NO175148B - Fremgangsmåte for fremstilling av et indomethacinsalt av et toverdig metall valgt fra kobber, sink, kobolt og nikkel - Google Patents

Fremgangsmåte for fremstilling av et indomethacinsalt av et toverdig metall valgt fra kobber, sink, kobolt og nikkel

Info

Publication number
NO175148B
NO175148B NO914565A NO914565A NO175148B NO 175148 B NO175148 B NO 175148B NO 914565 A NO914565 A NO 914565A NO 914565 A NO914565 A NO 914565A NO 175148 B NO175148 B NO 175148B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
indomethacin
solution
copper
salt
metal salt
Prior art date
Application number
NO914565A
Other languages
English (en)
Other versions
NO175148C (no
NO914565L (no
NO914565D0 (no
Inventor
Hubertus Leonardus Regtop
John Raymond Biffin
Original Assignee
Biochemical Veterinary Res
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Biochemical Veterinary Res filed Critical Biochemical Veterinary Res
Publication of NO914565D0 publication Critical patent/NO914565D0/no
Publication of NO914565L publication Critical patent/NO914565L/no
Publication of NO175148B publication Critical patent/NO175148B/no
Publication of NO175148C publication Critical patent/NO175148C/no

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A61K31/405—Indole-alkanecarboxylic acids; Derivatives thereof, e.g. tryptophan, indomethacin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D209/26—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with an acyl radical attached to the ring nitrogen atom
    • C07D209/28—1-(4-Chlorobenzoyl)-2-methyl-indolyl-3-acetic acid, substituted in position 5 by an oxygen or nitrogen atom; Esters thereof

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Dental Preparations (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse gjelder en fremgangsmåte for fremstilling av et indomethacinsalt av et toverdig metall valgt fra kobber, sink, kobolt og nikkel, som er i stand til å danne et stabilt kompleks med indomethacin.
Indomethacinsaltene fremstilt ved fremgangsmåten kan anvendes for behandling av forskjellige tilstander hos pattedyr, særlig beinverk og andre muskel-skjelettbetennelser hos pattedyr innbefattet mennesket, og i særdeleshet behandling av disse tilstander hos hester.
Oppfinnelsens bakgrunn
Kobberacetat er blitt vist å være mer aktivt enn hydrokortison i karagen-fotødemmodellen for betennelse. Man har foreslått at tilførsel av kobberacetat resulterer i dannelse av kobberchelater in vlvo, og at det er chelatet som er ansvarlig for den antiinflammatoriske aktivitet.
Kobberkomplekser er blitt vist å ha antiartritisk virkning av Sorenson (1976).
Antallet farmakologiske aktiviteter av kobberkomplekser i modeller for kroniske sykdommer øker fortsatt raskt (Sorenson (1983)).
Det er videre rapportert at kobberkomplekser har gunstig innvirkning på betennelser, magesår, kramper, kreft og diabetes (Sorenson (1983)).
(Kobber II )2(acetylsalisylat)4, (kobber II)2[l-(p-klorbenzoyl)-5-metoksy-2-metylindol-3-acetat]4 (heretter kalt kobber-indomethacin), kobber II(salisylat)2 er vist å være mer effektive smertestillende midler enn utgangssyrene i smerte-modellene "vriende" mus og "adjuvans-artritisk" rotte. Kobber-indomethacin er også vist å være like effektivt som morfin i begge laboratoriemodeller.
Forut for foreliggende oppfinnelse har kobber-indo-methacinpreparater kun vært laboratoriegjenstander uten noen åpenbar nytte for mennesker eller husdyr. Oppfinnerne har demonstrert fremstilling av et klinisk nyttig og sikkert medikament.
Nåværende medisinsk behandling av beinverk og andre muskel-skjelettbetennelser hos hester omfatter i det vesentlige tilførsel av ikke-steroide antibetennelsesmedikamenter ("nonsteroidal anti-inflammatory drugs", NSAID). Fenylbutazon har f.eks. vært det definitive legemiddel anvendt i veddeløps-hesteindustrien i en rekke år. Fenylbutazon har imidlertid en langvarig og uforutsigbar utskillelse, og mens de farmakologiske virkninger av medikamentet kan være fullstendige innen 24 timer, fortsetter det uønskede nærvær av stoffet i plasma og urin i lange tider etter at behandlingen er opphørt. Dette er av betydning når det kreves at dyrene skal konkurrere i medikamentfri tilstand. Videre er det fastsatt og beskrevet av mange at fenylbutazon viser giftighet i tarmen hos hester.
Indomethacin selv har en halveringstid på 2-11 timer, hvilket betyr at det må tilføres 2-3 ganger daglig for å være effektivt (Flower, R.J., Moncado, S. og Vane, J.R. (1985), Analgesic-Antipyretics and Anti-Inflammatory Agents: Drugs employed in the treatment of gout. I: "The Pharmacological Basis of Therapeutics", 7. utgave, red. Gilman, A.G., Goodman, L.S., Rall, T.W. og Murad, F. MacMillan, New York, 1985).
Selv om det er kjent at indomethacin har en antiinflammatorisk virkning, er det også kjent at stoffet forår-saker gastrointestinale reaksjoner hos noen pattedyr, f.eks. hunder og mennesker. Disse reaksjoner omfatter enkle eller multiple sårdannelser i spiserør, magesekk og tolvfingertarm. Man har prøvd å redusere disse gastrointestinale effekter ved å tilføre det orale medikament umiddelbart etter måltider, eller sammen med mat, melk, syrenøytraliserende midler eller magesårforhindrende midler.
Videre har NSAID en smertestillende virkning som delvis er et resultat av, og avhengig av, og delvis atskilt fra deres antiinflammatoriske virkning. Graden av denne atskilthet varierer fra medikament til medikament. Den smertestillelse som oppnås med fenylbutazon, og i mindre grad indomethacin, er i det vesentlige et resultat av disses antiinflammatoriske virkning.
Beskrivelse av oppfinnelsen
Indomethacinsaltene fremstilt ved fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse kan anvendes ved en fremgangsmåte for behandling av betennelse og smerte i et pattedyr som trenger slik behandling, som omfatter tilførsel til pattedyret av en effektiv antiinflammatorisk og smertestillende mengde av et indomethacinsalt med et toverdig metall valgt fra kobber, sink, kobolt og nikkel, som er i stand til å danne et stabilt kompleks med indomethacin, eller av et farmasøytisk preparat som inneholder dette indomethacinsalt sammen med et farmasøyt-isk aksepterbart bærerstoff, fortynningsmiddel og/eller eksipiens.
Ifølge foreliggende oppfinnelse skaffes en fremgangsmåte til veie for fremstilling av et indomethacinsalt av et toverdig metall valgt fra kobber, sink, kobolt og nikkel, som er i stand til å danne et stabilt kompleks med indomethacin, som er kjennetegnet ved at den omfatter fremstilling av en løsning ved å løse indomethacin og et salt av det toverdige metall i et tertiært amid eller syklisk, tertiært amid, tilsetning av en C1.4-alkanol eller et C3.6-keton til løsningen for å felle ut indomethacinmetallsaltet og fraskilling av indomethacinmetallsaltbunnfallet fra løsningen.
Det toverdige metallsalt av indomethacin eller det farmasøytiske preparat kan tilføres oralt, parenteralt, rektalt, lokalt eller som en lokal spray som beskrevet nedenfor.
Det toverdige metall er som nevnt kobber, sink, kobolt eller nikkel, og er helst kobber.
Saltet er fortrinnsvis acetatet, helst acetat-monohydratet.
Det mest foretrukne indomethacinsalt er kobberacetat-monohydratet.
Fremgangsmåten for fremstilling av et metallsalt av indomethacin omfatter generelt tilsetning av en løsning av indomethacin til en løsning av et metallacetat-monohydrat og oppvarming; tilsetning av en C^-alkanol eller et C3.6-keton til løsningen under røring, og så etter henstand oppsamling av det resulterende bunnfall, vask med den samme alkanol eller det samme keton som ble benyttet i det siste tilsetningstrinn, og tørking.
Det tertiære amid eller sykliske, tertiære amid er generelt dimetylformamid, N-metylpyrrolidon og/eller dimetylacetamid.
Løsningen av indomethacin oppvarmes fortrinnsvis forut for tilsetning til løsningen av det toverdige metallsalt til mellom 30 °C og tilnærmet 90 °C, fortrinnsvis til tilnærmet 50 °C.
Blandingen av indomethacin og acetat-monohydratet oppvarmes fortrinnsvis til mellom tilnærmet 50 "C og tilnærmet 90 °C, helst til tilnærmet 80 °C.
Alkanolen eller ketonet tilsettes fortrinnsvis mens løsningen av indomethacin og metallsalt røres.
Alkanolen som tilsettes blandingen av indomethacin og acetat-monohydrat, og som senere benyttes til vask av bunnfallet, er fortrinnsvis etanol eller metanol, helst etanol.
C3-alkanolen omfatter også propanol og isopropanol, og C4-alkanolen omfatter butanol, sekundær butanol og tertiær butanol.
Et eksempel på et C3_6-keton er aceton.
Tidsrommet i hvilket den resulterende løsning får stå, er fra tilnærmet 8 timer til tilnærmet 4 dager, fortrinnsvis tilnærmet 1 dag.
Preparatene som inneholder et indomethacinsalt, kan tilføres oralt, parenteralt, rektalt eller lokalt, eller som en lokal spray som inneholder konvensjonelle, ikke-giftige, farmasøytisk aksepterbare bærerstoffer, fortynningsmidler og/eller eksipienser etter ønske.
Flytende doseringsformer for oral tilførsel kan omfatte farmasøytisk aksepterbare emulsjoner, siruper, løs-ninger, suspensjoner og eliksirer som inneholder inerte fortynningsmidler vanligvis brukt innen faget, som f.eks. vann. Slike preparater kan også inneholde fuktemidler, emulgerings-og suspensjonsmidler, og søtemidler, smaksstoffer og parfymer som omfatter sukkere som sukrose, sorbitol, fruktose osv., glykoler som polyetylenglykol, propylenglykol osv., oljer som sesamolje, olivenolje, soyaolje osv., antiseptiske stoffer som alkylparahydroksybenzoat osv., og smaker som jordbærsmak, peppermynte osv.
Det orale preparat kan foreligge som en pasta, som er
den foretrukne utførelse for tilførsel til hester.
Hvis preparatet foreligger som en pasta, blandes kobber-indomethacin fortrinnsvis med et tykningsstoff og et 5 konserveringsmiddel. Et foretrukket tykningsstoff er karbopol, og foretrukne konserveringsmidler er natriumpropylhydroksybenzoat eller metylparaben og propylparaben.
Mengden av kobber-indomethacin i den tilførte pasta ligger fortrinnsvis i området fra tilnærmet 0,03 til tilnærmet
> 0,5, helst fra tilnærmet 0,1 til tilnærmet 0,2 mg pr. kg av pattedyret. Behandlingsfremgangsmåten kan også benyttes på følgende pattedyr: menneske, hest, hunder og ethvert annet husdyr.
Faste doseformer for oral tilførsel kan omfatte
5 kapsler, tabletter, piller, pulvere og granulater. I slike faste doseformer kan kobber-indomethacin blandes med minst ett inert fortynningsmiddel som sukrose, laktose eller stivelse. Slike doseformer kan også inneholde, ifølge vanlig praksis,
stoffer i tillegg til inerte fortynningsmidler, f.eks. smø-
3 rende stoffer som magnesiumstéarat. Når det gjelder kapsler, tabletter og piller, kan doseformene også innbefatte bufrende stoffer. Tabletter og piller kan i tillegg fremstilles med et overtrekk som oppløses i tarmen.
Når preparatet foreligger som tabletter, er ethvert
5 stoff som øker preparatets strømningsegenskaper egnet og kan være dinatriumfosfat eller magnesiumstéarat, og helst dinatriumfosfat.
Parenteralt som benyttet her omfatter subkutane injeksjoner, intravenøse eller intramuskulære injeksjoner og
3 infusjonsteknikker.
Når det foreligger som et injiserbart preparat, kan f.eks. sterile, injiserbare, vandige eller oljeholdige suspensjoner settes sammen ifølge teknikkens stand ved bruk av
egnede dispersjonsmidler eller fuktemidler og suspenderende
5 midler. Det sterile, injiserbare preparat kan også være en steril, injiserbar løsning eller suspensjon i et ikke-giftig, parenteralt aksepterbart fortynningsmiddel eller løsemiddel, f.eks. som en løsning i 1,3-butandiol. Blant de akseptable bærerstoffer og løsemidler som kan benyttes er vann, Ringers løsning og isoton natriumkloridløsning. I tillegg benyttes ofte sterile, ikke-flyktige oljer som løsemiddel eller suspen-sjonsmedium. For dette formål kan enhver mild, ikke-flyktig olje benyttes, heriblant syntetiske mono- eller diglyserider. I tillegg benyttes fettsyrer som oljesyre til fremstilling av injiserbare preparater.
Preparatene kan fremstilles som stikkpiller for rektal tilførsel ved å blande preparatet med en egnet, ikke-irriterende eksipiens som kakaosmør, og polyetylenglykoler som er faste ved normal temperatur, men flytende ved den rektale temperatur, og som følgelig vil smelte i rektum og frigi preparatet.
Såre føtter; bursitt; leddbetennelser; mindre for-stuinger og muskelsårhet; overbein; hovsenebeinbetennelse; ringfot (ikke-artikulær); osseletter (ikke-artikulære); rygg-problemer og forebyggelse av alvorlige skader hos hester under trening og veddeløp kan behandles med indomethacinsalter fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse.
Det er blitt vist at oppfinnernes formulering av kobber-indomethacin har en halveringstid på 23-25 timer, noe som gjør en enkelt daglig dose effektiv. I tillegg har kobber-indomethacin en kraftig uavhengig smertestillende virkning, uavhengig av den smertestillende virkning som skyldes den antiinflammatoriske virkning som oppnås med fenylbutazon og indomethacin selv.
Oppfinnerne har overraskende funnet at deres formulering av kobber-indomethacin metaboliseres effektivt, og at uønskede urinnivåer ikke kan påvises 72 timer etter siste dose i f.eks. hester. Foreløpige undersøkelser tyder på at dette også gjelder i mennesker og mynder.
Oppfinnerne har vist at deres formulering av kobber-indomethacin er relativt ugiftig i tarmen hos hunder ved nivåer langt over det terapeutiske, mens den tilsvarende dose av indomethacin er svært giftig.
Oppfinnerne har videre vist at en 5 x effektiv dose av deres formulering ikke er giftig i tarm og sentralnerve-system (CNS) hos hester, mens en 1 x og 5 x effektiv dose av fenylbutazon er giftig i tarm og en 5 x effektiv dose av indomethacin er giftig i CNS. Oppfinnerne har også vist at deres formulering av kobber-indomethacin har betydelig aktivitet mot magesår ved analyse av antimagesåraktivitet i Shays magesår-modell (Shay, 1945).
Den beste måte og andre måter for anvendelse av indomethacinsalter
En effektiv mengde kobber-indomethacin for å oppnå et ønsket nivå av smertestillelse og reduksjon av betennelse til-føres oralt til en hest. For dette formål gis preparatet til hesten som en pasta fremstilt som følger: Karbopol løses i destillert vann. Natriumpropylhydroksybenzoat eller metylparaben og propylparaben tilsettes så karbopolblandingen. Blandingen oppvarmes så for å oppnå oppløsning av de tre forbin-delser. pH justeres så med lut til en verdi på mellom tilnærmet 5,5 og tilnærmet 6,5, dette får tykkheten og viskositeten av karbopol til å øke i en slik grad at en pasta dannes.
Kobber-indomethacin blandes mekanisk med pastaen slik
at et homogent, glatt, blågrønt preparat dannes.
Det spesifikke dosenivå for en gitt hest vil avhenge av en rekke faktorer, heriblant alder, generell helsetilstand,
kjønn, kost, kroppsvekt og tidspunkt for tilførsel.
Foreliggende oppfinnelse vil nå beskrives i det følg-ende eksempel.
Eksempel
Fremstilling av kobber- indomethacin
En løsning av kobberacetat-monohydrat (40 g) i dimetylformamid (250 ml) ble tilsatt en varm (tilnærmet 50 °C)
løsning av 142 g indomethacin i dimetylformamid (200 ml) og
1 oppvarmet til 80 °C. Etanol (2,5 1) ble tilsatt blandingen under kraftig risting og den dypgrønne løsning oppbevart i tilnærmet 1 dag, hvorved kobber-indomethacin ble utskilt som et mikrokrystallinsk, grønt pulver. Blandingen ble filtrert
under vakuum og det grønne produkt vasket grundig med etanol (11), tørket over natten ved romtemperatur og videre tørket ved 100 °C i 3 timer. Utbyttet var 145 g (79,6 %), som til-svarte kompleksdannelse av 7,1 g indomethacin pr. 100 ml løse-middel .
Fremstilling av kobber- indomethacin som en pasta
Karbopol ble løst i destillert vann til en konsentra-sjon på 1 %. Metylparaben og propylparaben ble tilsatt til sluttkonsentrasjoner på hhv. 0,3 % og 0,1 %; eller natriumpropylhydroksybenzoat tilsatt til en sluttkonsentrasjon på 0,45 %. Blandingen ble oppvarmet for å løse opp forbindelsene ovenfor. Natriumhydroksid ble så tilsatt for å justere pH til mellom tilnærmet 5,5 og tilnærmet 6,5. Ved denne pH økte tykkheten og viskositeten av karbopol dramatisk slik at en pasta ble dannet.
Kobber-indomethacin ble så tilsatt og blandingen blandet mekanisk slik at en glatt, blågrønn pasta ble dannet. Det er nødvendig å tilsette kobber-indomethacin etter at pastaen er dannet, da tilsetning forut for pH-justeringen ville forhindre kryssbinding av karbopol og umuliggjøre pasta-dannelsen.
Fremstilling av kobber- indomethacin som tabletter
Kobber-indomethacin (200 mg) ble tilsatt dinatriumfosfat (300 mg) eller "dipac" (300 mg) og magnesiumstéarat (5 mg). Dette ble så blandet til et ensartet pulver og over-ført til en rotatorisk tablettmaskin.
Fremstilling av kobber- indomethacin som et lokalt preparat
Kobber-indomethacin (1 g) og dimetylsulfoksid (DMSO)
(20 ml) ble tyknet ved tilsetning av glyserol (20 ml) og fast karbopol (60 g), fremstilt som ovenfor. Dette ble blandet til en pasta som kunne benyttes som et lokalt preparat.
Absorpsjon av kobber- indomethacinpasta
Fire hopper, A, B, C og D med kroppsvekt på mellom 420 og 455 kg ble tilført 200 mg kobber-indomethacin som en oral pasta, og blod ble tatt ut for analyse ved HPLC etter 1 time.
Giftighet og effektivitet av kobber- indomethacinpasta
Fire hopper ble tilført 200 mg kobber-indomethacin daglig i 7 dager og observert for kliniske forandringer. Ingen effekter ble påvist i hoppene A, B og D. Hoppe C hadde fått revet opp en hov, hæl og krone mellom absorpsjonsforsøket ovenfor og foreliggende forsøk, og var ute av stand til å bære vekt på beinet. Ved dag 3 var hun frisk og ved dag 9 igjen alvorlig halt.
Undersøkelser av biotilgjengelighet hos hester
Hester ble gitt en dose på 200 mg kobber-indomethacin i en pasta med 1 % karbopol i 0,3 % metylparaben og 0,1 % propylparaben, gitt oralt. Indomethacin ble påvist i urin og plasma fra hestene som følger.
Urinkonsentrasjonen av kobber-indomethacin var høyest 9 timer etter tilførsel. Etter 48 timer var konsentrasjonen bare 0,024 ug/ml, og indomethacin kunne ikke påvises i urinen etter 72 timer.
En analytisk fremgangsmåte ble utviklet for bruk av GLC til kvantifisering av kobber-indomethacin i plasma og urin hos hest.
Klinisk utprøvning
Kliniske forsøk på veddeløpshester ble utført med kobber-indomethacinpasta. Forsøket ble utført over et tidsrom på 5 måneder. I løpet av denne tiden ble 1000 doser av hhv. fenylbutazon, indomethacin og kobber-indomethacin tilført oralt.
Konklusjonene fra forsøkene er:
1. En dose på 200 mg kobber-indomethacin har tilsvarende klinisk virkning mot betennelser som en dose på 1 g fenylbutazon. 2. 200 g kobber-indomethacin har en bedre og mer pålitelig virkning enn 200 mg indomethacin. 3. Det er ikke observert bivirkninger hos hestene som fikk kobber-indomethacin.
Utprøvning på kliniske indikasjoner
Atten veddeløpshester under trening med kliniske indikasjoner forventet å reagere på fenylbutazon ble i stedet gitt kobber-indomethacin. Responsen ble gradert som "dårlig" hvis det ikke var noen respons, "middels" hvis den kliniske respons var sammenlignbar med eller dårligere enn den forventet med fenylbutazon, og "god" hvis responsen var bedre enn den forventede med fenylbutazon. I 14 tilfeller ble responsen vurdert som "god" og i 4 "middels". De kliniske indikasjoner hvor responsen på medikamentet ble vurdert som "god", omfattet seneskader, artritt, beinbetennelse, hovsenebeinbetennelse, muskelbetennelse, beinsårhet og osteochondritt.
Et sammendrag av resultatene er som følger:
Doser
A = 200 mg kobber-indomethacin/6 g pasta to ganger daglig; B = 200 mg/6 g pasta daglig.
Sammenlignende utprøvning av giftighet hos hester
Melaenaindeksen (måling av okkult blod i feces) ble benyttet for sammenligning av den gastrointestinale giftighet av kobber-indomethacinet med den til fenylbutazon i en identisk pastabasis. Doseområdet for begge medikamenter var fra normal terapeutisk dose til 5 x terapeutisk dose. En kontroll-gruppe mottok ingen medikamenter. En positiv indeks peker på gastrointestinal giftighet. En indeks på null peker på fravær av gastrointestinal giftighet. En negativ indeks peker på en forbedret melaenaindeks under forsøket.
Sammenlignende utprøvning av giftighet hos hunder
Den ulcerogene indeks (måling av størrelsen i cm<2> av gastrointestinal sårdannelse ved autopsi) ble benyttet til sammenligning av den gastrointestinale giftighet av identiske doser av kobber-indomethacinet med den til indomethacin i en identisk pasta. Doseområdet for begge medikamenter var fra 3 x til 5 x den terapeutiske dose av indomethacin anbefalt hos mennesket på en mg/kg-basis, og 7 x til 10 x oppfinnernes terapeutiske dose av kobber-indomethacin.
Klinisk utprøvning hos mennesker
Kobber-indomethacinet ble tilført oralt til en gruppe voksne menn som led av forskjellige typer artritt og bursitt. Det ble oppnådd klinisk tilbakegang av symptomer og forbedret bevegelighet, og ingen rapporterte noen tegn på tarmforstyr-relser. Én, en 53 år gammel murer med artritt og bursitt i høyre albu som ikke hadde respondert på andre typer behandling, kunne vende tilbake til sitt arbeid.

Claims (12)

  1. Industriell anvendelighet
    Det skulle være klargjort at produktet fremstilt ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen vil finne vid anvendelse i veterinærmedisin og medisin. Litteraturhenvisninger
    Flower, R.J., Moncado, S. og Vane, J.R. (1985), Analgesic-Antipyretics and Anti-Inflammatory Agents: Drugs employed in the treatment of gout. I: "The Pharmacological Basis of Therapeutics", 7. utgave, red. Gilman, A.G., Goodman, L.S., Rall, T.W. og Murad, F. MacMillan, New York, 1985.
    Shay, H., Gastroenterology, 5, 43 (1945.
    Sorenson, J.R. (1), Journal of Medicinal Chemistry, 29, 135 (1976).
    Sorenson, J.R. (2), Biol. Trace Elements Res., 5, 257 (1983). 1. Fremgangsmåte for fremstilling av et indomethacinsalt av et toverdig metall valgt fra kobber, sink, kobolt og nikkel, som er i stand til å danne et stabilt kompleks med indomethacin,karakterisert ved at den omfatter fremstilling av en løsning ved å løse indomethacin og et salt av det toverdige metall i et tertiært amid eller syklisk, tertiært amid, tilsetning av en C1.4-alkanol eller et C3.6-keton til løsningen for å felle ut indomethacinmetallsaltet og fraskilling av indomethacinmetallsaltbunnfallet fra løsningen.
  2. 2. Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisert ved at det toverdige metallsalt er et metallacetat-monohydrat og fortrinnsvis er kobberacetat-monohydrat.
  3. 3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 2,karakterisert ved at det tertiære amid eller sykliske, tertiære amid er dimetylformamid, N-metyl-pyrrolidon og/eller dimetylacetamid.
  4. 4. Fremgangsmåte ifølge kravene 1-3,karakterisert ved at løsningen dannes ved å blande en løsning av indomethacin med en løsning av metall-saltet.
  5. 5. Fremgangsmåte ifølge krav 4,karakterisert ved at indomethacinløsningen oppvarmes til mellom 30 °C og 90 °C, fortrinnsvis til tilnærmet 50 °C, forut for tilsetning til metallsaltløsningen.
  6. 6. Fremgangsmåte ifølge kravene 1-5,karakterisert ved at løsningen av indomethacin og metallsalt oppvarmes, fortrinnsvis til mellom 50 "C og 90 °C, og helst til tilnærmet 80 °C.
  7. 7. Fremgangsmåte ifølge kravene 1-6,karakterisert ved at alkanolen eller ketonet tilsettes løsningen av indomethacin og metallsalt under om-røring .
  8. 8. Fremgangsmåte ifølge kravene 1-7,karakterisert ved at alkanolen er metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, sekundær butanol eller tertiær butanol, og fortrinnsvis etanol.
  9. 9. Fremgangsmåte ifølge kravene 1-7,karakterisert ved at ketonet er aceton.
  10. 10. Fremgangsmåte ifølge kravene 1-9,karakterisert ved at blandingen av indo-methacinløsningen og metallsaltløsningen får stå i et tidsrom etter tilsetning av alkanolen eller ketonet, fortrinnsvis i et tidsrom som er mellom 8 timer og 4 dager, og helst i et tidsrom som er tilnærmet 1 dag.
  11. 11. Fremgangsmåte ifølge krav 10,karakterisert ved at den i tillegg omfatter oppsamling og vasking av bunnfallet med den samme alkanol eller det samme keton som ble benyttet i det siste tilsetningstrinn.
  12. 12. Fremgangsmåte ifølge krav 11,karakterisert ved at den i tillegg omfatter tørking av bunnfallet.
NO914565A 1989-05-22 1991-11-21 Fremgangsmåte for fremstilling av et indomethacinsalt av et toverdig metall valgt fra kobber, sink, kobolt og nikkel NO175148C (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
AUPJ432889 1989-05-22
PCT/AU1990/000209 WO1990014337A1 (en) 1989-05-22 1990-05-21 Divalent metal salts of indomethacin

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO914565D0 NO914565D0 (no) 1991-11-21
NO914565L NO914565L (no) 1992-01-21
NO175148B true NO175148B (no) 1994-05-30
NO175148C NO175148C (no) 1994-09-07

Family

ID=3773930

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO914565A NO175148C (no) 1989-05-22 1991-11-21 Fremgangsmåte for fremstilling av et indomethacinsalt av et toverdig metall valgt fra kobber, sink, kobolt og nikkel

Country Status (12)

Country Link
US (1) US5310936A (no)
EP (1) EP0473655B1 (no)
KR (1) KR0156231B1 (no)
AT (1) ATE147731T1 (no)
CA (1) CA2058754C (no)
DE (1) DE69029732T2 (no)
DK (1) DK0473655T3 (no)
ES (1) ES2098264T3 (no)
IE (1) IE81142B1 (no)
NO (1) NO175148C (no)
NZ (1) NZ233776A (no)
WO (1) WO1990014337A1 (no)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5466824A (en) * 1989-05-22 1995-11-14 Biochemical Veterinary Research Pty. Ltd. Divalent metal complexes of indomethacin, compositions and medical methods of use thereof
FR2758819B1 (fr) * 1997-01-29 2000-01-21 Laprophan Laboratoires Pharma Indometacine calcique et sa preparation
US7045531B1 (en) 1997-03-11 2006-05-16 The General Hospital Corporation Composition comprising a metal chelator and a method of treating amyloidosis by administering the metal chelator
US6638711B1 (en) 1999-04-29 2003-10-28 The General Hospital Corporation Methods for identifying an agent that inhibits oxygen-dependent hydrogen peroxide formation activity but does not inhibit superoxide-dependent hydrogen peroxide formation
US20050112543A1 (en) * 1998-03-11 2005-05-26 The General Hospital Corporation Method of screening for drugs useful in treating Alzheimer's disease
US20080039522A1 (en) * 2004-03-30 2008-02-14 Medical Therapies Limited Composition Containing a Complex Comprising a Metal Ion and a Carboxylate Ligand Having Anti-Inflammatory Activity
WO2007026240A1 (en) * 2005-09-01 2007-03-08 Medical Therapies Limited Sunscreen and cosmetic compositions for prophylaxis or treatment of skin cancers
HU227696B1 (en) * 2006-04-13 2011-12-28 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Zinc salt of rosuvastatin, process for its preparation and pharmaceutical compositions containing it
US11000533B2 (en) * 2011-03-25 2021-05-11 Trackside Technologies Pty Ltd. Connective tissue monitoring, compositions for connective tissue treatment and methods for treating connective tissue
US20130310385A1 (en) 2012-05-18 2013-11-21 Gruenenthal Gmbh Pharmaceutical Composition Comprising (1r,4r)-6'-fluoro-N,N-dimethyl-4-phenyl-4',9'-dihydro-3'H-spiro[cyclohexane-1,1'-pyrano[3,4,b]indol]-4-amine and Antidepressants
US9308196B2 (en) 2012-05-18 2016-04-12 Gruenenthal Gmbh Pharmaceutical composition comprising (1 r,4r) -6'-fluoro-N ,N-dimethyl-4-phenyl-4',9'-d ihydro-3'H-spiro[cyclohexane-1,1'-pyrano-[3,4,b]indol]-4-amine and an oxicam
US8912226B2 (en) * 2012-05-18 2014-12-16 Gruenenthal Gmbh Pharmaceutical composition comprising (1r,4r) -6′-fluoro-N,N-dimethyl-4-phenyl-4′,9′-dihydro-3′H-spiro[cyclohexane-1,1′-pyrano[3,4,b]indol]-4-amine and a NSAR
US9320729B2 (en) 2012-05-18 2016-04-26 Gruenenthal Gmbh Pharmaceutical composition comprising (1r,4r)-6′-flouro-N,N-dimethyl-4-phenyl-4′,9′-dihydro-3′H-spiro[cyclohexane-1,1′-pyrano-[3,4,b]indol]-4-amine and a propionic acid derivative
US9855286B2 (en) 2012-05-18 2018-01-02 Gruenenthal Gmbh Pharmaceutical composition comprising (1r,4r)-6′-fluoro-N,N-di methyl-4-phenyl-4′,9′-dihydro-3′H-spiro[cyclohexane-1,1′-pyrano-[3,4,b]indol]-4-amine and a salicylic acid component
US20130310435A1 (en) 2012-05-18 2013-11-21 Gruenenthal Gmbh Pharmaceutical Composition Comprising (1r,4r)-6'-fluoro-N, N-dimethyl-4-phenyl-4,9' -dihydro-3'H-spiro[cyclohexane-1,1' -pyrano[3,4,b]indol]-4-amine and Paracetamol or Propacetamol

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL6804994A (no) * 1967-04-11 1968-10-14
DK244179A (da) * 1978-06-13 1979-12-14 Merck & Co Inc Fremgangsmaade til fremstilling af krystallinsk natrium og kaliumindomethacin og trihydrater deraf
JPH06104624B2 (ja) * 1986-05-07 1994-12-21 太郎 小木曽 経皮吸収剤
EP0405602A1 (en) * 1989-06-30 1991-01-02 Laboratorios Vinas S.A. New Zinc derivatives of anti-inflammatory drugs having improved therapeutic activity

Also Published As

Publication number Publication date
CA2058754A1 (en) 1990-11-23
KR0156231B1 (ko) 1998-11-16
WO1990014337A1 (en) 1990-11-29
NO175148C (no) 1994-09-07
ATE147731T1 (de) 1997-02-15
NO914565L (no) 1992-01-21
EP0473655B1 (en) 1997-01-15
DK0473655T3 (da) 1997-02-10
DE69029732T2 (de) 1997-05-07
IE81142B1 (en) 2000-04-19
KR920700639A (ko) 1992-08-10
EP0473655A1 (en) 1992-03-11
NO914565D0 (no) 1991-11-21
ES2098264T3 (es) 1997-05-01
EP0473655A4 (en) 1992-05-20
IE901831L (en) 1990-11-22
NZ233776A (en) 1991-09-25
DE69029732D1 (de) 1997-02-27
US5310936A (en) 1994-05-10
CA2058754C (en) 2002-02-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US9492420B2 (en) 3-methanesulfonylpropionitrile for treating inflammation and pain
NO175148B (no) Fremgangsmåte for fremstilling av et indomethacinsalt av et toverdig metall valgt fra kobber, sink, kobolt og nikkel
IL224963A (en) Long-chain, single-saturated ketones for the treatment of rheumatoid arthritis
HUE033687T2 (en) Ibuprofen positively charged water soluble prodrugs with very fast skin penetration rates
JPH10114649A (ja) 津液改善剤及びそれを含有する経口投与用組成物
CN115304593B (zh) 苯并异噻唑化合物及其药物组合物和应用
EP2151237B1 (en) Pharmaceutical composition combining a non-steroidal anti-inflammatory agent and an anticonvulsant agent
US20020169212A1 (en) Ketoprofen powder for oral use
Hart et al. Phenylbutazone and its derivatives
Todd et al. Suprofen: a review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties, and analgesic efficacy
WO1999016432A1 (fr) Medicament pour le traitement de la nephropathie diabetique
EA012724B1 (ru) Применение бензоильного производного 3-аминокарбазола для лечения расстройства, связанного с продукцией простагландина e2 (pge2)
AU629943B2 (en) Divalent metal salts of indomethacin
RU2388474C2 (ru) Применение производного дигидроимидазопиразина для лечения или предупреждения боли
RU2164798C1 (ru) Гомеопатическое лекарственное средство, регулирующее метаболические процессы у животных
JPH03193730A (ja) 治療剤
Wallace The treatment of the acute attack of gout
JPH04505323A (ja) インドメタシンの二価金属塩
JP2016539179A (ja) ４−メチルスルホニル−２−ブテンニトリル及びその医薬上の使用
RU2121347C1 (ru) Лекарственный препарат
CN115006342A (zh) 一种抗高尿酸活性组分及其应用方法
JPS63225381A (ja) 肝疾患治療剤
JP2016533331A (ja) ３，４−ビス−ベンジルスルホニルブタンニトリル及びその医薬上の使用
JPS6253963A (ja) 肝疾患治療剤
CS209860B2 (cs) Způsob výroby nových derivátů aminokyselin