RU2388474C2 - Применение производного дигидроимидазопиразина для лечения или предупреждения боли - Google Patents

Применение производного дигидроимидазопиразина для лечения или предупреждения боли Download PDF

Info

Publication number
RU2388474C2
RU2388474C2 RU2007127249/15A RU2007127249A RU2388474C2 RU 2388474 C2 RU2388474 C2 RU 2388474C2 RU 2007127249/15 A RU2007127249/15 A RU 2007127249/15A RU 2007127249 A RU2007127249 A RU 2007127249A RU 2388474 C2 RU2388474 C2 RU 2388474C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
pain
compound
use according
cancer
neuropathy
Prior art date
Application number
RU2007127249/15A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2007127249A (ru
Inventor
Мишель ОГЕ (FR)
Мишель ОГЕ
Кристин ФАВР (FR)
Кристин ФАВР
Грегуар ПРЕВО (FR)
Грегуар ПРЕВО
ДЕ ЛАССОНЬЕР Пьер-Этьенн ШАБРИЕ (FR)
ДЕ ЛАССОНЬЕР Пьер-Этьенн ШАБРИЕ
Original Assignee
Сосьете Де Консей Де Решерш Э Д`Аппликасьон Сьентифик (С.К.Р.А.С.)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Сосьете Де Консей Де Решерш Э Д`Аппликасьон Сьентифик (С.К.Р.А.С.) filed Critical Сосьете Де Консей Де Решерш Э Д`Аппликасьон Сьентифик (С.К.Р.А.С.)
Publication of RU2007127249A publication Critical patent/RU2007127249A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2388474C2 publication Critical patent/RU2388474C2/ru

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Surgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Предложено применение (1R)-1-[({(2R)-2-амино-3-[(8S)-8-(циклогексилметил)-2-фенил-5,6-дигидроимидазо[1,2-а]пиразин-7(8Н)-ил]-3-оксопропил}дитио)метил]-2-[(8S)-8-(циклогексилметил)-2-фенил-5,6-дигидроимидазо[1,2-а]пиразин-7(8Н)-ил]-2-оксоэтиламина или его фармацевтически приемлемых солей для получения лекарственного средства для предупреждения или лечения боли. В частности, боли, спровоцированной нейропатией и/или воспалением, другими хроническими болезнями: раком, радикулопатиями, болезненным ожирением, мигренью, хроническими болезнями, фибромиалгией, алгонейродистрофией или комплексным местным болевым синдромом, сосудистыми поражениями головного мозга, артрозом, артритом, диабетическими нейропатиями или нейропатиями, являющимися следствием ВИЧ, ишиасом, мышечными болезненными сокращениями, интоксикацией, ожогами, постгерпетическими невралгиями, поражениями таламуса или рассеянным склерозом, или пред- и/или послеоперационные боли. Показано снижение порога болевой чувствительности при гиперальгезии и при нейропатии, индуцированной таксолом. 6 з.п. ф-лы, 4 ил.

Description

Объектом настоящего изобретения является применение производного дигидроимидазопиразина, а именно (1R)-1-[({(2R)-2-амино-3-[(8S)-8-(циклогексилметил)-2-фенил-5,6-дигидроимидазо[1,2-а]пиразин-7(8H)-ил]-3-оксопропил}дитио)метил]-2-[(8S)-8-(циклогексилметил)-2-фенил-5,6-дигидроимидазо[1,2-а]пиразин-7(8H)-ил]-2-оксоэтиламина или одной из его фармацевтически приемлемых солей для получения лекарственного средства, предназначенного для предупреждения или лечения боли или болей.
Существуют многочисленные соединения, обладающие анальгетическим эффектом, из которых наиболее известным является морфин.
Однако некоторые больные при лечении такими соединениями могут показывать "толерантность", даже резистентность к вводимой композиции, что проявляется в низкой эффективности соединения. В таком случае необходимо увеличивать вводимые дозы, что может провоцировать вторичные явления.
Для того чтобы отвечать на требования производителей, необходимо находить новые соединения для получения лекарственных средств, предназначенных для предупреждения или лечения боли.
Задача, которую предлагается решить настоящим изобретением, состоит в предоставлении нового соединения, приемлемого для получения лекарственного средства, предназначенного для предупреждения или лечения боли.
Неожиданным образом авторы установили, что возможно использовать (1R)-1-[({(2R)-2-амино-3-[(8S)-8-(циклогексилметил)-2-фенил-5,6-дигидроимидазо[1,2-а]пиразин-7(8H)-ил]-3-оксопропил}дитио)метил]-2-[(8S)-8-(циклогексилметил)-2-фенил-5,6-дигидроимидазо[1,2-а]пиразин-7(8H)-ил]-2-оксоэтиламин или одну из его фармацевтически приемлемых солей для получения лекарственного средства, предназначенного для предупреждения или лечения боли.
С этой целью в настоящем изобретении предлагается применение (1R)-1-[({(2R)-2-амино-3-[(8S)-8-(циклогексилметил)-2-фенил-5,6-дигидроимидазо[1,2-а]пиразин-7(8H)-ил]-3-оксопропил}дитио)метил]-2-[(8S)-8-(циклогексилметил)-2-фенил-5,6-дигидроимидазо[1,2-а]пиразин-7(8H)-ил]-2-оксоэтиламина или одной из его фармацевтически приемлемых солей для получения лекарственного средства, предназначенного для предупреждения или лечения боли.
Изобретение обладает определенными преимуществами, в частности применение соединения по настоящему изобретению не вызывает или почти не вызывает седативного эффекта.
Более того, преимущественным образом, поскольку соединение по настоящему изобретению является ингибитором гетеродимерных G-протеинов, его применение по настоящему изобретению позволяет препятствовать действию многих медиаторов, участвующих в механизме боли.
Прочие преимущества и характеристики настоящего изобретения можно выяснить при чтении следующих далее описания и примеров, приведенных только в качестве иллюстрации и не имеющих ограничительного характера.
Настоящее изобретение относится к применению (1R)-1-[({(2R)-2-амино-3-[(8S)-8-(циклогексилметил)-2-фенил-5,6-дигидроимидазо[1,2-а]пиразин-7(8H)-ил]-3-оксопропил}дитио)метил]-2-[(8S)-8-(циклогексилметил)-2-фенил-5,6-дигидроимидазо[1,2-а]пиразин-7(8H)-ил]-2-оксоэтиламина или одной из его фармацевтически приемлемых солей для получения лекарственного средства, предназначенного для предупреждения или лечения боли.
С целью продолжения описания и облегчения чтения текста (1R)-1-[({(2R)-2-амино-3-[(8S)-8-(циклогексилметил)-2-фенил-5,6-дигидроимидазо[1,2-а]пиразин-7(8H)-ил]-3-оксопропил}дитио)метил]-2-[(8S)-8-(циклогексилметил)-2-фенил-5,6-дигидроимидазо[1,2-а]пиразин-7(8H)-ил]-2-оксоэтиламин далее упоминается как соединение (I).
Предпочтительно применение по настоящему изобретению позволяет предупреждать или лечить боль, провоцируемую нейропатией и/или воспалением.
Под термином "боль" в смысле настоящего изобретения следует понимать "неприятный эмоциональный и чувственный опыт, ассоциированный с повреждением тканей, имеющийся, или возможный, или описываемый больным подобным образом" (определение согласно International Association for the Study of Pain (IASP)). Далее в настоящей заявке термин "боль" используется независимо для обозначения боли или болевой чувствительности.
Под нейропатией в смысле настоящего изобретения понимают ухудшение функций или патологические изменения, затрагивающие периферическую нервную систему.
Более предпочтительно боль, излечиваемая по настоящему изобретению, провоцируется противораковым лечением, таким как, например, лечение химиотерапией или радиотерапиией.
Еще более предпочтительно применение по настоящему изобретению позволяет предупреждать или лечить боль или боли, провоцируемые раком, в частности боли, связанные с метастазами, такие как, например, боль или боли, связанные с раком простаты, груди, яичников, поджелудочной железы, толстой кишки, легкого или кожи.
Наконец, применение по настоящему изобретению позволяет также предупреждать или лечить боль, связанную с хроническим или острым воспалением, с другими хроническими болезнями, такими как рак, с радикулопатиями, болезненным ожирением, мигренью, хроническими болезнями, фибромиалгией, алгонейродистрофией или комплексным местным болевым синдромом, сосудистыми поражениями головного мозга, артрозом, артритом, диабетическими нейропатиями или нейропатиями, являющимися следствием ВИЧ, ишиасом, мышечными болезненными сокращениями, интоксикацией, ожогами, постгерпетическими невралгиями, поражениями таламуса или рассеянным склерозом.
Наконец, применение по настоящему изобретению позволяет предупреждать или лечить боль или боли, провоцируемые повреждением кожи, или пред- и/или послеоперационные боли, например физические боли при травмах или ампутациях.
Соединение (I) или его соль, используемые по настоящему изобретению, могут быть в форме твердого вещества, например порошков, гранул, таблеток, желатиновых капсул, липосом или суппозиториев. Соответствующими твердыми основами могут быть, например, фосфат кальция, стеарат магния, тальк, сахар, лактоза, декстрин, крахмал, желатин, целлюлоза, метилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза натрия, поливинилпирролидин и воск.
Соединение (I) или его соль, используемые по настоящему изобретению, могут находиться также в жидкой форме, например в растворах, эмульсиях, суспензиях или сиропах. Приемлемыми жидкими основами могут быть, например, вода, органические растворители, такие как глицерин или гликоли, а также их смеси с водой в различных пропорциях.
Введение соединения (I) или его соли, используемых по настоящему изобретению, может быть осуществлено топическим, пероральным (р.о.), парентеральным путем внутривенных инъекций (i.v.), внутримышечно (i.m.), подкожно (s.c.) и т.д.
Доза соединения по настоящему изобретению, предусматриваемая для лечения упомянутых ранее болей, варьирует в зависимости от способа введения, возраста и массы тела больного, а также его состояния, и окончательное решение принимает лечащий врач или ветеринар. Такое количество, определенное лечащим врачом или ветеринаром, называется в данном тексте "терапевтически эффективным количеством".
На фиг.1 показан эффект, вызываемый внутривенным введением соединения (I) в модели воспалительной гипералгезии, индуцированной каррагенином.
На фиг.2 показан эффект, вызываемый внутривенным введением соединения (I) в модели нейропатии, индуцированной повреждением седалищного нерва.
На фиг. 3 и 4 показан эффект, вызываемый внутривенным или интраперитонеальным введением соединения (I) в модели нейропатии, индуцированной введением противоракового средства.
Настоящее изобретение иллюстрируется следующими далее примерами без ограничения ими его объема.
Фармакологическое исследование соединений по настоящему изобретению
Как было написано ранее, во всем тексте, включая следующие далее примеры, (1R)-1-[({(2R)-2-амино-3-[(8S)-8-(циклогексилметил)-2-фенил-5,6-дигидроимидазо[1,2-а]пиразин-7(8H)-ил]-3-оксопропил}дитио)метил]-2-[(8S)-8-(циклогексилметил)-2-фенил-5,6-дигидроимидазо[1,2-а]пиразин-7(8H)-ил]-2-оксоэтиламин упоминается как "соединение (I)".
Соединение (I) соответствует следующей формуле:
Figure 00000001
Соединение (I)
ПРИМЕР 1
Модель воспалительной гипералгезии, индуцированной каррагенином
Активность соединения (I) или его соли по настоящему изобретению оценивали in vivo В модели воспалительной гипералгезии, индуцированной инъекцией каррагенина в лапу крысы.
Крысы-самцы линии Spraque Dawley (Charles River) массой приблизительно 200 г содержались в клетках от 5 до 8 дней в условиях вивария и не получали на сетке корм в течение 18 ч до эксперимента и во время эксперимента. Были составлены 4 группы не менее чем из 6 животных. Соединения вводили внутривенно (i.v., 1 мл/кг) через 2 ч 30 мин после инъекции каррагенина. Каррагенин с концентрацией 2 мг/0,1 мл вводили путем инъекции в подошву задней правой лапы крысы (каждому животному вводили 0,1 мл). Болевой порог (или ноцицептивный порог) оценивали по рефлексу отдергивания крысой лапы, раздражаемой механическим воздействием с возрастающим давлением (начальное давление 210 г/мм2), прикладываемым посредством аналгезиметра (тест Randall-Selitto). Измерения осуществляли непосредственно перед инъекцией каррагенина (t = -2 ч 30 мин) и затем через 0,5 ч, 2 ч 30 мин и 4 ч после инъекции испытуемого соединения, которую производили при t=0.
Эффективность соединений оценивали по их способности уменьшать в значительной степени гипералгезию, индуцированную каррагенином. Такая эффективность может быть определена статистически в тесте с дисперсионным анализом результатов (первый путь) и/или в тесте Dunnett (второй путь).
Действие соединения (I) на воспалительную гипералгезию, индуцированную каррагенином
Результаты, полученные при использовании разных доз соединения (I) в модели гипералгезии, индуцированной каррагенином в лапе крысы и описанной ранее, представлены на фиг.1.
На фиг.1 результат контрольного опыта показывает значение порога переносимой крысой боли в ее воспаленной лапе при приложении возрастающего давления. На момент введения каррагенина значение этого порога находится в интервале от 370 до 430 г/мм2, затем уменьшается, указывая на то, что чем более воспаленной и болезненной является лапа, тем меньшее приложенное к ней давление переносит крыса.
Действие соединения (I) показывает, что порог переносимой крысой боли в ее воспаленной лапе возрастает по мере увеличения введения соединения (I) до значительных доз. Начиная с дозы 1 мг/кг (i.v.) соединения (I), значение порога боли, вызываемой механическим воздействием, прикладываемым к лапам крысы, значительно увеличивается, достигая приблизительно 400 г/мм2 против 240 г/мм2 в контрольном опыте при времени 0,5 ч. Это позволяет доказать анальгетическую активность, зависящую от дозы соединения (I), в данном испытании с гипералгезией, индуцированной каррагенином.
Была определена эффективная доза (ЕD50) Под ЕD50 понимают дозу, уменьшающую наполовину боль, индуцированную в испытуемой модели.
ED50 составляет 0,42 мг/кг при времени 0,5 ч в модели гипералгезии, индуцированной каррагенином.
ПРИМЕР 2
Модель нейропатии, индуцированной повреждением седалищного нерва (или по-английски "chronic constriction injury")
Активность соединения (I) или его соли по настоящему изобретению оценивали in vivo в модели нейропатии, индуцированной в лапе крысы повреждением седалищного нерва.
Крысы-самцы линии Spraque Dawley (Charles River) массой приблизительно 200 г содержались в клетках в течение 6 дней в условиях вивария. Перед началом эксперимента (нулевой день) болевой порог (или ноцицептивный порог) оценивали по рефлексу отдергивания крысой лапы, раздражаемой механическим воздействием (начальное давление 210 г/мм2), прикладываемым посредством аналгезиметра (тест Randall-Selitto). Это значение представляет собой базовое значение порога боли. Затем, в тот же нулевой день, у крыс вызывали нейропатию повреждением седалищного нерва по методу Bennett и Xies (1988): накладывали 4 лигатуры с промежутками приблизительно 2 мм (монокриловая нить: 5,0) на седалищный нерв правой лапы крысы выше точки трифуркации. Данную операцию проводили под общей анестезией изофлюраном. На 13-й день после хирургической операции из 32 прооперированных крыс отобрали наиболее чувствительных к боли, измеряя давление, вызывающее рефлекс отдергивания крысой лапы, раздражаемой механическим воздействием с возрастающим давлением (начальное давление 210 г/мм2), прикладываемым посредством аналгезиметра (тест Randall-Selitto). По результатам, позволившим отобрать 28 наиболее чувствительных крыс, были составлены 4 группы по 7 животных. На 14-й день после операции порог боли оценивали снова. Затем внутривенно (i.v.) вводили соединение (I) с 3 разными концентрациями. Измерения осуществляли через 0,5, 2,5 и 4 ч после инъекции соединения (I). В контрольной группе производили инъекцию жидкостного наполнителя (раствор NaСl, 0,9%, в г/100 мл) в тех же условиях, что и испытуемое соединение.
Эффективность соединений оценивали по их способности уменьшать в значительной степени боль, индуцированную повреждением седалищного нерва. Такая эффективность может быть определена статистически в тесте с дисперсионным анализом результатов (первый путь) и/или в тесте Dunnett (второй путь).
Действие соединения (I) на нейропатию, индуцированную повреждением седалищного нерва
Результаты, полученные при использовании разных доз соединения (I) в модели нейропатии, индуцированной в лапе крысы повреждением седалищного нерва и описанной ранее, представлены на фиг.2.
На фиг.2 результат контрольного опыта показывает значение порога переносимой крысой боли в ее лапе при приложении к ней возрастающего давления. В нулевой день (до повреждения) это значение составляет 420 г/мм2, затем уменьшается, достигая на 13-й день приблизительно 200 г/мм2. Эти результаты указывают на то, что при повреждении лапа становится болезненной и крыса переносит с большей трудностью приложение давления к лапе.
Введение соединения (I) показывает, что порог переносимой крысой боли в ее поврежденной лапе возрастает пропорционально дозам соединения (I). Начиная с дозы 3 мг/кг (i.v.) соединения (I), значение порога боли, вызываемой механическим воздействием, прикладываемым к лапам крысы, значительно увеличивается, достигая приблизительно 320 г/мм2 против 200 г/мм2 в контрольном опыте при времени 0,5 ч. Это позволяет доказать анальгетическую активность, зависящую от дозы соединения (I), в данном испытании с нейропатией, индуцированной повреждением седалищного нерва.
Была определена эффективная доза (ЕD50). Под ЕD50 понимают дозу, уменьшающую наполовину боль, индуцированную в испытуемой модели.
ЕD50 составляет 2,5 мг/кг при времени 0,5 ч в модели нейропатии, индуцированной повреждением седалищного нерва.
ПРИМЕР 3
Модель нейропатии, индуцированной введением противоракового средства
Активность соединения (I) или его соли по настоящему изобретению оценивали in vivo в модели нейропатии, индуцированной в лапе крысы введением противоракового средства (паклитаксел (таксол)).
Крысы-самцы линии Spraque Dawley (Charles River) массой приблизительно 200 г содержались в клетках в течение 6 дней в условиях вивария. Были составлены 3 группы не менее чем из 10 животных.
Нейропатию индуцировали интраперитонеальной инъекцией (i.p.) 2 мг/кг паклитаксела (экстракт из Taxus Yannanensis) в дни J0, J2, J4 и J7.
Перед первой инъекцией крыс нумеровали и взвешивали, а болевую чувствительность оценивали по приложению механического воздействия с возрастающим давлением: приложение начального давления (210 г/м2) к обеим задним лапам крысы производили посредством аналгезиметра по методу Randall-Selitto. Такие измерения позволяют определять базовые значения до развития нейропатии (J0).
Уменьшение ноцицептивного порога, соответствующего степени нейропатии, является максимальным между 16-м и 24-м днями после первой инъекции паклитаксела. Порог болевой чувствительности обеих задних лап крысы уменьшается похожим образом, позволяя усреднить значения для облегчения расчетов. Таким образом, исследование воздействия на нейропатию следует проводить между 16-м и 24-м днями.
В день проведения эксперимента крыс взвешивали, измеряли болевую чувствительность и животных, не проявлявших развитую нейропатию на этот день (уменьшение болевой чувствительности по сравнению с измерением на день J0), исключали из исследования. Вводили испытуемое соединение и измеряли болевую чувствительность в разное время после его введения.
Действие соединения (I) на нейропатию, индуцированную таксолом
Результаты, полученные при использовании разных доз соединения (I) в модели нейропатии, индуцированной таксолом и описанной ранее, представлены на фиг.3.
На фиг.3 результат контрольного опыта показывает значение порога переносимой крысой боли при приложении возрастающего давления к ее лапам. В нулевой день это значение составляет 400 г/мм2, затем уменьшается, достигая на 16-й день значения приблизительно 270 г/мм2. Эти результаты указывают на то, что после инъекции i.р. паклитаксела чувствительность лап крыс увеличивается при приложении давления к лапам.
Введение соединения (I) показывает, что порог переносимой крысой боли в ее лапах после индуцирования паклитакселом нейропатии увеличивается при введении соединения (I) с дозой 3 мг/кг (i.v.). Значение порога боли, вызываемой механическим воздействием, прикладываемым к лапам крысы, значительно увеличивается, достигая приблизительно 370 г/мм2 против 250 г/мм2 в опыте только с паклитакселом при времени 0,5 ч. Это позволяет доказать анальгетическую активность соединения (I) в данном испытании с нейропатией, индуцированной систематическим хроническим введением паклитаксела.
На фиг.4 результат контрольного опыта показывает значение порога переносимой крысой боли при приложении возрастающего давления к ее лапам. В нулевой день это значение составляет 450 г/мм2, затем уменьшается, достигая на 16-й день значения приблизительно 235 г/мм2. Эти результаты указывают на то, что после инъекции i.р. паклитаксела чувствительность лап крыс увеличивается при приложении давления к лапам.
Введение соединения (I) показывает, что порог переносимой крысой боли в ее лапах после индуцирования паклитакселом нейропатии увеличивается при введении соединения (I) с дозой 100 мг/кг (р.о.). Значение порога боли, вызываемой механическим воздействием, прикладываемым к лапам крысы, значительно увеличивается, достигая приблизительно 400 г/мм2 против 240 г/мм2 в опыте только с паклитакселом при времени 1 ч. Это позволяет доказать анальгетическую активность соединения (I) в данном испытании с нейропатией, индуцированной систематическим хроническим введением паклитаксела.

Claims (7)

1. Применение (1R)-1-[({(2R)-2-амино-3-[(8S)-8-(циклогексилметил)-2-фенил-5,6-дигидроимидазо[1,2-а]пиразин-7(8Н)-ил]-3-оксопропил}дитио)метил]-2-[(8S)-8-(циклогексилметил)-2-фенил-5,6-дигидроимидазо[1,2-а]пиразин-7(8Н)-ил]-2-оксоэтиламина или одной из его фармацевтически приемлемых солей для получения лекарственного средства, предназначенного для предупреждения или лечения боли.
2. Применение по п.1, отличающееся тем, что боль спровоцирована нейропатией и/или воспалением.
3. Применение по п.1, отличающееся тем, что боль спровоцирована противораковым лечением.
4. Применение по п.3, отличающееся тем, что противораковое лечение представляет собой лечение химиотерапией или радиотерапией.
5. Применение по п.1, отличающееся тем, что боль спровоцирована раком, как, например, боль, связанная с раком простаты, груди, яичников, поджелудочной железы, толстой кишки, легкого или кожи.
6. Применение по п.1, отличающееся тем, что боль связана с хроническим или острым воспалением, с другими хроническими болезнями, такими как рак, с радикулопатиями, болезненным ожирением, мигренью, хроническими болезнями, фибромиалгией, алгонейродистрофией или комплексным местным болевым синдромом, сосудистыми поражениями головного мозга, артрозом, артритом, диабетическими нейропатиями или нейропатиями, являющимися следствием ВИЧ, ишиасом, мышечными болезненными сокращениями, интоксикацией, ожогами, постгерпетическими невралгиями, поражениями таламуса или рассеянным склерозом.
7. Применение по п.1, отличающееся тем, что боль спровоцирована повреждением кожи или представляет собой пред- и/или послеоперационные боли.
RU2007127249/15A 2004-12-17 2005-12-16 Применение производного дигидроимидазопиразина для лечения или предупреждения боли RU2388474C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0413453 2004-12-17
FR0413453A FR2879460B1 (fr) 2004-12-17 2004-12-17 Associations anti-douleur comprenant un derive de dihydroimidazopyrazine

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2007127249A RU2007127249A (ru) 2009-01-27
RU2388474C2 true RU2388474C2 (ru) 2010-05-10

Family

ID=34954105

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2007127249/15A RU2388474C2 (ru) 2004-12-17 2005-12-16 Применение производного дигидроимидазопиразина для лечения или предупреждения боли

Country Status (9)

Country Link
US (2) US20090270400A1 (ru)
EP (2) EP1827495B1 (ru)
JP (2) JP2008524176A (ru)
AT (2) ATE501733T1 (ru)
CA (2) CA2591217A1 (ru)
DE (2) DE602005026996D1 (ru)
FR (1) FR2879460B1 (ru)
RU (1) RU2388474C2 (ru)
WO (2) WO2006067312A2 (ru)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11752143B2 (en) 2020-12-31 2023-09-12 Soin Therapeutics Llc Methods of using low dose naltrexone to treat chronic pain

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6673927B2 (en) * 1996-02-16 2004-01-06 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques, S.A.S. Farnesyl transferase inhibitors
FR2780974B1 (fr) * 1998-07-08 2001-09-28 Sod Conseils Rech Applic Utilisation de derives d'imidazopyrazines pour preparer un medicament destine a traiter les pathologies qui resultent de la formation de la proteine g heterotrimetrique
FR2803525B1 (fr) * 2000-01-06 2002-05-03 Sod Conseils Rech Applic Inhibiteur de la transduction des signaux des proteines g heterotrimeriques associe a un agent anti-hypertenseur dans le traitement de l'hypertension arterielle
FR2825278A1 (fr) * 2001-05-30 2002-12-06 Sod Conseils Rech Applic Produit comprenant du mikanolide, du dihydromikanolide ou un analogue de ceux-ci en association avec un autre agent anti-cancereux pour une utilisation therapeutique dans le traitement du cancer
JP2006527236A (ja) * 2003-06-10 2006-11-30 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ オピオイド鎮痛薬と組合せた置換１，４−ジ−ピペリジン−４−イル−ピペラジン誘導体ならびに疼痛およびオピオイドに基づく処置に伴う副作用の処置のためのそれらの使用
FR2856688B1 (fr) * 2003-06-25 2008-05-30 Sod Conseils Rech Applic PRODUIT COMPRENANT AU MOINS UN INHIBITEUR DE PHOSPHATASE CDc25 EN ASSOCIATION AVEC AU MOINS UN AUTRE AGENT ANTI-CANCEREUX
EP2123626A1 (en) * 2008-05-21 2009-11-25 Laboratorios del Dr. Esteve S.A. Co-crystals of duloxetine and co-crystal formers for the treatment of pain

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
[он-лайн] [найдено 2009-09-16]. Найдено из базы данных esp@cenet. *

Also Published As

Publication number Publication date
FR2879460B1 (fr) 2007-02-23
WO2006067312A3 (fr) 2007-05-31
US20090270401A1 (en) 2009-10-29
DE602005025395D1 (de) 2011-01-27
EP1841459A2 (fr) 2007-10-10
WO2006067312A2 (fr) 2006-06-29
DE602005026996D1 (de) 2011-04-28
FR2879460A1 (fr) 2006-06-23
EP1827495A2 (fr) 2007-09-05
WO2006067310A2 (fr) 2006-06-29
CA2591217A1 (fr) 2006-06-29
ATE491473T1 (de) 2011-01-15
WO2006067310A3 (fr) 2007-05-10
ATE501733T1 (de) 2011-04-15
JP2008524176A (ja) 2008-07-10
EP1827495B1 (fr) 2010-12-15
RU2007127249A (ru) 2009-01-27
US20090270400A1 (en) 2009-10-29
JP2008524174A (ja) 2008-07-10
EP1841459B1 (fr) 2011-03-16
CA2591212A1 (fr) 2006-06-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1082292B1 (en) Control of pain with endogenous cannabinoids
WO2005082349A1 (en) Composition for the treatment of obesity comprising fumagillol derivative
BG65795B1 (bg) Приложение на ретигабин за лечение на невропатична болка
WO2002089794A1 (en) Method for treating neuropathic pain and pharmaceutical preparation therefor
CN112979743B (zh) 白桦脂酸衍生物及其应用
RU2015128265A (ru) Способы лечения зуда
NO175148B (no) Fremgangsmåte for fremstilling av et indomethacinsalt av et toverdig metall valgt fra kobber, sink, kobolt og nikkel
WO2020259447A1 (zh) 金属络合物的新应用
RU2388474C2 (ru) Применение производного дигидроимидазопиразина для лечения или предупреждения боли
KR20070103456A (ko) 방사선- 또는 화학요법-유발 점막염 및 방사선 방광염용에스트로겐 수용체-β 선택적 아고니스트의 용도
CN104161763B (zh) 一种药物组合物作为制备治疗皮炎湿疹中的应用
KR102622924B1 (ko) 특정 비뇨기과 장애의 치료에 사용하기 위한 ｉｌ-8 억제제
US6489356B2 (en) Method for treating pain in humans
CN112569237B (zh) 伊马替尼及其衍生物与尼古丁或其类似物联用或复方在防治尼古丁成瘾与复吸中的应用
PT1397128E (pt) Agonista opiáceo kapa para o tratamento de doenças da bexiga irritável.
US9192602B2 (en) Indication of anthra[2,1,c][1,2,5]thiadiazole-6,11-dione compound in alleviating pain
US20210332042A1 (en) A GABAA Receptor Ligand
CN114159460A (zh) 包括人参皂苷Rg1和岩藻多糖的组合物在制备降低高迁移率族蛋白B1表达药物中的应用
US20130096099A1 (en) Method of treating brain cancer
WO2021063387A1 (zh) 伊马替尼及其衍生物的组合物在制备预防、治疗及防治成瘾复吸药物中的应用
CN108542902A (zh) 雷美替胺在制备治疗缺血性脑损伤药物中的应用
US9284281B2 (en) Indication of naphtho[2,3-F]quinoxaline-7,12-dione compound in alleviating pain
EP1645270B1 (en) Control of pain with ANANDAMIDE
JP2017114816A (ja) 止痒剤
Brown et al. BRL 1288—a New Anti-Parkinson Drug

Legal Events

Date Code Title Description
PD4A Correction of name of patent owner
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20111217