KR20000011082A - 사이클로옥시게나제-2로 매개된 질환의 1일 1회 치료용 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 사이클로옥시게나제-2로 매개된 질환 치료용 약제학적 조성물에 관한 것으로, 당해 조성물은 1일 1회 경구 투여에 적합하고, 높은 잠재력, 긴 반감기 및 사이클로옥시게나제-1보다는 사이클로옥시게나제-2를 억제하는 높은 특이도를 특징으로 하는 사이클로옥시게나제-2 억제 화합물을 포함한다. 이러한 화합물의 예는 3-페닐-4-(4-(메틸설포닐)페닐-2-(5H)-푸라논이다. 하나의 양태에서, 본 발명은 사이클로옥시게나제-2로 매개된 질환 치료용 약제학적 조성물에 관한 것으로, 당해 조성물은 1일 1회 경구 투여에 적합하고, 위에서 언급한 화합물을 5 내지 125m 포함한다. 또한, 본 발명은 위에서 언급한 화합물 5 내지 125mg을 1일 1회 경구 투여함을 포함하여, 사이클로옥시게나제-2로 매개된 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 위에서 언급한 화합물을 5 내지 125mg 함유하며 사이클로옥시게나제-2로 매개된 질환을 치료하는 1일 1회 경구 투여용 약제를 제조하는 데 있어서 위에서 언급한 화합물의 용도에 관한 것이다.
Description
본 발명은 사이클로옥시게나제-2로 매개된 질환 치료용 약제학적 조성물과 약제의 제조에 있어서 특정 화합물의 용도에 관한 것이다.
특히, 본 발명은 사이클로옥시게나제-2로 매개된 질환 치료용 약제학적 조성물에 관한 것으로, 당해 조성물은 1일 1회 투여에 적합하고 사이클로옥시게나제-2를 억제하는 높은 잠재력, 긴 반감기 및 사이클로옥시게나제-1보다는 사이클로옥시게나제-2를 억제하는 높은 특이도를 특징으로 하는 사이클로옥시게나제-2 억제 화합물을 포함한다. 이러한 화합물의 예는 3-페닐-4-(4-(메틸설포닐)페닐)-2-(5H)-푸라논이다.
비스테로이드성 항염증제는 일반적으로 1일 2 내지 4회 투여된다. 대부분의 비스테로이드성 항염증제는 반감기가 비교적 짧아서 1일 1회 투여가 불가능하고 심지어 1일 2회 투여도 일반적이지 않다. 통상적인 비스테로이드성 항염증제로 1일 1회 치료를 성취하기 위해 필요한 비교적 많은 투여량은 또한 부작용을 일으키기 때문에, 일반적으로 1일 1회 투여는 성취될 것 같지 않은 것으로 생각하고 있다.
놀랍게도, 화합물은 1일 1회 기본으로 사용될 수 있고 이러한 치료 과정에서 허용되지 않는 수준의 부작용을 일으키지 않을 것이며, 특히 허용되지 않는 수준의 위(胃) 부작용을 유발하지 않을 것이다.
미국 특허 제5,474,995호(1995. 12. 12.), WO 제95/00501호(1995. 1. 5.) 및 WO 제95/18799호(1995. 7. 13.)에는, 사이클로옥시게나제-2의 잠재력 있고 선택적인 억제제인 3,4-이치환 푸라논 및 이의 유도체가 기재되어 있다. 본 발명자들은
3-페닐-4-(4-(메틸설포닐)페닐)-2-(5H)-푸라논이 놀라운 배합 특성을 가지고 있고, 이로써 놀라운 방법으로 조성물을 제형화시키고 사용할 수 있음을 알아내었다. 당해 화합물은 1일 5 내지 125mg의 적당한 경구 투여량에서 잠재력 있고 안전하고 효과적일 뿐만 아니라, 게다가 이러한 활성제는 1일 1회 5 내지 125mg의 단일 경구 투여량이 24시간 동안 효과적이고 안전한 항염증성 치료를 제공하는 인체 내에서의 충분한 반감기를 갖는다. 이러한 활성제는 관절염, 동통(疼痛), 알쯔하이머질환 등을 포함하는 만성 전조(前兆)를 치료하는 데 유용하다.
발명의 요약
본 발명은 사이클로옥시게나제-2로 매개된 질환 치료용 약제학적 조성물에 관한 것으로, 당해 조성물은 1일 1회 경구 투여에 적합하고 사이클로옥시게나제-2를 억제하는 높은 잠재력, 긴 반감기 및 사이클로옥시게나제-1보다는 사이클로옥시게나제-2를 억제하는 높은 특이도를 특징으로 하는 사이클로옥시게나제-2 억제 화합물을 포함한다. 이러한 화합물의 예는 3-페닐-4-(4-(메틸설포닐)페닐)-2-(5H)-푸라논이다.
하나의 양태에서, 본 발명은 사이클로옥시게나제-2로 매개된 질환 치료용 약제학적 조성물에 관한 것으로, 당해 조성물은 1일 1회 경구 투여에 적합하고, 위에서 언급한 화합물을 5 내지 125mg 포함한다.
또한, 본 발명은 위에서 언급한 화합물 5 내지 125mg을 1일 1회 경구 투여함을 포함하여, 사이클로옥시게나제-2로 매개된 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 위에서 언급한 화합물을 5 내지 125mg 함유하며 사이클로옥시게나제-2로 매개된 질환을 치료하는 1일 1회 경구 투여용 약제를 제조하는 데 있어서 위에서 언급한 화합물의 용도에 관한 것이다.
하나의 양태에서, 본 발명은 사이클로옥시게나제-2로 매개된 질환 치료용 약제학적 조성물에 관한 것으로, 당해 조성물은 1일 1회 투여에 적합하고 사이클로옥시게나제-2를 억제하는 높은 잠재력, 긴 반감기 및 사이클로옥시게나제-1보다는 사이클로옥시게나제-2를 억제하는 높은 특이도를 특징으로 하는 사이클로옥시게나제-2 억제제를 포함한다.
당해 양태 중의 하나의 종류에서, 본 발명은 사이클로옥시게나제-2로 매개된 질환 치료용 약제학적 조성물에 관한 것으로, 당해 조성물은 1일 1회 경구 투여에 적합하고, 당해 조성물은 (a) 2개 또는 3개의 구치 제거를 동반하는 수술 후 동통을 경감(여기서, 경감은 통계적으로 이부프로펜 1회 투여량 400mg으로 수득한 것과 동일하거나 그 이상이다)시키는 당해 화합물의 1회 치료 투여량의 능력으로 측정한, 사이클로옥시게나제-2를 억제하는 높은 잠재력,
(b) 반감기 또는 9시간 이상, 바람직하게는 15시간 이상, 보다 바람직하게는 18시간 이상 및
(c) 혈청 트롬복세인 B2의 생성을 억제하는 당해 화합물의 치료 투여량의 통계적인 실패로 측정한, 사이클로옥시게나제-1보다 사이클로옥시게나제-2를 억제하는 높은 특이도를 특징으로 하는 사이클로옥시게나제-2 억제 화합물을 포함한다.
이러한 화합물 중의 하나는 3-페닐-4-(4-(메틸설포닐)페닐)-2-(5H)-푸라논이다.
화학식 1
당해 기술분야의 숙련가가 알고 있는 바와 같이, 본 발명은 단지 사이클로옥시게나제-2를 억제하는 작용을 하는 화합물에 관한 것이다. 따라서, 위에서 언급한 특징적인 필요조건은 당해 화합물의 작용 모드가 사이클로옥시게나제-2의 억제제와 같지 않다면 부합한다고 할 수 없다. 예를 들면, 중추신경계 약제는 이부프로펜과 동일하거나 더 큰 잠재력으로 동통을 경감시킬 수 있지만, 사이클로옥시게나제-2에 대하여 작용하지 않기 때문에, 위에서 언급한 필요조건에 부합하지 않는다. 문헌[참고: Inflamm. Res. 45:68-74(1996), 본 명세서에서 참고문헌으로 인용함]에는, 사이클로옥시게나제-2 억제의 임상 확인 및 평가를 위한 (LPS)-시도 시험과 혈액에서의 트롬복세인 B2양이 기재되어 있다. 상응하는 시험도 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물은 치료 복용량에서 간독성이 없다. 그러나, 본 발명의 화합물은, WO 제95/00501호에 기재되어 있는 바와 같이 측정하는 경우, 래트의 발 부종 분석에서 ED30이 0.4mg/kg 미만임을 나타내고, WO 제95/00501호에 기재되어 있는 바와 같이 측정하는 경우, COX-1에 대한 COX-2의 억제 선택성은 50:1 이상임을 나타낸다.
하나의 양태에서, 본 발명은 사이클로옥시게나제-2로 매개된 질환을 치료하는 약제학적 조성물에 관한 것으로, 당해 조성물은 1일 1회 경구 투여에 적합하고 3-페닐-4-(4-(메틸설포닐)페닐)-2-(5H)-푸라논 5 내지 125mg과 이의 약제학적 담체를 포함한다.
3-페닐-4-(4-(메틸설포닐)페닐)-2-(5H)-푸라논, 이의 용도 및 이의 제조방법은 본 명세서에서 참고문헌으로 기재된 미국 특허 제5,474,995호(1995. 12. 12.), WO 제95/00501호(1995. 1. 5.) 및 WO 제95/18799호(1995. 7. 13.)에 기재되어 있다.
미국 특허 제5,474,995호에 기재되어 있는 바와 같이, 3-페닐-4-(4-(메틸설포닐)페닐)-2-(5H)-푸라논을 포함하는 화합물은 류마티스성 열병, 인플루엔자 또는 기타 바이러스성 감염과 관련된 증후, 감기, 아랫 배 및 목 동통, 월경 불순, 두통, 치통, 염좌, 과로, 근육염, 신경통, 활액막염, 관절염[류마티스 관절염, 변성 관련 질환(골관절염), 통풍 및 강직성 척추염을 포함함], 활액낭염, 열상, 외과 및 치과 처치를 따르는 손상을 포함하는 다양한 상태의 동통, 열병 및 감염을 경감시키는 데 유용하다. 게다가, 이러한 화합물은 세포 종양 변화와 전이성 종양 성장을 억제하므로, 암 치료에 사용할 수 있다. 또한, 이러한 화합물은 초로성(初老性) 및 노인성 치매를 포함하는 치매, 특히 알쯔하이머 질환(즉, 알쯔하이머 치매)과 관련된 치매를 치료하는 데 유용하다.
또한, 당해 화합물은 수축성 프로스테노이드의 합성을 예방하여 프로스테노이드 유발된 평활근 수축을 억제하므로, 월경 불순, 미숙아 분만 및 천식을 치료하는 데 사용할 수 있다.
높은 사이클로옥시게나제-2(COX-2) 억제 활성 및/또는 사이클로옥시게나제-1(COX-1)보다 COX-2를 억제하는 이의 선택성 때문에, 특정 화합물은 또한 통상적인 비스테로이드성 항염증성 약제(NSAID´S)｛특히, 여기서 NSAIDS는 위궤양, 위염, 국한성 장염, 궤양성 대장염, 게실염(憩室炎)이 있는 환자 또는 위장 장애; 위장(GI) 출혈, 빈혈증을 포함하는 응고 질환[예: 저프로트롬빈혈증, 혈우병 또는 기타 출혈(감소되거나 손상된 혈소판 기능과 관련된 것을 포함함)]; 신장 질환(예: 손상된 신장 기능)의 재발 병력이 있는 환자, 전에 수술을 하거나 항응고제를 복용한 환자 및 NSAID 유발 천식에 감염되기 쉬운 환자의 상태와 같은 반대 징조를 나타낼 수 있다}에 대한 대안으로서 유용하다.
이러한 사이클로옥시게나제로 매개된 질환의 일부를 치료하기 위해, 당해 화합물은 경구에 투여될 수 있거나 정맥내 주입될 수 있다.
위에서 나타낸 바와 같이, 정의된 바와 같은 COX-2로 매개된 질환 치료용 약제학적 조성물은 위에서 열거한 하나 이상의 성분을 임의로 포함할 수 있다.
활성 성분을 포함하는 약제학적 조성물은 경구용으로 적합한 형태, 예를 들면, 정제, 트로키, 로젠지, 수성 현탁액, 유성 현탁액, 분산성 산제 또는 분산성 과립제, 에멀젼, 경질 캅셀, 연질 캅셀, 시럽 또는 엘릭서일 수 있다. 당해 조성물은 경구용으로 사용하고자 하며, 약제학적 조성물을 제조하기 위해 당해 기술분야에서 공지된 일부 방법에 따라 제조할 수 있고, 이러한 조성물은 약제학적으로 훌륭하고 맛 좋은 제형을 제공하기 위해, 감미제, 향미제, 착색제 및 방부제로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 보조제를 포함할 수 있다. 정제는 활성 성분을 정제의 제조에 적합한 무독성의 약제학적으로 허용되는 부형제와 배합하여 포함한다. 이러한 부형제는, 예를 들면, 불활성 희석제(예: 탄산칼슘, 탄산나트륨, 락토스, 인산칼슘 또는 인산나트륨), 과립화제 및 붕해제(예: 옥수수 전분 또는 알긴산), 결합제(예: 전분, 젤라틴 또는 아카시아) 및 윤활제(예: 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 또는 활석)이다.
기타 적합한 제형은 미국 특허 제5,474,995호에 기재되어 있다. 그러나, 긴 반감기, 낮은 용해도, 높은 잠재력 및 최소한의 위장 부작용을 포함하는, 3-페닐-4-(4-메틸설포닐)페닐)-2-(5H)-푸라논이 갖는 독특한 특성의 관점에서, 다음의 경구 제형이 특히 가치있는 것으로 밝혀졌다:
위에서 언급한 특성의 관점에 있어서, 라피디스크(Rapidisk)R인 3-페닐-4-(4-(메틸설포닐)페닐)-2-(5H)-푸라논은 특히 혀 밑의 제형을 빨리 녹이기에 매우 적합하다. 예를 들면, GI 부작용이 없기 때문에, 당해 약제는 다량의 물을 섭취할 필요가 없다. 적합한 라피디스크R제형과 이를 제조하는 방법은 본 명세서에 인용된 미국 특허 제4,305,502호, 제4,371,516호, 제4,470,202호, 제4,758,598호, 제4,754,597호, 제5,046,618호 및 제5,118,882호에 기재되어 있다.
배경 기술에서 언급한 바와 같이, 3-페닐-4-(4-(메틸설포닐)페닐)-2-(5H)-푸라논은 놀라운 배합 특성을 갖고 있는 것으로 밝혀졌다. 당해 화합물은 1일 5 내지 125mg의 적당한 경구 투여량에서 잠재력 있고 안전하고 효과적일 뿐만 아니라, 게다가 이러한 활성제는 1일 1회 5 내지 125mg의 경구 투여량이 24시간 동안 효과적이고 안전한 항염증성 치료를 제공하는 인체 내에서의 충분한 반감기를 갖는다. 이러한 약제는 류마티스, 골관절염 뿐만 아니라 알쯔하이머 질환과 같은 만성 전조를 치료하는 데 특히 유용하다.
약제인 3-페닐-4-(4-(메틸설포닐)페닐)-2-(5H)-푸라논의 경구 및 정맥내 투여량 수준은 환자당 1일 약 5 내지 125mg이다.
담체 물질과 배합되어 1회 투여량 형태를 생성할 수 있는 활성 성분의 양은 치료되는 숙주(host)와 투여되는 특정 모드에 따라 좌우될 것이다. 예를 들면, 사람의 경구 투여용으로 의도된 제형은 총 조성물의 약 5 내지 약 95%에서 변할 수 있는 담체 물질의 적합하고 편리한 양과 함께 약제를 5 내지 125mg 포함할 수 있다. 단위 투여량 형태는 전형적으로 활성 성분을 5, 10, 12.5, 20, 25, 50, 75, 100 또는 125mg 포함한다.
그러나, 특별한 환자에 대한 특정 복용량 수준은 연령, 체중, 일반적인 건강, 성별, 식이요법, 투여 시간, 배설 속도, 약제 배합, 및 치료가 진행되는 특정 질환의 유형과 극심함을 포함하는 다수의 인자에 좌우될 것이다. 다수의 환자에 있어서, 1일 5 내지 50mg, 12.5 내지 25mg 또는 25 내지 75mg의 투여량 범위가 바람직하다.
류마티스 관절염, 골관절염 또는 알쯔하이머 질환을 포함하는 만성 질환 치료와 같은 장기간 치료에 있어서, 5 내지 50mg 또는 12.5 내지 25mg의 1일 투여량이 바람직하다. 특히, 골관절염 치료에 있어서, 5, 10, 12.5, 25 또는 50mg의 1일 투여량이 바람직하고, 류마티스 관절염 치료에 있어서, 10, 12.5, 25 또는 50mg의 1일 투여량이 바람직하다. 두통 또는 수술 후 종창(腫脹) 및 동통과 같은 만성이 아닌 전조의 치료에 있어서, 1일 10, 12.5, 25 또는 50mg이 바람직하다.
따라서, 하나의 양태에 있어서, 본 발명은 사이클로옥시게나제 억제제를 5 내지 50mg 또는 5 내지 22.5mg, 예를 들면, 12.5 내지 20mg 또는 12.5 내지 25mg 포함하는 경구 단위 복용량 형태에 관한 것이다.
또다른 양태에서, 본 발명은 사이클로옥시게나제-2로 매개된 질환 치료용 약제학적 조성물에 관한 것으로, 당해 조성물은 1일 1회 경구 투여에 적합하고 3-페닐-4-(4-(메틸설포닐)페닐)-2-(5H)-푸라논 5 내지 50mg 또는 25 내지 75mg과 이의 약제학적 담체를 포함하는 조성물이다.
이러한 양태내에서, 첫 번째 종류의 조성물은 3-페닐-4-(4-(메틸설포닐)페닐)-2-(5H)-푸라논을 5 내지 50mg 포함한다.
이러한 양태내에서, 두 번째 종류의 조성물은 3-페닐-4-(4-(메틸설포닐)페닐)-2-(5H)-푸라논을 10 내지 50mg 포함한다.
이러한 종류내에서, 조성물은 3-페닐-4-(4-(메틸설포닐)페닐)-2-(5H)-푸라논을 5 내지 22.5mg 포함한다.
이러한 종류내에서, 조성물은 3-페닐-4-(4-(메틸설포닐)페닐)-2-(5H)-푸라논을 12.5 내지 25mg 포함한다.
이러한 종류내에서, 조성물은 3-페닐-4-(4-(메틸설포닐)페닐)-2-(5H)-푸라논을 5, 10, 12.5, 25 또는 50mg 포함한다.
실시예 1
습윤 과립화 정제 조성물
정제당 양 성분
25mg COX-2 억제제
79.7mg 미세결정성 셀룰로스
79.7mg 락토스 1수화물
6mg 하이드록시프로필 셀룰로스
8mg 크로스카르멜로스 나트륨
0.6mg 산화철
1mg 마그네슘 스테아레이트
5 내지 125mg의 정제 투여량 강도는 전체 정제 중량과 처음 세 가지 성분의 비를 변화시켜 조절할 수 있다. 일반적으로, 미세결정성 셀룰로스:락토스 1수화물의 비를 1:1로 유지하는 것이 바람직하다.
실시예 1a
습윤 과립화 정제 조성물
정제당 양 성분
12.5mg COX-2 억제제
86mg 미세결정성 셀룰로스
86mg 락토스 1수화물
6mg 하이드록시프로필 셀룰로스
8mg 크로스카르멜로스 나트륨
0.6mg 산화철
1mg 마그네슘 스테아레이트
실시예 1b
습윤 과립화 정제 조성물
정제당 양 성분
10mg COX-2 억제제
87.2mg 미세결정성 셀룰로스
87.2mg 락토스 1수화물
6mg 하이드록시프로필 셀룰로스
8mg 크로스카르멜로스 나트륨
0.6mg 산화철
1mg 마그네슘 스테아레이트
실시예 1c
습윤 과립화 정제 조성물
정제당 양 성분
5mg COX-2 억제제
89.7mg 미세결정성 셀룰로스
89.7mg 락토스 1수화물
6mg 하이드록시프로필 셀룰로스
8mg 크로스카르멜로스 나트륨
0.6mg 산화철
1mg 마그네슘 스테아레이트
실시예 2
직접 압축된 정제 조성물
정제당 양 성분
25mg COX-2 억제제
106.9mg 미세결정성 셀룰로스
106.9mg 락토스 1수화물
7.5mg 크로스카르멜로스 나트륨
3.7mg 마그네슘 스테아레이트
5 내지 125mg의 정제 투여량 강도는 전체 정제 중량과 처음 세 가지 성분의 비를 변화시켜 조절할 수 있다. 일반적으로, 미세결정성 셀룰로스:락토스 1수화물의 비를 1:1로 유지하는 것이 바람직하다.
실시예 2a
직접 압축된 정제 조성물
정제당 양 성분
12.5mg COX-2 억제제
113.2mg 미세결정성 셀룰로스
113.2mg 락토스 1수화물
7.5mg 크로스카르멜로스 나트륨
3.7mg 마그네슘 스테아레이트
실시예 2b
직접 압축된 정제 조성물
정제당 양 성분
10mg COX-2 억제제
42.5mg 미세결정성 셀룰로스
42.5mg 락토스 1수화물
4mg 크로스카르멜로스 나트륨
1mg 마그네슘 스테아레이트
실시예 2c
직접 압축된 정제 조성물
정제당 양 성분
5mg COX-2 억제제
45mg 미세결정성 셀룰로스
45mg 락토스 1수화물
4mg 크로스카르멜로스 나트륨
1mg 마그네슘 스테아레이트
실시예 3
경질 젤라틴 캅셀 조성물
캅셀당 양 성분
25mg COX-2 억제제
37mg 미세결정성 셀룰로스
37mg 락토스 무수물
1mg 마그네슘 스테아레이트
1mg 경질 젤라틴 캅셀
1 내지 50mg의 캅셀 투여량 강도는 전체 정제 중량과 처음 세 가지 성분의 비를 변화시켜 조절할 수 있다. 일반적으로, 미세결정성 셀룰로스:락토스 1수화물의 비를 1:1로 유지하는 것이 바람직하다.
실시예 4
경구 용액
5㎖ 투여량당 양 성분
50mg COX-2 억제제
폴리에틸렌 옥사이드 400으로 5㎖
1 내지 50mg/5㎖의 용액 투여량 강도는 두 가지 성분의 비를 변화시켜 조절할 수 있다.
실시예 5
경구 현탁액
5㎖ 투여량당 양 성분
101mg COX-2 억제제
150mg 폴리비닐피롤리돈
2.5mg 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노라우레이트
10mg 벤조산
소르비톨 용액(70%)으로 5㎖
1 내지 50mg/5㎖의 용액 투여량 강도는 두 가지 성분의 비를 변화시켜 조절할 수 있다.
실시예 6
정맥내 주입
200㎖ 투여량당 양 성분
1mg COX-2 억제제
0.2mg 폴리에틸렌 옥사이드 400
1.8mg 염화나트륨
정제수로 200㎖
출발 물질
제조 1
3-(페닐)-4-(4-메틸설포닐)페닐)-2-(5H)-푸라논
단계 1: 2-브로모-1-(4-(메틸설포닐)페닐)에탄온
MeOH 700㎖와 CH2Cl23500㎖ 중의 4-(메틸티오)아세토페논 197g의 용액(참고: J. Am. Chem. Soc., 1952, 74, p. 5475)을 30분에 걸쳐서 MMPP 881g에 첨가한다. 실온에서 3시간이 경과한 후, 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 NaHCO3포화 수용액2L와 염수 1L로 세척한다. 액상을 CH2Cl22L로 추가로 추출한다. 합한 추출물을 Na2SO4로 건조, 농축시켜 4-(메틸설포닐)아세토페논 240g을 백색 고체로서 수득한다.
CHCl32.5L 중의 4-(메틸설포닐)아세토페논 174g의 차가운(-5℃) 용액에 AlCl320mg을 첨가하고, CHCl3300mL 중의 Br240mL의 용액을 첨가한다. 이어서, 반응 혼합물을 H2O 1.5L로 처리하고, CHCl3를 분리시킨다. 수성 층을 EtOAc 1L로 추출한다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4로 건조, 농축시킨다. 조악한 생성물을 50/50 EtOAc/헥산으로 재결정화시켜 표제 화합물 210g을 백색 고체로서 수득한다.
단계 2: 3-(페닐)-4-(4-(메틸설포닐)페닐)-2-(5H)-푸라논
아세토니트릴(630mL) 중의 페닐아세트산(27.4g, 201mmol)과 2-브로모-1-(4-(메틸설포닐)페닐)에타논(단계 1)(60g, 216mmol. 1.075당량)에 Et3N(30.8mL, 1.1당량)을 25℃에서 천천히 첨가한다. 당해 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반한 후, 빙욕 속에서 냉각시킨다. DBU(60.1mL, 3당량)를 천천히 첨가한다. 빙욕에서 20분 동안 교반한 후, 반응을 완결시키고, 혼합물을 1N HCl로 산성화시킨다(색상은 어두운 갈색에서 황색으로 변함). 이어서, 얼음과 H2O를 2.4L 첨가하고, 혼합물을 몇분 동안 교반한 후, 침전물을 여과하고, H2O로 세척하여 조악한 습윤 생성물을 64g 수득한다. 고체를 CH2Cl2750mL에 용해시키고, MgSO4로 건조시킨 다음, 여과하고, 실리카 겔 300g을 여액에 첨가한다. 용매를 거의 건조될 정도로 증발시키고, 잔사를 소결된 유리 깔때기 속의 실리카 겔 마개 위에 둔 다음, 10%의 EtOAc/CH2Cl2로 용리시키고, 용매를 증발시킨 다음, EtOAc에서 스위싱시켜 표제 화합물을 36.6g(58%) 수득한다.
C17H14O4S에 대한 분석
계산치: C, 64.95; H, 4.49; S, 10.22
실측치: C, 64.63; H, 4.65; S, 10.44
제조 2
3-(페닐)-4-(4-(메틸설포닐)페닐)-2-(5H)-푸라논
20mL의 유리 앰플 속에 2-(4-(메틸설포닐)페닐)페닐아세틸렌[참고: J. Am. Chem. Soc., 1971, 93, p. 2979] 1g, Rh4(CO)1220mg, Et3N 1.5g, THF 10mL 및 H2O 1mL를 질소 대기하에서 첨가한 후, 앰플을 100mL의 스테인레스 강 오토클레이브 속에 둔다. 반응 시스템을 CO로 3회 플러쉬한 다음, 실온에서 초기 CO 압력 100atm으로 충전시킨다. 반응을 100℃에서 5시간 동안 수행한다. 이어서, 용액을 벤젠 50mL로 희석시키고, 염수와 1N HCl로 세척한다. 벤젠 용액을 Na2SO4로 건조, 농축시킨다. 조악한 생성물을 2:1의 EtOAc/헥산으로 용리시키면서 실리카 겔에서 칼럼 크로마토그래피로 분리시켜 표제 화합물과 이의 레지오이성체(regioisomer)를 수득한다.
제조 3
3-(페닐)-4-(4-메틸설포닐)페닐)-2-(5H)-푸라논
단계 1: 2-트리메틸실릴옥시-4-(4-(메틸티오)페닐)-3,4-디하이드로푸란
-78℃에서 냉각시킨 Et2O 90mL 중의 4-브로모티오아니솔 3.86g(19mmol)의 용액에 펜탄(38mmol) 중의 t-BuLi의 1.7M 용액을 22mL 적하한다. 반응 혼합물을 -78℃에서 15분 동안 교반하고, CuI를 3.8g 첨가한 다음, 반응 혼합물을 30분에 걸쳐서 -40℃로 가온한다. THF 10mL 중의 2-(5H)-푸라논 1.7g의 용액을 첨가한다. 1시간 동안 교반한 후, 새롭게 증류한 TMSCl 2mL를 적하한다. 이어서, 반응 혼합물을 Et3N 2mL와 포화 NaHCO350mL로 처리한 다음, Et2O 100mL로 추출한다. Et2O 층을 Na2SO4로 건조, 농축시켜 조악한 표제 화합물을 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계에서 사용한다.
단계 2: 4-(4-(메틸티오)페닐-2-(5H)-푸라논
아세토니트릴 100mL 중의 Pd(OAc)2용액 4g에 실온에서 질소하에서 단계 1의 조악한 생성물(5g)을 적가한다. 실온에서 10시간 후, 당해 혼합물을 감압하에서 농축시키고 잔사를 2:1의 헥산/EtOAc로 용리시키면서 실리카 겔에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득한다.
단계 3: 3-요오드-4-(4-(메틸티오)페닐-2-(5H)-푸라논
피리딘 30mL 중의 단계 2 생성물 용액 3g에 I2를 8.7g 첨가한다. 혼합물을 24시간 동안 교반한 다음, Et2O 200mL로 희석시키고, 5N의 HCl 100mL와 5N의 Na2S2O350mL로 세척한다. Et2O 층을 Na2SO4로 건조, 농축시켜 표제 화합물을 수득한다.
단계 4: 3-(페닐)-4-(4-(메틸티오)페닐)-2-(5H)-푸라논
벤젠 100mL와 2N의 NaOH 15mL 중의 단계 3의 생성물 4g, PhB(OH)23.7g, Ph3As 0.4g 및 PdCl2(PhCN)20.4g 혼합물을 6시간 동안 환류시킨다. 실온에서 냉각시킨 후, Et2O(200mL)를 반응 혼합물에 첨가하고 혼합물을 포화 NaHCO3100mL로 세척한다. 유기 층을 MgSO4로 건조, 농축시킨다. 잔사를 4:1의 헥산/EtOAc로 용리시키면서 실리카 겔에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득한다.
단계 5: 3-(페닐)-4-(4-(메틸티오)페닐)-2-(5H)-푸라논
10:1의 CH2Cl2/MeOH 80mL 중의 단계 4의 생성물 용액 3g에 MMPP를 5.5g 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 1:1의 헥산/EtOAc 100mL로 희석시킨다. 여과하고 농축시킨 다음, 잔사를 2:1의 EtOAc/헥산으로 용리시키면서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득한다.
약어
DBA = 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운데크-7-엔
Et3N = 트리에틸아민
MMPP = 마그네슘 모노퍼옥시프탈레이트
THF = 테트라하이드로푸란
TMSCI = 트리메틸실릴 클로라이드
Claims (36)
1일 1회 경구 투여에 적합하고 3-페닐-4-(4-(메틸설포닐)페닐)-2-(5H)-푸라논을 5 내지 125mg 포함하는, 사이클로옥시게나제-2로 매개된 질환 치료용 약제학적 조성물.
제1항에 있어서, 3-페닐-4-(4-(메틸설포닐)페닐)-2-(5H)-푸라논을 5, 10, 12.5 또는 25mg 포함하는 조성물.
제1항에 있어서, 3-페닐-4-(4-(메틸설포닐)페닐)-2-(5H)-푸라논을 10 내지 125mg 포함하는 조성물.
제1항에 있어서, 3-페닐-4-(4-(메틸설포닐)페닐)-2-(5H)-푸라논을 10 내지 75mg 포함하는 조성물.
제1항에 있어서, 3-페닐-4-(4-(메틸설포닐)페닐)-2-(5H)-푸라논을 10, 25 또는 50mg 포함하는 조성물.
제1항에 있어서, 3-페닐-4-(4-(메틸설포닐)페닐)-2-(5H)-푸라논을 25, 50 또는 75mg 포함하는 조성물.
제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 있어서,
(a) 미세결정성 셀룰로스, (b) 락토스 1수화물, (c) 하이드록시프로필 셀룰로스, (d) 크로스카르멜로스 나트륨, (e) 산화철 및 (f) 마그네슘 스테아레이트를 추가로 포함하거나,
(a) 미세결정성 셀룰로스, (b) 락토스 무수물, (c) 크로스카르멜로스 나트륨 및 (d) 마그네슘 스테아레이트를 추가로 포함하거나,
폴리에틸렌 옥사이드 400을 추가로 포함하거나,
(a) 소르비톨 용액, (b) 폴리비닐피롤리돈, (c) 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노라우레이트 및 (d) 벤조산을 추가로 포함하는 약제학적 조성물.
3-페닐-4-(4-(메틸설포닐)페닐)-2-(5H)-푸라논 5 내지 125mg을 비스테로이드성 항염증성 약제로 치료 가능한 염증성 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 1일 1회 경구 투여함을 포함하는, 비스테로이드성 항염증성 약제로 치료 가능한 염증성 질환의 치료방법.
제8항에 있어서, 3-페닐-4-(4-(메틸설포닐)페닐)-2-(5H)-푸라논 5, 10, 12.5 또는 25mg을 비스테로이드성 항염증성 약제로 치료 가능한 염증성 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 1일 1회 경구 투여함을 포함하는 방법.
제8항에 있어서, 3-페닐-4-(4-(메틸설포닐)페닐)-2-(5H)-푸라논 10 내지 125mg을 비스테로이드성 항염증성 약제로 치료 가능한 염증성 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 1일 1회 경구 투여함을 포함하는 방법.
제8항에 있어서, 3-페닐-4-(4-(메틸설포닐)페닐)-2-(5H)-푸라논 10 내지 75mg을 비스테로이드성 항염증성 약제로 치료 가능한 염증성 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 1일 1회 경구 투여함을 포함하는 방법.
제8항에 있어서, 3-페닐-4-(4-(메틸설포닐)페닐)-2-(5H)-푸라논 10, 25 또는 50mg을 비스테로이드성 항염증성 약제로 치료 가능한 염증성 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 1일 1회 경구 투여함을 포함하는 방법.
제8항에 있어서, 3-페닐-4-(4-(메틸설포닐)페닐)-2-(5H)-푸라논 25, 50 또는 75mg을 비스테로이드성 항염증성 약제로 치료 가능한 염증성 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 1일 1회 경구 투여함을 포함하는 방법.
제7항에 따르는 조성물을 비스테로이드성 항염증성 약제로 치료 가능한 염증성 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 1일 1회 경구 투여함을 포함하는, 비스테로이드성 항염증성 약제로 치료 가능한 염증성 질환의 치료방법.
제9항에 있어서, 만성이 아닌 두통, 동통 또는 종창을 치료하는 방법.
제12항에 있어서, 골관절염을 치료하는 방법.
제13항에 있어서, 류마티스 관절염을 치료하는 방법.
비스테로이드성 항염증성 약제로 치료 가능한 염증성 질환 치료용 약제의 1일 1회 경구 투여량 형태의 제조에 있어서 3-페닐-4-(4-(메틸설포닐)페닐)-2-(5H)-푸라논 5 내지 125mg의 용도.
제18항에 있어서, 비스테로이드성 항염증성 약제로 치료 가능한 염증성 질환 치료용 약제의 1일 1회 경구 투여량 형태의 제조에 있어서 3-페닐-4-(4-(메틸설포닐)페닐)-2-(5H)-푸라논 5, 10, 12.5 또는 25mg의 용도.
제18항에 있어서, 비스테로이드성 항염증성 약제로 치료 가능한 염증성 질환 치료용 약제의 1일 1회 경구 투여량 형태의 제조에 있어서 3-페닐-4-(4-(메틸설포닐)페닐)-2-(5H)-푸라논 10 내지 125mg의 용도.
제18항에 있어서, 비스테로이드성 항염증성 약제로 치료 가능한 염증성 질환 치료용 약제의 1일 1회 경구 투여량 형태의 제조에 있어서 3-페닐-4-(4-(메틸설포닐)페닐)-2-(5H)-푸라논 10 내지 75mg의 용도.
제18항에 있어서, 비스테로이드성 항염증성 약제로 치료 가능한 염증성 질환 치료용 약제의 1일 1회 경구 투여량 형태의 제조에 있어서 3-페닐-4-(4-(메틸설포닐)페닐)-2-(5H)-푸라논 10, 12.5, 25 또는 50mg의 용도.
제18항에 있어서, 골관절염 치료용 약제의 1일 1회 경구 투여량 형태의 제조에 있어서 3-페닐-4-(4-(메틸설포닐)페닐)-2-(5H)-푸라논 10, 12.5, 25 또는 50mg의 용도.
제18항에 있어서, 비스테로이드성 항염증성 약제로 치료 가능한 염증성 질환 치료용 약제의 1일 1회 경구 투여량 형태의 제조에 있어서 3-페닐-4-(4-(메틸설포닐)페닐)-2-(5H)-푸라논 25, 50 또는 75mg의 용도.
제18항에 있어서, 류마티스 관절염 치료용 약제의 1일 1회 경구 투여량 형태의 제조에 있어서 3-페닐-4-(4-(메틸설포닐)페닐)-2-(5H)-푸라논 25, 50 또는 75mg의 용도.
제18항에 있어서, 만성이 아닌 두통, 동통 또는 종창 치료용 약제의 1일 1회 경구 투여량 형태의 제조에 있어서 3-페닐-4-(4-(메틸설포닐)페닐)-2-(5H)-푸라논 5, 10, 12.5 또는 25mg의 용도.
1일 1회 경구 투여에 적합하고, (a) 2개 또는 3개의 구치 제거를 동반하는 수술 후 동통을 경감(여기서, 경감은 통계적으로 이부프로펜 1회 투여량 400mg으로 수득한 것과 동일하거나 그 이상이다)시키는 당해 화합물의 1회 치료 투여량의 능력으로 측정한, 사이클로옥시게나제-2를 억제하는 높은 잠재력,
(b) 반감기 또는 15시간 이상 및
(c) 혈청 트롬복세인 B2의 생성을 억제하는 당해 화합물의 치료 투여량의 통계적인 실패로 측정한, 사이클로옥시게나제-1보다 사이클로옥시게나제-2를 억제하는 높은 특이도를 특징으로 하는 사이클로옥시게나제-2 억제 화합물을 포함하는, 사이클로옥시게나제-2로 매개된 질환 치료용 약제학적 조성물.
제27항에 있어서, 사이클로옥시게나제-2 억제제를 5, 10, 12.5 또는 25mg 포함하는 조성물.
제27항에 있어서, 사이클로옥시게나제-2 억제제를 10 내지 125mg 포함하는 조성물.
제27항에 있어서, 사이클로옥시게나제-2 억제제를 10 내지 75mg 포함하는 조성물.
제27항에 있어서, 사이클로옥시게나제-2 억제제를 10, 25 또는 50mg 포함하는 조성물.
제27항에 있어서, 사이클로옥시게나제-2 억제제를 25, 50 또는 75mg 포함하는 조성물.
제27항 내지 제32항 중의 어느 한 항에 있어서,
(a) 미세결정성 셀룰로스, (b) 락토스 1수화물, (c) 하이드록시프로필 셀룰로스, (d) 크로스카르멜로스 나트륨, (e) 산화철 및 (f) 마그네슘 스테아레이트를 추가로 포함하거나,
(a) 미세결정성 셀룰로스, (b) 락토스 무수물, (c) 크로스카르멜로스 나트륨 및 (d) 마그네슘 스테아레이트를 추가로 포함하거나,
폴리에틸렌 옥사이드 400을 추가로 포함하거나,
(a) 소르비톨 용액, (b) 폴리비닐피롤리돈, (c) 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노라우레이트 및 (d) 벤조산을 추가로 포함하는 약제학적 조성물.
(a) 2개 또는 3개의 구치 제거를 동반하는 수술 후 동통을 경감(여기서, 경감은 통계적으로 이부프로펜 1회 투여량 400mg으로 수득한 것과 동일하거나 그 이상이다)시키는 당해 화합물의 1회 치료 투여량의 능력으로 측정한, 사이클로옥시게나제-2를 억제하는 높은 잠재력,
(b) 반감기 또는 15시간 이상 및
(c) 혈청 트롬복세인 B2의 생성을 억제하는 당해 화합물의 치료 투여량의 통계적인 실패로 측정한, 사이클로옥시게나제-1보다 사이클로옥시게나제-2를 억제하는 높은 특이도를 특징으로 하는, 사이클로옥시게나제 억제제를 5 내지 22.5mg 포함하는 경구 단위 투여량 형태.
제34항에 있어서, 사이클로옥시게나제-2 억제제를 12.5 내지 20mg 포함하는 단위 투여량 형태.
제34항에 있어서, 3-페닐-4-(4-(메틸설포닐)페닐)-2-(5H)-푸라논을 포함하는 단위 투여량 형태.
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