilidén-ciánamid) 25 ml aceton és 1,52 g izzított káliumkarbonát forrásban levő elegyéhez 1,3 ml (11 mmól) benzil-bromidot csepegte- 15 tünk. 4 órát forraljuk, a sót kiszűrjük, az acetonos oldatot bepároljuk. A kristályos maradékot éterrel eldörzsöljük, ismét szűrjük; 2,03 g (93,5%) cím szerinti vegyületet kapunk; op.: 102-104’C. Átkristályosítás után az op. nem változik. 0
Elemzési adatok: a C|,HHN3S képlet (ms.:
217,29) alapján számított: C 60,80 %, H 5,10 %,
N 19,34 %, S 14,76%; 15 talált: C 60,98 %, H 5,02 %,
N 19,57 %, S 14,96 %.
Spektroszkópiai adatok:
IR (KBr): 2190 cm 1 (-C==N), ,θ
1570 cm/1 [ C = N — (széles)]
NMR(CDC13):
3.38 ppm, m(2) (-S-CH2-),
3,85 ppm, m(2) [^N — CH2 — (heterociklusos)],
4,65 ppm, S(2) ( N - CH2-fenil),
7.38 ppm, S(5) ( —Ar —H)
b) 2,21 g (13,2 mmól) N-benzil-ciszteamint (fp.: 50 90 °C, 0,2 Hgmm-en) és 1,98 g.(13,5 mmól) ciánimino - ditioszénsav - dimetilésztert 10 ml etanolban forralunk. Az élénk gázfejlődés 15 perc alatt befejeződik. Éjszakán át 0 ’C-on tároljuk, szűrjük; 2,57 g (89,6 %) cím szerinti vegyületet kapunk; olvadáspontja, spektruma az a) bekezdés alatt megadottal egyező. Keverék-op.: nem ad depressziót az a) bekezdés szerint készülttel; rétegkromatogramon az
a) bekezdés szerint készüktől nem különböztethető meg. így a két úton készült termék egyaránt az endociklusos nitrogénen hordozza a benzilcsoportot
c) 2 ml brómhoz 1 ml vizet adunk, majd élénk keverés és sózott jeges hűtés közben 3 g káliumcianid 7 ml vízzel készített oldatából annyit csepegtetünk hozzá, hogy maradandó barna szín képződjék Az így elkészített bróm-cián-oldathoz 6,37 g (23,33 mmól) 3 - benzil - 2 - imino - tiazolidin hidrobromidbói 30 ml 10 %-os nátrium - hidroxid
- oldattal felszabadított bázisnak a vizes reakcióelegy kloroformmal történő extrakciója útján kapott oldatát adjuk. A kétfázisú elegyet 10 óra hoszszat keverjük, majd a fázisokat szétválasztjuk, a szerves oldószeres fázist bepároljuk, a maradékot éte rei elkeverve megszilárdítjuk, majd a megszilárdult nyers terméket etil-acetáttal forraljuk, amikor a reakciótermékként keletkezett 3 - benzil - 2 ciá íimino - tiazolidin oldatba megy. Az etil-acetátos oldatot részlegesen bepároljuk, amikoris a kívánt termék kikristályosodik.
Ily módon 1,75 g (35 %) 3 - benzil - 2 - ciánimino
- tiazolidint kapunk, amely 100- 101 °C-on olvad. A nyers termék etil-acetátos extrakciója során nem oldódó anyag javarészt a kiindulási anyagként felhasznált 3 - benzil - 2 - imino - tiazolidin hidrobromidja (1,97 g; 32,34 %).
Λ kiindulási anyagként felhasználandó 3 - benzil
- 2 - imino - tiazolidin - hidrobromidot (op.: 190- 191 ’C) 2 - amino - tiazolidin és benzilbromid acetonitrilben lefolytatott reakciója útján állítjuk elő.
2. példa
2-Ciánimino-3-(4-klór-benzil)-tiazolidin
3,82 g (30 mmól) 2-ciánimino-tiazolidint, 4,9 g (30 mmól) 4 - klór - benzil - kloridot és 4,3 g izzított kálium-karbonátot 100 ml acetonban 5 órán át forraltunk. A szervetlen sót kiszűrve, bepároljuk az acetonos oldatot. A maradékot 40 ml izopropanolbó kristályosítva 6,26 g (83 %) 2 - ciánimino - 3 (4 klór - benzil) - tiazolidinl különítünk el szűréssel Op.: 131 - 133’C.
Elemzési adatok: a C,,HIOC1N3S képlet (ms: 251,74) alapján számított: C 52,48 %, H 4,00 %, N 16,69 %;
talált: C 52,72 %, H 4,18 %, N 16,49 %.
Spektroszkópiai adatok:
IR (KBr) 2185 cm'1 (-C = N),
1560 cm'1 ( C = N~),
1092 cm'1 (-Ar-Cl)
-7188 852
NMR (CDClj + DMS0-d6): .
3.3 ppm, m(2) Q-S-CH2 —),
3,8 ppm, m(2) [ N - CH2 - (heterociklusos)],
4,50 ppm, S(2) 01-CH2-C6H4-Cl),
7,12 ppm, S(4) (-Ar-H) (
3. példa
2-Ciánimino-3-(3,4-diklór-benzil)-tiazolidin
3,82 g (30 mmól) 2-ciánimino-tiazolidint és 6 g (31 mmól) 3,4 - diklór - benzil - kloridot az előző példában megadott módon reagáltatunk, majd a bepárlási maradékot 50 ml etanolból átkristályosítjuk. 6,8 g 130- 132 °C-on olvadó 2 - ciánimino - 3 - (3,4 - diklór - benzil) - tiazolidint kapunk.
Elemzési adatok: a C,iHoCI2N,S képlet (ms.: 286,18) alapján számított: C 46,16 %, H 3,17 %, S 11,21 %;
talált: C 46,12 %, H 3,18 %, S 11,22 %,
Spektroszkópiai adatok:
IR (KBr): 2190 cm' (-C = N),
1570 cm1 fc = N-),
1060 cm-1 (-Ar-Cl)
NMR (CDClj):
3.4 ppm, m(2) (-S^-CH2-),
3,7 ppm, m(2) [ N-CH2- (heterociklusos)],
4,56 ppm, s(2) [^N- CH2- (3,4-diklór-fenil)],
6,9-7,5 ppm, m(3) (-Ar-H)
4. példa
2-Ciániinino-3-(4-nitro-benzi!)-tiazolidin
2,54 g (20 mmól) 2-ciánimino-tiazolidint, 3,43 g
- nitro - benzil - kloridot és 2,85 g vízmentes kálium-karbonátot 80 ml acetonban 6 órán át forralunk, a só kiszűrését követően az oldatot bepároljuk és a maradékot 30 ml acetonitrilből kristályosítjuk. 3,66 g (70 %), 171 °C-on olvadó 2 - ciánimino -3-(4- nitro - fenil) - tiazolidint kapunk.
Elemzési adatokra C.iH„,N402S képlet (ms.:
262,29) alapján számított: C 50,37 %, H 3,84 %, N 21,36 %;
talált: C 50,36 %, H 3,94 %, N 21,46 %.
Spektroszkópiai adatok:
IR (KBr): 2190 cm1 (-C==N),
1575 cm'(^C = N-),
1505, 1343 cm1 ( — NO2)
NMR (CDClj)+ DMS0-d6):
3,4 ppm, m(2) ( —S-CH2),
3,8 ppm, m(2) ( N-CH2-),
4,65 ppm, s(2) (^N-CH2-C6H4-p-NO2),
7,35 ppm, d(9HJ (2) [-Ar-H (2,6)],
8,05 ppm, d(9H2) (2) [-Ar-H (3,5)]
5. példa
2-Ciánimino-3-(2-hidroxi-5-nitro-benzil)-tiazolidin
3,82 g (30 mmól) 2-ciánimino-tiazolidint, 5,63 g (30 mmól) 2 - hidroxi - 5 - nitro - benzil - kloridot és 4,3 g vízmentes kálium-karbonátot 100 ml acetonban forralunk 6 órán át. Az elegy lehűtése után a csapadékot leszűrjük; súlya 9,85 g. Ezt melegen 600 ml forró vízben oldjuk, szennyezésektől élesre szűrjük, pH = 3-ig savanyítjuk, lehűtjük, a csapadékot leszűrjük és megszárítjuk. Az így kapott 2 ciánimino -3-(2- hidroxi - 5 - nitro - benzil) tif’zolidin súlya 5,1 g. Op.: 253 - 255 °C (piridinből kristályosítva).
Elemzési adatok: a C|,Hl0N4O3S képlet (ms.:
278,29) alapján számított: C 47,47 %, H 3,62 %, N 20,13 %;
talált: C 47,78 %, H 3,71 %, N 20,01 %.
Spektroszkópiai adatok:
ÍR (KBr): 3100 cm1 (széles) (-OH),
2190 cm' (-C=N),
1575 cm1 ('XC = N-),
1522, 1338 cin' (-NO2)
NMR (CDClj+ DMS0-d6):
3,4 ppm, rn(2) (-S-CH2-),
3,8 ppm, m(2) [^N-CH2- (heterociklusos)],
4,54 ppm, s(2) [^N-CH2-(2-OH,5-NO2-C6H3)],
6,88 ppm, t(l) [-Ar-H(3)],
8,00 ppm, m(2) [ - Ar - H(4,6)],
9 ppm, b(l) (-OH)
6. példa
2-Ciánimino-3-(3-hidroxi-benzil)-tiazolidin
3,82 g (30 mmól) 2-ciánimino-tiazolidint, 7,10 g (30 mmól) m - krezil - bromid acetátot és 4,30 g izzított kálium-karbonátot 100 ml acetonban forralunk 6 órán át. A csapadék kiszűrése után a szürletet szárazra pároljuk; 8,75 g olajszerű anyagot kapunk, ezt szobahőmérsékleten 50 ml 2 n nátroíslúggal hidrolizáljuk a fenilészter-csoport lehasí-8188 852 tása céljából. Savanyításra ismét olaj válik ki, amelyet acetonitrilböl, majd 50 %-os acetonból átkristályosítva 1,98 g 126- 128 °C-on olvadó 2 - cián imino -3-(3- hidroxi - benzil) - tiazolidint kapunk.
Elemzési adatok: a C,,H||N3OS képlet (ms.: 5
233,29) alapján számított: C 56,63 %, H 4,75 %,
S 13,75 N 18,02 %;
talált: C 56,70 %, H 5,07%,
S 13,75 %, N 17,83 %. 10
Spektroszkópiai adatok:
IR (KBr): 3260, 1230 cm-' (-OH),
2190 cm-'(-C==N),
1570 cm-' (^C = N-) 15
NMR (DCClj +DMSO-d6): ’
3,3 ppm, m(2) Q- S - CH2 -),
3,7 ppm, m(2) [ N - CH2 - (heterociklusos)],
4,48 ppm, S(2) [ N - CH2 - (hidroxi - fenil)],
6.5 — 7,4 ppm, m(4) (- Ar - H),
8.6 ppm, b(l) (-OH)
7. példa
2-ciánimino-3-(l-naftil-metiI)-tiazolidin
3,82 g (30 mmól) 2-ciánimino-tiazolidint, 5,56 g 30 (30 mmól) 1 - klórmetil - naftalint és 4,3 g káliumkarbonátot 100 ml acetonban 6 órán át forralunk,
A csapadékot forrón leszűrjük; már a szűrés közben kiválik a termék egy része. Beszűkítés és hűtőszekrényben való állás után 6,5 g (81,15%) 2 -35 ciánimino -3-(1- naftil - metil) - tiazolidint kapunk, mely acetonitrilböl átkristályosítva 167 °C-on olvad.
Elemzési adatok: a C,5H,3N3S képlet (ms.: 267,34) alapján 40 számított: C 67,39 %, H 4,90 %,
N 15,72%, S 12,00%; talált: C 67,32 %, H 4,80 %,
N 15,78 %, S 11,96 %. 45
Spektroszkópiai adatok:
IR(KBr): 2190 cm”' (-C = N),
1580 cm-'(C=N-)
I 50
NMR (DCC13 + DMSO-de):
3,2 ppm, m(2) (-S-CH2~),
3.6 ppm, m(2) [^N-CH2-(heterociklusos)],
4,92 ppm, S(2) [^N - CH2 - (naftil)], 55
7.0-7,9 ppm, m(7) (-Ar-H)
8. példa 60
- ciánimino - 3 - [4 - (2 - ciánimino - tiazolidin - 3 - il - metil) - fenil - metil] - tiazolidin
4,5 g (26 mmól) 1,4 - bisz - (klór - metil) - benzolt
6,36 g (50 mmól) 2 - ciánimino - tiazolidin és 7,17 g kálium-karbonátot 150 ml acetonban forralunk 7 órán át, majd az anyagot hűtőszekrénybe tesszük és lehűlés után leszűrjük. 15,48 g csapadékot szűrünk ki, amelyből a szervetlen anyagot hideg vízzel kioldjuk; igy 8,1 g (91 %) cím szerinti terméket kapunk, amelyet 70 ml dimetilformamídból átkristályosítunk. Op.: 275-278 °C.
Elemzési adatok: a C|6H,6N6S2 képlet (ms.: 356,47) alapján számított: C 53,91 %, H 4,52 %,
S 17,99 %, N 23,58 %;
talált: C 53,70 %, H 4,78 %,
S 17,85 %, N 23,37 %.
Spektroszkópiai adatok:
IR(KBr): 2180 cm'1 (~C = N),
1570 cm'1 (\>N-)
NMR (DMSO-d6):
3,4 ppm, m(4) (-S~CH2-),
3,7 ppm, m(4) [^N-CH2- (heterociklusos)],
4,50 ppm, S(4) [ N-CH2-(fenilén)],
7,18 ppm, S(4) ( —Ar—H)
9. példa
2-Ciánimino-3-(6-metil-2-piridil-metil)-tiazolidin
3,3 g (26 mmól) 2-ciánimino-tiazolidint, 3,9 g izzított kálium-karbonátot és 4,03 g (28,5 mmól) 2 - klórmetil - 6 - metil - piridint 60 ml acetonban a kiinduló tiazolidin-vegyület elfogyásáig forralunk (6 óra), majd a kivált só kiszűrését követően az oldószert ledesztilláljuk és a maradékot 40 ml dietil-éter alatt kristályosítjuk. 5,43 g (89,9 %) cím szerinti terméket kapunk, amely etilacetátból történő kristályosítás után 114 °C-on olvad.
Elemzési adatok: a C,,Hi2N4S képlet (ms.: 232,33) alapján számított: C 56,87 %, H 5,20 %, N 24,12 %;
talált C 56,77 %, H 5,12 %, N 24,18 %.
Spektroszkópiai adatok:
ÍR (KBr): 2190 cm’1 (-C = N),
1570 cm'1 (^C = N)
NMR (CDClj):
2,48 ppm, s(3) (-Py-CH3),
3.3 ppm, m(2) (-S~CH2-),
3.9 ppm, m(2) ( N-CH2~),
4,60 ppm, s(2) [ N - CH2 - (Py)],
6.9 ppm, d(2) (- Py, 2,5 - H),
7.4 ppm, 6(1) (- Py, 4- H)
-9188 852
1540 cm1 ( C = N-),
NMR (CDCl3 + DMSO-d6):
3,05 ppm, t(2) (-S-CH2~),
3.5 ppm, 1(2) [^N-CH2- (heterociklusos)],
4,75 ppm, s(2) N - CH2 - (fenil)],
5.6 ppm, b(2) ( —NH2),
7,32 ppm, s(5) (-Ar-H) .
70. példa
- Ciánimino -3-(6- diklórmetil - 2 - piridil metil) - tiazolidin
6,6 g (52 mmól) 2-ciánimino-tiazolidint, 7,9 g vízmentes káliumkarbonátot és 12 g (57 mmól) 2 diklórmetil - 6 - klórmetil - piridint 240 ml acetonban a fentiekhez hasonló módon reagáltatunk. A só kiszűrése után az oldószermentesített bepárlási maradékot éterrel eldörzsöljük, majd leszűrjük és acetonitrilből kristályosítjuk. Ily módon 5,2 g (33 %) cím szerinti vegyületet kapunk, amely 122 °C-on olvad.
Elemzési adatok: a CnH10Cl2N4S képlet (ms.: 301, 19) alapján számított: C 43,86 %, H 3,34 %, S 10,64 %;
talált: C 43,91 %, H 3,46 %, S 10,80 %.
Spektroszkópiai adatok:
ÍR(KBr): 2180 cm’1 (-C = N),
1560 cm'1, széles (^C-N-),
715 cm’1 (XCH-Cl)
NMR (CDC13):
3,34 ppm, t(2) (-S-CH,-),
3,97 ppm, t(2) yü-CH2-),
4,62 ppm, s(2) [ N - CH2 - (fenil)],
6,50 ppm, s(l)(-Py-CH^),
7,0-7,8 ppm, m(3) (-Py-H) ll. példa
3-Benzil-2-(karbainoil-imino)-tiazoIidin
6,36 g (50 mmól) 3 - benzil - 2 - ciánimino tiazolidint 80 ml 10 %-os sósavval 10 percen át forralunk. Tiszta oldat lesz, melyből hűtés után 25 %os ammónium - hidroxid - oldattal lúgosítva 5,65 g 143— 145 °C-on olvadó 3 - benzil - 2 - karbamoílimino - tiazolidint kapunk. Etanolból történő kristályosítás után az olvadáspont 148°C-ra emelkedik.
Elemzési adatok: a Cj,H,3N3OS képlet (ms.: 235,31) alapján számított: C 56,15 %, H 5,57 %, N 17,86 %;
talált: C 56,10 %, H 5,46 %, N 18,10 %.
Spektroszkópiai adatok:
IR(KBr): 3320, 3260 cm’1 ( —NH2),
1645 cm’1 ( C=O),
72. példa
3-Benzil-2-(nitro-metilén)-tiazolidin
3,34 g (20 mmól) N-benzil-ciszteamint és 3,3 g
1.1 - bisz - metiltio - 2 - nitro - etilént 50 ml etanolban 1 óra hosszat forralunk visszafolyató hűtő alkalmazásával. A gázfejlődés már 20 perces forralás után megszűnik. Az elegyet lehűtjük, amikoris a termék kiválik, ezt szűréssel elkülönítjük. 4,52 g 136- 138 °C-on olvadó 3 - benzil - 2 - (nitro metilén) - tiazolidint kapunk; ezt 140 ml etanolból átkristályosítjuk és igy 4,08 g 139°C-on olvadó tiszta terméket kapunk.
Elemzési adatok: a C|,H12N2 O2S képlet (ms:
236.30) alapján számított: C 55,91 %, H 5,12 %, N 11,86 %;
talált: C 55,81 %, H 4,99 %, Ν 11,89 %.
Spektroszkópiai adatok:
IR(KBr): 1633 cm’1 ( C=C ),
1535, 1354 cm’1 (-NO2)
NMR (CDC13):
3.1 ppm, t S - CH2 -),
3,3 ppm, t [^N~CH2- (heterociklusos)],
4,43 ppm,s[^N-CH2-(CöH5)],
6,97 ppm, s (-CH = ),
7,0-7,3 ppm, m (—Ar-H)
13. példa
2-Ciánimino-3-(4-metoxi-benzil)-tiazolidin
3,65 g (23,5 mmól) ciánimino - ditioszénsav di netilészter (tisztaság: 94 %) és 5,91 g (30 mmól) N - (4 - metoxi - benzil) - ciszteamint 30 ml etanolban a metil-merkaptán fejlődésének megszűntéig forralunk. A reakcióelegyet bepároljuk és a kapott kristályos maradékot 15 ml izopropanolból átkristá yositjuk. 5,35 g (92 %) 2 - ciánimino -3-(4metoxi - benzil) - tiazolidint kapunk; op.:
99- 102’C.
Elemzési adatok: a CI2H|3N3OS képlet (ms:
247.31) alapján számított: C 58,28 %, H 5,30 %;
talált: C 58,35 %, H 5,17 %.
Spektroszkópiai adatok:
ÍR (KBr): 2840 cm' (-O-CH3),
2185 cm’1 (-C==N),
1570 cm’1 03 = N-),
1608, 814 cm’1 (-Ar)
-10188 852
NMR (CDClj):
3,3 ppm, m (—S —CH2-),
3,7 ppm, m ( N-CH2-),
3,75 ppm, s (- O - CH3), 5
4,43 ppm, s £n-CHí~(C6H5)],
6,9 ppm, q (-Ar-H)
A kiindulási anyagként felhasznált N - (4 - metoxi - benzil) - ciszteamint a J. Org. Chem. 27, 4712 0 (1962) szerint állítjuk elő, 4-metoxi-benzaidehid és ciszteamín reakciója és az így kapott 2 - (4 - metoxi - fenil) - tiazolidin (op.: 93 - 94 ’C izopropanolból kristályosítva) izopropanolban, nátrium-bórhidriddel történő redukálása útján. Az N - (4 - metoxi - benzil) - ciszteamin 0,4 Hgmm nyomáson 120- 125 ’C-on forró olaj.
14. példa
2-Ciánimino-3-(2-furil-metil)-tiazolidin
1,82 g (11,8 mmól) ciánimino - ditioszénsav dimetilésztert (tisztaság: 94 %) és 2.36 g (15 mmól) N - (2 - furil - metil) - ciszteamint 20 ml etanolban 2 óra hosszat forralunk visszafolyató hütő alkalmazásával (eközben a melil-merkaptán fejlődése már 70 perc után megszűnik). A reakcióelegyet ezután bepároljuk és a szilárd maradékot 8 ml izopropanolból kristályosítjuk. Ily módon 1,98 g (87,5 %) cím szerinti vegyületet kapunk, amely 124 - 125 ’Con olvad.
Elemzési adatok: a C9H9N3OS képlet (ms.: 207,25 alapján számított: N 20,28 %, S 15,47 %;
talált: N 20,38 %, S 15,44 %.
Spektroszkópiai adatok:
IR (KBr): 2185 cm'1 (-CsN),
1570 cm'1 ( C —N —),
1238 cm1 ( C-O-C^),
795 cm 1 (- Ar H)
NMR (CDC13):
3.3 ppm, m Q-S~CH2-),
3,7 ppm, m [^N —CH2— (heterociklusos)],
4,57 ppm, s ( N-CH2-Ar),
6.3 ppm, d [-Ar(3,4)H],
7.3 ppm, m ]-Ar(5)H]
A kiindulási anyagként felhasznált N - (2 - furil - metil) - ciszteamint a 13. példa kiindulást anyagához hasonló módon, 2 - (2 - furil) - tiazolidin nátrium - bór - hidriddel történő redukciója útján állítjuk elő, Fp. 0,3 Hgmm nyomáson 72—75 °C.
75. példa
2-CiánÍmino-3-(4-metil-benzil)-tiazolidin
3,65 g (23,5 mmól) ciánimino - ditioszénsav dimetilésztert (tisztaság: 94 %) és 5,43 g (30 mmól)
N - (4 - metil - benzil) - ciszteamint 30 ml etanolban a metil-merkaptán fejlődésének megszűntéig (körülbelül 2 óra hosszat) forralunk. A reakcióelegyet azután bepároljuk és a kristályos maradékot 6 ml izopropanolból átkristályosítjuk. íly módon 4,65 g (85,5 %) 2 - ciánimino - N - (4 - metil - benzil) tiazolidint kapunk; op.: 102-104’C.
Elemzési adatok: a CI2H,3N3S képlet (ms.: 231,31) alapján számított: C 62,26 %, H 5,66 %, S 13,85 %;
talált: C 62,16 %, H 5,52 %, S 13,96 %.
Spektroszkópiai adatok:
IR (KBr): 2190 cm1 (-C=N),
1590 cm’ ( C = N —),
1260 cm1 (-S-CH2~),
792 cm1 (-Ar),
NMR (CDCI3):
2,31 ppm, s (-CH3),
3,3 ppm, m (-S~CH2 —),
3,7 ppm, m [ N —CH2 — (heterociklusos)],
4,54 ppm, s { N-CH2- (fentién)],
7,10 ppm, s (-Ar-H)
A kiindulási anyagként felhasznált N - (4 - metil
- benzil) - ciszteamint a J. Org. Chem. 27, 4712 30 (1962) szerint állítjuk elő: a 4 - metil - benzaldehid és ciízteamin reakciója útján kapott 2 - (4 - metil
- fenil) - tiazolidint (op.: 92 — 93 ’C, izopropanolból átkristályosítva) izopropanolban nátrium - bőr hidriddel redukáljuk. Az N - (4 - metil - benzil) 35 ciszteamin olajszerű termék, amely 0,2 Hgmm nyomáson 96-98 ’C-on forr.
16. példa
3-(2-Furil-metil)-2-nitrometilén-tiazolidin
3.82 g (24,3 mmól) N - (2 - furil - metil) - ciszte45 amim és 4 g (24,2 mmól) 1,1 - bisz - metiltio - 2 nitro - etilént 80 ml etanolban másfél óra hosszat forralunk (a gázfejlődés már fél óra alatt megszűnik). A reakcióelegyet éjjelen át hűtőszekrényben állni hagyjuk, majd a kivált terméket szűréssel elkü50 lönítjük. 4,76 g (86,7 %) 3 - (2 - furil - metil) - 2 nitrometilén - tiazolidint kapunk, amely 190- 192’C-on olvad; az olvadáspont nitrometánból történő átkristályosítás után sem változik.
□5
Spektroszkópiai adatok:
IR (KBr):
1543, 1340 cm 1 (-NOJ,
1640 cm-1 (C = C^),
3130, 757 cm' (furán C-H),
1243 cm ~= C - O - C = (furángyürü)]
-111
188 852
17. példa
2-Ciánimino-3-(4-hidroxi-benzil)-tiazoIidin 0,49 g (2 mmól) 2 - ciánimino -3-(4- metoxi benzil) - tiazolidint 12 ml diklór-metánban oldunk és argon-légkörben, cseppenként hozzáadjuk 3,01 g (1,14 ml, 12 mmól) bór-tribromid 5 ml diklór-metánnal készített oldatát. Az elegyet 12 óra hosszat keverjük, majd híg vizes ammónium-hidroxid-oldattal keverés és hűtés közben meglúgosítjuk. A fázisokat szétválasztjuk és a szerves fázist bepároljuk. Ily módon 0,22 g fehér, kristályos 2 - ciánimino -3-(4- hidroxi - benzil) - tiazolidint kapunk, amely 175 — 177 °C-on olvad.
Spektroszkópiai adatok:
IR (KBr): 2190 cm'1 (~C=N),
1570 cm'1 (^C = N-),
3210 cm'1 (-OH),
1610, 840 cm1 (-Ar)
NMR: 3,4 ppm, m (-S~CH2-),
3,7 ppm, m (^N-CH2-),
4,5 ppm, s (-Ar-CH2-),
6,9 ppm, q (-Ar-H),
9,47 ppm, s (- OH)
18. példa
Gyógyszerkészítmény előállítása
Tablettázott gyógyszerkészítmény (1000 tabletta) készítésére az alábbi anyagokat alkalmazzuk:
g 3-benzil-2-ciánimino-tiazolidin (hatóanyag) g keményítő 55 g tejcukor 10 g talkum g polivinil-pirrolidon g magnézium-sztearát j, kolloid kovasav 200 g
A finomra őrölt hatóanyagot összekeverjük a tejcukorral és a talkummal, majd ezt a porkeveréket a polivinil-pirrolidon oldatával péppé gyúrjuk és szitán átnyomva szemcsésitjük. A megszárított szemcséket összekeverjük a magnézium-sztearáttal és a kolloid kovasavval, majd a keveréket 1000 darab, egyenként 0,2 g súlyú tablettává sajtoljuk.
Szabadalmi igénypontok

Claims (4)

1. Eljárás az (I) általános képletű tiazolidín-származékok - ahol a képletben Ar adott esetben egy hidroxil- és/vagy egy nitrocsoporttal, vagy egy 1-4 szénatomos alkilvagy 1-4 szénatomos alkoxi-csoporttal, monovagy di-halogénnel, vagy egy (II) általános képletű csoporttal — ahol Y és Z az itt megadott jelentésűek - helyettesített fenilcsoportot, naftilcsoportot vagy egy 1-4 szénatomos
5 alkil- vagy dihalogén-metilcsoporttal helyettesített piridilcsoportot, vagy 2-furilcsoportot,
Y nitrogénatomot vagy =CH— csoportot
7. Y = = N — esetén ciano- vagy karbamoilcsoportot,
0 Y - =CH- esetén nitrocsoportot képvisel előállítására, azzal jellemezve, hogy
a) valamely (III) általános képletű N-szuhsztituált 1 - amino - 2 - tio! - származékot — ahol Ar 5 jelentése megegyezik az (I) általános képlet alatt adott meghatározás szerintivel - valamely (ÍV) általános képletű ditioszénsav-dimetilészter-származékkal — ahol Z jelentése cianocsoport — illetőleg az (V) képletű 1,1 - bisz - (metil - tio) - 2,- nitro 0 - etilénnel reagáltatunk, vagy
b) valamely (VI) általános képletű 2-szubsztituáií tiazolidinszármazékot — ahol Y jelentése nitrogénatom és Z jelentése megegyezik az a) eljárásnál 5 megadott meghatározás szerintivel — savmegkötöszer jelenlétében valamely (VII) általános képletű vegyülettel — ahol Ar jelentése a fentivel egyező,
X pedig halogén-atomot vagy reakcióképes észtercioportot képvisel — N-alkilezünk, vagy 10 c) az Y helyén nitrogénatomot és Z helyén cianocsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek - ahol Árjelentése a fentivel egyező - előállítása esetén valamely (VIII) általános képletű vegyületet — ahol Ar jelentése megegyezik az (I)
15 általános képlet alatt adott meghatározás szerintivel - bróm-ciánnal reagáltatunk, és kívánt esetben egy a), b) vagy c) eljárással kapott (1) általános képletű vegyületet — ahol Ar jelentése a tárgyi kör szerinti, Z és Y jelentése a c) 10 eljárásnál megadott — elhidrolizálunk vagy egy az Ár-csoporton levő alkoxi-csoportot dezalkilezünk.
2. Az !. igénypont a), eljárása azzal jellemezve, hogy a reakciót oldószer, előnyösen valamely rövidszénláncú alkohol vagy aceton jelenlétében folytatjuk le.
3. Az 1. igénypont b) eljárása azzal jellemezve, · hogy a reakciót oldószerben, előnyösen valamely rövidszénláncú alkoholban vagy acetonban történt forralással folytatjuk le és savmegkötőszerként káli ímkarbonátot alkalmazunk.
4. Eljárás az (í) általános tiazolinszármazékokat hatóanyagként tartalmazó, gyomor- és bélfekély ellen hatásos gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az előző igénypontok bármelyike szerint előállított (I) általános képletű vegyületet - ahol Ar, Y és Z jelentése megegyezik az 1. igénypontban adott meghatározás szerintivel — valamely gyógyszerészeti célra alkalmas vivőanyaggal való összekeverés útján gyógyászati felhasználásra, főként orális beadásra alkalmas készítménnyé alakítunk.
1 db ábra
-12188 852
NSZO4: C 07 D 277/10;
277/18; 417/06 /CH2—Ar
HU83888A 1983-03-16 1983-03-16 Process for producing thiazolidine derivatives active against gastric ulcer and intestinal ulcer HU188852B (en)

Priority Applications (36)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU83888A HU188852B (en) 1983-03-16 1983-03-16 Process for producing thiazolidine derivatives active against gastric ulcer and intestinal ulcer
DK143284A DK143284A (da) 1983-03-16 1984-02-29 Thiazolinderivater, deres fremstilling og anvendelse som laegemiddel
BE1/10980A BE899132A (fr) 1983-03-16 1984-03-12 Derives de thiazolidine, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
CH1211/84A CH660592A5 (de) 1983-03-16 1984-03-12 Thiazolidinderivate mit ulcushemmender wirkung und verfahren zu ihrer herstellung.
PL1984252129A PL142909B1 (en) 1983-03-16 1984-03-13 Method of obtaining novel derivatives of thiazolidine
LU85248A LU85248A1 (fr) 1983-03-16 1984-03-14 Derives de thiazolidine,procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
FR8403985A FR2542740B1 (fr) 1983-03-16 1984-03-15 Derives de thiazolidine, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
AT0088284A AT383596B (de) 1983-03-16 1984-03-15 Verfahren zur herstellung von neuen thiazolidin-derivaten
GR74119A GR81883B (hu) 1983-03-16 1984-03-15
GB08406790A GB2140412B (en) 1983-03-16 1984-03-15 Thiazolidine derivatives, process for the preparation and pharmaceutical compositions thereof
DD84260939A DD216929A5 (de) 1983-03-16 1984-03-15 Verfahren zur herstellung von thiazolidinderivaten
SE8401463A SE455945B (sv) 1983-03-16 1984-03-15 Tiazolidinderivat, forfarande for framstellning och farmaceutiska kompositioner derav
IE655/84A IE57101B1 (en) 1983-03-16 1984-03-15 Thiazolidine derivatives
ZA841938A ZA841938B (en) 1983-03-16 1984-03-15 Thiazolidine derivatives,process for their preparation and pharmaceutical compositions thereof
NL8400817A NL8400817A (nl) 1983-03-16 1984-03-15 Thiazolidinederivaten, werkwijze voor de bereiding ervan en farmaceutische preparaten ervan.
JP59048270A JPS59196877A (ja) 1983-03-16 1984-03-15 チアゾリジン誘導体
PT78260A PT78260B (en) 1983-03-16 1984-03-15 Process for the preparation of thiazoline derivatives and for pharmaceutical compositions containing them
IT20057/84A IT1196048B (it) 1983-03-16 1984-03-15 Derivati della tiazolina,procedimento per la loro preparazione e loro composizioni farmaceutiche
CS846479A CS241096B2 (cs) 1983-03-16 1984-03-15 Způsob přípravy derivátů thiazolidinu
IN186/CAL/84A IN157738B (hu) 1983-03-16 1984-03-15
CA000449688A CA1273933A (en) 1983-03-16 1984-03-15 Thiazoline derivatives, process for the preparation and pharmaceutical compositions thereof
NO841002A NO162858C (no) 1983-03-16 1984-03-15 Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive thiazolidinderivater.
PL1984246683A PL142749B1 (en) 1983-03-16 1984-03-15 Method of obtaining novel thiazolydine derivatives
IL71249A IL71249A (en) 1983-03-16 1984-03-15 Thiazolidine derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
NZ207516A NZ207516A (en) 1983-03-16 1984-03-15 Thiazolidine derivatives and pharmaceutical compositions
CS841885A CS241074B2 (en) 1983-03-16 1984-03-15 Method of thiazolidine derivatives preparation
AU25833/84A AU559753B2 (en) 1983-03-16 1984-03-16 Aralkyl substituted thiazolidines
ES530738A ES530738A0 (es) 1983-03-16 1984-03-16 Procedimiento para la preparacion de nuevos derivados tiazolidinicos
FI841066A FI79843C (fi) 1983-03-16 1984-03-16 Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara tiazolidinderivat.
YU00473/84A YU47384A (hu) 1983-03-16 1984-03-16
SU843713458A SU1240355A3 (ru) 1983-03-16 1984-03-16 Способ получени производных тиазолидина
KR1019840001360A KR840008001A (ko) 1983-03-16 1984-03-16 티아졸리딘 유도체의 제조방법
US06/590,486 US4616025A (en) 1983-03-16 1984-03-16 Thiazolidine derivatives, process for the preparation and pharmaceutical compositions thereof
DE3409801A DE3409801A1 (de) 1983-03-16 1984-03-16 Thiazolidinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
SU843799805A SU1240356A3 (ru) 1983-03-16 1984-10-17 Способ получени производных тиазолидина
ES544286A ES8604179A1 (es) 1983-03-16 1985-06-17 Procedimiento para la preparacion de nuevos derivados tiazo-lidinicos

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU83888A HU188852B (en) 1983-03-16 1983-03-16 Process for producing thiazolidine derivatives active against gastric ulcer and intestinal ulcer

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU188852B true HU188852B (en) 1986-05-28

Family

ID=10951891

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU83888A HU188852B (en) 1983-03-16 1983-03-16 Process for producing thiazolidine derivatives active against gastric ulcer and intestinal ulcer

Country Status (32)

Country Link
US (1) US4616025A (hu)
JP (1) JPS59196877A (hu)
KR (1) KR840008001A (hu)
AT (1) AT383596B (hu)
AU (1) AU559753B2 (hu)
BE (1) BE899132A (hu)
CA (1) CA1273933A (hu)
CH (1) CH660592A5 (hu)
CS (1) CS241074B2 (hu)
DD (1) DD216929A5 (hu)
DE (1) DE3409801A1 (hu)
DK (1) DK143284A (hu)
ES (2) ES530738A0 (hu)
FI (1) FI79843C (hu)
FR (1) FR2542740B1 (hu)
GB (1) GB2140412B (hu)
GR (1) GR81883B (hu)
HU (1) HU188852B (hu)
IE (1) IE57101B1 (hu)
IL (1) IL71249A (hu)
IN (1) IN157738B (hu)
IT (1) IT1196048B (hu)
LU (1) LU85248A1 (hu)
NL (1) NL8400817A (hu)
NO (1) NO162858C (hu)
NZ (1) NZ207516A (hu)
PL (2) PL142909B1 (hu)
PT (1) PT78260B (hu)
SE (1) SE455945B (hu)
SU (2) SU1240355A3 (hu)
YU (1) YU47384A (hu)
ZA (1) ZA841938B (hu)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6051184A (ja) * 1983-08-30 1985-03-22 Fujimoto Seiyaku Kk Ν−シアノイミノチアゾリジン誘導体およびその製造法
JPH0730070B2 (ja) * 1985-10-03 1995-04-05 日本バイエルアグロケム株式会社 新規複素環式化合物
JPH066585B2 (ja) * 1985-02-04 1994-01-26 日本バイエルアグロケム株式会社 ニトロメチレン誘導体、その製法及び殺虫剤
US5001138B1 (en) * 1985-02-04 1998-01-20 Bayer Agrochem Kk Heterocyclic compounds
US5204360A (en) * 1985-02-04 1993-04-20 Nihon Bayer Agrochem K.K. Heterocyclic compounds
JPH0649699B2 (ja) * 1985-02-04 1994-06-29 日本バイエルアグロケム株式会社 ニトロメチレン誘導体、その製法及び殺虫剤
ATE67493T1 (de) 1985-02-04 1991-10-15 Bayer Agrochem Kk Heterocyclische verbindungen.
JPH0717621B2 (ja) * 1986-03-07 1995-03-01 日本バイエルアグロケム株式会社 新規ヘテロ環式化合物
USRE39130E1 (en) 1986-03-07 2006-06-13 Bayer Cropscience K.K. Heterocyclic compounds
JP2607369B2 (ja) * 1987-02-20 1997-05-07 興和株式会社 新規な複素環化合物
US5122522A (en) * 1989-06-21 1992-06-16 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Treatment and control of ocular development
DE69033246T2 (de) * 1989-06-21 1999-12-02 Univ Pennsylvania Behandlung und Regulierung der Augenentwicklung mit cholinergischen Agonisten
HU207047B (en) * 1989-11-07 1993-03-01 Richter Gedeon Vegyeszet Process for producing new pyridine derivatives and pharmaceutical copositions comprising same
CA2063865A1 (en) * 1992-03-24 1993-09-25 Karoly Lempert 2-(substituted imino)-thiazolidines and process for the preparation thereof
JP2721805B2 (ja) * 1994-07-22 1998-03-04 日本バイエルアグロケム株式会社 新規ヘテロ環式化合物
DE4427539A1 (de) * 1994-08-04 1996-02-08 Sueddeutsche Kalkstickstoff Verfahren zur Herstellung von 2-Cyaniminothiazolidin
DE4427569A1 (de) * 1994-08-04 1996-02-08 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von Cyanimino-1,3-thiazolidin
DE19904310A1 (de) * 1999-01-28 2000-08-03 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung heterocyclischer Verbindungen
CN1198803C (zh) * 1999-03-05 2005-04-27 第一三得利制药株式会社 具有激活烟碱性乙酰胆碱α4β2受体作用的杂环化合物
KR20040018380A (ko) * 2001-05-25 2004-03-03 밸리 포지 파마슈티컬즈, 인크. 피렌제핀 안약 겔제
SI1567112T1 (sl) * 2002-11-22 2009-02-28 Smithkline Beecham Corp Thiazolidin-4-oni za inhibiranje proteinov hyak3
JP4847314B2 (ja) * 2003-04-07 2011-12-28 コーティカル・ピーティーワイ・リミテッド 炎症性疾患を治療するための新規な方法
EP2305658B9 (en) * 2008-07-01 2015-04-29 Meiji Seika Pharma Co., Ltd. Novel imino derivative, process for production of the same, and pesticide comprising the same
ES2556470T3 (es) * 2011-09-02 2016-01-18 Bayer Intellectual Property Gmbh Procedimiento para preparar [3-[(6-cloro-3-piridinil)metil]-2-tiazolidiniliden]cianamida

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3264316A (en) * 1963-09-18 1966-08-02 Res Lab Dr C Janssen N V Certain 2-acylimino-3-substitutedthiazoline-4 compounds
DE2205745A1 (de) * 1972-02-08 1973-08-23 Thomae Gmbh Dr K Neue durch den n-cyaniminorest substituierten heterocyclen und verfahren zu ihrer herstellung
US4006156A (en) * 1975-06-27 1977-02-01 Shell Oil Company 3-Alkyl-2-(nitromethylene) thiazolidine
DK173777A (da) * 1976-05-03 1977-11-04 Merck & Co Inc Fremgangsmade til fremstilling af derivater af 2-iminothiazolidiner og thiazoliner
JPS57171986A (en) * 1981-04-14 1982-10-22 Taiho Yakuhin Kogyo Kk Heterocylic ring compound containing sulfur
JPS5823682A (ja) * 1981-08-03 1983-02-12 Santen Pharmaceut Co Ltd 複素五員環化合物
DE3133918A1 (de) * 1981-08-27 1983-03-17 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 2-arylhydrazino-2-thiazoline, acylderivate derselben, 2-arylazo-2-thiazoline, herstellungsverfahren und ihre verwendung zur bekaempfung von ekto- und endoparasiten
JPS58222886A (ja) * 1982-06-19 1983-12-24 Ricoh Co Ltd 感熱記録シ−ト
JPS5933267A (ja) * 1982-08-19 1984-02-23 Fujimoto Seiyaku Kk グアニジン誘導体およびその製造法

Also Published As

Publication number Publication date
PT78260B (en) 1986-04-30
CA1273933A (en) 1990-09-11
GB2140412A (en) 1984-11-28
DD216929A5 (de) 1985-01-02
NZ207516A (en) 1986-06-11
PL252129A1 (en) 1985-11-19
CH660592A5 (de) 1987-05-15
CS188584A2 (en) 1985-06-13
FI841066A0 (fi) 1984-03-16
ES8604179A1 (es) 1986-01-16
NO162858C (no) 1990-02-28
SE455945B (sv) 1988-08-22
IN157738B (hu) 1986-05-31
NL8400817A (nl) 1984-10-16
GB8406790D0 (en) 1984-04-18
ZA841938B (en) 1985-05-29
NO841002L (no) 1984-09-17
IT8420057A0 (it) 1984-03-15
ES544286A0 (es) 1986-01-16
ATA88284A (de) 1986-12-15
DK143284A (da) 1984-09-17
AU559753B2 (en) 1987-03-19
PL142749B1 (en) 1987-11-30
SE8401463D0 (sv) 1984-03-15
FI79843B (fi) 1989-11-30
FI79843C (fi) 1990-03-12
PT78260A (en) 1984-04-01
ES8601170A1 (es) 1985-11-01
IE840655L (en) 1984-09-16
ES530738A0 (es) 1985-11-01
DK143284D0 (da) 1984-02-29
PL246683A1 (en) 1985-07-16
FI841066A (fi) 1984-09-17
BE899132A (fr) 1984-09-12
IE57101B1 (en) 1992-04-22
LU85248A1 (fr) 1985-10-14
SU1240355A3 (ru) 1986-06-23
GB2140412B (en) 1987-02-11
AT383596B (de) 1987-07-27
SU1240356A3 (ru) 1986-06-23
DE3409801A1 (de) 1984-09-20
US4616025A (en) 1986-10-07
SE8401463L (sv) 1984-09-17
IL71249A (en) 1987-02-27
FR2542740B1 (fr) 1987-02-20
GR81883B (hu) 1984-12-12
CS241074B2 (en) 1986-03-13
AU2583384A (en) 1984-09-20
IT1196048B (it) 1988-11-10
FR2542740A1 (fr) 1984-09-21
NO162858B (no) 1989-11-20
PL142909B1 (en) 1987-12-31
KR840008001A (ko) 1984-12-12
IL71249A0 (en) 1984-06-29
YU47384A (hu) 1986-10-31
JPS59196877A (ja) 1984-11-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU188852B (en) Process for producing thiazolidine derivatives active against gastric ulcer and intestinal ulcer
JPH0251425B2 (hu)
BG60475B2 (bg) 4-хидрокси-2н-1,2-бензотиазин-3-карбоксамид-1,1-диоксиди, метод за получаването им и лекарствени средства,които ги съдържат
JPH021141B2 (hu)
US4490527A (en) Benzo-fused heterocyclic anti-ulcer agents
JPS62145049A (ja) アミノスチリル化合物及びそれを有効成分とするロイコトリエンきつ抗剤
JPS609716B2 (ja) １，２―ベンズインチアゾリン―３―オン類、それらの製造法および医薬としての使用
US4522943A (en) Chemical compounds
JPS58206588A (ja) 抗潰瘍性２−グアニジノ−４−（２−置換−アミノ−４−イミダゾリル）チアゾ−ル類およびそれらの製造方法
Kumar et al. Syntheses and anthelmintic activity of alkyl 5 (6)-(substituted carbamoyl)-and 5 (6)-(disubstituted carbamoyl) benzimidazole-2-carbamates and related compounds
JPH05262761A (ja) アリールアルキルアミン誘導体
US4526973A (en) Chemical compounds
JPS62252780A (ja) 新規なインデノチアゾ−ル誘導体及びその製造法
JPS5944370A (ja) 融合環４ｈ−１，４−ベンゾチアジン、その製法及び医薬としての使用
US4503051A (en) Substituted 3-cyclobutene-1,2-diones, pharmaceutical compositions thereof and methods of use
US4539316A (en) Pyridine derivatives of 1,2-diaminocyclobutene-3,4-diones
JPH06135925A (ja) ヒスタミンｈ▲２▼−受容体拮抗活性をもつ置換３，４−ジアミノ−１，２，５−チアジアゾール用中間体
DD154608A5 (de) Verfahren zur herstellung von 1x oxo-1h-thiazolo-[3,2-a]pyrimidin-carboxamiden u.deren zwischenstufen
US4546188A (en) Substituted 1,2-diaminocyclobutene-3,4-diones
HU192875B (en) Process for preparing 2-pyridinethiol derivatives
US4788184A (en) Substituted 3-cyclobutene-1,2-diones as anti-ulcer agents
US4607105A (en) 3-cyclobutene-1,2-dione intermediates
US4772704A (en) 2,5-disubstituted-4(3H)-pyrimidones having histamine H2 -receptor antagonist activity
JPH034068B2 (hu)
HU209753B (en) Process for producing of 3-(4-nitrophenoxy)-propylamine derivatives and pharmaceutical compositions comprising them

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee